RU2774615C1 - Method for producing a medicinal product - Google Patents
Method for producing a medicinal product Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774615C1 RU2774615C1 RU2020143829A RU2020143829A RU2774615C1 RU 2774615 C1 RU2774615 C1 RU 2774615C1 RU 2020143829 A RU2020143829 A RU 2020143829A RU 2020143829 A RU2020143829 A RU 2020143829A RU 2774615 C1 RU2774615 C1 RU 2774615C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- sodium
- aminodihydrophthalazinedione
- excipients
- enteric
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- OBMXPJHZTHIKOZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2H-phthalazine-1,4-dione;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)N(N)NC(=O)C2=C1 OBMXPJHZTHIKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000686 immunotropic Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 6
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L Sodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 claims 2
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 claims 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 claims 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 11
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 abstract description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000717 retained Effects 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 10
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N Luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 3
- 229960001438 IMMUNOSTIMULANTS Drugs 0.000 description 3
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 3
- 230000003344 immunostimulant Effects 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive Effects 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- JYMKTJSCJHGOMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1OC1C(CO)C(O)C(O)C(O)O1 JYMKTJSCJHGOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008323 Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 Lactose Monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000485 Ranula Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010046704 Urogenital trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 201000008344 acute salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003988 chronic cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003094 chronic salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal Effects 0.000 description 1
- 230000000504 effect on taste Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 210000000773 pre-NK cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 that is Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к биотехнологии, медицине, в частности к получению иммунотропных лекарственных средств.The invention relates to biotechnology, medicine, in particular to the production of immunotropic drugs.
Изобретение касается препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, а также способа его получения.The invention relates to a preparation based on sodium aminodihydrophthalazinedione, as well as a method for its preparation.
Аминодигидрофталазиндион натрия - синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство. Представляет собой кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, легко растворимый в воде, очень мало в этаноле 95%, практически нерастворим в хлороформе, 1% водный раствор субстанции имеет рН от 8,3 до 9,3, обладает хорошей сыпучестью, гигроскопичностью, субстанция светочувствительна.Sodium aminodihydrophthalazinedione is a synthetic low molecular weight drug. It is a crystalline powder of white or white with a yellowish tint, easily soluble in water, very little in ethanol 95%, practically insoluble in chloroform, 1% aqueous solution of the substance has a pH of 8.3 to 9.3, has good flowability, hygroscopicity , the substance is photosensitive.
Химическая формула аминодигидрофталазиндиона натрияChemical formula of aminodihydrophthalazinedione sodium
Из уровня техники в данной области известен способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (аминодигидрофталазиндиона натрия) путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, отличающийся тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона с получением 93-95 мас.% нестерильного кристаллического порошка, образующего в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, после чего субстанцию при перемешивании полностью растворяют в стерильной дистиллированной или инъекционной воде с температурой 50-55°С с гидразингидратом, вливают ацетон с температурой 45°С, далее производят стерильную фильтрацию полученного нагретого водно-органического раствора через мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, после чего проводят стадию лиофилизации для получения стерильного лекарственного препарата (RU 2625267 C1, 12.07.2017).From the prior art in this field, a method is known for producing a sterile lyophilized drug based on the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (aminodihydrophthalazinedione sodium) by processing an anhydrous and / or two-water non-sterile substance of the sodium salt of 5-amino -2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, characterized in that the process of processing the intermediate product 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione into its sodium salt is carried out by dissolving in an aqueous organic alkaline solution, so that the anhydrous and / or dihydrate substance of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is obtained by crystallization at a temperature of minus 5-7 ° C from an aqueous organic solution of the sodium salt of 5-amino-2,3- dihydrophthalazine-1,4-dione to obtain 93-95 wt.% non-sterile crystalline powder, which forms micellar systems stable in time in its solutions, after which the substance is completely dissolved with stirring in sterile distilled or injection water at a temperature of 50-55°C with hydrazine hydrate, acetone is poured at a temperature of 45°C, then the resulting heated aqueous-organic solution is sterile filtered through a fluoroplastic membrane sterile filter with a pore diameter of 0.23 microns, after which a lyophilization step is carried out to obtain sterile medicinal product (RU 2625267 C1, 07/12/2017).
Аминодигидрофталазиндион натрия относится к фармакологической группе иммунотропных средств, то есть препаратов, обладающих способностью к нормализации иммунных реакций.Aminodihydrophthalazinedione sodium belongs to the pharmacological group of immunotropic agents, that is, drugs that have the ability to normalize immune responses.
Иммунотропные средства не являются заменой базисной терапии, они назначаются в комплексе либо после окончания терапии. Самостоятельно их могут назначать в профилактических целях.Immunotropic drugs are not a substitute for basic therapy, they are prescribed in combination or after the end of therapy. They can be prescribed independently for preventive purposes.
Условно (по механизму действия) иммунотропные лекарственные средства делятся на три группы: иммунодепрессанты (иммуносупрессоры), иммуностимуляторы и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты призваны убрать нежелательный ответ на реакцию со стороны тканей организма, пораженных заболеванием, на трансплантированные органы. Повысить показатели иммунной системы призваны иммуностимуляторы. Главная функция иммунной системы заключается в сохранении постоянства внутренней среды организма путем удаления чужеродных веществ антигенной природы, к которым относятся все микробы, собственные клетки, измененные вирусом, химическими веществами и т.д., а также опухолевые клетки. Иммуностимуляторы, усиливая функциональную активность иммунной системы, способствуют более быстрому удалению этих чужеродных агентов и, следовательно, более быстрому излечению. Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) осуществляют регуляцию работы иммунной системы. Они повышают пониженные и понижают повышенные показатели иммунной системы. Иммунная реакция организма зависит, в первую очередь, от «поведения» макрофагов - клеточных элементов, которые первыми сталкиваются с инфекционным агентом. Их избыточная активность вызывает местные и общие воспалительные реакции.Conventionally (according to the mechanism of action), immunotropic drugs are divided into three groups: immunosuppressants (immunosuppressors), immunostimulants and immunomodulators. Immunosuppressants are designed to remove the unwanted response to the reaction from the tissues of the body affected by the disease to transplanted organs. Immunostimulants are called to increase the performance of the immune system. The main function of the immune system is to maintain the constancy of the internal environment of the body by removing foreign substances of an antigenic nature, which include all microbes, own cells modified by a virus, chemicals, etc., as well as tumor cells. Immunostimulants, by enhancing the functional activity of the immune system, contribute to the faster removal of these foreign agents and, consequently, a faster cure. Immunomodulators (immunocorrectors) regulate the functioning of the immune system. They increase low and lower high levels of the immune system. The body's immune response depends primarily on the "behavior" of macrophages - cellular elements that are the first to encounter an infectious agent. Their excessive activity causes local and general inflammatory reactions.
В ходе исследований, проводимых коллективом ученых Московской медицинской Академии им. И.М. Сеченова под руководством проф. Абидова М.Т., начиная с 1983 года, в результате скрининга нескольких групп химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов, было обнаружено, что одними из наиболее биологически активных в отношении регуляции функции моноцитов/макрофагов являются аминофталгидрозиды.In the course of research conducted by a team of scientists from the Moscow Medical Academy. THEM. Sechenov under the guidance of prof. Abidova M.T., since 1983, as a result of screening several groups of chemicals that change the functional activity of macrophages, it was found that one of the most biologically active in relation to the regulation of the function of monocytes / macrophages are aminophthalhydrosides.
Дальнейший поиск высокоактивных веществ из этой химической группы привел к созданию препарата «Галавит», обладающего выраженными противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами.Further search for highly active substances from this chemical group led to the creation of the Galavit drug, which has pronounced anti-inflammatory, immunomodulatory and antioxidant properties.
Аминодигидрофталазиндион натрия воздействует на функциональную активность макрофагов. Действие препарата обратимо и вызывает временное снижение избыточной активности макрофагов, стойкой супрессии функции макрофагов не отмечается. Более того, в случае исходного угнетения активности макрофагов препарат способен восстанавливать их цитокинпродуцирующую и антигенпрезентирующую функцию. Таким образом, аминодигидрофталазиндион натрия можно отнести к группе иммуномодуляторов, направленность его действия определяется исходным состоянием клеток-мишеней, а также дозой и режимом введения препарата.Aminodihydrophthalazinedione sodium affects the functional activity of macrophages. The action of the drug is reversible and causes a temporary decrease in the excess activity of macrophages, persistent suppression of macrophage function is not observed. Moreover, in the case of initial inhibition of macrophage activity, the drug is able to restore their cytokine-producing and antigen-presenting function. Thus, aminodihydrophthalazinedione sodium can be attributed to the group of immunomodulators, the direction of its action is determined by the initial state of the target cells, as well as the dose and mode of administration of the drug.
Аминодигидрофталазиндион натрия действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью аминодигидрофталазиндион натрия стимулировать бактерицидную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливать фагоцитоз, повышать неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, стимулировать синтез антител и интерферонов.Aminodihydrophthalazinedione sodium acts on the monocyte-macrophage link of immunity. The effectiveness of anti-inflammatory therapy is due to the ability of aminodihydrophthalazinedione sodium to stimulate the bactericidal activity of neutrophils in its initial deficiency, enhance phagocytosis, increase the body's nonspecific resistance to infectious diseases, and stimulate the synthesis of antibodies and interferons.
Аминодигидрофталазиндион натрия обладает также антиоксидантным действием. В острый период инфекционо-воспалительных заболеваний аминодигидрофталазиндион натрия снижает избыточную продукцию гиперактивированными макрофагами провоспалительных агентов (ИЛ-1, ФНО-альфа, активные формы кислорода, нитросоединения) либо наблюдается стимуляция активности моноцитов при исходной недостаточности. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению пролиферативной функции Т-лимфоцитов и снижению аутоагрессии.Sodium aminodihydrophthalazinedione also has an antioxidant effect. In the acute period of infectious and inflammatory diseases, aminodihydrophthalazindione sodium reduces the excessive production of pro-inflammatory agents (IL-1, TNF-alpha, reactive oxygen species, nitro compounds) by hyperactivated macrophages, or stimulation of monocyte activity is observed during initial deficiency. Normalization of the functional state of macrophages leads to the restoration of the proliferative function of T-lymphocytes and a decrease in autoaggression.
В гинекологии аминодигидрофталазиндион натрия показал свою эффективность при хронических рецидивирующих заболеваниях, вызванных вирусом герпеса; вирусом папилломы; при остром и хроническом сальпингоофорите, эндометрите, гнойно-воспалительных заболеваниях органов малого таза; для послеоперационной реабилитации больных с миомой матки; при осложнениях послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста, при хроническом урогенитальном трихомониазе, хронических цервицитах уреа- и микоплазменной этиологии.In gynecology, aminodihydrophthalazinedione sodium has shown its effectiveness in chronic recurrent diseases caused by the herpes virus; papillomavirus; in acute and chronic salpingo-oophoritis, endometritis, purulent-inflammatory diseases of the pelvic organs; for postoperative rehabilitation of patients with uterine myoma; with complications of the postoperative period in women of reproductive age, with chronic urogenital trichomoniasis, chronic cervicitis of urea- and mycoplasma etiology.
При включении в схему противовоспалительной терапии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает влияние на повышение эффективности противовоспалительной терапии, которое выражается в снижении длительности антибиотикотерапии и уменьшении периода выраженных клинических проявлений воспаления, а также к увеличению межрецидивного периода при включении в схему терапии генитальных вирусных инфекций и укорочению клинической манифестации заболевания. Оказывает положительный эффект при эндометриозе, проявляющийся в нормализации менструального цикла и структуры эндометрия по данным УЗИ. В составе комплексной терапии стимуляции овуляции и в программе ЭКО позволяет снизить дозы стимулирующих препаратов и повысить эффективность стимулирующей терапии.When included in the anti-inflammatory therapy regimen, aminodihydrophthalazindione sodium has an effect on increasing the effectiveness of anti-inflammatory therapy, which is expressed in a decrease in the duration of antibiotic therapy and a decrease in the period of pronounced clinical manifestations of inflammation, as well as an increase in the interrecurrent period when included in the treatment regimen of genital viral infections and a shortening of the clinical manifestation of the disease. It has a positive effect in endometriosis, manifested in the normalization of the menstrual cycle and the structure of the endometrium according to ultrasound. As part of the complex therapy of ovulation stimulation and in the IVF program, it allows to reduce the doses of stimulant drugs and increase the effectiveness of stimulating therapy.
В хирургии аминодигидрофталазиндион натрия оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота и способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции в ранние сроки послеоперационного периода больных, оперированных на ранней стадии развития деструктивного панкреатита. В позднем периоде деструктивного панкреатита, а также у послеоперационных больных распространенного гнойного перитонита, применение аминодигидрофталазиндион натрия способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития системных и гнойных осложнений перитонита, позволяет уменьшить показатели летальности.In surgery, aminodihydrophthalazinedione sodium has a stabilizing effect on the level of cytokines and nitric oxide and helps to reduce the severity of the systemic inflammatory response in the early postoperative period in patients operated on at an early stage of destructive pancreatitis. In the late period of destructive pancreatitis, as well as in postoperative patients with widespread purulent peritonitis, the use of sodium aminodihydrophthalazinedione helps prevent the development of insufficiency of both nonspecific and specific mechanisms of the immune system, reduces the incidence of systemic and purulent complications of peritonitis, and reduces mortality rates.
Аминодигидрофталазиндион натрия значительно ускоряет заживление язв луковицы двенадцатиперстной кишки. У большинства больных препарат купирует боли на следующий день после начала лечения, существенно уменьшая размер язв на 7-9 день, приводит к исчезновению или значительному уменьшению явлений бульбита. Средние сроки полной эпителизации язв (10-14 дней) значительно короче таковых при традиционном лечении. Аминодигидрофталазиндион натрия является препаратом-корректором противоопухолевого иммунного ответа.Aminodihydrophthalazinedione sodium significantly accelerates the healing of ulcers of the duodenal bulb. In most patients, the drug relieves pain the next day after the start of treatment, significantly reducing the size of ulcers on days 7-9, and leads to the disappearance or significant reduction in the phenomena of bulbitis. The average terms of complete epithelialization of ulcers (10-14 days) are much shorter than those in traditional treatment. Sodium aminodihydrophthalazinedione is an antitumor immune response corrector.
Аминодигидрофталазиндион натрия применяют при острых и хронических воспалительные заболевания ЖКТ.Aminodihydrophthalazinedione sodium is used in acute and chronic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract.
Препарат прошел необходимые доклинические и клинические испытания и был разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска в 2000 году (Регистрационное удостоверение №2000/113/5 от 30.04.2000 года).The drug passed the necessary preclinical and clinical trials and was approved for medical use and industrial production in 2000 (Registration certificate No. 2000/113/5 dated April 30, 2000).
Препарат выпускается в форме подъязычных таблеток, ректальных суппозиторий, порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения.The drug is available in the form of sublingual tablets, rectal suppositories, powder for solution for intramuscular injection.
Кишечнорастворимая таблетированная форма, содержащая в качестве действующего вещества аминодигидрофталазиндион натрия, не известна из уровня техники.An enteric tablet form containing sodium aminodihydrophthalazinedione as an active ingredient is not known from the prior art.
Таким образом, существует потребность получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме, для адресной доставки препарата к очагу воспаления.Thus, there is a need to obtain a drug based on sodium aminodihydrophthalazinedione in an enteric form for targeted delivery of the drug to the site of inflammation.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте. Неудачно, т.е. без учета физических и химических свойств исходных веществ, избранная форма применения может быть причиной того, что приготовленное лекарство или совсем не окажет должного воздействия на организм, или оно будет весьма незначительным. В результате ценные лекарственные препараты будут израсходованы без какой-либо пользы для больного. Выбор лекарственной формы существенно влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия. Ввиду того, что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.The dosage form given to the drugs significantly affects their therapeutic effect. Unsuccessfully, i.e. Without taking into account the physical and chemical properties of the original substances, the chosen form of application may be the reason that the prepared medicine either does not have the proper effect on the body, or it will be very insignificant. As a result, valuable drugs will be used up without any benefit to the patient. The choice of dosage form significantly affects both the speed of manifestation of the action of the medicinal substance, and equally on the rate of its excretion from the body. By using one or another dosage form, it is possible to regulate these aspects of the manifestation of drugs, achieving in some cases a rapid therapeutic effect, and in others, on the contrary, a slower and longer - prolonged action. In view of the fact that the dosage form is an important factor in the use of drugs, when finding them, the development of a rational dosage form is an integral and final step in the introduction of each new drug into medical practice.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в получении лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме, при применении которого происходит высвобождение действующего вещества непосредственно в кишечник, что позволяет сделать точечную доставку к очагу воспаления.Thus, the objective of the present invention is to obtain a medicinal preparation based on sodium aminodihydrophthalazinedione in an enteric form, which, when used, releases the active substance directly into the intestine, which allows targeted delivery to the site of inflammation.
При этом должна обеспечиваться необходимая прочность таблетки и растворение.This should ensure the necessary strength of the tablet and dissolution.
Техническим результатом настоящего изобретения является получение кишечнорастворимой формы лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, обеспечивающей обеспечивающие возможность применения технологии прямого прессования, технологичность производства, сохранение на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении, а также повышение прочности таблетки и эффективности высвобождения лекарственного вещества из препарата.The technical result of the present invention is to obtain an enteric form of a drug based on sodium aminodihydrophthalazinedione, which provides the possibility of using direct compression technology, manufacturability, maintaining the activity and physical properties of the drug at a given level, storage stability, as well as increasing the strength of the tablet and the efficiency of drug release. from the drug.
Поставленная задача решается следующим образом.The problem is solved in the following way.
Получено лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащее в качестве активного вещества - аминодигидрофталазиндион натрия и вспомогательные вещества в следующих соотношениях:A medicinal immunotropic agent with anti-inflammatory, immunomodulatory and antioxidant properties in the form of enteric-coated tablets containing sodium aminodihydrophthalazinedione as an active substance and excipients in the following ratios has been obtained:
Разработан способ получения лекарственного средства, включающий получение таблеток-ядер на таблеточном прессе методом прямого прессования, нанесение на таблетки-ядра кишечнорастворимой оболочки Акрил-Из белого цвета, содержащей поливиниловый спирт, частично гидролизованный, Макрогол (полиэтиленгликоль) тальк, титана диоксид с получением таблетки массой 308 мг, содержащейA method for producing a drug has been developed, including the production of tablet cores on a tablet press by direct compression, applying a white Acryl-From enteric shell containing polyvinyl alcohol, partially hydrolyzed, Macrogol (polyethylene glycol) talc, titanium dioxide to the tablet core to obtain a tablet weighing 308 mg containing
Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.The composition of the claimed pharmaceutical composition was developed as a result of a number of experimental studies.
Известно, что на высвобождение лекарственного вещества из препарата влияют две группы факторов:It is known that two groups of factors influence the release of the drug substance from the drug:
1. Физико-химические свойства субстанции.1. Physical and chemical properties of the substance.
1.1. Растворимость субстанции.1.1. Solubility of a substance.
1.2. Размер частиц субстанции.1.2. Substance particle size.
1.3. Кристаллическое состояние субстанции.1.3. crystalline state of matter.
2. Факторы, зависящие от лекарственной формы.2. Factors depending on the dosage form.
2.1. Технология изготовления.2.1. Manufacturing technology.
2.2. Вспомогательные вещества.2.2. Excipients.
При разработке схемы получения лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия в кишечнорастворимой форме особое внимание уделялось технологии изготовления и вспомогательным веществам.When developing a scheme for obtaining a medicinal product based on sodium aminodihydrophthalazinedione in an enteric form, special attention was paid to manufacturing technology and excipients.
Для получения таблеток чаще всего использую две классические технологии: прямое прессование и влажная грануляция. Влажное гранулирование состоит из следующих операций:To obtain tablets, I most often use two classical technologies: direct compression and wet granulation. Wet granulation consists of the following operations:
1) Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито.1) Grinding. This operation is usually carried out in ball mills. The powder is sifted through a sieve.
2) Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы.2) Hydration. As binders, it is recommended to use water, alcohol, sugar syrup, gelatin solution and 5% starch paste. The required amount of binders is determined empirically for each tablet mass.
3) Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3-5 мм (№20, 40 и 50). Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.3) Rubbing (actual granulation). Granulation is carried out by rubbing the resulting mass through a 3-5 mm sieve (No. 20, 40 and 50). Rubbing is carried out with the help of special rubbing machines - granulators. The granulated mass is poured into a vertical perforated cylinder and wiped through the holes with the help of springy blades.
4) Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30-40 гр. С в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.4) Drying and processing of granules. The resulting ranulas are scattered in a thin layer on pallets and sometimes dried in air at room temperature, but more often at a temperature of 30-40 g. C in drying cabinets or drying rooms. Residual moisture in granules should not exceed 2%.
Прессование - это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.Compression is the process of forming tablets from granular or powdered material under pressure. In modern pharmaceutical production, tableting is carried out on special presses - rotary tablet machines (RTM). Pressing on tablet machines is carried out by a press tool consisting of a matrix and two punches.
Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.The technological cycle of tableting on the RTM consists of a number of successive operations: dosing of the material, pressing (formation of a tablet), its ejection and dropping. All of the above operations are carried out automatically one after the other with the help of appropriate actuators.
Прямое прессование - это процесс прессования не гранулированных порошков.Direct pressing is a process of pressing non-granular powders.
Такой способ прессования таблеток имеет ряд преимуществ, перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков среди которых:This method of tablet pressing has a number of advantages over tableting with preliminary granulation of powders, including:
- сокращается время производственного цикла в связи с упразднением ряда стадий и нескольких операций;- the production cycle time is reduced due to the abolition of a number of stages and several operations;
- используется меньшее количество оборудования;- less equipment is used;
- уменьшаются производственные площади; снижаются энерго- и трудозатраты;- reduced production area; energy and labor costs are reduced;
- возможность получения таблеток из термо-, влаголабильных материалов, а также несовместимых веществ.- the possibility of obtaining tablets from thermo-, moisture-labile materials, as well as incompatible substances.
Недостатками метода прямого прессования можно назвать:The disadvantages of the direct pressing method are:
- возможное расслаивание таблеточной массы;- possible delamination of the tablet mass;
- если прессование осуществляется с небольшим количеством действующих веществ возможно изменение дозировки;- if the pressing is carried out with a small amount of active substances, a change in dosage is possible;
- необходимо использовать высокое давление.- High pressure must be used.
При принудительной подаче прессуемого вещества в матрицу при таблетировании, отдельные из перечисленных недостатков сводятся к минимуму.With the forced supply of the compressible substance into the matrix during tableting, some of the listed disadvantages are minimized.
Если лекарственное вещество пригодно для проведения процесса прямого прессования, то оно таблетируется с использованием обычных вспомогательных веществ. Если лекарственное вещество при использовании обычных вспомогательных веществ не пригодно для прямого прессования, то используют вспомогательные вещества, оказывающие на частицы достаточное связывающее действие, или используют гранулы лекарственного вещества со связующим, пригодные для прямого прессования.If the drug substance is suitable for the direct compression process, then it is tableted using the usual excipients. If the drug substance is not suitable for direct compression when using conventional excipients, then use excipients that have a sufficient binding effect on the particles, or use granules of the drug substance with a binder suitable for direct compression.
Ввиду значительных преимуществ метода прямого прессования был выбран именно этот метод.Due to the significant advantages of the direct compression method, this method was chosen.
Получение таблеточной массы методом сухого смешение производят на оборудовании в смесителе Mycromix («Bosch», Германия),Obtaining the tablet mass by dry mixing is carried out on equipment in a Mycromix mixer (Bosch, Germany),
Получение таблеток-ядер аминодигидрофталазиндиона натрия производят на таблеточном прессе типа Xspress.The production of tablet cores of sodium aminodihydrophthalazinedione is carried out on an Xspress type tablet press.
Выбор вспомогательных веществ также влияет на действие препарата.The choice of excipients also affects the effect of the drug.
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата.Excipients are additional substances necessary for the preparation of a medicinal product.
Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях).Excipients affect the resorption (release) of medicinal substances from dosage forms, enhancing or slowing it down, i.e. when using excipients, it is possible to regulate the pharmacodynamics of medicinal substances (the totality of effects caused by a medicinal substance) and their pharmacokinetics (a change in the concentration of medicinal substances in organs and tissues over time).
Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм, а внедрение новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.Thus, the use of excipients is an urgent problem of modern technology of dosage forms, and the introduction of new excipients will make it possible to create fundamentally new highly effective dosage forms that are easy to use and have a fairly long shelf life.
Требования, которые предъявляются к вспомогательным веществам.Requirements for excipients.
Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами практически всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому одним из важных аспектов исследования при конструировании лекарственных форм является выбор вспомогательных веществ.Excipients are essential ingredients of almost all drugs and, when used, come into contact with the organs and tissues of the body, so one of the important aspects of research in the design of dosage forms is the choice of excipients.
Из уровня техники известно множество составов лекарственных препаратов, полученных, в том числе, методом прямого прессования, содержащих различные вспомогательные вещества. При этом вспомогательные вещества имеют определенный состав и определенные количества, подходящие для данного активного компонента (например, RU 2580656 10/04/2016).From the prior art, there are many compositions of medicinal preparations obtained, including by direct compression, containing various excipients. In this case, the excipients have a certain composition and certain amounts suitable for a given active component (for example, RU 2580656 10/04/2016).
При разработке состава таблеток аминодигидрофталазиндиона натрия, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, применяли вспомогательные вещества, обеспечивающие возможность применения технологии прямого прессования, технологичность производства, сохранение на заданном уровне активности и физических свойств препарата, стабильности при хранении.When developing the composition of sodium aminodihydrophthalazinedione tablets coated with an enteric coating, excipients were used that ensure the possibility of using direct compression technology, manufacturability of production, maintaining the activity and physical properties of the drug at a given level, and storage stability.
Состав заявленной фармацевтической композиции разработан в результате ряда экспериментальных исследований.The composition of the claimed pharmaceutical composition was developed as a result of a number of experimental studies.
Несмотря на то, что использовались известные в фармацевтике вспомогательные вещества, возможность их включения в состав заявляемой композиции не была очевидной, т.к. из уровня техники не было известно, совместимы ли они с активным веществом разрабатываемого препарата.Despite the fact that excipients known in pharmaceuticals were used, the possibility of their inclusion in the composition of the claimed composition was not obvious, because it was not known from the prior art whether they are compatible with the active substance of the drug under development.
В качестве наполнителя использовали лактозу для прямого прессования Lactopress S 250 и микрокристаллическую целлюлозу. В качестве смазывающего вещества использовали магния стерарат и стеарил фумарат натрия. Данные вещества были выбраны из известных и применяемых в данной области наполнителей и лубрикантов экспериментальным путем.As a filler used lactose for direct compression Lactopress S 250 and microcrystalline cellulose. Magnesium sterarate and sodium stearyl fumarate were used as lubricants. These substances were selected from known and used in the field of fillers and lubricants experimentally.
Оболочка наносилась напылением водной суспензиии Acrel-eze. В процессе нанесения оболочки на таблетки вода очищенная удалялась испарением.The shell was applied by spraying an aqueous suspension of Acrel-eze. In the process of coating the tablets, purified water was removed by evaporation.
Характеристика вспомогательных веществCharacteristics of excipients
Лактоза (Lactopress SD 250, произв. DFE Pharma, Германия)Lactose (Lactopress SD 250, manufactured by DFE Pharma, Germany)
Лактоза марки Lactopress SD 250 (Spraydried) получают путем высушивания при распылении суспензии мелких частиц лактозы моногидрата в насыщенном водном растворе лактозы. В результате получаются сферические частицы, содержащие примерно 85% кристаллов альфа-лактозы моногидрата и 15% аморфной лактозы. Мелкие частицы лактозы, высушенной распылением, имеют большую площадь поверхности для связывания и ведут себя как пластичные. Бета-лактоза, входящая в состав аморфной лактозы, тоже пластична и способствует хорошей сжимаемости порошка. Используется в технологии прямого прессования.Lactose brand Lactopress SD 250 (Spraydried) is obtained by spray drying a suspension of fine particles of lactose monohydrate in a saturated aqueous solution of lactose. The result is spherical particles containing approximately 85% alpha-lactose monohydrate crystals and 15% amorphous lactose. Fine particles of spray-dried lactose have a large surface area for binding and behave like plastic. Beta-lactose, which is part of amorphous lactose, is also plastic and contributes to good compressibility of the powder. Used in direct pressing technology.
МКЦ 102 (Vivapur 102, произв.JRS, Германия)MCC 102 (Vivapur 102, made by JRS, Germany)
Микрокристаллическая целлюлоза 102 - микрокристаллическая целлюлоза, универсальное связующее для прямого прессования; Ph.Eur, USP/NF, IP; универсальность МКЦ при прямом прессовании распространяется даже на очень высокие дозы активного вещества, где сжимаемость чрезвычайно необходима. Натрия стеарарилфумарат (PRUV, произв.JRS, Германия).Microcrystalline cellulose 102 - microcrystalline cellulose, universal binder for direct compression; Ph.Eur, USP/NF, IP; The versatility of MCC in direct compression extends even to very high doses of the active substance, where compressibility is essential. Sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS, Germany).
Бифункциональное вспомогательное вещество, является не только лубрикантом, но и дезинтегрантом, не образует пленки при использовании в шипучих таблетках, положительно влияет на биодоступность некоторых активных компонентов; качество Ph.Eur, NF, JP; смазывающее вещество, обладающее гидрофильными свойствами. По сравнению с магния стератом более гидрофилен, поэтому не снижается скорость распадаемости, не образует комплексные соединения с многими АФС, так как Na+ однозарядный ион, а у Мд2+- У данной субстанции менее выражен эффект сверхперемешивания, также имеет более высокую температуру плавления, соответственно исключается налипание порошка на пуансоны при нагревании пресса. Не обладает металлическим привкусом.The bifunctional excipient is not only a lubricant, but also a disintegrant, does not form a film when used in effervescent tablets, has a positive effect on the bioavailability of some active ingredients; quality Ph.Eur, NF, JP; lubricant with hydrophilic properties. Compared to magnesium, sterate is more hydrophilic, therefore, the disintegration rate does not decrease, it does not form complex compounds with many APIs, since Na + is a singly charged ion, and for Mg 2+ - This substance has a less pronounced overmixing effect, also has a higher melting point, respectively the sticking of the powder on the punches when the press is heated is excluded. Does not have a metallic taste.
Магния стеарат (магний стеариновокислый, произв. AppliChem, Германия).Magnesium stearate (magnesium stearate, produced by AppliChem, Germany).
СН3(СН2)16СОО-Mg-ООС (СН2)16СН3 CH 3 (CH 2 ) 16 COO-Mg-OOC (CH 2 ) 16 CH 3
C36H70O4Mg М.м.: 591,78.C 36 H 70 O 4 Mg Mm: 591.78.
Горючий белый мелкодисперсный порошок. Практически нерастворим в воде. Массовая доля магния стеарата 98-101%. Кислотность, не более 0,6%. Содержание влаги, не более 1,5%. Энтальпия сгорания 21797 кДж/моль. Температура плавления 88,5°С. Температура вспышки - 280°С. Температура воспламенения выше 300°С. Температура самовоспламенения - 460°С. Температура самовоспламенения аэровзвеси 410-414°С, в слое 585°С. Аэрогель не воспламеняется при кратковременном воздействии малокалорийного источника зажигания; аэровзвесь взрывоопасна: НКПР 25,6 г/м3 (дисперсность менее 70 мкм); НКП воспламенения аэровзвеси с размером частиц менее 100 мкм составляет 62 г/м3; при концентрации аэровзвеси 285 г/м3 максимальное давление взрыва 14,3 кгс/см2, средняя скорость нарастания давления 6,6 кгс/см2, МВСК 14,8% (об.), удельное объемное электрическое сопротивление - 3,9 * 1012 Ом*м.Flammable white fine powder. Practically insoluble in water. Mass fraction of magnesium stearate 98-101%. Acidity, not more than 0.6%. Moisture content, not more than 1.5%. Enthalpy of combustion 21797 kJ/mol. Melting point 88.5°C. Flash point - 280°С. The ignition temperature is above 300°C. Self-ignition temperature - 460°C. The self-ignition temperature of the air suspension is 410-414°C, in the layer 585°C. Airgel does not ignite upon short-term exposure to a low-calorie ignition source; the air suspension is explosive: LEL 25.6 g/m 3 (dispersion less than 70 microns); NKP ignition of air suspension with a particle size of less than 100 microns is 62 g/m 3 ; at an air suspension concentration of 285 g / m 3, the maximum explosion pressure is 14.3 kgf / cm 2 , the average rate of pressure increase is 6.6 kgf / cm 2 , MVSK is 14.8% (vol.), Specific volumetric electrical resistance is 3.9 * 10 12 Ohm*m.
Действие на организм. Малоопасное, малотоксичное вещество. Не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку глаз. Не обладает раздражающим и резорбтивным действием на кожные покровы. Не обладает кумулятивной способностью.Action on the body. Low-hazard, low-toxic substance. Does not irritate the mucous membrane of the eyes. It does not have an irritating and resorptive effect on the skin. Does not have a cumulative ability.
Используется в качестве антифрикционного (скользящего) вещества. Улучшает сыпучесть гранулята, предотвращает прилипание таблетируемой массы к рабочим частям пресс-инструмента и облегчает выталкивание таблетки из матрицы.It is used as an antifriction (sliding) agent. It improves the flowability of the granulate, prevents the tablet mass from sticking to the working parts of the press tool and facilitates the ejection of the tablet from the die.
Все вспомогательные компоненты разрешены Министерством Здравоохранения РФ для изготовления медицинских лекарственных форм.All auxiliary components are approved by the Ministry of Health of the Russian Federation for the manufacture of medical dosage forms.
В исследовании использовался аминодигидрофталазиндион натрия производства компании «Абидафарма». Субстанция обладает хорошей сыпучестью (3,9 г/сек), гигроскопичностью, содержание влаги в субстанции составляло около 5%, насыпная плотность составляет около 0,5 г/мл. Данные свойства субстанции позволяют ее использовать в технологии прямого прессования.The study used sodium aminodihydrophthalazinedione manufactured by Abidapharma. The substance has good flowability (3.9 g/sec), hygroscopicity, moisture content in the substance was about 5%, bulk density is about 0.5 g/ml. These properties of the substance allow it to be used in direct compression technology.
На микрофотографии субстанции (рис. 1) пластины и встречаются единичные палочки и округлых агломератов сложной пористой структуры. Размеры частиц от 10-15 мкм до 80-100 мкм. Наличие агломератов округлой формы придает субстанции сыпучесть и возможность использования субстанции для прямого прессования.In the micrograph of the substance (Fig. 1), there are single sticks and rounded agglomerates of a complex porous structure. Particle sizes from 10-15 microns to 80-100 microns. The presence of rounded agglomerates gives the substance flowability and the possibility of using the substance for direct pressing.
Примеры осуществления изобретения.Examples of the invention.
Пример 1. Выбор вспомогательных веществ в таблетках-ядрах Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мгExample 1. Selection of excipients in tablet cores Aminodihydrophthalazinedione sodium 100 mg
При использовании технологии прямого прессования, для получения таблетки с дозировкой субстанции 100 мг необходимо соотношение активных и вспомогательных веществ минимально 1:1, поэтому была выбрана расчетная масса таблетки 210 мг, что соответствует диаметру таблеток 8 мм, а так как необходимо получить таблетку, покрытую оболочкой, то была выбрана двояковыпуклая форма.When using direct compression technology, to obtain a tablet with a dosage of a substance of 100 mg, the ratio of active and excipients is at least 1: 1, therefore, the estimated weight of the tablet was 210 mg, which corresponds to a tablet diameter of 8 mm, and since it is necessary to obtain a coated tablet , then the biconvex shape was chosen.
В процессе наработки таблеток было обнаружено, что при диаметре таблеток 8 мм и соотношении активной субстанции и вспомогательных веществ около 1:1 происходит налипание массы на пресс-инструмент, вне зависимости от используемого лубриканта. Навеска была увеличена до 280 мг и выбран диаметр таблетки 9 мм. При увеличении размера таблетки было увеличено количество вспомогательных веществ и проблема налипания исчезла. Также для предупреждения налипания смеси на пресс-инструмент при масштабировании технологии в качестве лубриканта был выбран стеарилфумарат натрия, так как данная субстанция имеет более высокую температуру плавления, соответственно риск налипания при нагревании пресса снижается.During the production of tablets, it was found that with a tablet diameter of 8 mm and a ratio of the active substance and excipients of about 1:1, the mass sticks to the press tool, regardless of the lubricant used. The weight was increased to 280 mg and a tablet diameter of 9 mm was chosen. By increasing the size of the tablet, the amount of excipients was increased and the sticking problem disappeared. Also, to prevent the mixture from sticking to the press tool, when scaling the technology, sodium stearyl fumarate was chosen as a lubricant, since this substance has a higher melting point, and accordingly, the risk of sticking when the press is heated is reduced.
Получение таблеточной массы методом сухого смешение производят на оборудовании в смесителе Mycromix («Bosch», Германия).The preparation of the tablet mass by dry mixing is carried out on equipment in a Mycromix mixer (Bosch, Germany).
Технические характеристики установки:Technical characteristics of the installation:
Скорость мешалки: 50-1000 об/мин, Скорость чоппера: 1000-3000 об/минAgitator speed: 50-1000 rpm, Chopper speed: 1000-3000 rpm
Объем контейнера: 2,5 и 5 лContainer volume: 2.5 and 5 liters
Разгрузка: ручным путемUnloading: by hand
Электрически характеристики:Electrical Characteristics:
Механизм перемешивания: 1 кВт (10А)Stirring mechanism: 1 kW (10A)
Дробилка: 0,2 кВтCrusher: 0.2 kW
Питание: 3×400 В / 50 Гц / 2 кВтPower supply: 3×400V / 50Hz / 2kW
Габариты: 575×535×440 ммDimensions: 575×535×440 mm
Взвешенные на весах компоненты (таблица 1) - загружают поочередно в смеситель и перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют лубрикант и перемешивают еще 2 мин.The components weighed on the scales (table 1) are loaded one by one into the mixer and stirred for 20 minutes. Then the lubricant is added and mixed for another 2 minutes.
Таблеточную массу просеивают вручную через сетку с размером ячеек 1 мм и передают на стадию «Получение таблеток-ядер». В таблице 2 приведены результаты анализа таблеточной массы, полученнойThe tablet mass is sifted manually through a mesh with a mesh size of 1 mm and transferred to the stage "Obtaining tablet cores". Table 2 shows the results of the analysis of the tablet mass obtained
Пример 2. Получение таблеток-ядер. Получение таблеток-ядер аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг производят на таблеточном прессе типа XSpress, с использованием прессинструмента форматов 8 и 9 мм круглая полуглубокаяExample 2. Obtaining tablets-cores. Aminodihydrophthalazinedione sodium 100 mg core tablets are produced on an XSpress type tablet press, using a press tool in 8 and 9 mm formats round semi-deep
Данный таблеточный пресс является представителем нового поколения таблеточных прессов роторного типа для проведения лабораторных и научно-исследовательских работ. Представленная модель предлагает пользователю широкие возможности для изучения ключевых параметров формулы, таких как, например, прессуемость материала. Пресс позволяет получать таблетки диаметром от 5 до 20 мм в том числе фигурные малыми или средними партиями.This tablet press is a new generation rotary type tablet press for laboratory and R&D applications. The presented model offers the user ample opportunity to study the key parameters of the formula, such as, for example, the compressibility of the material. The press allows you to get tablets with a diameter of 5 to 20 mm, including figured ones in small or medium batches.
Технологический цикл таблетирования складывается из ряда последовательных операций: дозирование по объему, прессование (образование таблеток), выталкивание, обеспыливание. Все операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.The technological cycle of tableting consists of a number of successive operations: dosing by volume, pressing (formation of tablets), ejection, dedusting. All operations are carried out automatically one after the other with the help of appropriate actuators.
Постоянно во время работы пресса работает пылеуловитель, который предназначен для удаления пыли из зоны прессования, порошка для очистки. Включают пресс на короткое время, получают небольшое количество таблеток, определяют среднюю массу взвешиванием от 10 до 20 таблеток и, в зависимости от результата взвешивания, производят дополнительные настройки.Constantly during the operation of the press, a dust collector operates, which is designed to remove dust from the pressing zone, cleaning powder. The press is turned on for a short time, a small number of tablets are obtained, the average weight is determined by weighing from 10 to 20 tablets and, depending on the weighing result, additional settings are made.
В процессе работы контролируют внешний вид таблеток, определяют среднюю массу взвешиванием 20 таблеток на электронных весах.In the course of work, the appearance of the tablets is controlled, the average weight is determined by weighing 20 tablets on an electronic scale.
Для установления оптимальных параметров процесса таблетирования были произведены таблетки-ядра с различными показателями прочности таблеток.In order to establish the optimal parameters of the tableting process, core tablets with different tablet strength indicators were produced.
Технологические характеристики экспериментальных образцов таблеток- ядер представлены в таблице 3.Technological characteristics of experimental samples of tablets-cores are presented in table 3.
Для проведения теста «Растворение» отбирали пробу от каждого экспериментального образца и передавали на анализ. Результаты высвобождения аминодигидрофталазиндиона натрия из таблеток-ядер экспериментальных образцов №1, №2 и №3 также представлены в таблице 3.To conduct the "Dissolution" test, a sample was taken from each experimental sample and submitted for analysis. The results of the release of sodium aminodihydrophthalazinedione from the core tablets of experimental samples No. 1, No. 2 and No. 3 are also presented in table 3.
В результате экспериментальных работ были определены оптимальные показатели качества таблеток-ядер, получаемых прямым прессованием, представленные в таблице 4. Так, например, показана эффективность использования в качестве лубриканта именно стеарил фумарат натрия в составе лекарственного препарата на основе аминодигидрофталазиндиона натрия, что подтверждает и иллюстрирует влияние состава вспомогательных компонентов и их сочетание с действующим веществом на эффективность препарата.As a result of experimental work, the optimal quality indicators of tablet cores obtained by direct compression were determined, presented in Table 4. For example, the effectiveness of using sodium stearyl fumarate as a lubricant in the composition of a drug based on sodium aminodihydrophthalazinedione was shown, which confirms and illustrates the effect the composition of auxiliary components and their combination with the active substance on the effectiveness of the drug.
Таким образом, в результате проведенных исследований был выбран состав таблеток- ядер, представленный в таблице 5.Thus, as a result of the studies, the composition of the core tablets presented in Table 5 was chosen.
Нанесение покрытия на таблетки ядра. Получение таблеток Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, производили на оборудовании для нанесения пленочного покрытия мини-коатер Glatt «GMPCI», Германия.Coating of core tablets. Getting tablets Aminodihydrophthalazinedione sodium 100 mg, enteric-coated, produced on equipment for film coating mini-coater Glatt "GMPCI", Germany.
Это лабораторная установка общего назначения и специально предназначена для исследований и разработок в области нанесения покрытий на таблетки.This is a general purpose laboratory unit and is specifically designed for tablet coating research and development.
Установка имеет полностью перфорированный котел и предназначена для нанесения пленочных покрытий, имеет возможность работы с водной суспензией.The installation has a fully perforated boiler and is designed for applying film coatings, it has the ability to work with an aqueous suspension.
В качестве покрытия использовали водную суспензию готовой системы покрытий производства фирмы Colorcon, «Акрил-из».As a coating, an aqueous suspension of a ready-made coating system manufactured by Colorcon, Acryl-iz, was used.
Полученные таблетки «Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», имеют характеристики, представленные в таблице 6.The obtained tablets "Aminodihydrophthalazinedione sodium 100 mg, enteric-coated" have the characteristics shown in table 6.
Проведенные исследования позволили получить кишечнорастворимые таблетки Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг методом прямого прессования.The conducted studies made it possible to obtain enteric tablets Aminodihydrophthalazinedione sodium 100 mg by direct compression.
Наработана укрупненная лабораторная партия препарата для дальнейших исследований, по составу, представленному в таблице 7. An enlarged laboratory batch of the drug has been produced for further research, according to the composition presented in Table 7.
Таблица 7. Состав таблеток Аминодигидрофталазиндион натрия 100 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкойTable 7 Composition of Aminodihydrophthalazinedione sodium 100 mg enteric coated tablets
Таким образом, тщательно подобранный качественный состав и количественное соотношение компонентов, а также разработанная оптимальная технология производства обеспечивают прочность таблетки и растворение, соответствующие требованиям ГФ XII.Thus, a carefully selected qualitative composition and quantitative ratio of components, as well as the developed optimal production technology, ensure tablet strength and dissolution that meet the requirements of SP XII.
Получена таблетка массой 308 мг, в которой сочетание необходимого количества действующего вещества и тщательно подобранных вспомогательных веществ в определенных количествах позволяют получить лекарственное иммунотропное средство с противовоспалительными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами в форме кишечнорастворимых таблеток для адресной доставки к очагу воспаления.A tablet weighing 308 mg was obtained, in which the combination of the required amount of the active substance and carefully selected excipients in certain quantities makes it possible to obtain a medicinal immunotropic agent with anti-inflammatory, immunomodulatory and antioxidant properties in the form of enteric tablets for targeted delivery to the focus of inflammation.
Использование доступных и прессуемых вспомогательных веществ позволяет упростить получение лекарственной формы. Метод прямого прессования обеспечивает высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, точность дозирования, а также сокращение стадий производства.The use of accessible and compressible excipients makes it possible to simplify the preparation of the dosage form. The direct compression method provides high productivity, cleanliness and hygiene of tablets, dosing accuracy, as well as a reduction in production steps.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2774615C1 true RU2774615C1 (en) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017117586A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and nethods for treating brain dysfunction |
| RU2635769C1 (en) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
| RU2668499C2 (en) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Pharmaceutical composition in form of tablets with enteric coating and method of preparation thereof |
| WO2020084348A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Immunopharma Plus D.O.O. | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2668499C2 (en) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Pharmaceutical composition in form of tablets with enteric coating and method of preparation thereof |
| WO2017117586A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and nethods for treating brain dysfunction |
| RU2635769C1 (en) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
| WO2020084348A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Immunopharma Plus D.O.O. | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4773456B2 (en) | Oral preparation with improved bioavailability | |
| JPH10512564A (en) | Valacyclobeer tablets containing colloidal silicon dioxide | |
| SE453797B (en) | THERAPEUTIC, SOLID UNIT DOSAGE FORM WITH EXTENDED DISPOSAL SAMPLES WHERE BERARM MATERIALS INCLUDE HYDROXYPROPYLMETHYL CELLULOSA WITH HIGH MOLECULES WEIGHT | |
| KR20070115918A (en) | Multiple unit oral sustained release preparation and process for production of the same | |
| JPH10502056A (en) | Modifiable starch acetate compositions and methods of making and using the same | |
| CA3113240C (en) | Transmucosal psychoactive alkaloid composition and preparation thereof | |
| JPH0625064B2 (en) | Controlled release potassium chloride | |
| CN108601846B (en) | Mucoadhesive pharmaceutical composition and process for preparing same | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| KR20150123248A (en) | Formulations of organic compounds | |
| WO2011131370A1 (en) | Melt-granulated fingolimod | |
| TWI236913B (en) | Hydrolyzed cellulose granulations of salts of drugs | |
| RU2774615C1 (en) | Method for producing a medicinal product | |
| RU2444359C1 (en) | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it | |
| CN1709243A (en) | Vagina medicine containing ebselen and its use | |
| US5320852A (en) | Antacid microtablets | |
| JP5318400B2 (en) | Tablets containing levofloxacin | |
| DE69733752T2 (en) | DRUGS CONTAINING OXAPROCINE SODIUM SALT, CALIUM SALT, OR TRIS (HYDROXYMETHYL) AMINOMETHANE SALT | |
| CZ20022371A3 (en) | Medicinal preparation with controlled release and containing tramadol hydrochloride, and process for preparing thereof | |
| JP3836893B2 (en) | Polycarbophil calcium-containing preparation | |
| KR20150089430A (en) | Colonic purgative compositions comprising sulfate salts and a method for preparing the same | |
| CN101524355B (en) | Compound preparation of antituberculosis medicaments, and preparation method thereof | |
| TW202227071A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions in a monolithic matrix tablet form comprising rebamipide and processes for preparing the same | |
| JPH03120257A (en) | Osteogenesis accelerating agent | |
| JP2010511023A (en) | Memantine formulation |