RU2770902C1 - 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE 5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6-TETRAONES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION - Google Patents
3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE 5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6-TETRAONES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770902C1 RU2770902C1 RU2021114814A RU2021114814A RU2770902C1 RU 2770902 C1 RU2770902 C1 RU 2770902C1 RU 2021114814 A RU2021114814 A RU 2021114814A RU 2021114814 A RU2021114814 A RU 2021114814A RU 2770902 C1 RU2770902 C1 RU 2770902C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- benzo
- oxazine
- spiro
- furo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых биологически активных веществ класса замещенных спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов общей формулой:The invention relates to the field of organic chemistry, and in particular to a method for obtaining new biologically active substances of the class of substituted spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine -5,3'-indoline]-1,2,2',6-tetraons with the general formula:
где R1=CH3, R2=H (Ia); R1=H, R2=Br (Ib); R1=Cl, R2=Br (Ic),where R 1 =CH 3 , R 2 =H (Ia); R 1 =H, R 2 =Br (Ib); R 1 \u003d Cl, R 2 \u003d Br (Ic),
обладающих противовоспалительной активностью. Указанное свойство предполагает возможность использования данного ряда соединений в медицине в качестве лекарственных средств (табл. 1, 2).having anti-inflammatory activity. This property suggests the possibility of using this series of compounds in medicine as medicines (Tables 1, 2).
Известен способ получения структурных аналогов заявляемых соединений: метил (1R,31S,4aR,4a1S,10aS,11aR)-1,31,11а-тригидрокси-4,4,9-триметил-2,10-диоксо-1,2,31,4а,5,9,10,11а-октагидро-4H,4a1H-пирролизино[7',1',2':2,3,4]бензофуро[7а,7,6-cd]индол-4а1-карбоксилата [М.С. Nakhla, J.L. Wood, JACS, 2017, 139, p. 18504-18507], синтезируемого по следующей схеме:A known method for obtaining structural analogues of the claimed compounds: methyl (1R,3 1 S,4aR,4a 1 S,10aS,11aR)-1,3 1,11a -trihydroxy-4,4,9-trimethyl-2,10-dioxo- 1,2,3 1 ,4a,5,9,10,11a-octahydro-4H,4a 1 H-pyrrolisino[7',1',2':2,3,4]benzofuro[7a,7,6- cd]indole-4a 1 -carboxylate [M.C. Nakhla, JL Wood, JACS, 2017, 139, p. 18504-18507], synthesized according to the following scheme:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов, а также использование бис(трифтороацетокси)иодбензола в качестве дополнительного окислителя.The disadvantages of this method include the impossibility of obtaining 3-aryl-6H-spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-5,3' -indoline]-1,2,2',6-tetraones, as well as the use of bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene as an additional oxidizing agent.
Задачей создания изобретения является синтез новых замещенных спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов, обладающих противовоспалительной активностью, т.е. расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is the synthesis of new substituted spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-5,3'-indoline]-1, 2,2',6-tetraones with anti-inflammatory activity, i.e. expansion of the arsenal of means of influencing a living organism.
Поставленная задача решается путем синтеза заявляемых соединений по следующей схеме:The problem is solved by synthesizing the claimed compounds according to the following scheme:
где R1=CH3, R2=H (Ia); R1=H, R2=Br (Ib); R1=Cl, R2=Br (Ic).where R 1 =CH 3 , R 2 =H (Ia); R 1 =H, R 2 =Br (Ib); R 1 =Cl, R 2 =Br (Ic).
Исходные 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d]оксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном или 5-бром-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов. Процесс ведут при комнатной температуре в случае соединения Ia, при нагревании до 83°С в случае соединений Ib, с.The starting 3-aroyl-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d]oxazin-1,2,4-triones are reacted with 3-diazoindolin-2-one or 5-bromo-diazoindolin-2-one in the medium acetonitrile followed by isolation of target products. The process is carried out at room temperature in the case of compounds Ia, when heated to 83°C in the case of compounds Ib, c.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».Methods for obtaining 3-aryl-6H-spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-5 have not been identified from the patent and technical literature ,3'-indoline]-1,2,2',6-tetraons, which have similar characteristics with the claimed method, namely, the starting products were not used, the solvent in which the reaction takes place, on the basis of which it can be concluded that the claimed technical solution the criterion of "novelty" and "inventive step".
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. 3-(п-толил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (Ia).Example 1 3-(p-tolyl)-6H-spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-5,3' -indoline]-1,2,2',6-tetraon (Ia).
0,333 Г (1.0 ммоль) 3-(4-метилбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d]оксазин-1,2,4-триона и 0,159 г (1.0 ммоль) 3-диазоиндолин-2-она растворяли в 3 мл безводного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения), охлаждали, отфильтровывали образовавшийся осадок соединения Ia.0.333 G (1.0 mmol) 3-(4-methylbenzoyl)-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d]oxazine-1,2,4-trione and 0.159 g (1.0 mmol) 3-diazoindoline-2- it was dissolved in 3 ml of anhydrous acetonitrile, stirred at room temperature for 4 hours (until the dark violet color of the starting compound disappeared), cooled, and the resulting precipitate of compound Ia was filtered off.
Выход 73%, т.пл. 247-248°С (из ацетонитрила).Yield 73%, m.p. 247-248°C (from acetonitrile).
ИК спектр (вазелиновое масло, см-1): 3189 (N-НСОиндол), 1771 (С1=O), 1745 (С4=O), 1715 (NHC=Оиндол, С2=O).IR spectrum (Vaseline oil, cm -1 ): 3189 (N-HCO indole ), 1771 (C 1 =O), 1745 (C 4 =O), 1715 (NHC=O indole , C 2 =O).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 2.48 с (3Н, Me), 6.65 - 6.67 д. (1H, Н6), 6.92-8.17 гр.с. (12Н), 10.84 с (1Н, NHиндол).1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm : 2.48 s (3Н, Me), 6.65 - 6.67 d. (1H, Н 6 ), 6.92-8.17 gr.s. (12H), 10.84 s (1H, NH indole ).
Найдено, %: С, 69.85; Н, 3.50; N, 6.01. C27H16N2O6.Found, %: C, 69.85; H, 3.50; N, 6.01. C 27 H 16 N 2 O 6 .
Вычислено, %: С, 69.83; Н, 3.47; N, 6.03.Calculated, %: С, 69.83; H, 3.47; N, 6.03.
Пример 2. 5'-бром-3-фенил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (Ib).Example 2 5'-bromo-3-phenyl-6H-spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-5,3 '-indoline]-1,2,2',6-tetraone (Ib).
0,319 Г (1.0 ммоль) 3-бензоил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d]оксазин-1,2,4-триона и 0,226 г (1.0 ммоль) 5-бром-3-диазоиндолин-2-она растворяли в 3 мл безводного ацетонитрила, перемешивали при нагревании до 83°С в течение 4 часов (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения), охлаждали, отфильтровывали образовавшийся осадок соединения Ib.0.319 G (1.0 mmol) 3-benzoyl-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d]oxazine-1,2,4-trione and 0.226 g (1.0 mmol) 5-bromo-3-diazoindoline-2- it was dissolved in 3 ml of anhydrous acetonitrile, stirred while heating to 83°C for 4 hours (until the dark purple color of the starting compound disappeared), cooled, and the precipitate of compound Ib was filtered off.
Выход 54%, т.пл. 238-240°С (из ацетонитрила).Yield 54%, m.p. 238-240°C (from acetonitrile).
ИК спектр (вазелиновое масло, см-1): 3486 (N-НСОиндол), 1781 (С1=O), 1742 (С4=O, NHC=Оиндол, С2=O).IR spectrum (Vaseline oil, cm -1 ): 3486 (N-HCO indole ), 1781 (C 1 =O), 1742 (C 4 =O, NHC=O indole , C 2 =O).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm:
6.58 - 6.60 д. (1Н, Н6), 6.97 - 8.24 гр.с. (11Н), 10.99 с (1Н, NHиндол).6.58 - 6.60 days (1H, H 6 ), 6.97 - 8.24 gr.s. (11H), 10.99 s (1H, NH indole ).
Найдено, %: С, 58.99; Н, 2.47; N, 5.28. C26H13BrN2O6.Found, %: С, 58.99; H, 2.47; N, 5.28. C 26 H 13 BrN 2 O 6 .
Вычислено, %: С, 59.00; Н, 2.48; N, 5.29.Calculated, %: С, 59.00; H, 2.48; N, 5.29.
Пример 3. 5'-бром-3-(4-хлорфенил)-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраон (Ic).Example 3 5'-bromo-3-(4-chlorophenyl)-6H-spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine -5,3'-indoline]-1,2,2',6-tetraone (Ic).
0,353 Г (1.0 ммоль) 3-(4-хлорбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d]оксазин-1,2,4-триона и 0,226 г (1.0 ммоль) 5-бром-3-диазоиндолин-2-она растворяли в 3 мл безводного ацетонитрила, перемешивали при нагревании до 83°С в течение 4 часов (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения), охлаждали, отфильтровывали образовавшийся осадок соединения Ia.0.353 G (1.0 mmol) 3-(4-chlorobenzoyl)-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d]oxazine-1,2,4-trione and 0.226 g (1.0 mmol) 5-bromo-3- diazoindolin-2-one was dissolved in 3 ml of anhydrous acetonitrile, stirred while heating to 83°C for 4 hours (until the dark purple color of the starting compound disappeared), cooled, and the resulting precipitate of compound Ia was filtered off.
Выход 57%, т.пл. 240-242°С (из ацетонитрила).Yield 57%, m.p. 240-242°C (from acetonitrile).
ИК спектр (вазелиновое масло, см-1): 3356 (N-НСОиндол), 1781 (С1=O), 1747 (С4=O), 1729 (NHC-Оиндол), 1711 (С2=O).IR spectrum (Vaseline oil, cm -1 ): 3356 (N-HCO indole ), 1781 (C 1 =O), 1747 (C 4 =O), 1729 (NHC-O indole ), 1711 (C 2 =O) .
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:NMR spectrum 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm:
6.56 - 6.58 д. (1H, Н6), 6.96 - 8.23 гр.с. (10Н), 10.99 с (1H, NHиндол).6.56 - 6.58 days (1H, H 6 ), 6.96 - 8.23 gr.s. (10H), 10.99 s (1H, NH indole ).
Найдено, %: С, 55.37; Н, 2.17; N, 4.98. C26H12BrClN2O6.Found, %: С, 55.37; H, 2.17; N, 4.98. C 26 H 12 BrClN 2 O 6 .
Вычислено, %: С, 55.40; Н, 2.15; N, 4.97.Calculated, %: С, 55.40; H, 2.15; N, 4.97.
Характеристики биологической активности синтезированных соединений приведены в табл. 1, 2.The characteristics of the biological activity of the synthesized compounds are given in table. 12.
Соединения Ia-с представляют собой желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в хлороформе, этилацетате, дихлорэтане, нерастворимые в алканах и воде.Compounds Ia-c are yellow crystalline substances with high melting points, readily soluble in DMF and DMSO, sparingly soluble in chloroform, ethyl acetate, dichloroethane, insoluble in alkanes and water.
Пример 4. Фармакологическое исследование замещенных спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраонов на наличие противовоспалительной активности.Example 4 Pharmacological study of substituted spiro[benzo[b]furo[3',4':2,3]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-5,3'-indoline]-1,2 ,2',6-tetraons for anti-inflammatory activity.
В эксперименте использовались белые лабораторные аутбредные крысы стока линии Wistar. Подготовка животных включала отбор по полу, возрасту и состоянию здоровья. В рамках выделенной субпопуляции был выполнен рандомизированный отбор с использованием генератора случайных чисел в экспериментальные группы по 6 животных (3 экспериментальные группы, 1 контрольная, 1 группа препарата сравнения) [1]. Животные в группах маркировались методом нанесения сквозных индивидуальных меток. Проверка качества рандомизации выполнялась до эксперимента на основе тестирования значимости сдвигов масс и гомогенности дисперсий.White laboratory outbred rats of the Wistar line were used in the experiment. Animal preparation included selection by sex, age and health status. Within the selected subpopulation, randomized selection was performed using a random number generator in experimental groups of 6 animals (3 experimental groups, 1 control, 1 group of the comparator drug) [1]. Animals in groups were marked by applying through individual marks. Randomization quality was tested prior to the experiment based on testing the significance of mass shifts and homogeneity of variances.
Исследуемое вещество растворяли в 2% крахмальном растворе до образования однородной суспензии, вводили животным внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг (внутрилабораторный стандарт скрининговой дозы) за 40 минут до введения 1% раствора каррагенина. В качестве препарата сравнения использовали таблетки диклофенака 0,05 г, покрытые кишечнорастворимой оболочкой производства ООО «Озон» г. Жигулевск. В качестве эквистрессового воздействия животным в контрольной группе вводился 2% крахмальный раствор в количестве равном медианному значению от общего введения.The test substance was dissolved in a 2% starch solution until a homogeneous suspension was formed, and administered to animals intraperitoneally at a dose of 50 mg/kg (intralaboratory screening dose standard) 40 minutes before the administration of a 1% carrageenan solution. Diclofenac tablets 0.05 g, enteric-coated, produced by OOO Ozon, Zhigulevsk, were used as the reference drug. As an equistress effect, animals in the control group were injected with a 2% starch solution in an amount equal to the median value of the total injection.
Индуктором отека являлся 1% раствор гамма-каррагенана (поставщик - Sigma Aldrich).The edema inducer was a 1% solution of gamma carrageenan (supplier - Sigma Aldrich).
Модель экссудативного воспаления - каррагенинового отека лапы, моделировалась согласно руководящим документам в данной области доклинических исследований [2, 3]. Замер лапы выполнялся онкометрическим методом двумя способами: гидро- и фотометрия.The model of exudative inflammation - carrageenan paw edema, was modeled according to the guidelines in this area of preclinical studies [2, 3]. The paw was measured by the oncometric method in two ways: hydro- and photometry.
Гидрометрия. Установка представляет собой штатив для титрования, на котором закреплена микробюретка объемом 5 мл. Носик микробюретки находится непосредственно над сосудом (d=14.5 мм) с водой дистиллированной, из которого вода будет выливаться в объеме, вытесненном при погружении лапы животного.Hydrometry. The setup is a titration stand with a 5 ml microburet attached to it. The spout of the microburette is located directly above the vessel (d=14.5 mm) with distilled water, from which water will pour out in the volume displaced when the animal's paw is immersed.
Фотометрия. Установка представляет собой цифровой безводный плетизмометр. В плетизмометре применяется оптическая трехмерная измерительная система, которая вычисляет объем лапы на основании изображений с нескольких цифровых камер [9, 10].Photometry. The setup is a digital anhydrous plethysmometer. The plethysmometer uses an optical three-dimensional measuring system that calculates paw volume based on images from several digital cameras [9, 10].
Для обработки данных экспериментов использовались непараметрические статистические методы во всех случаях, когда не выполнялись требования параметричности данных [4]. Основными методами обработки данных являлись различные реализации одномерного и многомерного дисперсионного анализа, в том числе устойчивые к выбросам [5]. В данном случае использовался непараметрический метод Вилкоксона [6], поправки на множественные сравнения не выполнялись. Исключение выбросов выполнялось по правилу «1.5 IQR» [7, 8].To process the experimental data, nonparametric statistical methods were used in all cases when the requirements of data parametricity were not met [4]. The main data processing methods were various implementations of one-dimensional and multivariate analysis of variance, including those that are resistant to outliers [5]. In this case, the nonparametric Wilcoxon method [6] was used; corrections for multiple comparisons were not performed. Outliers were excluded according to the “1.5 IQR” rule [7, 8].
В результате эксперимента, приведенного в примере 4 сделан вывод, что исследуемые соединения Ia, Ib, Ic обладают достоверным противовоспалительным действием, сравнимым с действием диклофенака натрия (табл. 1, 2).As a result of the experiment shown in example 4, it was concluded that the studied compounds Ia, Ib, Ic have a significant anti-inflammatory effect, comparable to the effect of sodium diclofenac (Tables 1, 2).
Список литературы.Bibliography.
1. Anglemyer A., Horvath Н.Т., Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - №. 4.1. Anglemyer A., Horvath N.T., Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - no. 4.
2. Миронов A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.2. Mironov A.H. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. - M.: Grif and K, 2012. - 944 p.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева - 2 изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005 - 832 с: ил. ISBN 5-225-04219-8.3. Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Edited by Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences, Professor R.U. Khabrieva - 2nd ed., revised. and additional - M .: OJSC "Publishing House Medicine", 2005 - 832 p.: ill. ISBN 5-225-04219-8.
4. Hollander М., Wolfe D.A., Chicken Е. Nonparametric statistical methods. - John Wiley & Sons, 2013. - T. 751.4. Hollander M., Wolfe D.A., Chicken E. Nonparametric statistical methods. - John Wiley & Sons, 2013. - T. 751.
5. Anderson M.J. A new method for non-parametric multivariate analysis of variance // Austral ecology. - 2001. - T. 26. - №. 1. - C. 32-46.5 Anderson M.J. A new method for non-parametric multivariate analysis of variance // Austral ecology. - 2001. - T. 26. - No. 1. - C. 32-46.
6. Гланц С. и др. Медико-биологическая статистика // М.: практика. - 1999. - Т. 459. - С. 1.6. Glantz S. et al. Biomedical statistics // M.: practice. - 1999. - T. 459. - S. 1.
7. Tukey, J.W. Exploratory data analysis. 1977. Massachusetts: Addison-Wesley.7 Tukey, J.W. Exploratory data analysis. 1977. Massachusetts: Addison-Wesley.
8. ГОСТ: Статистические методы. Статистическое представление данных. Часть 4. Выделение и обработка выбросов. ГОСТ Р ИСО 16269-4-2017.8. GOST: Statistical methods. Statistical presentation of data. Part 4. Isolation and processing of outliers. GOST R ISO 16269-4-2017.
9. Цифровой безводный плетизмометр // http://www.openscience.ru URL: http://www.openscience.ru/index.php?page=physio&item=0019. Digital anhydrous plethysmometer // http://www.openscience.ru URL: http://www.openscience.ru/index.php?page=physio&item=001
10. Бауэр Д.В., Коваленко И.И., Апушкин Д.Ю., Андреев А.И. Разработка оптического метода для онкометрической оценки объема отека при выполнении теста на противовоспалительную активность. Современные аспекты химии: материалы VI молодежной школы-конференции / отв. за вып. Д.И. Антонов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т.-Пермь, 2019, 135 с.10. Bauer D.V., Kovalenko I.I., Apushkin D.Yu., Andreev A.I. Development of an optical method for oncometric assessment of edema volume when performing a test for anti-inflammatory activity. Modern aspects of chemistry: materials of the VI youth school-conference / ed. for issue DI. Antonov; Perm. state nat. research un-t.-Perm, 2019, 135 p.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021114814A RU2770902C1 (en) | 2021-05-24 | 2021-05-24 | 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE 5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6-TETRAONES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021114814A RU2770902C1 (en) | 2021-05-24 | 2021-05-24 | 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE 5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6-TETRAONES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2770902C1 true RU2770902C1 (en) | 2022-04-25 |
Family
ID=81306355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021114814A RU2770902C1 (en) | 2021-05-24 | 2021-05-24 | 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE 5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6-TETRAONES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2770902C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2806194C1 (en) * | 2023-03-28 | 2023-10-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | USE OF 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE-5,3'-INDOLINE]-1, 2,2',6-TETRAONES AS AGENTS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA019506B1 (en) * | 2008-01-15 | 2014-04-30 | Амген Инк. | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| WO2016026937A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
| RU2689777C1 (en) * | 2013-12-09 | 2019-05-29 | Юсб Байофарма Спрл | Condensed tricyclic benzimidazole derivatives as modulators of tnf activity |
-
2021
- 2021-05-24 RU RU2021114814A patent/RU2770902C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA019506B1 (en) * | 2008-01-15 | 2014-04-30 | Амген Инк. | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| RU2689777C1 (en) * | 2013-12-09 | 2019-05-29 | Юсб Байофарма Спрл | Condensed tricyclic benzimidazole derivatives as modulators of tnf activity |
| WO2016026937A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Nakhla, M. C. и др. Total Synthesis of (±)-Aspergilline A, Journal of the American Chemical Society, 139(51), с.18504-18507. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2806194C1 (en) * | 2023-03-28 | 2023-10-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | USE OF 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE-5,3'-INDOLINE]-1, 2,2',6-TETRAONES AS AGENTS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60019577T2 (en) | 4, 5, 6, 7-TETRAHYDROINDAZOLE DERIVATIVES AS ANTITUM-AGENT | |
| Soni et al. | Structure activity relationship studies of synthesised pyrazolone derivatives of imidazole, benzimidazole and benztriazole moiety for anti-inflammatory activity | |
| RU2360914C1 (en) | Analgesic medication | |
| US10744213B2 (en) | Fluorescent compounds for imaging of blood vessels and blood flow, and an in vivo screen for pro- and anti-angiogenic agents | |
| Sánchez-Izquierdo et al. | Total synthesis of the putative structure of stemonidine: the definitive proof of misassignment | |
| RU2668969C1 (en) | 10-benzyl-3,4-dibenzoyl-2'-oxo-1',2',10,10a-tetrahydrospiro[benzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]oxazine-2,3'-pyrroles] | |
| RU2770902C1 (en) | 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE 5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6-TETRAONES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION | |
| RU2729185C1 (en) | 15-aroyl-2-hydroxy-5,5-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-1h-2,7b-methanobenzo[5,6][1,4]diazepino[1,7-a]quinoxaline-1,7,8(4h, 9h)trions, having anti-inflammatory activity | |
| CN109879934A (en) | A kind of salt and preparation method thereof of phenylpropionyl amine derivant | |
| Brishty et al. | Synthesis and Evaluation of Analgesic and Antioxidant Activities of Substituted Benzimidazole DerivativesSynthesis and Evaluation of Analgesic and Antioxidant Activities of Substituted Benzimidazole Derivatives | |
| RU2786502C1 (en) | Application of 3-aroyl-2-hydroxy-3a-(2-oxoindolin-3-yl)-1h-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]-oxazine-1,4(3ah)- diones, 3-aroyl-2-hydroxy-3a-(2-oxo-5-fluorindolin-3-yl)-1h-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]-oxazin-1, 4(3ah)-diones as agents with anti-inflammatory activity | |
| Bobrova et al. | Facile synthesis and sulfonylation of 4-aminopyrazoles | |
| Khedkar et al. | Acute toxicity testing of synthesized pyrazoline derivatives in adult zebrafish | |
| RU2783241C1 (en) | Application of 2-[(r-benzylidene)hydrazono]-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-aroyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-8-en-4,7-diones as agents with anti-inflammatory activity | |
| RU2502738C2 (en) | 1,6'-DIARYL-3-AROYL-4-HYDROXY-1',3'-DIMETHYLSPIRO[PIRROLE-2,5'-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE]-2',4',5(1H,1'H,3'H)-TRIONES AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF | |
| RU2495039C1 (en) | METHYL 3-METHYL-5-[2-(4-ARYLAMINO)-2-OXOACETYL]-1,6-DIPHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE-4-CARBOXYLATES AND METHYL 3-METHYL-5-[2-(4-ARYLAMINO)-2-OXOACETYL]-6-STYRYL-1-PHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE-4-CARBOXYLATES AND METHOD FOR PREPARING THEM | |
| RU2721684C1 (en) | Methyl 2,3,8-trioxo-4-phenyltetrahydro-6h-pyrazolo[1,2-a]pyrrolo[2,3-c]pyrazole-9a(1h)-carboxylates | |
| RU2809008C1 (en) | Use of 1'-aryldispiro[cycloalkane-1,3'-azetidine-2',3''-indoline]-2'',4'-diones as analgesics | |
| RU2722178C1 (en) | (z)-4-aryl-n-[2-(2-hydroxymethyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(1n)-ylidene]butanamides, having analgesic activity | |
| RU2806041C1 (en) | Method for producing methyl 3-benzoyl-4-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2-(1h-indol-3-yl)-5-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylate having antimicrobial activity | |
| Hamad et al. | Synthesis, structure elucidation and antibacterial screening of some new 1, 3-imidazolinone derivatives using micro broth dilution assay | |
| RU2778090C1 (en) | 2-AMINO-6-HYDROXY-7-(3-OXO DIHYDROQUINOXALINE-2-yl)-7a-PHENYL-PYRROLO[2,1-b][1,3,4]THIADIAZOLE-5(7aH)-ONS WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY, AND THE METHOD FOR THEIR PREPARATION | |
| RU2714511C1 (en) | 3'-aroyl-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxymethylphenyl)-2h,4h-spiro[1,4-benzothiazine-2,2'-pyrrole]-3,5'(1'h)-diones, having analgesic activity | |
| RU2556995C2 (en) | 2-[(2-methylphenyl)imino]-9-oxo-7-phenyl-8-(3-phenyl-2-quinoxalinyl)-1,6-dioxaspiro[4,4]-none-3,7-diene-3,4-dicarboxylic acid dimethyl ester showing antinociceptive activity and method for producing it | |
| RU2763730C1 (en) | Application of 3-(4-chlorobenzoyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-indolin-3-yl)-1h-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]-oxazin-1,4(3аh)-dione as an agent with antimicrobial activity |