RU2777621C1

RU2777621C1 - Delayed-release injection composition containing a conjugate of a filler with poly-l-lactic acid and a filler with hyaluronic acid, and method for production thereof

Info

Publication number: RU2777621C1
Application number: RU2021121212A
Authority: RU
Inventors: Чанг Сик КИМ
Original assignee: ДжиСиЭс КО., ЛТД.
Priority date: 2019-11-22
Filing date: 2020-11-06
Publication date: 2022-08-08

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely, to a method for producing a filler containing dual PLLA-HA microcapsules, wherein: (a) PLLA (poly-L-lactic acid) is mixed with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol, the resulting mixture is freeze-dried, the dried mixture is crushed to a certain size, and the mixture is sterilised using gamma radiation, producing a PLLA mixture; (b) HA (hyaluronic acid) is mixed with a crosslinking agent BDDE (butanediol diglycidyl ether), the resulting mixture is gelatinised, the resulting gel is washed with a phosphate buffer, the crosslinked HA with identical particles is collected, and the HA is passed through a sieve, resulting in crosslinked HA with identical particles, producing an HA mixture; (c) the primary core material (W₁) containing a medicinal product containing an analgesic and/or an antibiotic, the PLLA mixture produced at stage a), a biodegradable polymer, and an organic solvent are homogenised, producing a primary emulsion (W₁/O); (d) distilled water is added to the crosslinked HA, producing an auxiliary wall material (W₂); (e) the primary emulsion (W₁/O) is mixed with the auxiliary wall material (W₂), producing a PLLA-HA W/O/W emulsion; and (f) the PLLA-HA W/O/W emulsion is spray-dried, producing dual microcapsules, wherein the freeze drying at stage (a) includes: primary freeze drying from -60 to -100°C for 12 to 24 hours; and additional drying from 15 to 25°C for 5 to 10 days, and the size of the crushed particles is in the range from 30 to 100 mcm; and wherein the spray drying is performed at a temperature of the supplied air from 125 to 135°C, a temperature of the released air from 75 to 85°C, rotation of the sprayer of 10×10 kPa, blowing speed of 0.80 m³/min, and pump speed of 1.0 ml/min.

EFFECT: invention provides a conjugate of a filler with poly-L-lactic acid (PLLA) and a filler with hyaluronic acid (HA); and a dual microcapsule with delayed release of a PLLA-HA conjugate, containing a high amount of the conjugate, capable of stable release of the medicinal product for a long period of time, and containing easily applicable identical particles; and also consists in the method for production thereof.

5 cl, 3 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение касается инъекционного состава с замедленным высвобождением, содержащего биоразрушаемую полимерную двойную микрокапсулу, которая содержит конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой (далее обозначается "РLLА") и филлера с гиалуроновой кислотой (далее обозначается "HA") и способного регулировать скорость высвобождения РLLА, и способа его приготовления.The present invention relates to a sustained release injectable formulation comprising a biodegradable polymeric double microcapsule that contains a conjugate of a poly-L-lactic acid filler (hereinafter referred to as "PLLA") and a hyaluronic acid filler (hereinafter referred to as "HA") and is capable of controlling the release rate PLLA, and how it is prepared.

Уровень техникиState of the art

В общем, филлер с поли-L-молочной кислотой (РLLА) представляет собой полимерное синтетическое вещество, имеющее биосовместимость и биоразрушаемость, в качестве опоры для микросфер. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) является биосинтетическим природным веществом, которое присутствует в больших количествах в коже животных и подобном, и филлер с гиалуроновой кислотой (HA) является веществом для увеличения лицевого объема без хирургии.In general, a poly-L-lactic acid (PLLA) filler is a polymeric synthetic substance having biocompatibility and biodegradability as a support for microspheres. In addition, hyaluronic acid (HA) is a biosynthetic natural substance that is abundant in animal skin and the like, and hyaluronic acid (HA) filler is a substance for increasing facial volume without surgery.

В обычных способах приготовления и использования РLLА, смесь РLLА в виде высушенного порошка с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом подвергают сублимационной сушке, и высушенный РLLА смешивают с дистиллированной водой, получая суспензию, после чего полученную суспензию впрыскивают в тело. В результате, после 3-6 месяцев в теле производится коллаген, достигая увеличения объема.In conventional methods for the preparation and use of PLLA, a mixture of PLLA in the form of a dried powder with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol is freeze-dried, and the dried PLLA is mixed with distilled water to obtain a suspension, after which the resulting suspension is injected into the body. As a result, after 3-6 months collagen is produced in the body, achieving an increase in volume.

Однако в этом обычном способе есть ограничения в том, что дистиллированная вода и КМЦ компонент в инъекционной РLLА суспензии абсорбируются в тело в течение нескольких дней, поэтому увеличенный объем, который возникает сразу после инъекции суспензии РLLА в тело, исчезает, эффект увеличенного объема не может быть получен через несколько дней после инъекции и может постепенно обеспечиваться только после нескольких месяцев (3-6 месяцев).However, this conventional method has limitations in that the distilled water and the CMC component in the PLLA injection suspension are absorbed into the body within a few days, so the increased volume that occurs immediately after the injection of the PLLA suspension into the body disappears, the effect of the increased volume cannot be received a few days after injection and can only be gradually provided after several months (3-6 months).

Следовательно, требуется длительный период в несколько месяцев после инъекции в тело, пока получается коллаген. Однако этот период в несколько месяцев вызывает неудовлетворение и жалобы пациентов. Кроме того, разные типы филлеров и биоматериалов для восстановления ткани тела нужно дополнительно использовать, чтобы преодолевать этот неудобный недостаток.Therefore, a long period of several months is required after injection into the body while collagen is being produced. However, this period of several months causes dissatisfaction and complaints from patients. In addition, different types of fillers and biomaterials for body tissue repair need to be additionally used to overcome this inconvenient disadvantage.

Кроме того, обычный РLLА филлер имеет недостатком то, что вызывает узелки и гранулемы.In addition, conventional PLLA filler has the disadvantage of causing nodules and granulomas.

Кроме того, РLLА впрыскивают в виде разбавления дистиллированной водой. В этом случае, когда суспензию готовят с дистиллированной водой, концентрация суспензии снижается. По этой причине есть также проблема в том, что длительное время требуется для получения однородной суспензии.In addition, PLLA is injected as a dilution with distilled water. In this case, when the suspension is prepared with distilled water, the concentration of the suspension is reduced. For this reason, there is also a problem that a long time is required to obtain a uniform suspension.

Чтобы решить эту проблему, корейский патент №10-1852127 раскрывает способ приготовления конъюгата РLLА и HA.To solve this problem, Korean Patent No. 10-1852127 discloses a method for preparing a PLLA-HA conjugate.

Однако, так как потребительский запрос на филлеры быстро увеличивается и потребительские требования становятся более подробными и конкретными, существует необходимость в РLLА филлерах, имеющих улучшенный начальный объем и однородность суспензии по сравнению с предшествующим уровнем техники.However, as consumer demand for fillers increases rapidly and consumer requirements become more detailed and specific, there is a need for PLLA fillers having improved initial volume and suspension uniformity compared to the prior art.

ОписаниеDescription

Техническая проблемаTechnical problem

Соответственно, одной задачей настоящего изобретения является обеспечить конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой (РLLА) и филлера с гиалуроновой кислотой (HA), двойную микрокапсулу с замедленным высвобождением конъюгата РLLА-HA, имеющую высокое содержание конъюгата, способную стабильно высвобождать лекарство в течение длительного периода времени и содержащую одинаковые частицы, которые легко применять, и способ их приготовления.Accordingly, one object of the present invention is to provide a poly-L-lactic acid (PLLA) filler and hyaluronic acid (HA) filler conjugate, a PLLA-HA conjugate sustained-release dual microcapsule having a high conjugate content, capable of stably releasing drug for a long period of time and containing the same particles that are easy to use, and the way they are prepared.

Техническое решениеTechnical solution

Согласно настоящему изобретению вышеуказанные и другие задачи могут быть выполнены путем обеспечения способа получения филлера, содержащего двойные микрокапсулы РLLА-HA, включающего в себя (а) смешивание РLLА (поли-L-молочная кислота) с КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннитом, сублимационную сушку полученной смеси, измельчение высушенного продукта до определенного размера и стерилизацию полученного продукта с использованием гамма излучения с получением смеси РLLА, (b) смешивание HA (гиалуроновой кислоты) со сшивающим агентом БДДЭ (бутандиолдиглицидиловый эфир), загустевание полученной смеси, промывание геля фосфатным буфером, сбор сшитой HA с одинаковыми частицами и пропускание HA через сито с получением сшитой HA с одинаковыми частицами с получением HA смеси, (с) гомогенизацию основного материала для сердцевины (W₁), содержащего лекарство, содержащее анальгетик и/или антибиотик, РLLА смесь, полученную на этапе (а), биоразрушаемый полимер и органический растворитель, с получением первичной эмульсии (W₁/О), (d) добавление дистиллированной воды к сшитой HA с получением вспомогательного материала стенки (W₂), (е) смешивание первичной эмульсии (W₁/О) с вспомогательным материалом стенки (W₂) с получением РLLА-HA W/О/W эмульсии и (f) распылительную сушку РLLА-HA W/О/W эмульсии с получением двойной микрокапсулы.According to the present invention, the above and other objects can be accomplished by providing a method for producing a filler containing PLLA-HA double microcapsules, comprising (a) mixing PLLA (poly-L-lactic acid) with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol, freeze-drying the resulting mixture, grinding the dried product to a certain size and sterilizing the resulting product using gamma radiation to obtain a mixture of PLLA, (b) mixing HA (hyaluronic acid) with a crosslinking agent BDDE (butanediol diglycidyl ether), thickening the resulting mixture, washing the gel with phosphate buffer, collecting the crosslinked HA with identical particles and passing HA through a sieve to obtain cross-linked HA with identical particles to obtain HA mixture, (c) homogenizing the base material for the core (W ₁ ) containing the drug containing analgesic and/or antibiotic, PLLA mixture obtained in step (a), a biodegradable polymer and an organic solvent, to obtain a per primary emulsion (W ₁ /O), (d) adding distilled water to the cross-linked HA to obtain the auxiliary wall material (W ₂ ), (e) mixing the primary emulsion (W ₁ /O) with the auxiliary wall material (W ₂ ) to obtain PLLA-HA W/O/W emulsions; and (f) spray drying PLLA-HA W/O/W emulsions to form a double microcapsule.

В настоящем изобретении испарение растворителя двойной эмульсии использовали, чтобы приготовить филлер, содержащий двойные микрокапсулы РLLA-HA. Это будет кратко описано. Когда водный раствор (фазу водного раствора), в котором растворен белок или водорастворимое лекарство, добавляют в органический растворитель (фазу органического растворителя), в котором растворен PLA (или PLGA), и водная фаза и фаза органического растворителя не смешиваются вместе и между ними происходит разделение фаз, эмульсия, в которой мелкие капли (дисперсионная фаза) фазы водного раствора диспергированы в фазе органического растворителя (непрерывная фаза), получает при приложении энергии ко всей системе, используя гомогенизатор, вихревую мешалку или ультразвуковую дробилку. Когда первичную эмульсию, полученную таким образом, снова добавляют во вторичный водный раствор, образуется двойная эмульсия, в которой фаза органического растворителя, содержащая первичный водный раствор в виде дисперсной фазы, снова диспергирована во вторичном водном растворе. Другими словами, в конечной эмульсии водный раствор является непрерывной фазой, капли органического растворителя, в котором растворен PLA (или PLGA), являются дисперсной фазой, и некоторое число водных капель, в которых растворено лекарство, диспергированы. Когда органический растворитель удаляют из полученной двойной эмульсионной системы при нагреве или пониженном давлении, водный раствор, в котором растворено лекарство в твердых частицах PLA (или PLGA), диспрегирован, и, когда эти частицы подвергают сублимационной сушке, вода удаляется и получаются микрочастицы, в которых твердое лекарство диспергировано в твердом теле (PLA или PLGA).In the present invention, evaporation of the double emulsion solvent was used to prepare a filler containing PLLA-HA double microcapsules. This will be briefly described. When an aqueous solution (aqueous solution phase) in which a protein or a water-soluble drug is dissolved is added to an organic solvent (organic solvent phase) in which PLA (or PLGA) is dissolved, and the aqueous phase and the organic solvent phase are not mixed together and a phase separation, an emulsion in which fine droplets (dispersion phase) of an aqueous solution phase are dispersed in an organic solvent phase (continuous phase) is obtained by applying energy to the entire system using a homogenizer, a vortex mixer or an ultrasonic crusher. When the primary emulsion thus obtained is again added to the secondary aqueous solution, a double emulsion is formed in which the organic solvent phase containing the primary aqueous solution as a dispersed phase is again dispersed in the secondary aqueous solution. In other words, in the final emulsion, the aqueous solution is the continuous phase, the organic solvent droplets in which PLA (or PLGA) is dissolved are the dispersed phase, and a number of water droplets in which the drug is dissolved are dispersed. When the organic solvent is removed from the obtained double emulsion system under heating or reduced pressure, the aqueous solution in which the drug is dissolved in the PLA (or PLGA) solid particles is dispersed, and when these particles are freeze-dried, the water is removed and microparticles are obtained in which the solid drug is dispersed in a solid body (PLA or PLGA).

Инкапсуляция может сильно улучшать функциональность или физиологическую активность сердцевинного материала и защищать сердцевинный материал от внешней окружающей среды, такой как свет, кислород или влага, которые могут воздействовать на сердцевинный материал путем высвобождения сердцевинного материала с постоянной скоростью в определенных внешних условиях.Encapsulation can greatly improve the functionality or physiological activity of the core material and protect the core material from external environments such as light, oxygen, or moisture, which can attack the core material by releasing the core material at a constant rate under certain environmental conditions.

Применяемый здесь термин "двойная микрокапсула" относится к микрокапсуле, имеющей микроразмер 1000 мкм или меньше и включающей в себя сердцевинный материал, защищенный материалом двойной стенки. Эта двойная микрокапсула может быть приготовлена с помощью нескольких способов, одним из которых является распылительная сушка. Распылительная сушка представляет собой способ получения двойных микрокапсул путем распыления мелких капель растворителя, в котором растворен материал капсулы, в горячем воздухе, чтобы быстро высушить их. Распылительная сушка способна производить много двойных микрокапсул за короткое время и получать двойные микрокапсулы путем распылительной сушки суспензии, такой как эмульсия. Способ приготовления двойных микрокапсул не ограничивается распылительной сушкой, и двойные микрокапсулы могут быть приготовлены с использованием подходящего способа специалистами в данной области техники.The term "double microcapsule" as used herein refers to a microcapsule having a microsize of 1000 µm or less and including a core material protected by a double wall material. This double microcapsule can be prepared in several ways, one of which is spray drying. Spray drying is a method for producing double microcapsules by spraying small drops of a solvent in which the capsule material is dissolved in hot air to dry them quickly. Spray drying is capable of producing many double microcapsules in a short time and obtaining double microcapsules by spray drying a suspension such as an emulsion. The method for preparing double microcapsules is not limited to spray drying, and double microcapsules can be prepared using a suitable method by those skilled in the art.

Применяемый здесь термин "сердцевинный материал" относится к раствору, эмульсии, маслу, порошку или подобному, в которых растворено полезное вещество, такое как анальгетик или антибиотик, и не ограничивается какой-либо конкретной формой. В настоящем варианте осуществления анальгетик и/или антибиотик используется в качестве сердцевинного материала, но настоящее изобретение не ограничивается этим, и это может надлежащим образом изменяться и применяться по необходимости.As used herein, the term "core material" refers to a solution, emulsion, oil, powder, or the like in which a beneficial agent such as an analgesic or antibiotic is dissolved, and is not limited to any particular form. In the present embodiment, an analgesic and/or an antibiotic is used as the core material, but the present invention is not limited thereto, and this may be appropriately modified and applied as needed.

Применяемый здесь термин "материал стенки" относится к материалу в форме тонкого слоя, который покрывает сердцевинный материал, защищая сердцевинный материал. Любой материал может использоваться в качестве материала стенки без ограничения, пока он способен поддерживать стабильность активных компонентов, таких как негликозидные полифенолы, которые нестабильны во внешних условиях, и предохраняет их от превращения в другие вещества и производные посредством энзимов, кислот, кислорода в воздухе, света и тепла. Кроме того, материал стенки может подразделяться на первичный материал стенки, вторичный материал стенки и подобное, и в настоящем изобретении образуется двойная микрокапсула, включающая в себя первичный материал стенки и вторичный материал стенки.The term "wall material" as used herein refers to a material in the form of a thin layer that covers the core material, protecting the core material. Any material can be used as a wall material without limitation, as long as it is able to maintain the stability of active components such as non-glycoside polyphenols, which are unstable under external conditions, and prevent them from being converted into other substances and derivatives by enzymes, acids, oxygen in the air, light. and warmth. In addition, the wall material can be classified into a primary wall material, a secondary wall material, and the like, and in the present invention, a double microcapsule including a primary wall material and a secondary wall material is formed.

Применяемый здесь термин "поли-L-молочная кислота" (также называемая "PLLA" или "полиL-молочная кислота") представляет собой филлер, одобренный US FDA в отношении лечения лицевой липидной жесткости у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и содержит компонент, экстрагированный из таких растений, как сахарный тростник. Кроме того, гиалуроновая кислота (HA) представляет собой полимерный материал биологического происхождения, широко присутствующий в природе, и представляет собой полианионный мукополисахарид, который впервые изолировали из стекловидного тела глаз Мейер и Палмер в 1934.As used herein, "poly-L-lactic acid" (also referred to as "PLLA" or "polyL-lactic acid") is a US FDA-approved filler for the treatment of facial lipid stiffness in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV), and contains a component extracted from plants such as sugar cane. In addition, hyaluronic acid (HA) is a polymeric material of biological origin, widely present in nature, and is a polyanionic mucopolysaccharide that was first isolated from the vitreous of the eye by Meyer and Palmer in 1934.

Применяемый здесь термин "гиалуроновая кислота" относится к линейному полисахариду, образованному из глюкуроновой кислоты и ацетилглюкозамина, и представляет собой глюкозаминогликан, присутствующий во внеклеточном матриксе (ВКМ), синовиальной жидкости суставов и основе, составляющей хрящи. Гиалуроновая кислота также играет критическую роль в качестве сигнальной молекулы в подвижности клеток, дифференциации клеток, лечении ран и метастазе рака. Ее важность в качестве синовиальной жидкости суставов дополнительно увеличивается благодаря особым вязкоупругим свойствам гиалуроновой кислоты и сшитой гиалуроновой кислоты. Также гиалуроновая кислота является биоматериалом, имеющим прекрасную биосовместимость, который может быть использован для восстановления тканей и для систем подачи лекарств, так как она не имеет проблем, связанных с иммунитетом. Гиалуроновая кислота и олигосахариды гиалуроновой кислоты имеют трехмерную структуру в растворе и, таким образом, способны образовывать широкий набор внутренних водородных связей, ограничивающих текучесть полимерных цепей и определенные реакции винтовой и свернутой спирали.As used herein, the term "hyaluronic acid" refers to a linear polysaccharide formed from glucuronic acid and acetylglucosamine, and is a glycosaminoglycan present in the extracellular matrix (ECM), joint synovial fluid, and cartilage matrix. Hyaluronic acid also plays a critical role as a signaling molecule in cell motility, cell differentiation, wound healing, and cancer metastasis. Its importance as a synovial fluid of the joints is further enhanced by the special viscoelastic properties of hyaluronic acid and cross-linked hyaluronic acid. Also, hyaluronic acid is a biomaterial having excellent biocompatibility, which can be used for tissue repair and drug delivery systems, since it does not have problems related to immunity. Hyaluronic acid and hyaluronic acid oligosaccharides have a three-dimensional structure in solution and thus are able to form a wide range of internal hydrogen bonds that limit polymer chain fluidity and certain helical and coiled helix reactions.

Гиалуроновая кислота обычно имеет молекулярную массу приблизительно от 1000 до 10000000 Да и имеет определенные физико-химические свойства и биологические функции, упомянутые выше.Hyaluronic acid typically has a molecular weight of about 1000 to 10,000,000 Da and has certain physicochemical properties and biological functions mentioned above.

Гиалуроновая кислота играет ключевую роль в гомеостазе клеточных тканей и смазке суставов, а также играет очень важную роль в текучести клеток, действии фактора роста и воспалительном ответе путем особого связывания определенных белков на поверхности клетки. Гиалуроновая кислота была разработана и используется в качестве медицинского компонента для восстановления ткани (замещение и восстановление человеческой ткани) в Корее и других странах и широко применяется в областях ухода за кожей, косметики и пластической хирургии.Hyaluronic acid plays a key role in cell tissue homeostasis and joint lubrication, and also plays a very important role in cell fluidity, growth factor action, and the inflammatory response by specifically binding certain proteins to the cell surface. Hyaluronic acid has been developed and used as a medical component for tissue repair (human tissue replacement and repair) in Korea and other countries, and has been widely applied in the fields of skin care, cosmetics and plastic surgery.

Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) используется в качестве носителя, и носитель настоящего изобретения не ограничивается КМЦ и может включать в себя, по меньшей мере, один носитель, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, желатина, альбумина, коллагена, натрий гиалуроновой кислоты, декстрана, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, глицерина, сорбита и пропиленгликоля.Carboxymethylcellulose (CMC) is used as a carrier, and the carrier of the present invention is not limited to CMC and may include at least one carrier selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, gelatin, albumin, collagen, sodium hyaluronic acid, dextran, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, glycerin, sorbitol and propylene glycol.

Кроме того, используемый здесь носитель представляет собой маннит, но не ограничивается этим и может быть любым из обычно применяемых наполнителей и разбавителей, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минерал, но не ограничивается этим.In addition, the carrier used here is mannitol, but is not limited to this, and can be any of the commonly used fillers and diluents, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin , calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, but not limited to methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or a mineral.

Диглицидиловый эфир бутандиола (БДДЭ) использовали в качестве сшивающего агента для гиалуроновой кислоты, но не ограничиваясь этим, и агент может быть выбран из группы, состоящей из дивинилсульфона (ДВС), диэтилкарбодиимида (ВКДИ) и полиэтиленгликоля (ПЭГ).Butanediol diglycidyl ether (BDDE) has been used as a crosslinking agent for hyaluronic acid, but is not limited to, and the agent can be selected from the group consisting of divinyl sulfone (DVS), diethylcarbodiimide (VKDI) and polyethylene glycol (PEG).

Более конкретно, в настоящем изобретении лекарство, содержащееся в основном сердцевинном материале (W₁), может включать в себя в качестве анальгетика, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из лидокаина, бупивакаина, лигнокаина, ропивакаина, кокаина, тетракаина, аметокаина, амилокаина, бензидамина, хинокаина, левобупивакаина, мепивакаина, оксибупрокаина, прилокаина, прокаина, пропаркаина и их солей, и может включать в себя в качестве антибиотика, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из метициллина, оксациллина, норфлоксацина, ванкомицина, амикацина, гентамицина, канамицина, неомицина, тобрамицина, паромомицина, стрептомицина, спектиномицина, гельданамицина, гербимицина, рифаксимина, лоракарбефа, эртапенема, дорипенема, имипенема/циластатина, меропенема, цефадроксила, цефазолина, цефалотина, цефалексина, цефаклора, цефамандола, цефокситина, цефпрозила, цефуроксима, цефиксима, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима. цефтриаксона, цефепима, цефтаролинфосамила, цефтобипрола, теикопланина, телаванцина, далбаванцина, оритаванцина, клиндамицина, линкомицина, даптомицина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, роксиромицина, тролеандомицина, телитромицина, спирамицина, азтреонама, фуразолидона, нитрофурантоина, линезолида, посизолида, радезолида, торезолида, амоксициллина, ампициллина, азлоциллина, карбенициллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, мезлоциллина, нафциллина, пенициллина G, пенициллина V, пиперациллина, темоциллина, тикарциллина, амоксициллина/клавуланата, ампициллина/сульбактама, пиперациллина/тазобактама, тикарциллина/клавуланата, бицитрацина, колистина, полимиксина В, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, налидиксовой кислоты, офлоксацина, тровафлоксацина, грепафлоксацина, спарфлоксацина, темафлоксацина, мафенида, сульфацетамида, сульфадиазина, сульфадиазина серебра, сульфадиметоксина, сульфаметизола, сульфаметоксазола, сульфаниламида, сульфасалазина, сульфисоксазола, триметопримсульфаметоксазола (ко-тримоксазола) (ТМР-SМХ), сульфонамидокрисоидина, демеклоциллина, доксициллина, миноциллина, окситетрациклина, клофазимина, дапсона, капреомицина, циклосерина, этамбутола, этионамида, исониазида, пиразинамида, рифампицина, рифабутина, рифапентина, арсфенамина, хлорамфеникола, фосфомицина, фусидовой кислоты, метронидазола, мупироцина, платенсимицина, хинупристина/далфопристина, тиамфеникола, тигециклина, тинидазола и триметоприма.More specifically, in the present invention, the drug contained in the main core material (W ₁ ) may include, as an analgesic, at least one component selected from the group consisting of lidocaine, bupivacaine, lignocaine, ropivacaine, cocaine, tetracaine , amethocaine, amylocaine, benzydamine, hinocaine, levobupivacaine, mepivacaine, oxybuprocaine, prilocaine, procaine, proparcaine and their salts, and may include as an antibiotic, at least one component selected from the group consisting of methicillin, oxacillin, Norfloxacin, vancicomine, amikacin, hentamicine, kanamycin, neromycin, toramicin, ferry -hummimicin, streptomycin, spectinomycin, geldamycin, herbimycin, rifaximine, lorakarbeth, elbapenem, dooripenem, herald, cephemantine, cephefisil, cephasolin, cephezilin, cephasolin, cephasolin, cephasolin, cephasille cefoxitin, cefprozil, cefuroxime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefoperazone, cefotaxime, cefpodo xima, ceftazidime, ceftibutene, ceftizoxime. цефтриаксона, цефепима, цефтаролинфосамила, цефтобипрола, теикопланина, телаванцина, далбаванцина, оритаванцина, клиндамицина, линкомицина, даптомицина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, роксиромицина, тролеандомицина, телитромицина, спирамицина, азтреонама, фуразолидона, нитрофурантоина, линезолида, посизолида, радезолида, torezolid, amoxicillin, ampicillin, azlocillin, carbenicillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, mezlocillin, nafcillin, penicillin G, penicillin V, piperacillin, temocillin, ticarcillin, amoxicillin/clavulanate, ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazocillin, bicyclacillin/tazobactam, colistin, polymyxin B, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, lomefloxacin, moxifloxacin, nalidixic acid, ofloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, mafenide, sulfadiazine, sulfadiazine, sulfadiazine, sulfadiazine a, sulfadimethoxine, sulfamethizole, sulfamethoxazole, sulfanilamide, sulfasalazine, sulfisoxazole, trimethoprimsulfamethoxazole (co-trimoxazole) (TMP-SMX), sulfonamidocrisoidin, demeclocillin, doxycillin, minocillin, oxytetracycline, clofazimine, ethasonamide, cycloseriomycin, ethiazonamide, capreomycin pyrazinamide, rifampicin, rifabutin, rifapentine, arsphenamine, chloramphenicol, fosfomycin, fusidic acid, metronidazole, mupirocin, platensimycin, quinupristin/dalfopristin, thiamphenicol, tigecycline, tinidazole, and trimethoprim.

Кроме того, биоразрушаемый полимер в настоящем изобретении может включать в себя, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из полидиоксанона, поли-(ε-капролактона), поли(молочной-со-гликолевой кислоты), полилактид-со-ε-капролактона, поли-L-лактида, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, полигидроксивалериановой кислоты, полифосфоэфира, полиэтиленоксид-полимолочной кислоты, полиэтиленоксид-полимолочной-со-гликолевой кислоты, полиэтиленосид-поли-ε-капролактона, поли-4-гидроксибутирата, хитозана и гидроксиапатита кальция.In addition, the biodegradable polymer in the present invention may include at least one component selected from the group consisting of polydioxanone, poly-(ε-caprolactone), poly(lactic-co-glycolic acid), polylactide-co- ε-caprolactone, poly-L-lactide, polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxyvaleric acid, polyphosphoester, polyethylene oxide-polylactic acid, polyethylene oxide-polylactic-co-glycolic acid, polyethylene oxide-poly-ε-caprolactone, poly-4-hydroxybutyrate, chitosan and calcium hydroxyapatite.

Более конкретно, сублимационная сушка на этапе (а) филлера настоящего изобретения, содержащего двойные микрокапсулы РLLА-HA, включает в себя основную сушку при от -60 до -100°С в течение от 12 до 24 часов и дополнительную сушку при от 15 до 25°С в течение от 5 до 10 дней. Размер измельченных частиц может быть в интервале от 30 мкм до 100 мкм, но не ограничивается этим.More specifically, the freeze drying in step (a) of the filler of the present invention containing PLLA-HA double microcapsules includes main drying at -60 to -100°C for 12 to 24 hours and additional drying at 15 to 25 °C for 5 to 10 days. The size of the crushed particles may be in the range from 30 μm to 100 μm, but is not limited to this.

Кроме того, более конкретно, в филлере настоящего изобретения, содержащем двойные микрокапсулы РLLА-HA, от 30 до 80 литров фосфатного буфера на этапе (b) используют со 100 граммами HA, и равномерные частицы получают путем пропускания смеси через сито 80-120 меш, но не ограничиваясь этим.In addition, more specifically, in the filler of the present invention containing PLLA-HA double microcapsules, 30 to 80 liters of phosphate buffer in step (b) is used with 100 grams of HA, and uniform particles are obtained by passing the mixture through a sieve of 80-120 mesh, but not limited to this.

Кроме того, более конкретно, когда филлер настоящего изобретения, содержащий двойные микрокапсулы РLLА-HA, используют в качестве филлера для лица после этапа (f), от 15 до 25 мл дистиллированной воды можно смешивать с 10 мг двойных микрокапсул, и когда филлер, содержащий двойные микрокапсулы РLLА-HA, используют в качестве филлера для тела после этапа (f), от 25 до 35 см³ дистиллированной воды можно смешивать с 10 мг двойных микрокапсул.In addition, more specifically, when the filler of the present invention containing PLLA-HA double microcapsules is used as a facial filler after step (f), 15 to 25 ml of distilled water can be mixed with 10 mg of double microcapsules, and when the filler containing PLLA-HA double microcapsules used as a body filler after step (f), 25 to 35 cm ^{3 of} distilled water can be mixed with 10 mg of double microcapsules.

Преимущественные эффектыBeneficial Effects

Двойную микрокапсулу с замедленным высвобождением, содержащую конъюгат РLLА-HA согласно настоящему изобретению, готовят, используя испарение растворителя двойной эмульсии (W/О/W), обычно применяемое для получения микрочастиц с использованием РLА или РLСА, что минимизирует потери исходного объема из-за HA путем непрерывного высвобождения компонентов в течение длительного периода времени, а не его мгновенного высвобождения, и сильно улучшает легкость применения путем содержания таких лекарств, как местные анальгетики и антибиотики, в виде дисперсных фаз внутри РLLА.A sustained release double microcapsule containing the PLLA-HA conjugate of the present invention is prepared using double emulsion solvent evaporation (W/O/W) commonly used to prepare microparticles using PLA or PLCA, which minimizes initial volume loss due to HA by continuously releasing the components over a long period of time rather than instantaneously releasing it, and greatly improves ease of use by containing drugs such as local analgesics and antibiotics as dispersed phases within PLLA.

Кроме того, РLLА-HA равномерно располагается в форме эмульсии микрочастиц в суспензии, преимущественно предохраняя РLLА от агрегирования в одном месте и снижая образование гранулем.In addition, PLLA-HA is evenly distributed in the form of an emulsion of microparticles in suspension, advantageously preventing PLLA from aggregating in one place and reducing the formation of granulomas.

Эффекты настоящего изобретения не ограничиваются указанными выше. Следует понимать, что эффекты настоящего изобретения включают в себя все эффекты, которые могут подразумеваться из конфигураций, описанных в подробном описании настоящего изобретения или формуле изобретения.The effects of the present invention are not limited to the above. It should be understood that the effects of the present invention include all effects that may be implied from the configurations described in the detailed description of the present invention or the claims.

Лучший вариант осуществленияBest Implementation

Предпочтительный вариант осуществления способа приготовления микрочастиц с замедленным высвобождением, содержащих конъюгат филлера с поли-L-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению, заданный, как описано выше, будет описан далее. Когда определено, что подробное описание связанной известной функции или конфигурации в последующем описании настоящего изобретения может излишне затемнять предмет настоящего изобретения, его подробное описание будет опущено. Кроме того, описанные ниже термины определяются при рассмотрении функций в настоящем изобретении и могут варьировать согласно интенциям пользователей или операторов, или прецедентов, и, соответственно, значение каждого термина следует интерпретировать на основании содержания настоящего описания.A preferred embodiment of the method for preparing sustained release microparticles containing a poly-L-lactic acid filler-hyaluronic acid filler conjugate of the present invention, defined as described above, will be described below. When it is determined that a detailed description of an associated known function or configuration in the following description of the present invention may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description thereof will be omitted. In addition, the terms described below are defined when considering the functions in the present invention and may vary according to the intentions of users or operators or use cases, and accordingly, the meaning of each term should be interpreted based on the contents of the present description.

Во-первых, в настоящем изобретении, чтобы приготовить конъюгат филлера поли-L-молочной кислоты (РLLА) и филлера гиалуроновой кислоты (HA), РLLА подвергают сублимационной сушке, HA сшивают, используя ВDDЕ, и сшитую HA вводят в пробирку с РLLА, смешивают, извлекают шприцем и затем используют для лечения.First, in the present invention, to prepare a conjugate of a poly-L-lactic acid (PLLA) filler and a hyaluronic acid (HA) filler, PLLA is freeze-dried, HA is cross-linked using BDDE, and the cross-linked HA is introduced into a PLLA tube, mixed , removed with a syringe and then used for treatment.

Гиалуроновая кислота распределена с различными молекулярными массами (от 1 до 10 миллионов Дальтон) почти во всех тканях, таких как кожа, мускулы, скелет, кровь, лимфа, плацента, глаза, хрящи и синовиальная жидкость животных, и наиболее широко распространена в тканях кожи среди всех тканей. Гиалуроновая кислота разработана и применяется в качестве медицинского компонента для восстановления тканей (замещение и восстановление человеческих тканей) в Корее и других странах, и широко используется областях ухода за кожей, косметики и пластической хирургии.Hyaluronic acid is distributed with various molecular weights (from 1 to 10 million Daltons) in almost all tissues, such as skin, muscles, skeleton, blood, lymph, placenta, eyes, cartilage and synovial fluid of animals, and is most widely distributed in skin tissues among all fabrics. Hyaluronic acid has been developed and applied as a medical component for tissue repair (replacement and repair of human tissues) in Korea and other countries, and is widely used in the fields of skin care, cosmetics and plastic surgery.

Кроме того, термин "конъюгат", используемый в настоящем изобретении, означает простую смесь филлера с поли-L-молочной кислотой и филлера с гиалуроновой кислотой, а не особый тип физического или химического объединения.In addition, the term "conjugate" as used in the present invention means a simple mixture of a poly-L-lactic acid filler and a hyaluronic acid filler, and not a specific type of physical or chemical combination.

Пример 1. Приготовление порошка РLLА смеси (поли-L-молочной кислоты)Example 1 Preparation of PLLA Blend Powder (Poly-L-Lactic Acid)

Чтобы приготовить РLLА смесь, сначала готовили РLLА (поли-L-молочная кислота), имеющую молекулярную массу приблизительно 150000 кДа (килодальтон). КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и маннит смешивали с РLLА с последующей сублимационной сушкой. Сублимационную сушку выполняли путем основной сублимационной сушки от -60 до -100°С в течение 12-24 часов и дополнительной сушки при 15-25°С в течение 5-10 дней.To prepare the PLLA mixture, PLLA (poly-L-lactic acid) having a molecular weight of approximately 150,000 kDa (kilodaltons) was first prepared. CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol were mixed with PLLA followed by freeze drying. Freeze drying was performed by basic freeze drying from -60 to -100°C for 12-24 hours and additional drying at 15-25°C for 5-10 days.

Высушенную РLLА смесь измельчали до размера в интервале от 30 мкм до 100 мкм (уместно 50 мкм), используя верхнюю мешалку, и подвергали стерилизации гамма лучами, получая порошок РLLА смеси.The dried PLLA mixture was pulverized to a size in the range of 30 µm to 100 µm (suitably 50 µm) using an overhead mixer and subjected to gamma ray sterilization to obtain PLLA mixture powder.

Пример 2. Приготовление эмульсии W/О/WExample 2 Preparation of W/O/W emulsion

Множественную эмульсию воды в масле в воде (W/О/W) готовили с помощью следующей двухстадийной процедуры.A water-in-oil-in-water (W/O/W) multiple emulsion was prepared using the following two-step procedure.

5 мМ раствор фосфатного буфера, в котором растворяли лекарство, содержащее анальгетик и/или антибиотик, в концентрации 5 мг/мл, смешивали с основным сердцевинным материалом (W₁), РLLА смесью, приготовленной в примере 1, биоразрушаемым полимером, СЦТ (среднецепной триглицерид) маслом и ПГПР (полирицинолеат полиглицерина) в качестве эмульгатора с последующим перемешиванием, получая масляную фазу (О), и данную масляную фазу гомогенизировали, получая W₁/О эмульсию в качестве первичной эмульсии.A 5 mM phosphate buffer solution, in which a drug containing an analgesic and/or an antibiotic was dissolved at a concentration of 5 mg/ml, was mixed with the main core material (W ₁ ), PLLA mixture prepared in example 1, biodegradable polymer, MCT (medium chain triglyceride ) oil and PGPR (polyglycerol polyricinoleate) as an emulsifier, followed by stirring to obtain an oil phase (O), and this oil phase was homogenized to obtain a W ₁ /O emulsion as the primary emulsion.

Чтобы приготовить W/О/W эмульсию, вторичный материал стенки (W₂) для инкапсуляции W₁/О эмульсии готовили следующим образом.To prepare the W/O/W emulsion, the secondary wall material (W ₂ ) to encapsulate the W ₁ /O emulsion was prepared as follows.

Сначала HA, имеющую молекулярную массу приблизительно 2 миллиона кДа, смешивали с БДДЭ (диглицидиловый эфир бутандиола) в качестве сшивающего агента в заданном отношении, и застывшую HA промывали фосфатным буфером. Фосфатный буфер использовали в количестве от 30 до 80 литров (годится 50 литров) на 100 грамм HA.First, HA having a molecular weight of approximately 2 million kDa was mixed with BDDE (butanediol diglycidyl ether) as a crosslinking agent in a predetermined ratio, and the congealed HA was washed with phosphate buffer. Phosphate buffer was used in an amount of 30 to 80 liters (50 liters is good) per 100 grams of HA.

Промытую HA пропускали через сито 80-120 меш, имеющее равномерный размер, получая сшитую HA с однородными частицами. В этом случае, оптимальный размер отверстий сита может быть 100 меш.The washed HA was passed through a uniform sized 80-120 mesh sieve to obtain crosslinked HA with uniform particles. In this case, the optimal sieve opening size may be 100 mesh.

Дистиллированную воду добавляли к сшитой HA и затем перемешивали при 9400 об/мин, используя гомогенизатор, в течение 5 минут. Этот материал дополнительно гомогенизировали при 14000 об/мин, используя гомогенизатор, в течение 5 минут, получая вторичный материал стенки (W₂).Distilled water was added to the crosslinked HA and then stirred at 9400 rpm using a homogenizer for 5 minutes. This material was further homogenized at 14,000 rpm using a homogenizer for 5 minutes to obtain secondary wall material (W ₂ ).

Затем 25% (масс./масс.) W₁/О эмульсии смешивали с 75% (масс./масс.) вторичного материала стенки (W₂) с последующим перемешиванием при 400 об/мин в мешалке в течение 5 минут и гомогенизировали, используя гомогенизатор (5 минут, 20000 об/мин), получая эмульсию РLLА-HA W/О/W.Then, 25% (w/w) W ₁ /O of the emulsion was mixed with 75% (w/w) recycled wall material (W ₂ ), followed by mixing at 400 rpm in a stirrer for 5 minutes and homogenized, using a homogenizer (5 minutes, 20,000 rpm) to obtain a PLLA-HA W/O/W emulsion.

Пример 3. Приготовление двойных микрокапсул, используя распылительную сушкуExample 3 Preparation of Double Microcapsules Using Spray Drying

Микрокапсулы в виде порошка готовили из W/О/W эмульсии, приготовленной в примере 2, используя распылительную сушилку (распылительная сушилка Eyela SD-1000, Eyela, Токио, Япония). Более конкретно, температуру подаваемого воздуха устанавливали 130±5°С, температуру выходящего воздуха доводили до 80±5°С, вращательный распылитель регулировали на 10×10 кПа, скорость дутья устанавливали 0,80 м³/мин, и скорость насоса устанавливали 1,0 мл/мин.Powdered microcapsules were prepared from the W/O/W emulsion prepared in Example 2 using a spray dryer (Eyela SD-1000 spray dryer, Eyela, Tokyo, Japan). More specifically, the inlet air temperature was set to 130±5°C, the outlet air temperature was adjusted to 80±5°C, the rotary atomizer was adjusted to 10×10 kPa, the blowing speed was set to 0.80 m ³ /min, and the pump speed was set to 1, 0 ml/min.

Двойные микрокапсулы, приготовленные с помощью указанного способа, впрыскивали в пробирку и затем стерилизовали гамма лучами еще раз, и замораживали при -20°С.Double microcapsules prepared using this method were injected into a test tube and then sterilized with gamma rays again, and frozen at -20°C.

Настоящее изобретение отличается тем, что эмульсия с двойными микрокапсулами РLLА-HA W/О/W может быть использована сразу после введения в нее инъекционной воды. Более конкретно, когда готовили филлер для лица, 15-25 мл дистиллированной воды смешивали с 10 мг двойных микрокапсул, тогда как при приготовлении филлера для тела 25-35 см³ дистиллированной воды смешивали с 10 мг двойных микрокапсул.The present invention is characterized in that the PLLA-HA W/O/W double microcapsule emulsion can be used immediately after injecting water into it. More specifically, when preparing a facial filler, 15-25 ml of distilled water was mixed with 10 mg of double microcapsules, while when preparing a body filler, 25-35 cm ^{3 of} distilled water was mixed with 10 mg of double microcapsules.

Эмульсию с двойными микрокапсулами РLLА-HA W/О/W полностью микронизировали и гомогенизировали во время процесса получения, решая, тем самым, обычные проблемы, в которых требуется формировать суспензию и позволять суспензии отстаиваться в течение 2 часов или больше перед применением после подмешивания воды для инъекции, а частицам РLLА агломерировать в композиции.The PLLA-HA W/O/W double microcapsule emulsion was completely micronized and homogenized during the preparation process, thus solving the usual problems in which it is required to form a suspension and allow the suspension to settle for 2 hours or more before use after mixing water for injection, and PLLA particles to agglomerate in the composition.

Как описано выше, настоящее изобретение отличается тем, что длительное время, затрачиваемое для формирования начального объема во время инъекции, которое является недостатком обычных РLLА филлеров (например, такие продукты, как Sculptra), может быть сокращено на 6-8 недель или больше, и настоящее изобретение основано на комбинации со сшитой гиалуроновой кислотой, чтобы минимизировать образование гранулем, которые являются другим недостатком обычных РLLА филлеров, и агрегация РLLА существенно снижается даже после недостаточного времени смешения или длительного хранения путем образования тонких частиц.As described above, the present invention is characterized in that the long time taken to form the initial volume at the time of injection, which is a disadvantage of conventional PLLA fillers (for example, products such as Sculptra), can be reduced by 6-8 weeks or more, and the present invention is based on the combination with cross-linked hyaluronic acid to minimize the formation of granulomas, which is another disadvantage of conventional PLLA fillers, and PLLA aggregation is significantly reduced even after insufficient mixing time or long-term storage by forming fine particles.

Кроме того, двойные микрокапсулы с замедленным высвобождением настоящего изобретения находятся в форме, в которой анальгетик или антибиотик содержится в РLLА в виде биоразрушаемой полимерной частицы и отличается непрерывным высвобождением анальгетика, когда она разрушается в теле, решая, тем самым, проблемы, связанные с болью и инфекцией, которые могут вызываться лечением с помощью филлера.In addition, the sustained-release double microcapsules of the present invention are in a form in which the analgesic or antibiotic is contained in PLLA as a biodegradable polymer particle and is characterized by the continuous release of the analgesic when it is broken down in the body, thereby solving the problems associated with pain and infection that can be caused by filler treatment.

Описание настоящего изобретения приведено только для иллюстрации, и специалисты в данной области техники будут понимать, что различные модификации, дополнения и замены возможны без отклонения от объема и сущности изобретения, описанного в формуле изобретения. Поэтому следует понимать, что варианты осуществления, описанные выше, являются иллюстративными и не ограничивающими во всех отношениях. Например, компонент, описанный как единый элемент, может быть выполнен отдельным образом, и, аналогично, компоненты, описанные как раздельные, также могут быть выполнены в объединенной форме.The description of the present invention is for illustrative purposes only, and those skilled in the art will appreciate that various modifications, additions, and substitutions are possible without departing from the scope and spirit of the invention as described in the claims. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative and not restrictive in all respects. For example, a component described as a single element may be embodied in a separate manner, and similarly, components described as separate may also be embodied in a combined form.

Объем настоящего изобретения задается формулой изобретения, приведенной ниже, и все изменения или модификации, производимые из смысла и объема пунктов формулы изобретения и их эквивалентов, следует понимать как попадающие в объем настоящего изобретения.The scope of the present invention is defined by the claims below, and all changes or modifications made from the meaning and scope of the claims and their equivalents should be understood as falling within the scope of the present invention.

Claims

1. A method for obtaining a filler containing PLLA-HA double microcapsules, in which:

(a) mixing PLLA (poly-L-lactic acid) with CMC (carboxymethyl cellulose) and mannitol, freeze-drying the resulting mixture, grinding the dried mixture to a certain size, and sterilizing the mixture using gamma radiation to obtain a PLLA mixture;

(b) HA (hyaluronic acid) is mixed with a BDDE (butanediol diglycidyl ether) crosslinking agent, gelling the resulting mixture, washing the resulting gel with phosphate buffer, collecting the crosslinked HA with the same particles, and passing the HA through a sieve to obtain the crosslinked HA with the same particles, obtaining HA mixture;

(c) homogenizing the main core material (W ₁ ) containing the drug containing the analgesic and/or antibiotic, the PLLA mixture obtained in step (a), the biodegradable polymer and the organic solvent, obtaining a primary emulsion (W ₁ /O);

(d) add distilled water to the cross-linked HA, obtaining an auxiliary wall material (W ₂ );

(e) mixing the primary emulsion (W ₁ /O) with the auxiliary wall material (W ₂ ) to form a PLLA-HA W/O/W emulsion; and

(f) spray drying the PLLA-HA W/O/W emulsion to obtain double microcapsules,

where the freeze drying in step (a) includes: the main freeze drying from -60 to -100°C for 12 to 24 hours; and additional drying from 15 to 25°C for 5 to 10 days, and the size of the crushed particles is in the range from 30 μm to 100 μm; and where spray drying is performed at an inlet air temperature of 125 to 135°C, an outlet air temperature of 75°C to 85°C, atomizer rotation of 10×10 kPa, a blowing speed of 0.80 m ³ /min, and a pump speed of 1, 0 ml/min.

2. The method of claim 1 wherein the phosphate buffer in step (b) is used in an amount of 30 to 80 liters per 100 grams of HA and uniform particles are obtained by passing the mixture through a 80-120 mesh sieve.

3. The method according to claim 1, in which the drug containing the analgesic and / or antibiotic in step (c) contains, as an analgesic, at least one component selected from the group consisting of lidocaine, bupivacaine, lignocaine, ropivacaine, cocaine, tetracaine, amethocaine, amylocaine, benzydamine, quinocaine, levobupivacaine, mepivacaine, oxybuprocaine, prilocaine, procaine, proparcaine and their salts; and contains as an antibiotic at least one component selected from the group consisting of methicillin, oxacillin, norfloxacin, vancomycin, amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, tobramycin, paromomycin, streptomycin, spectinomycin, geldanamycin, herbimycin, rifaximin, loracarbef , Ertapenem, Doripenem, Imipenem/Cilamentatin, Meropenem, Cephorroxil, Cephasolin, Cephalotin, Cephalexin, Cephacon, Cephamandol, Cephoxin, Cefproseyl, Cefeporsim, Cyrf, Cefdinir, Cefiditeren, Cephoperisone, Cephotaxim, Ceefopopodsim, Ceftazidim, Ceftsidim, Ceftsidim, Ceftsidim, Ceftsidima, Ceftsidim, Ceftsidim, Ceftazidima, Ceftasidima, Ceftasidima цефтриаксона, цефепима, цефтаролинфосамила, цефтобипрола, теикопланина, телаванцина, далбаванцина, оритаванцина, клиндамицина, линкомицина, даптомицина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, роксиромицина, тролеандомицина, телитромицина, спирамицина, азтреонама, фуразолидона, нитрофурантоина, линезолида, посизолида, радезолида, torezolid, amoxicillin, ampicillin, azlocillin, carbenicillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, mezlocillin, nafcillin, penicillin G, penicillin V, piperacillin, temocillin, ticarcillin, amoxicillin/clavulanate, ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazocillin, bicyclacillin/tazobactam, colistin, polymyxin B, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, lomefloxacin, moxifloxacin, nalidixic acid, ofloxacin, trovafloxacin, grepafloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, mafenide, sulfadiazine, sulfadiazine, sulfadiazine, sulfadiazine a, sulfadimethoxine, sulfamethizole, sulfamethoxazole, sulfanilamide, sulfasalazine, sulfisoxazole, trimethoprimsulfamethoxazole (co-trimoxazole) (TMP-SMX), sulfonamidocrisoidin, demeclocillin, doxycillin, minocillin, oxytetracycline, clofazimine, ethasonamide, cycloseriomycin, ethiazonamide, capreomycin pyrazinamide, rifampicin, rifabutin, rifapentine, arsphenamine, chloramphenicol, fosfomycin, fusidic acid, metronidazole, mupirocin, platensimycin, quinupristin/dalfopristin, thiamphenicol, tigecycline, tinidazole, and trimethoprim.

4. The method of claim 1 wherein the biodegradable polymer comprises at least one component selected from the group consisting of polydioxanone, poly(ε-caprolactone), poly(lactic-co-glycolic acid), polylactide-co -ε-caprolactone, poly-L-lactide, polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxyvaleric acid, polyphosphoester, polyethylene oxide-polylactic acid, polyethylene oxide-polylactic-co-glycolic acid, polyethylene oxide-poly-ε-caprolactone, poly-4-hydroxybutyrate, chitosan and calcium hydroxyapatite.

5. The method according to claim 1, wherein 15 to 25 ml of distilled water are mixed with 10 mg of microcapsules to obtain a facial filler after step (f), and 25 to 35 cm ^{3 of} distilled water are mixed with 10 mg of microcapsules to obtain a filler for the body after step (f).