JP3836893B2

JP3836893B2 - Polycarbophil calcium-containing preparation

Info

Publication number: JP3836893B2
Application number: JP02727295A
Authority: JP
Inventors: 安夫伊藤; 日出男加藤; 治永田; 昌弘山崎
Original assignee: アボットジャパン株式会社
Priority date: 1995-01-24
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 2006-10-25
Anticipated expiration: 2021-10-25
Also published as: JPH08198761A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ポリカルボフィルカルシウム含有製剤に関し、過敏性腸症候群並びに下部消化管の機能障害により起こる便秘及び下痢の治療に使用される製剤に関する。
更に詳細には、本発明はバルク形成緩下剤及び止瀉剤として繁用されるポリカルボフィルカルシウムを含有し、酸性条件で崩壊可能な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリカルボフィルカルシウム（メルクインデックス、１１版、No. 1704) はジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸のカルシウム塩である。ポリカルボフィルカルシウムの便秘及び下痢の治療における使用は米国特許第 3297664号明細書等に記載されている。ポリカルボフィルカルシウムの薬効発現には次のような物理的効果が関与していると考えられている。すなわち、本剤が経口投与されると、胃液による酸性条件下、胃内でカルシウムが脱離してポリアクリル酸部分のカルボキシル基が遊離型であるポリカルボフィルとなり、更に中性ないし弱アルカリ性の腸内に移行した後に当該カルボキシル基がイオン化し、架橋高分子が吸水してコロイド状態が形成される。このコロイド状態が、便秘症状では糞便中の水分保持による便の硬さの低減と体積増加をもたらし、排便を容易にする。また、下痢症状では腸内水分の流動性を低下させることにより止瀉作用をもたらす (Pharmacotherapy 2(1)、18〜28頁、1982年) 。従って、ポリカルボフィルカルシウムの胃内でのカルシウムの脱離、及び消化管内での均一な分散が薬効発現に重要な役割を担っている。
【０００３】
しかし、カルボキシル基が遊離型であるポリカルボフィルの付着性は極めて強く、この性質を利用して粘膜付着性徐放性基剤としても使用できることが報告されている（J.Pharm.Sci.1985,74,399-405)。この様な性質のためにポリカルボフィルカルシウム製剤を酸性溶液 (例えば人工胃液： pＨ約1.2)中に投入した場合に、該製剤が容易に崩壊しないという問題があった。すなわち、ポリカルボフィルカルシウム製剤が酸性溶液に接触すると、製剤表面のポリカルボフィルカルシウムからカルシウムが脱離してポリカルボフィルとなり、製剤表面に極めて粘着性の高いポリカルボフィル層が形成されるので、製剤内への水分侵入が困難になり、製剤の崩壊性及びカルシウムの脱離が著しく悪化する。この結果、ポリカルボフィルカルシウム製剤を経口投与しても製剤が充分に崩壊しないために、胃内でのカルシウムの脱離や消化管内での均一な分散が妨げられ、十分な薬効が発揮されないという問題があった。
【０００４】
この様な問題点の解決を目的としたポリカルボフィルカルシウム製剤として、エイ・エイチ・ロビンス社のチュアブル錠 (ミトロラン (商品名))が市販されている。チュアブル錠は口中で噛み砕きながら、崩壊後の製剤を胃内へ送ることにより、胃内での製剤崩壊の問題を解決している。しかし、噛み砕くことによる不快な味覚や、ざらざらした舌ざわりのために、患者が受け入れ難いという問題があった。
【０００５】
また、アメリカン・サイアナミド・カンパニー社からは錠剤（特開昭63-253027 号公報) が提示されている。この製剤は、ポリカルボフィルカルシウムにミクロクリスタリンセルロース (結晶セルロース) 、ステアリン酸マグネシウム、架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ポリビニルピロリドン、シリカゲル（無水ケイ酸）及びステアリン酸を含んで成る製剤で、更にカラメル粉を包含し、服用を容易にするために錠剤をフィルムで被覆したものである。尚、該錠剤の市販品としてはレダリー社のファイバーコン（商品名）が知られている。しかしながら、いずれの製剤も崩壊性に問題があった。
尚、既に本発明者らにより、ポリカルボフィルカルシウムにセルロース誘導体を添加することにより、崩壊性の良い製剤を得られることが見い出されているが（特開平5-246861号公報）、さらに崩壊性に改良を加えた製剤の開発が望まれる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はポリカルボフィルカルシウムを含み酸性条件で容易に崩壊する製剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに結合剤として知られているプルランを成分中に配合することにより、ポリカルボフィルカルシウム製剤が酸性条件下で急速に崩壊すること、及びその結果として容易にカルシウムの脱離をおこし、均一な分散を生じさせることを見い出し、経口投与した場合、充分な崩壊性を有するポリカルボフィルカルシウム製剤を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、ポリカルボフィルカルシウムを含む製剤であって、ポリカルボフィルカルシウム，プルランを含んで成る、酸性条件で崩壊可能な製剤を提供するものである。
本発明の製剤に含まれるポリカルボフィルカルシウムとしては、種々の重合度のものが使用できるが、例えば米国薬局方収載品（ＵＳＰ２３ 259 〜260 頁）を使用することが好ましい。
【０００９】
本発明の製剤に含有されるプルランは医薬品添加物規格に記載された添加剤成分であり、医薬品添加物規格で定める基準に適合するものを使用することが好ましい。
【００１０】
本発明の製剤には、上記の成分の他、例えば医薬品添加剤として汎用される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、光沢化剤，矯味剤，帯電防止剤として有用な乳糖, 結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロースナトリウム，クロスカルメロースナトリウム，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，Ｄ−マンニトール，デンプン，白糖，クロスポビドン，カルボキシメチルスターチナトリウム，ステアリン酸，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，カルナウバロウ，サラシミツロウ，ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート，ステアリン酸ポリオキシル40，サッカリンナトリウム，アスパルテーム，メントール等を添加することもできる。これらの添加剤はポリカルボフィルカルシウムに対して 300重量％以下で使用される。
本発明の製剤における好ましい組成としては、例えば、
（１）ポリカルボフィルカルシウム及びプルラン
（２）ポリカルボフィルカルシウム，プルラン及びセルロース誘導体
（３）ポリカルボフィルカルシウム，プルラン及びＤ−マンニトール
（４）ポリカルボフィルカルシウム，プルラン，セルロース誘導体及びＤ−マンニトール
の様な組成物及び必要に応じ、さらに上記医薬品添加剤を添加した組成物が挙げられる。
【００１１】
本発明の製剤を製造するには、所定量のポリカルボフィルカルシウムにプルラン及び必要に応じて他の医薬品添加剤として汎用される添加剤を加えてＶ型混合機等により混合して均一な分散体を製造した後に、該分散体を含む製剤を製造するか、あるいはあらかじめ白糖，結晶セルロース等よりなる核（ノンパレル（登録商標），セルフィア（登録商標）（いずれも商品名；フロイント産業，旭化成工業製））または適切な添加剤の造粒物を核としてポリカルボフィルカルシウム及び必要に応じて他の添加剤をプルラン溶液を用いてコーティングすればよい。本発明の製剤としては、粒剤，錠剤，カプセル剤，散剤等の形態の製剤を例示することができる。
【００１２】
上記の分散体は必要に応じて造粒してもよい。造粒にあたっては、上記の様にして得られた粉体状の分散体を、水，エタノール，イソプロパノール等の溶媒をポリカルボフィルカルシウムに対して 100重量％以下で使用して破砕，押出，攪拌，転動等の操作により造粒し、40〜80℃で１〜24時間乾燥するか、流動層造粒乾燥機により40〜80℃で15〜 120分間造粒、乾燥した後、必要に応じて整粒すればよい。一般には粒度が約50〜2,000 μm の造粒物が好ましい。尚、この造粒物にさらにプルラン及び必要に応じて他の医薬品添加剤として汎用される添加剤を混合することもできる。また、上記造粒物は必要に応じてコーティング剤等の他の添加剤でコーティングしてもよい。
【００１３】
本発明の製剤を製造するには、上記の様にして得られる粉体状の分散体若しくは造粒物をそのまま散剤，粒剤とするか、あるいは当業者に周知の手段により打錠して錠剤とするか、ゼラチン硬カプセル，軟カプセル等のカプセルに充填することによりカプセル剤を製造すればよい。また、粒剤は上記の造粒物のコーティング物を用いてもよい。
【００１４】
本発明の製剤の好ましい製造方法の１例としては、ポリカルボフィルカルシウムに対して20重量％以下のプルランを添加し、ポリカルボフィルカルシウムに対して２〜 100重量％の水あるいはエタノールを添加して造粒し、50〜60℃で５〜20時間乾燥した後、50〜 500μm の造粒物を得、さらに必要ならばポリカルボフィルカルシウムに対して総量が１〜100 重量％となる様に他の添加剤を混合し、さらに 0.5〜５重量％のステアリン酸マグネシウム等を混合し、打錠あるいはカプセル充填して錠剤またはカプセル剤を製造する方法を例示することができる。
【００１５】
錠剤あるいは粒剤を製造するにあたり、当業者に周知の方法でフィルムコート等の剤皮を施すこともできる。コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴール6000，酸化チタン，タルク，糖類等を例示することができ、コーティング剤は錠剤重量に対して20重量％以下で使用される。
上記の製造方法は、本発明の製剤を製造する方法の一態様として例示されたものであり、本発明の製剤の製造方法は上記の方法に限定されることはない。さらに、上記の方法には当業者に周知の改良が加えられてもよい。
【００１６】
この様にして製造される本発明の製剤は、酸性条件で崩壊可能な製剤であり、例えば pＨ１〜４の酸性条件下、好ましくは第12改正日本薬局方記載の第１液を用いて崩壊試験法で試験した場合に60分以内、好ましくは20分以内に崩壊する製剤である。
本発明の製剤は消化管疾患、例えば過敏性腸症候群並びに便秘及び下痢の治療剤として有用であり、一般的には、ポリカルボフィルカルシウムとして、一日当り１〜８ｇを１〜４回に分けて経口投与すればよい。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の製剤は、胃内の酸性条件下において急速に崩壊し、消化管内に均一に分散される為、確実な薬効が期待でき、しかも不快な味覚や舌ざわりがなく、さらに医薬品として耐え得る十分な安定性を有する為、過敏性腸症候群並びに便秘及び下痢の治療剤として極めて有用である。
【００１８】
以下の実施例により本発明を具体的に示すが、本発明はこれらの実施例の特定の細部に限定されるものではない。
【００１９】

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにプルランを加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して７重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウムを 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２０】

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにプルランとカルボキシメチルセルロースの一部分（全量の約３分の１）を加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して10重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのカルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウム 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２１】

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにプルランとカルボキシメチルセルロースの一部分（全量の約３分の１）を加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して10重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのカルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウム 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース, マクロゴール6000及び酸化チタンを用いフィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。
【００２２】

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウム，プルラン，乳糖及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して９重量％の水を用いて造粒し55℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した。これを１カプセル中ポリカルボフィルカルシウムを 250mg含有するようにカプセル充てんし、カプセル剤を得た。
【００２３】

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムに乳糖及びトウモロコシデンプンを加えて室温で混合した後、プルランを溶解した水（ポリカルボフィルカルシウムに対して15重量％) を用いて造粒し、50℃で５時間乾燥した。この造粒物を16メッシュの篩で整粒して顆粒を得た。
【００２４】

上記成分を処方の比に量り、ノンパレル103 （商品名）にプルランの水溶液を噴霧しながらポリカルボフィルカルシウムとトウモロコシデンプンの混合物を散布した。これを50℃で30分間乾燥して顆粒を得た。
【００２５】

上記成分を処方の比に量り、ノンパレル103 （商品名）にプルランの水溶液を噴霧しながらポリカルボフィルカルシウムとトウモロコシデンプンの混合物を散布した。これを50℃で１時間乾燥して得た顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴール6000及びタルクを用いてフィルムコートを施し、顆粒を得た。
【００２６】

上記成分を処方の比に量り、核成分のＤ−マンニトールをプルランの水溶液で造粒し、50℃で３時間乾燥して42メッシュの篩で整粒して得た核に、顆粒成分のポリカルボフィルカルシウムとＤ−マンニトール，カルボキシメチルセルロースの混合物をプルランの水溶液を噴霧しながら散布した。これを50℃で１時間乾燥して得た顆粒に、プルランの水溶液を噴霧しながらＤ−マンニトールを散布して剤皮となし、顆粒を得た。
【００２７】
比較例としてプルランを含有しない製剤を以下のとおり調製した。

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにポリビニルピロリドンを加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルカルシウムに対して８重量％の水を用いて造粒し、50℃で10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、トウモロコシデンプン及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウムを 500mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２８】
特開昭63-253027 号公報記載の方法に従い、以下のとおり比較例を調製した。

上記成分を処方の比に量り、ポリカルボフィルカルシウムにカラメル、ポリビニルピロリドンを加え、更にクロスポビドンの一部分 (全量の５分の３）を加えて混合し、約50〜65℃に加熱した水を用いて造粒後50℃で６時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのクロスポビドン、結晶セルロース及び無水ケイ酸を加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムとステアリン酸を加えて混合して打錠用粉末とした。これを１錠中ポリカルボフィルカルシウムを 625mg含有するように打錠し、錠剤を得た。
【００２９】
比較例３
比較例２の錠剤に１錠あたりヒドロキシプロピルメチルセルロース20mg、マクロゴール6000 5mg及び酸化チタン 5mgを用いてフィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。
【００３０】
以上のようにして得られた製剤について崩壊性を検討した。
崩壊試験法
日本薬局方崩壊試験法の操作法（２）適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤、（４）カプセル剤及び（５）顆粒剤に従い、第１液を用いて崩壊試験を行った。
【００３１】
各製剤の試験結果を表１に示す。
本発明の製剤は素錠，フィルムコート錠，カプセル剤，顆粒剤いずれの場合にも優れた崩壊性を示した。これに対し、比較例１（実施例１の処方のうち、プルランを同じ結合剤であるポリビニルピロリドンに代えた製剤）、比較例２（特開昭63-253027 号に記載の製剤）、比較例３（比較例２のフィルムコート錠）及びファイバーコン（商品名）はいずれも、試験器のガラス管内でゲル化が起こり、60分以内には崩壊しなかった。
【００３２】
【表１】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a polycarbophil calcium-containing preparation, and relates to a preparation used for the treatment of irritable bowel syndrome and constipation and diarrhea caused by lower gastrointestinal tract dysfunction.
More particularly, the present invention relates to a formulation containing polycarbophil calcium frequently used as a bulk-forming laxative and antipruritic agent and disintegrating under acidic conditions.
[0002]
[Prior art]
Polycarbophil calcium (Merck Index, 11th edition, No. 1704) is a calcium salt of polyacrylic acid crosslinked with divinyl glycol. The use of polycarbophil calcium in the treatment of constipation and diarrhea is described in US Pat. No. 3297664 and the like. The following physical effects are considered to be involved in the drug efficacy of polycarbophil calcium. That is, when this drug is administered orally, calcium is eliminated in the stomach under acidic conditions with gastric juice to form a polycarbophil in which the carboxyl group of the polyacrylic acid moiety is free, and a neutral or weakly alkaline intestine. After moving in, the carboxyl group is ionized and the crosslinked polymer absorbs water to form a colloidal state. This colloidal state leads to a decrease in stool hardness and an increase in volume due to water retention in feces in constipation symptoms, facilitating defecation. In diarrhea symptoms, antidiarrheal action is brought about by reducing fluidity of intestinal water (Pharmacotherapy 2 (1), pp. 18-28, 1982). Therefore, detachment of calcium in the stomach of polycarbophil calcium and uniform dispersion in the gastrointestinal tract play an important role in the expression of drug efficacy.
[0003]
However, the adhesion of polycarbophil having a free carboxyl group is extremely strong, and it has been reported that this property can be used as a mucoadhesive sustained-release base (J. Pharm. Sci. 1985). 74,399-405). Due to such properties, there has been a problem that when a polycarbophil calcium preparation is put into an acidic solution (for example, artificial gastric fluid: pH about 1.2), the preparation does not easily disintegrate. That is, when the polycarbophil calcium preparation comes into contact with an acidic solution, calcium is detached from the polycarbophil calcium on the preparation surface to form polycarbophil, and a very high-adhesive polycarbophil layer is formed on the preparation surface. Water entry into the preparation becomes difficult, and the disintegration of the preparation and the elimination of calcium are significantly deteriorated. As a result, even if the polycarbophil calcium preparation is orally administered, the preparation does not sufficiently disintegrate, so that the elimination of calcium in the stomach and uniform dispersion in the gastrointestinal tract are hindered, and sufficient medicinal effects are not exhibited. There was a problem.
[0004]
As a polycarbophil calcium preparation for the purpose of solving such problems, a chewable tablet (Mitrolan (trade name)) manufactured by H.H.Robbins is commercially available. Chewable tablets solve the problem of formulation collapse in the stomach by sending the formulation after disintegration into the stomach while chewing in the mouth. However, there was a problem that it was difficult for patients to accept due to an unpleasant taste due to chewing and a rough texture.
[0005]
Further, a tablet (Japanese Patent Laid-Open No. 63-253027) is presented by American Cyanamid Company. This formulation comprises polycarbophil calcium, microcrystalline cellulose (crystalline cellulose), magnesium stearate, crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), polyvinylpyrrolidone, silica gel (anhydrous silicic acid) and stearic acid, Caramel powder is included, and tablets are covered with a film for easy administration. As a commercial product of the tablet, Fiber Con (trade name) manufactured by Ledery is known. However, each preparation has a problem in disintegration.
Incidentally, it has already been found by the present inventors that a preparation having a good disintegration can be obtained by adding a cellulose derivative to polycarbophil calcium (Japanese Patent Laid-Open No. 5-246861). Development of an improved formulation is desired.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention aims to provide a formulation which easily disintegrate in acidic conditions include calcium polycarbophil.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have a result of intensive studies to solve the above problems, by blending pullulan, known as a binder surprisingly in component, polycarbophil calcium preparations rapidly under acidic conditions It has been found that it disintegrates and, as a result, calcium is easily eliminated, resulting in uniform dispersion, and when administered orally, a polycarbophil calcium preparation with sufficient disintegration has been completed.
[0008]
That is, the present invention provides a preparation containing polycarbophil calcium, which comprises polycarbophil calcium and pullulan and can be disintegrated under acidic conditions.
As polycarbophil calcium contained in the preparation of the present invention, those having various degrees of polymerization can be used. For example, it is preferable to use a US pharmacopoeia product (USP 23 259-260).
[0009]
The pullulan contained in the preparation of the present invention is an additive component described in the pharmaceutical additive standard, and it is preferable to use one that conforms to the standard defined in the pharmaceutical additive standard.
[0010]
In the preparation of the present invention, in addition to the above components, for example, additives commonly used as pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, brighteners, corrigents, antistatic agents Lactose useful as crystalline, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, D- mannitol, starch, sucrose, cloth Povidone, sodium carboxymethyl starch, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, carnauba wax, white beeswax, polyvinyl acetal diethylaminoacetate , It may be added polyoxyl stearate 40, sodium saccharin, aspartame, menthol and the like. These additives are used at less than 300% by weight based on polycarbophil calcium.
As a preferable composition in the preparation of the present invention, for example,
(1) Polycarbophil calcium and pullulan (2) Polycarbophil calcium, pullulan and cellulose derivatives (3) Polycarbophil calcium, pullulan and D- mannitol (4) Polycarbophil calcium, pullulan, cellulose derivatives and D- mannitol The composition which added the said pharmaceutical additive further as needed.
[0011]
In order to produce the preparation of the present invention, a predetermined amount of polycarbophil calcium is added with pullulan and, if necessary, additives commonly used as other pharmaceutical additives and mixed with a V-type mixer or the like to uniformly disperse. After the body is manufactured, a preparation containing the dispersion is manufactured, or a core composed of sucrose, crystalline cellulose, etc. (Nonparel (registered trademark) , Selfia (registered trademark) (both trade names; Freund Sangyo, Asahi Kasei Kogyo ) Manufactured))) or a granulated product of an appropriate additive and polycarbophil calcium and, if necessary, other additives may be coated with a pullulan solution. Examples of the preparation of the present invention include preparations in the form of granules, tablets, capsules, powders and the like.
[0012]
The above dispersion may be granulated as necessary. For granulation, the powdered dispersion obtained as described above is crushed, extruded and stirred using a solvent such as water, ethanol, isopropanol, etc. at 100 wt% or less with respect to polycarbophil calcium. , Granulated by operation such as rolling, and dried at 40-80 ° C for 1-24 hours, or granulated and dried at 40-80 ° C for 15-120 minutes with a fluidized bed granulator / dryer, if necessary To adjust the size. In general, a granulated product having a particle size of about 50 to 2,000 μm is preferred. In addition, pullulan and additives that are widely used as other pharmaceutical additives can be mixed with the granulated product as necessary. Moreover, you may coat the said granulated material with other additives, such as a coating agent, as needed.
[0013]
In order to produce the preparation of the present invention, the powdery dispersion or granulated product obtained as described above is used as a powder or granule as it is, or tableted by means well known to those skilled in the art. Alternatively, capsules may be produced by filling capsules such as gelatin hard capsules and soft capsules. Moreover, you may use the coating material of said granulated material for a granule.
[0014]
As an example of a preferable method for producing the preparation of the present invention, 20% by weight or less of pullulan is added to polycarbophil calcium, and 2 to 100% by weight of water or ethanol is added to polycarbophil calcium. After granulating and drying at 50-60 ° C for 5-20 hours, a granulated product of 50-500 μm is obtained. If necessary, the total amount is 1-100% by weight with respect to polycarbophil calcium. Examples of the method of producing tablets or capsules by mixing other additives, further mixing 0.5 to 5% by weight of magnesium stearate, etc., and tableting or filling the capsules can be exemplified.
[0015]
In producing tablets or granules, a coating such as a film coat can be applied by a method well known to those skilled in the art. Examples of the coating agent include hydroxypropyl methylcellulose, Macrogol 6000, titanium oxide, talc, saccharides and the like, and the coating agent is used at 20% by weight or less based on the tablet weight.
The above production method is exemplified as one embodiment of the method for producing the preparation of the present invention, and the production method of the preparation of the present invention is not limited to the above method. Furthermore, improvements well known to those skilled in the art may be made to the above method.
[0016]
The preparation of the present invention thus produced is a preparation that can be disintegrated under acidic conditions. For example, the disintegration test is performed under acidic conditions of pH 1 to 4, preferably using the first liquid described in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia. It is a preparation that disintegrates within 60 minutes, preferably within 20 minutes when tested by the method.
The preparation of the present invention is useful as a therapeutic agent for gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome and constipation and diarrhea. Generally, 1 to 8 g per day is divided into 1 to 4 times as polycarbophil calcium. Oral administration may be performed.
[0017]
【The invention's effect】
The preparation of the present invention rapidly disintegrates under acidic conditions in the stomach and is uniformly dispersed in the gastrointestinal tract, so it can be expected to have a certain medicinal effect, has no unpleasant taste and texture, and can withstand as a pharmaceutical product It is extremely useful as a therapeutic agent for irritable bowel syndrome and constipation and diarrhea.
[0018]
Is specifically showing the present invention by the following examples, the present invention is not intended to be limited to the specific details of these examples.
[0019]

The above ingredients were weighed to the prescription ratio, pullulan was added to polycarbophil calcium, mixed at room temperature, granulated using 7% by weight water based on polycarbophil calcium, and dried at 50 ° C. for 10 hours. . The granulated product was sized with an 18 mesh sieve, then corn starch and crystalline cellulose were added and mixed, and further magnesium stearate was added and mixed to obtain a powder for tableting. This was tableted so as to contain 500 mg of polycarbophil calcium in one tablet to obtain a tablet.
[0020]

The above ingredients are weighed to the prescription ratio, a portion of pullulan and carboxymethylcellulose (about one third of the total amount) is added to polycarbophil calcium, mixed at room temperature, and then 10% by weight of water relative to polycarbophil calcium. And dried at 50 ° C. for 10 hours. The granulated product was sized with an 18 mesh sieve, the remaining carboxymethyl cellulose and crystalline cellulose were added and mixed, and further magnesium stearate was added and mixed to obtain a powder for tableting. This was tableted so that 500 mg of polycarbophil calcium was contained in one tablet to obtain a tablet.
[0021]

The above ingredients are weighed to the prescription ratio, a portion of pullulan and carboxymethylcellulose (about one third of the total amount) is added to polycarbophil calcium, mixed at room temperature, and then 10% by weight of water relative to polycarbophil calcium. And dried at 50 ° C. for 10 hours. The granulated product was sized with an 18 mesh sieve, the remaining carboxymethyl cellulose and crystalline cellulose were added and mixed, and further magnesium stearate was added and mixed to obtain a powder for tableting. This was tableted so that 500 mg of polycarbophil calcium was contained in one tablet to obtain a tablet. This was film-coated using hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol 6000 and titanium oxide to obtain film-coated tablets.
[0022]

The above ingredients were weighed in the prescription ratio, mixed with polycarbophil calcium, pullulan, lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose at room temperature, and granulated using 9% by weight of water based on polycarbophil calcium. Dried at 10 ° C. for 10 hours. This granulated product was sized with an 18 mesh sieve, and then magnesium stearate was added and mixed. The capsule was filled so that 250 mg of polycarbophil calcium was contained in one capsule to obtain a capsule.
[0023]

The above ingredients are weighed to the prescription ratio, lactose and corn starch are added to polycarbophil calcium, mixed at room temperature, and granulated using water in which pullulan is dissolved (15% by weight with respect to polycarbophil calcium). And dried at 50 ° C. for 5 hours. The granulated product was sized with a 16 mesh sieve to obtain granules.
[0024]

The above ingredients were weighed in a prescription ratio, and a mixture of polycarbophil calcium and corn starch was sprayed onto Nonparel 103 (trade name) while spraying an aqueous solution of pullulan. This was dried at 50 ° C. for 30 minutes to obtain granules.
[0025]

The above ingredients were weighed in a prescription ratio, and a mixture of polycarbophil calcium and corn starch was sprayed onto Nonparel 103 (trade name) while spraying an aqueous solution of pullulan. The granules obtained by drying this at 50 ° C. for 1 hour were subjected to film coating using hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol 6000 and talc to obtain granules.
[0026]

The above ingredients are weighed to the prescription ratio, the core component D-mannitol is granulated with an aqueous solution of pullulan, dried at 50 ° C. for 3 hours, and sized with a 42 mesh sieve. A mixture of carbophil calcium, D-mannitol and carboxymethyl cellulose was sprayed while spraying an aqueous solution of pullulan. The granules obtained by drying at 50 ° C. for 1 hour were sprayed with D-mannitol while spraying an aqueous solution of pullulan to form a coating, whereby granules were obtained.
[0027]
As a comparative example, a preparation containing no pullulan was prepared as follows.

The above ingredients are weighed to the prescription ratio, polyvinyl pyrrolidone is added to polycarbophil calcium, mixed at room temperature, granulated with 8% water by weight with respect to polycarbophil calcium, and dried at 50 ° C for 10 hours. did. The granulated product was sized with an 18 mesh sieve, then corn starch and crystalline cellulose were added and mixed, and further magnesium stearate was added and mixed to obtain a powder for tableting. This was tableted so as to contain 500 mg of polycarbophil calcium in one tablet to obtain a tablet.
[0028]
According to the method described in JP-A-63-253027, a comparative example was prepared as follows.

Weigh the above ingredients to the prescription ratio, add caramel and polyvinylpyrrolidone to polycarbophil calcium, add a portion of crospovidone (3/5 of the total amount), mix, and heat the water heated to about 50-65 ° C. After granulation, it was dried at 50 ° C. for 6 hours. After granulating this granulated product with an 18 mesh sieve, add the remaining crospovidone, crystalline cellulose and anhydrous silicic acid and mix, and then add and mix magnesium stearate and stearic acid to form a tableting powder. did. This was tableted to contain 625 mg of polycarbophil calcium in one tablet to obtain a tablet.
[0029]
Comparative Example 3
The tablets of Comparative Example 2 were film-coated using 20 mg of hydroxypropylmethylcellulose, 5 mg of Macrogol 6000 and 5 mg of titanium oxide per tablet, to obtain film-coated tablets.
[0030]
The disintegration property of the preparation obtained as described above was examined.
Disintegration Test Method Operation Method of Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (2) Disintegration test using 1st liquid according to tablet coated with appropriate coating agent, (4) Capsule and (5) Granule It was.
[0031]
The test results for each formulation are shown in Table 1.
The preparation of the present invention showed excellent disintegration in any case of uncoated tablets, film-coated tablets, capsules and granules. In contrast, Comparative Example 1 (preparation in which the pullulan was replaced with polyvinylpyrrolidone, the same binder, in the formulation of Example 1), Comparative Example 2 (preparation described in JP-A-63-253027), Comparative Example 3 (film coated tablet of Comparative Example 2) and Fibercon ( trade name ) both gelled in the glass tube of the tester and did not disintegrate within 60 minutes.
[0032]
[Table 1]

Claims

A preparation containing polycarbophil calcium, which comprises polycarbophil calcium and pullulan and is disintegratable under acidic conditions.

The preparation according to claim 1, wherein the preparation is in the form of granules.

The formulation according to claim 1, wherein the formulation is in the form of a tablet.

The formulation according to claim 1, wherein the formulation is in the form of a capsule.

The preparation according to claim 1, wherein the preparation is in the form of a powder.

The preparation according to any one of claims 1 to 5, which is a therapeutic agent for digestive tract diseases.