RU2772613C2 - Способ получения лиофилизированного препарата - Google Patents
Способ получения лиофилизированного препарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772613C2 RU2772613C2 RU2020124783A RU2020124783A RU2772613C2 RU 2772613 C2 RU2772613 C2 RU 2772613C2 RU 2020124783 A RU2020124783 A RU 2020124783A RU 2020124783 A RU2020124783 A RU 2020124783A RU 2772613 C2 RU2772613 C2 RU 2772613C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- vial
- water
- less
- shelf
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N Favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 186
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 19
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 3
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 3
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 sorbitan fatty acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N DL-methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 2
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003080 Taurine Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004447 silicone coating Substances 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N (2R,3R,4S)-4-[(diaminomethylidene)amino]-3-acetamido-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N (3S,4S,6R)-2-[[(2R,4R,5R)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]methoxymethyl]-6-ethyloxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)C(O)[C@@H](CC)OC1COC[C@@H]1C(O)[C@H](OC)[C@H](O)C(COC)O1 DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZWBZASSSYMTG-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-[(3-nitrophenyl)methyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 PEZWBZASSSYMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229940119744 Dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N Isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 description 1
- 229950004244 Laninamivir Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N Oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 Oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 Ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229940057847 POLYETHYLENE GLYCOL 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 Polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L Potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M Rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940005581 Sodium Lactate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005480 Sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- UPMFZISCCZSDND-JJKGCWMISA-M Sodium gluconate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UPMFZISCCZSDND-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 229940005574 Sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M Sodium lactate Chemical compound [Na+].CC(O)C([O-])=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J Tetrasodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N Thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 Zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940006423 chondroitin sulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000853 cresyl group Chemical class C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HQEROMHPIOLGCB-DFWYDOINSA-M potassium;(2S)-2-aminopentanedioate;hydron Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HQEROMHPIOLGCB-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium;octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способам получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающим стадии: (1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до значения 30°C или более либо 40°C или более; (2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 1 ч либо 3 ч с получением замороженного продукта; и лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2). Группа изобретений позволяет осуществлять масштабирование процесса и обеспечивает получение однородного качества лиофилизированного препарата. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 15 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида (далее также называемого «соединение А»).
Уровень техники
[0002]
В последнее время существует опасение пандемии высоковирулентного гриппа. Например, осельтамивир, занамивир, ланинамивир и амантадин в настоящее время используются в качестве лекарственных средств от гриппа. Однако эти лекарственные средства имеют недостаток, заключающийся в том, что их нельзя вводить пациентам в случаях затруднения перорального приема.
[0003]
Соединение А или его соль обладает превосходной противовирусной активностью и является полезным в качестве терапевтического лекарственного средства против вирусной инфекции (патентная литература 1). Были сообщения о растворе для инъекций натриевой соли и меглуминовой соли соединения A (патентная литература 2 и 3).
[0004]
В качестве способа получения раствора для инъекций, например, известен способ на основе лиофилизации.
Общий процесс лиофилизации включает стадию замораживания, стадию первичной сушки и стадию вторичной сушки. Стадия замораживания является одной из важных стадий, определяющих качество продукта.
На стадии замораживания вода не замерзает самопроизвольно и сохраняет сверхохлажденное состояние. Когда степень сверхохлаждения увеличивается по определенной причине, температура начала замерзания уменьшается, и размер кристаллов льда, образующихся при быстром замораживании, становится меньше. Небольшой размер кристаллов льда не позволяет эффективно сублимировать водяной пар на стадии первичной сушки, вызывая тем самым плавление и вспенивание замороженного продукта и образование продукта, имеющего ненормальный внешний вид, что приводит к получению продуктов неоднородного качества.
[0005]
Для получения однородности продуктов предпочтительно контролировать стадию замораживания и подавлять сверхохлаждение.
В этом отношении лиофилизация в значительной степени зависит от различия в масштабе между испытательным оборудованием и промышленным оборудованием. Это связано с тем, что испытательное и промышленное оборудование не обязательно идентичны по форме и качеству материала, а эффективность охлаждения и теплопередачи варьируются в зависимости от различий в масштабе (непатентная литература 1). Желательно, чтобы способ подавления сверхохлаждения подходил для промышленного масштаба, который может быть достигнут в производственном оборудовании, аналогично испытательному оборудованию.
[0006]
В качестве существующего способа управления стадией замораживания была изучена такая технология, как предварительное охлаждение, постепенное охлаждение, отжиг или добавление добавок (патентная литература 4, 5 и 6). Однако любой метод не обязательно является удовлетворительным с точки зрения обеспечения в управлении, простоты эксплуатации и пригодности для масштабирования.
Список цитированной литературы
Патентная литература
[0007]
Патентная литература 1: международная публикация No. 00/10569
Патентная литература 2: международная публикация No. 2012/043696
Патентная литература 3: международная публикация No. 2012/043700
Патентная литература 4: выложенная заявка на патент Японии No. 2008/231067
Патентная литература 5: патент Японии No. 4753717
Патентная литература 6: выложенная заявка на патент Японии No. 2012-214525
Непатентная литература
[0008]
Непатентная литература 1: Journal of Japan Society of Pharmaceutical Machinery and Engineering, Vol. 24, No. 2, pp. 39-51, 2015
Сущность изобретения
Техническая задача
[0009]
Существует потребность в способе получения в промышленном масштабе однородного с точки зрения качества лиофилизированного препарата, включающего соединение А или его соль.
Решение задачи
[0010]
При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели повторные исследования и, таким образом, обнаружили способ получения в промышленном масштабе однородного с точки зрения качества лиофилизированного препарата, содержащего натриевую соль соединения А (в дальнейшем также называемого "соль А").
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что стадия замораживания влияет на изменение внешнего вида лиофилизированного препарата. Затем авторы настоящего изобретения обнаружили, что весь раствор в состоянии однократного нагрева быстро охлаждают, чтобы облегчить конвективный поток, связанный с разницей температур между частью, расположенной ближе к источнику охлаждения, и другой частью, удаленной от него (большая разница температур приводит к увеличению разницы в плотности воды и, таким образом, легко возникает конвективный поток), тем самым быстро и равномерно охлаждая весь раствор. Другими словами, они обнаружили, что можно заморозить воду с небольшим сверхохлаждением.
Кроме того, авторы настоящего изобретения провели повторные исследования. В результате они обнаружили, что
(1) температуру водного раствора соли А перед охлаждением (далее в настоящем документе также называемая «температурой начала охлаждения») доводят до 20°С или более, охлаждают в течение определенного промежутка времени и лиофилизуют, получая таким образом лиофилизированный препарат, включающий аморфную соль А,
(2) полученный лиофилизированный препарат имеет однородное качество, так что изменение внешнего вида очень мало, и
(3) можно легко масштабировать стадию замораживания; и
завершили настоящее изобретение.
[0011]
В настоящем изобретении предложено следующее.
[1] Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:
(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до 20°C или более;
(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 1 часа с получением замороженного продукта; и
(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).
[2] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 20°С или более до менее 30°С.
[3] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 30°С или более до менее 40°С.
[4] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.
[5] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°C или более до менее 60°C.
[6] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.
[7] Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:
(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до 40°C или более;
(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 3 часов с получением замороженного продукта; и
(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).
[8] Способ получения согласно [7], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.
[9] Способ получения согласно [7], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°С или более до менее 60°C.
[10] Способ получения согласно [7], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.
[11] Способ получения по любому из [1]-[10], где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -30°С или более до менее 0°С, и степень вакуума (абсолютное давление) находится в диапазоне от 15 Па или более до менее 25 Па.
[12] Способ получения по любому из [1] - [10], где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -40°C или более до менее -15°C.
Полезный эффект изобретения
[0012]
Способ получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную соль А, по настоящему изобретению, позволяет осуществлять масштабирование процесса и является полезным в качестве способа получения однородного качества лиофилизированного препарата.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0013]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
[0014]
Соединение А может быть получено, например, способом, описанным в патентной литературе 1. В этой связи, 6-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамид (т.е. таутомер) входит в состав соединения А. Настоящее изобретение также включает это соединение.
[0015]
Способ получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную соль А по настоящему изобретению, будет описан ниже.
[0016]
Способ получения 1
<Стадия (1)>
Эта стадия представляет собой стадию регулирования температуры водного раствора, включающего соль А, до 20°C или более.
Водный раствор, включающий соль A, может быть получен, например, путем смешивания соединения A, основания и воды.
Количество воды может быть в 10-100 раз больше количества (об./масс.) соединения А и предпочтительно в 10-50 раз больше количества (об./масс.).
Примеры оснований включают гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия и карбонат натрия.
Количество основания может представлять собой количество, при котором рН водного раствора составляет от 4 до 10, и предпочтительно представляет собой количество, при котором рН водного раствора составляет от 6,5 до 9.
Водный раствор, содержащий соль A, может быть получен альтернативным способом смешивания водного раствора гидроксида натрия, гидрокарбоната натрия или карбоната натрия с соединением A.
Кроме того, водный раствор, содержащий соль A, может быть получен альтернативным способом растворения соли A в воде.
Предпочтительно получать водный раствор, содержащий соль А, в состоянии, чтобы им был заполнен контейнер, который впоследствии можно будет запечатать. Водный раствор, содержащий соль A, которым заполняли контейнер, который впоследствии может быть герметизирован, может быть получен путем заполнения герметизируемого контейнера отдельно приготовленным водным раствором, содержащим соль А. Он также может быть получен путем растворения соединения А, основания и воды в контейнере, который впоследствии может быть герметизирован.
Примеры контейнеров, герметизируемых позже, включают флаконы, ампулы, шприцы, картриджи и т.д. Предпочтительно, чтобы внутренняя поверхность контейнера была покрыта силиконом. Поскольку внутренняя поверхность контейнера имеет силиконовое покрытие, растрескивание контейнера во время производства лиофилизированного препарата может быть устранено.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°С или более и более предпочтительно диапазон от 20°С или более до менее 30°С.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°С или более и более предпочтительно диапазон от 30°С или более до менее 40°С.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°C или более и более предпочтительно диапазон от 40°C или более до менее 50°C.
Кроме того, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°C или более и более предпочтительно диапазон от 50°C или более до менее 60°C.
Кроме того, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°C или более и более предпочтительно диапазон от 60°C или более до менее 70°C.
[0017]
<Стадия (2)>
Эта стадия представляет собой стадию охлаждения водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее с получением замороженного продукта.
Время, необходимое для охлаждения водного раствора до -40°С или менее, конкретно не ограничено и предпочтительно находится в пределах 1 часа.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда температура начала охлаждения находится в диапазоне от 40°C или более до менее 50°C, когда температура начала охлаждения находится в диапазоне от 50°C или более до менее 60°С, или когда температура начала охлаждения находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С, время, необходимое для охлаждения водного раствора до -40°С или менее, находится предпочтительно в пределах 3 часов, более предпочтительно в пределах 2 часов и еще более предпочтительно в пределах 1 часа.
Водный раствор может быть охлажден до -40°С или меньше. Конкретные примеры включают -40°C или меньше, -41°C или меньше, -42°C или меньше, -43°C или меньше, -44°C или меньше, -45°C или меньше, -46°C или менее и -47°С или меньше. Предпочтительно охлаждать его до диапазона от -40°C или меньше до -70°C или более, более предпочтительно охлаждать его до диапазона от -45°C или меньше до -70°C или более.
Скорость охлаждения конкретно не ограничена, но предпочтительно составляет 28°С/час или более, более предпочтительно составляет 55°С/час или более, и наиболее предпочтительно составляет 85°С/час или более.
[0018]
<Стадия (3)>
Эта стадия представляет собой стадию лиофилизации замороженного продукта, полученного на стадии (2).
Стадия может быть осуществлена в соответствии со способом лиофилизации, который обычно осуществляют. Например, это может быть выполнено с помощью двух стадий из стадий первичной и вторичной сушки.
Стадию первичной сушки осуществляют путем выдерживания замороженного продукта в эвтектической точке или менее при пониженном давлении. Поскольку снижение температуры сопровождается сублимацией воды из замороженного продукта, заданная температура устройства для лиофилизации может быть установлена на уровне эвтектической точки или более.
Во время сублимации воды температура замороженного продукта поддерживается почти на постоянном уровне (далее в настоящем документе также называемая «температура замороженного продукта во время сублимации воды»).
Температура замороженного продукта во время сублимации воды может составлять -40°С или более и менее 0°С и предпочтительно составляет -30°С или более и менее 0°С.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения температура замороженного продукта во время сублимации воды может составлять -40°C или более и менее 0°C, предпочтительно -40°C или более и менее -15°C, и более предпочтительно -35°С или более и менее -20°С.
Степень вакуума (абсолютное давление) на стадии первичной сушки особо не ограничена, и она может быть 50 Па или менее, и предпочтительно составляет 30 Па или менее, и более предпочтительно диапазон от 15 Па или более до менее 25 Па.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения степень вакуума (абсолютное давление) на стадии первичной сушки особо не ограничена, и она может быть менее 25 Па, и предпочтительно составляет 20 Па или менее и более предпочтительно 15 Па или менее.
Температура постепенно снижается с уменьшением сублимирующейся воды. Это приводит к повышению температуры замороженного продукта, и температура замороженного продукта становится практически идентичной заданной температуре. Обычно этот момент времени определяют как завершение стадии первичной сушки.
[0019]
Затем осуществляют стадию вторичной сушки.
Стадию вторичной сушки осуществляют при 20°С или более, и температура предпочтительно составляет от 30 до 60°С и более предпочтительно от 40 до 50°С.
На стадии вторичной сушки предпочтительно увеличить степень вакуума в целях повышения удаления воды. Степень вакуума (абсолютное давление) может составлять от 0,5 до 50 Па, предпочтительно от 0,5 до 5 Па.
Стадию вторичной сушки можно осуществлять до тех пор, пока температура продукта не станет почти идентичной заданной температуре и никаких изменений температуры продукта не наблюдают.
[0020]
Лиофилизированный препарат, содержащий аморфную соль А, полученный этим способом получения, имеет очень небольшое изменение по внешнему виду. Другими словами, этот способ получения позволяет получать однородное качество лиофилизированного препарата, содержащего аморфную соль A.
[0021]
К лиофилизированному препарату, содержащему аморфную соль А по настоящему изобретению, могут быть добавлены добавки для улучшения растворимости и/или внешнего вида. Примеры добавок включают аминокислоты, полиэфиры, сахариды, сахарные спирты, соли, мочевину, этилмочевину, креатинин, никотинамид, трометамол, очищенный лецитин сои, овальбумин, бычий сывороточный альбумин и полисорбат 80. Один вид или два или более видов этих добавок могут быть смешаны и использованы.
[0022]
Примеры аминокислот включают глицин, L-аланин, L-фенилаланин, L-валин, L-лейцин, L-изолейцин, таурин, DL-метионин, L-треонин, L-глутамин, мононатрий L-глутамат, ацетил триптофан и L-гистидин. Предпочтительными являются L-аланин, L-фенилаланин, L-валин, L-лейцин, L-изолейцин, таурин, DL-метионин, L-глутамин и L-гистидин. Более предпочтительными являются L-лейцин, L-изолейцин и L-валин.
Примеры полиэфиров включают полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 и полиэтиленгликоль 4000. Предпочтительным является полиэтиленгликоль 400.
Примеры сахаридов включают трегалозу, мальтозу, глюкозу, лактозу, сахарозу, фруктозу, декстран и циклодекстрин. Предпочтительным является декстран 40.
Примеры сахарных спиртов включают D-сорбит, ксилит, инозит, изомальтозу и D-маннит.
Примеры солей включают ацетат натрия, лактат натрия, L-тартрат динатрия, цитрат натрия, салицилат натрия, бензоат натрия и каприлат натрия.
[0023]
Примеры предпочтительных добавок включают аминокислоты, полиэфиры, сахариды, мочевину и полисорбат 80.
[0024]
К препарату настоящего изобретения могут быть добавлены, при необходимости, осмо-регулятор, регулятор рН, буфер, солюбилизатор, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, успокаивающий агент и/или консервант, которые обычно используются.
Примеры осмо-регуляторов включают хлорид натрия, глицерин и пропиленгликоль.
Примеры регуляторов рН и/или буферов включают кислоты, такие как хлористоводродная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота и бензойная кислота; соли, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, натрия дигидрофосфат, калия дигидрофосфат, динатрия гидрофосфат, дикалия гидрофосфат, тринатрийфосфат, цитрат динатрия, дезоксихолат натрия и сульфит натрия; и основания, такие как гидроксид натрия, трометамол, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, L-аргинин и L-лизин.
Примеры солюбилизаторов включают макрогол и очищенный соевый лецитин.
[0025]
Примеры стабилизаторов включают бисульфит натрия, пиросульфит натрия, пиросульфит калия, пирофосфат натрия, тиосульфат натрия, метасульфобензоат натрия, натрия формальдегидсульфоксилат, этилендиамин, эдетат натрия, тиогликолевую кислоту, глюконат натрия, монокалий L-глутамат, L-лизин-L-глутамат, хондроитин сульфат натрия, альбумин, L-аспарагиновая кислота, L-цистеин и дибутилгидрокситолуол.
Примеры поверхностно-активных веществ включают сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль и полисорбат.
Примеры успокаивающих агентов включают лидокаин, прокаин, меприлкаин и бензиловый спирт.
Примеры консервантов включают крезол, фенол, метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, хлорид бензалкония и бензетония хлорид.
[0026]
Количество дозы активного вещества в лиофилизированном препарате, полученном способом получения по настоящему изобретению, может быть соответствующим образом определено в зависимости от режима дозирования, возраста и пола пациентов, формы заболевания, других состояний или тому подобного. Обычно активное вещество можно вводить взрослому человеку в количестве 0,1-200 мг/кг в сутки.
Содержание соединения А в лиофилизированном препарате, полученном способом по настоящему изобретению, составляет от 10 до 6000 мг, и предпочтительно от 100 до 2000 мг.
Количество добавок для улучшения растворимости и/или внешнего вида, которые смешивают с лиофилизированным препаратом, полученным способом получения по настоящему изобретению, составляет от 0 до 100% (масс./масс.) и предпочтительно от 0 до 50% (масс./масс.) относительно соединения А.
Примеры
[0027]
Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на примеры и тестовые примеры, однако настоящее изобретение не ограничивается ими.
[0028]
<Способ подтверждения качества (внешнего вида) лиофилизированного препарата>
Внешний вид всех лиофилизированных препаратов (за исключением флакона после измерения температуры продукта) визуально наблюдали и определяли согласно следующим двум стадиям:
продукт хорошего внешнего вида: лиофилизированный препарат, имеющий внешний вид от желтого до светло-желтого и не имеющий белой части; и
продукт плохого внешнего вида: лиофилизированный препарат, имеющий белую часть.
Коэффициент выхода рассчитывали по следующему уравнению:
Коэффициент выхода (%) = (количество продуктов хорошего внешнего вида/(количество продуктов хорошего внешнего вида+количество продуктов плохого внешнего вида)) × 100
[0029]
Пример 1
В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,19 г соединения А. Отдельно, 10,66 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 50°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,2 до -3,3°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.
В примерах температура полки означает температуру полки лиофилизатора.
[0030]
Пример 2
В 1450 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 181 г соединения А. Отдельно, 46 г гидроксида натрия растворяли в 1100 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 7,6. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 3 л, и затем 750 мл полученной смеси фракционировали. К этому добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до 8,0. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 15 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,7 до -6,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 22 часов.
[0031]
Пример 3
В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,16 г соединения А. Отдельно, 10,65 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 30°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -6,1°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.
[0032]
Пример 4
В 800 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 120,41 г соединения А. Отдельно, 30,73 г гидроксида натрия растворяли в 300 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 2000 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 20°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 41 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -11,9 до -3,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.
[0033]
Пример 5
В 300 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,19 г соединения А. Отдельно, 10,86 г гидроксида натрия растворяли в 299 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 0°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 66 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -5,5°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 20 часов.
[0034]
Пример 6
В 3001 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 422 г соединения А. Отдельно, 107 г гидроксида натрия растворяли в 2501 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,5. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 7 л, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
В результате рентгеновской порошковой дифрактометрии полученного лиофилизированного препарата (продукта хорошего внешнего вида) в области малого угла (20° - 30°) наблюдалась широкая структура гало, характерная для аморфных материалов. Было подтверждено, что лиофилизированный препарат (продукт хорошего внешнего вида) был аморфным.
Коэффициент выхода: 99%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 30°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 27 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -15,0 до -7,4°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,2 Па в течение 23 часов.
[0035]
Пример 7
В 1450 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 181 г соединения А. Отдельно, 46 г гидроксида натрия растворяли в 1100 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 7,6. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 3 л, и затем 750 мл полученной смеси фракционировали. К этому добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до 8,5. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 15 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,7 до -6,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 22 часов.
[0036]
Пример 8
В 36 кг воды для инъекций при перемешивании суспендировали 4,518 кг соединения А. Отдельно, 1,151 кг гидроксида натрия растворяли в 10 кг воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 77,7 кг, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (OpticapXL4 Capsule, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, материал D713, покрытие RB2-40, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFB2000-2MS-ST/CIP, объем камеры: 3,9 м3, технические характеристики полки с пятью рядами, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 98%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -50°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 58 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -6,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 0,5 Па в течение 26,5 часов.
[0037]
Пример 9
В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,17 г соединения А. Отдельно, 10,65 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,5. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 93%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -5,1 до -4,3°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.
[0038]
Пример 10
В 1450 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 181 г соединения А. Отдельно, 46 г гидроксида натрия растворяли в 1100 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 7,6. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 3 л, и затем 750 мл полученной смеси фракционировали. К этому добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до 9,0. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 100%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 15 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,7 до -6,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 22 часов.
[0039]
Пример 11
В 900 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 120,48 г соединения А. Отдельно, 30,68 г гидроксида натрия растворяли в 700 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 2 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Пример 11 (1)
Флакон с силиконовым покрытием (C0036, TokyoKobunshi Co., Ltd.) наполняли 10 мл приготовленного раствора, полученного в Примере 11. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Пример 11 (2)
Флакон с силиконовым покрытием (271116, Namicos Corporation) наполняли 10 мл приготовленного раствора, полученного в Примере 11. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Метод лиофилизации в примерах 11 (1) и (2).
1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 33 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -15,1 до -8,5°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 23 часов.
Было подтверждено, что флаконы с силиконовым покрытием (примеры 11 (1) и (2)) имели такой же коэффициент выхода, что и флаконы без силиконового покрытия (пример 8). Кроме того, флаконы с силиконовым покрытием не имели признаков нарушения.
[0040]
Пример 12
В 1700 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 150,45 г соединения А. Отдельно, 38,11 г гидроксида натрия растворяли в 500 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 2,5 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
10 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 20 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 97%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 45 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 50 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -25,6 до -20,1°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 10 часов.
[0041]
Пример 13
В 2500 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 282,07 г соединения А. Отдельно, 72,08 г гидроксида натрия растворяли в 2000 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 4,7 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
10 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 20 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 97%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 240 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 65 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 0°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 100 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -25,6 до -16,7°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 6 часов.
[0042]
Пример 14
В 2000 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 270,02 г соединения А. Отдельно, 68,94 г гидроксида натрия растворяли в 2000 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 4,5 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
10 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 20 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 94%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 65 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 1,0 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 100 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -32,5 до -20,6°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 8 часов.
[0043]
Пример 15
В 2000 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 270,02 г соединения А. Отдельно, 68,94 г гидроксида натрия растворяли в 2000 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 4,5 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
25 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 50 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 96%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 65 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 1,0 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 100 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -31,4 до -22,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 8 часов.
[0044]
Сравнительный пример 1
В 299 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,18 г соединения А. Отдельно, 10,59 г гидроксида натрия растворяли в 293 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 82%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 5°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -6,1°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.
[0045]
Сравнительный пример 2
В 300 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,25 г соединения А. Отдельно, 10,47 г гидроксида натрия растворяли в 300 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 53%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 30°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 34 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -9,9 до -6,3°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 4 часов.
[0046]
Сравнительный пример 3
В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,20 г соединения А. Отдельно, 10,73 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
Коэффициент выхода: 73%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки доводили до 20°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.
2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.
3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -16,7 до -6,0°С.
4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,2 Па в течение 24 часов.
[0047]
Сравнительный пример 4
В 346 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 60 г соединения А. 198 г 2 моль/л раствора гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,1. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 800 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.
Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 8 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.
В результате рентгеновской порошковой дифрактометрии полученного лиофилизированного препарата (продукта хорошего внешнего вида) в области малого угла (20° - 30°) наблюдалась широкая структура гало, характерная для аморфных материалов. Было подтверждено, что лиофилизированный препарат (продукт хорошего внешнего вида) был аморфным.
Коэффициент выхода: 72%
Метод лиофилизации
1. Температуру полки снижали с 25°С до -45°С на период 2 часа для заморозки содержимого.
2. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 1,1 Па и температуру полки повышали до 40°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 53 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,1 до -2,2°С.
[0048]
Условия производства и коэффициенты выхода примеров и сравнительных примеров показаны в таблице 1. На фиг. 1 показана фотография продукта с хорошим внешним видом, а на фиг. 2 показана фотография продукта с плохим внешним видом.
[0049]
[Таблица 1]
Условия замораживания температура начала охлаждения- время охлаждения |
Основные условия сушки Температура полки-Степень вакуума |
температура замороженного продукта при сублимации влаги | коэффициент выхода (%) | |
Пример 1 | 50°С-53 мин | 25°С-20 Па | -13,2-3,3°С | 100 |
Пример 2 | 40°С-53 мин | 25°С-20 Па | -13,7-6,0°С | 100 |
Пример 3 | 30°С-53 мин | 25°С-20 Па | -6,1°С | 100 |
Пример 4 | 20°С-41 мин | 25°С-20 Па | -11,9-3,0°С | 100 |
Пример 5 | 40°С-53 мин | 0°С-20 Па | -5,5°С | 100 |
Пример 6 | 40°С-53 мин | 30°С-20 Па | -15,0-7,4°С | 99 |
Пример 7 | 40°С-53 мин | 25°С-20 Па | -13,7-6,0°С | 100 |
Пример 8 | 40°С-3 часа | 25°С-20 Па | -6,0°С | 98 |
Пример 9 | 40°С-3 часа | 25°С-20 Па | -5,1-4,3°С | 93 |
Пример 10 | 40°С-53 мин | 25°С-20 Па | -13,7-6,0°С | 100 |
Пример 11(1) | 40°С-53 мин | 25°С-20 Па | -15,1-8,5°С | 99 |
Пример 11(2) | 40°С-53 мин | 25°С-20 Па | -15,1-8,5°С | 99 |
Пример 12 | 60°С-45 мин | 25°С-20 Па | -25,6-20,1°С | 97 |
Пример 13 | 60°С-65 мин | 0°С-20 Па | -25,6-16,7°С | 97 |
Пример 14 | 60°С-65 мин | 25°С-1,0 Па | -32,5-20,6°С | 94 |
Пример 15 | 60°С-65 мин | 25°С-1,0 Па | -31,4-22,0°С | 96 |
Сравнительный пример 1 | 5°С-53 мин | 25°С-20 Па | -6,1°С | 82 |
Сравнительный пример 2 | 30°С-3 часа | 25°С-20 Па | -9,9-6,3°С | 53 |
Сравнительный пример 3 | 20°С-3 часа | 25°С-20 Па | -16,7-6,0°С | 73 |
Сравнительный пример 4 | 25°С-2 часа | 40°С-1,1 Па | -13,1-2,2°С | 72 |
[0050]
Тестовый пример 1
Лиофилизированные препараты, с которыми обычный флакон, полученный в Примере 8, и флаконы с силиконовым покрытием, полученные в Примерах 11 (1) и (2), были подвергнуты испытанию на стабильность. Испытание на стабильность проводили для следующих параметров оценки при следующих условиях оценки:
Параметры оценки: аналоговые вещества, pH, повторная растворимость и влажность
Условие оценки: Температура: 40°C; Продолжительность: максимум 6 месяцев
Результаты испытаний: Результаты испытаний на стабильность приведены в таблице 2.
Независимо от наличия или отсутствия силиконового покрытия, каждый параметр оценки находился в пределах целевого значения. Было подтверждено, что флаконы с силиконовым покрытием обладают такой же степенью стабильности, как и флаконы без силиконового покрытия.
[Таблица 2]
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0051]
Фиг.1 представляет собой фотографию продукта хорошего внешнего вида (лиофилизированный препарат, имеющий внешний вид от желтого до светло-желтого и не имеющий белой части).
Фиг.2 представляет собой фотографию продукта с плохим внешним видом (лиофилизированный препарат с белой частью).
Промышленная применимость
[0052]
Способ получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную соль А, по настоящему изобретению, позволяет осуществлять масштабирование процесса и является полезным в качестве способа получения однородного качества лиофилизированного препарата.
Claims (17)
1. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:
(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до значения 30°C или более;
(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 1 ч с получением замороженного продукта; и
(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).
2. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 30°С или более до менее 40°С.
3. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.
4. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°С или более до менее 60°С.
5. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.
6. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:
(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до значения 40°C или более;
(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 3 ч с получением замороженного продукта; и
(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).
7. Способ получения по п. 6, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.
8. Способ получения по п. 6, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°С или более до менее 60°С.
9. Способ получения по п. 6, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.
10. Способ получения по любому из пп. 1-9, где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -30°С или более до менее 0°С, и степень вакуума (абсолютное давление) находится в диапазоне от 15 Па или более до менее 25 Па.
11. Способ получения по любому из пп. 1-9, где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -40°С или более до менее 15°С.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-253576 | 2017-12-28 | ||
JP2017253576 | 2017-12-28 | ||
PCT/JP2018/046126 WO2019131223A1 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-14 | 凍結乾燥製剤の製造方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020124783A RU2020124783A (ru) | 2022-01-28 |
RU2020124783A3 RU2020124783A3 (ru) | 2022-01-28 |
RU2772613C2 true RU2772613C2 (ru) | 2022-05-23 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1112743A1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-07-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing both |
RU2225709C2 (ru) * | 1999-01-28 | 2004-03-20 | Мерк Патент Гмбх | Лиофилизат с улучшенной восстанавливаемостью в исходное состояние (варианты), способ его получения и фармацевтический препарат |
EP2623498A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1112743A1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-07-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing both |
RU2225709C2 (ru) * | 1999-01-28 | 2004-03-20 | Мерк Патент Гмбх | Лиофилизат с улучшенной восстанавливаемостью в исходное состояние (варианты), способ его получения и фармацевтический препарат |
EP2623498A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9096547B2 (en) | Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide | |
JP7218305B2 (ja) | 凍結乾燥製剤の製造方法 | |
JP5936546B2 (ja) | 6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩 | |
JP7150804B2 (ja) | プラミノーゲンを含む医薬組成物及びその使用 | |
ES2962373T3 (es) | Uso de aminoácidos como compuestos estabilizadores en composiciones farmacéuticas que contienen altas concentraciones de agentes terapéuticos basados en proteínas | |
WO2018003946A1 (ja) | 凍結乾燥製剤の製造方法 | |
JP2024059878A (ja) | 高濃度のタンパク質ベースの治療剤を含有する医薬組成物中の非晶質安定化化合物としてのアミノ酸と糖との最適比 | |
TW201141506A (en) | Daptomycin compositions and related methods | |
BR112020002325A2 (pt) | composições farmacêuticas | |
US11654154B2 (en) | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability | |
JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
RU2772613C2 (ru) | Способ получения лиофилизированного препарата | |
JP2010120966A (ja) | 安定化されたタンパク組成物 | |
JP3421330B2 (ja) | ビダラビン注射用乾燥製剤 | |
KR20210062638A (ko) | 카르베토신의 안정한 비강내 제형 | |
WO2022151940A1 (zh) | 一种稳定的帕妥珠单抗的药物组合物 |