RU2762942C1 - Гуманизированное антитело к bcma и bcma-car-t-клетки - Google Patents
Гуманизированное антитело к bcma и bcma-car-t-клетки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2762942C1 RU2762942C1 RU2020135612A RU2020135612A RU2762942C1 RU 2762942 C1 RU2762942 C1 RU 2762942C1 RU 2020135612 A RU2020135612 A RU 2020135612A RU 2020135612 A RU2020135612 A RU 2020135612A RU 2762942 C1 RU2762942 C1 RU 2762942C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- car
- bcma
- cells
- ser
- gly
- Prior art date
Links
- 101100425747 Mus musculus Tnfrsf17 gene Proteins 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 131
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 62
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 33
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 18
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 17
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 8
- -1 CD86 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 7
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 5
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 claims description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 2
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 claims description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 2
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims 2
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 14
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KXEGPPNPXOKKHK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXEGPPNPXOKKHK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 108010054576 Deoxyribonuclease EcoRI Proteins 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 2
- XOZOSAUOGRPCES-STECZYCISA-N Ile-Pro-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XOZOSAUOGRPCES-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N Leu-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 2
- ZVEUWSJUXREOBK-DKWTVANSSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical group NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O ZVEUWSJUXREOBK-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N Ala-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)N NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DWYROCSXOOMOEU-CIUDSAMLSA-N Ala-Met-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DWYROCSXOOMOEU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N Ala-Tyr-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BFDDUDQCPJWQRQ-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O BFDDUDQCPJWQRQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CMCIMCAQIULNDJ-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CMCIMCAQIULNDJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- 102000007536 B-Cell Activation Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011523 CAR-T cell immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 101100118093 Drosophila melanogaster eEF1alpha2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PHZYLYASFWHLHJ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PHZYLYASFWHLHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MFLMFRZBAJSGHK-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N MFLMFRZBAJSGHK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UENPHLAAKDPZQY-XKBZYTNZSA-N Glu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O UENPHLAAKDPZQY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N His-Asp-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N His-Met-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N Ile-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N 0.000 description 1
- RQQCJTLBSJMVCR-DSYPUSFNSA-N Ile-Leu-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N RQQCJTLBSJMVCR-DSYPUSFNSA-N 0.000 description 1
- AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MPSBSKHOWJQHBS-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N MPSBSKHOWJQHBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N Met-Ala-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N Met-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N Met-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZIIMORLEZLVRIP-SRVKXCTJSA-N Met-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZIIMORLEZLVRIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N Met-Lys-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N Phe-Trp-Val Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N Pro-Ala-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N Pro-Cys-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 101800001295 Putative ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101800001006 Putative helicase Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CJNCVBHTDXKTMJ-CYDGBPFRSA-N Ser-Asp-Lys-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CJNCVBHTDXKTMJ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N Ser-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101150090104 TNFRSF17 gene Proteins 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N Thr-Asn-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N Thr-Asn-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OEVJGIHPQOXYFE-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OEVJGIHPQOXYFE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N Tyr-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 101150049278 US20 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N Val-Ala-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464416—Receptors for cytokines
- A61K39/464417—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), специфически связывающийся с человеческим антигеном созревания В-клеток (человеческий ВСМА), химерный рецептор антигена (CAR) к человеческому ВСМА, молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вышеуказанный химерный рецептор антигена, экспрессионный вектор, CAR-T-клетка для уничтожения BCMA-положительных раковых клеток, способ уничтожения BCMA-положительных раковых клеток, способ получения CAR-T-клетки к человеческому ВСМА. В одном из вариантов реализации одноцепочечный вариабельный фрагмент содержит вариабельную область (VH) тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и вариабельную область (VL) легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 пр.
Description
ССЫЛКА НА СПИСКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ, ТАБЛИЦУ ИЛИ КОМПЬЮТЕРНУЮ ПРОГРАММУ
Список последовательностей вместе с описанием представлен в виде текстового файла в формате ASCII, названного Sequence Listing.txt и созданного 13 января 2020 г. размером 4 килобайта, через EFS-Web. Список последовательностей, поданный через EFS-Web, является частью описания и полностью включен в него посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к гуманизированным антителам к ВСМА (PMC306) и ВСМА-CAR-T-клеткам, специфически снижающим рост опухоли множественной миеломы, которые применимы в области генной терапии опухолей с участием адаптивного иммунитета.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Иммунотерапия становится очень многообещающим методом лечения рака. Т-клетки или Т-лимфоциты, основные защитные компоненты нашей иммунной системы, находятся в постоянном поиске чужеродных антигенов и отделяют аномальные (раковые или инфицированные клетки) от нормальных клеток. Генетическая модификация Т-клеток с помощью конструкций CAR (химерного рецептора антигена) является наиболее распространенным подходом к созданию опухолеспецифических Т-клеток. CAR-T-клетки, нацеленные на опухоль-ассоциированные антигены (TAA), могут быть введены пациентам (так называемый адаптивный перенос клеток или ACT), что является эффективным подходом иммунотерапии [1, 2]. Преимущество CAR-T-технологии по сравнению с химиотерапией или антителами состоит в том, что перепрограммированные сконструированные Т-клетки могут пролиферировать и персистировать в организме пациента («живое лекарство») [1, 2].
CAR обычно состоят из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), полученного из моноклонального антитела, расположенного в N-концевой части, шарнирной части, трансмембранного домена и ряда внутриклеточных доменов коактивации: (i) CD28, (ii) CD137 (4-1BB), CD27 или других костимулирующих доменов в тандеме с доменом активации CD3-дзета (фиг. 1). Эволюция CAR шла от первого поколения (без костимулирующих доменов) через второе поколение (с одним костимулирующим доменом) к CAR третьего поколения (с несколькими костимулирующими доменами). Создание CAR с двумя костимулирующими доменами (так называемый CAR 3-го поколения) привело к усилению цитолитической активности CAR-T-клеток, повышению их устойчивости, что привело к их усиленной противоопухолевой активности.
BCMA
Антиген созревания В-клеток (ВСМА) представляет собой рецептор клеточной поверхности, также известный как CD269 и член 17 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF17), который кодируется геном TNFRSF17. Этот рецептор экспрессируется в основном в зрелых В-лимфоцитах и, в большинстве случаев, сверхэкспрессируется при множественной миеломе (ММ) [4]. Современные методы лечения, направленные на нацеливание на BCMA при ММ включают моноклональные антитела, биспецифические антитела и Т-клеточную иммунотерапию, CAR-T терапию [4, 5].
Человеческий белок BCMA состоит из 184 аминокислот: 1-54-внеклеточный домен; 55-77-трансмембранный домен; 78-184-цитоплазматический домен. Аминокислотная последовательность ВСМА показана на фиг. 2. В BCMA отсутствует сигнальный пептид, и сам он похож на другие рецепторы: рецептор BAFF и трансмембранный активатор, а также интерактор лиганда циклофилина и кальциевый модулятор (TACI) [4]. Эти рецепторы играют важную роль в созревании В-клеток и дифференцировке в плазматические клетки. Их лиганды включают BAFF и APRIL, экспрессия которых увеличена у пациентов с ММ [4].
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На фиг. 1 показаны структуры CAR [3]. На левой панели показана структура первого поколения (без костимулирующих доменов). На средней панели показана структура второго поколения (один костимулирующий домен CD28 или 4-BB). На правой панели показана структура третьего поколения (два или более костимулирующих доменов).
На фиг. 2 показана аминокислотная последовательность белка ВСМА (SEQ ID NO: 1). Внеклеточный домен подчеркнут.
На фиг. 3 показана структура конструкции гуманизированного ВСМА-CAR.
На фиг. 4 показано детектирование конструкции гуманизированного BCMA-CAR с помощью анализа FACS с флуоресцентно меченным рекомбинантным белком BCMA. Клетки, положительные в отношении гуманизированного BCMA-CAR, детектировали после трансдукции в Т-клетки лентивирусного вектора, несущего гуманизированный BCMA-CAR.
На фиг. 5A-5B показано, что гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки, убивают CHO-BCMA клетки, но не клетки CHO. Для детектирования цитотоксичности гуманизированных BCMA-CAR-T-клеток использовали XCelligence анализ цитотоксичности в реальном времени. Нормализованный индекс клеток показан на оси Y, а время показано на оси X. На фиг. 5A показаны клетки-мишени CHO-BCMA. Справа, сверху вниз: Mock CAR-T-клетки, T-клетки, только клетки-мишени и гуманизированные CAR-T-клетки. На фиг. 5B показаны клетки-мишени CHO. Справа, сверху вниз: Mock CAR-T-клетки, гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки, T-клетки и только клетки-мишени.
На фиг. 6 показано, что гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки секретируют высокий уровень IFN-гамма с BCMA-положительными клетками CHO, но не BCMA-отрицательными контрольными клетками CHO. p<0,05 секреция IFN-гамма BCMA-CAR-T-клетками в присутствии CHO-BCMA клеток относительно T-клеток и Mock-CAR-T-клеток.
На фиг. 7 показаны гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки, секретирующие высокий уровень IFN-гамма, направленные на клетки множественной миеломы, но не на BCMA-отрицательные контрольные клетки K562. *p<0,05, секреция IFN-гамма BCMA-CAR-T-клетками в присутствии клеток множественной миеломы относительно T-клеток и Mock-CAR-T-клеток.
На фиг. 8A показано, что гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки существенно снижают рост опухоли в модели ксенотрансплантата RPMI8226. CAR-T клетки вводили в дни 7 и 20 внутривенно в количестве 1×107 клеток/мышь. Столбики показывают средний объем опухоли +/- стандартные ошибки. *p<0,05, BCMA-CAR-T-клетки относительно Mock T-клеток.
На фиг. 8B показано, что гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки не приводили к уменьшению массы тела мыши. Столбики показывают среднюю массу тела мышей +/- стандартные отклонения.
На фиг. 8C показано обнаружение методом FACS гуманизированных BCMA-CAR-Т-клеток, но не Mock-CAR-T-клеток в крови мышей с помощью рекомбинантного белка BCMA. Клетки периферической крови анализировали проточной цитометрией в конце исследования на связывание с человеческим белком BCMA и антителами, специфичными к человеческим (CD4+/CD8+) Т-клеткам. Процент связывания клеток с CD4 антителом показан на левой панели фиг. 8C, а процент тех человеческих Т-клеток, которые также связаны с белком ВСМА, показан на правой панели фиг. 8C.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящего описания термин «химерный рецептор антигена (CAR)» представляет собой рецепторный белок, который сконструирован для придания Т-клеткам новой способности нацеливаться на конкретный белок. Рецептор является химерным, потому что в одном рецепторе объединены две функции: антигенсвязывающая функция и функция активации Т-клеток. CAR представляет собой слитый белок, содержащий внеклеточный домен, способный связываться с антигеном, трансмембранный домен и по меньшей мере один внутриклеточный домен. «Химерный рецептор антигена (CAR)» иногда называют «химерным рецептором», «Т-телом» или «химерным иммунным рецептором (CIR)». «Внеклеточный домен, способный связываться с антигеном» означает любой олигопептид или полипептид, который может связываться с определенным антигеном. «Внутриклеточный домен» означает любой олигопептид или полипептид, о котором известно, что он функционирует в качестве домена, который передает сигнал, вызывающий активацию или ингибирование биологического процесса в клетке.
В контексте настоящего описания термин «домен» означает одну область в полипептиде, которая свернута в конкретную структуру независимо от других областей.
В контексте настоящего описания «гуманизированные антитела» представляют собой антитела, происходящие от видов, не относящихся к человеку, белковые последовательности которых модифицированы для увеличения их сходства с вариантами антител, вырабатываемыми естественным образом у людей. Например, после разработки мышиного антитела можно секвенировать ДНК, кодирующую это антитело. Затем можно определить последовательность ДНК, соответствующую CDR антитела. Последовательности CDR могут быть вставлены в конструкцию, содержащую ДНК варианта человеческого антитела, для получения гуманизированных антител.
В контексте настоящего описания «одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv)» означает одноцепочечный полипептид, полученный из антитела, которое сохраняет способность связываться с антигеном. Пример scFv включает полипептид антитела, который образован методом рекомбинантной ДНК и в котором Fv-области фрагментов тяжелой цепи (H-цепь) и легкой цепи (L-цепь) иммуноглобулина связаны через спейсерную последовательность. Специалистам в данной области известны различные методы конструирования scFv.
В контексте настоящего описания «опухолевый антиген» означает биологическую молекулу, обладающую антигенностью, экспрессия которой вызывает рак.
Авторами изобретения был сконструирован гуманизированный анти-ВСМА scFv из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей мышиного моноклонального антитела, полученного из мышиного моноклонального антитела клона 4C8A. Мышиное антитело 4C8A демонстрирует сильное и избирательное связывание с человеческим ВСМА [6]. На основе гуманизированного антитела к ВСМА получали ВСМА-CAR-Т-клетки для нацеливания на раковые клетки, сверхэкспрессирующие опухолевый антиген ВСМА. BCMA-CAR-T-клетки по настоящему изобретению обладают высокой цитотоксической активностью в отношении нескольких линий раковых клеток.
Настоящее изобретение относится к гуманизированному антителу к человеческому ВСМА, содержащему VH, имеющую аминокислоту SEQ ID NO: 3, и VL, имеющую аминокислоту SEQ ID NO: 5.
В одном из вариантов осуществления гуманизированное антитело к человеческому ВСМА представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). ScFv может представлять собой VH-линкер-VL или VL-линкер-VH.
Настоящее изобретение также относится к слитому белку химерного рецептора антигена, содержащему, в направлении от N-конца к C-концу: (i) одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) к BCMA, в котором VH имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO 3, и VL имеет аминокислоту SEQ ID NO: 5, (ii) трансмембранный домен, (iii) по меньшей мере один костимулирующий домен и (iv) домен активации.
В одном из вариантов осуществления структура CAR показана на фиг. 2.
В одном из вариантов осуществления костимулирующий домен выбирают из группы, состоящей из CD28, 4-1BB, GITR, ICOS-1, CD27, OX-40 и DAP10. Предпочтительным костимулирующим доменом является CD28.
Предпочтительным доменом активации является CD3-дзета (CD3 Z или CD3ξ).
Трансмембранный домен может быть получен из природного полипептида или может быть создан искусственно. Трансмембранный домен, полученный из природного полипептида, может быть получен из любого мембранно-связывающего или трансмембранного белка. Например, можно использовать трансмембранный домен α- или β-цепи рецептора Т-клеток, дзета-цепь CD3, CD28, CD3ε., CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, ICOS, CD154 или GITR. Искусственно созданный трансмембранный домен представляет собой полипептид, в основном содержащий гидрофобные остатки, такие как лейцин и валин. Предпочтительно, чтобы на каждом конце синтетического трансмембранного домена находился триплет, состоящий из фенилаланина, триптофана и валина. Между трансмембранным доменом и внутриклеточным доменом необязательно может быть расположен короткий олигопептидный линкер или полипептидный линкер, например линкер, имеющий длину от 2 до 10 аминокислот. В одном из вариантов осуществления может использоваться линкерная последовательность, имеющая непрерывную глицин-сериновую последовательность.
Настоящее изобретение относится к нуклеиновой кислоте, кодирующей BCMA-CAR. Нуклеиновая кислота, кодирующая CAR, может быть получена из аминокислотной последовательности указанного CAR обычным способом. Последовательность оснований, кодирующая аминокислотную последовательность, может быть получена из вышеупомянутых RefSeq ID NCBI или номеров доступа в GenBank для аминокислотной последовательности каждого домена, а нуклеиновая кислота по настоящему изобретению может быть получена с помощью стандартных молекулярно-биологических и/или химических процедур. Например, на основе последовательности оснований может быть синтезирована нуклеиновая кислота, и нуклеиновая кислота по настоящему изобретению может быть получена путем объединения фрагментов ДНК, полученных из библиотеки кДНК, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Нуклеиновая кислота, кодирующая CAR по настоящему изобретению, может быть вставлена в вектор, и вектор может быть введен в клетку. Например, можно использовать вирусный вектор, такой как ретровирусный вектор (включая онкоретровирусный вектор, лентивирусный вектор и вектор псевдотипа), аденовирусный вектор, вектор аденоассоциированного вируса (AAV), вектор обезьяньего вируса, вектор вируса осповакцины или вектор вируса Сендаи, вектор вируса Эпштейна-Барра (EBV) и вектор HSV. Предпочтительно используют вирусный вектор, не обладающий способностью к репликации с тем, чтобы он не самореплицировался в инфицированной клетке.
Например, когда используется ретровирусный вектор, подходящая упаковывающая клетка может быть выбрана на основе последовательности LTR и последовательности сигнала упаковки, содержащиеся в векторе, для получения ретровирусной частицы с использованием упаковывающей клетки. Примеры упаковывающей клетки включают PG13 (ATCC CRL-10686), PA317 (ATCC CRL-9078), GP+E-86 и GP+envAm-12 и Psi-Crip. Ретровирусную частицу также можно получить с использованием клетки 293 или клетки 293Т, которые демонстрируют высокую эффективность трансфекции. Многие виды ретровирусных векторов, полученные на основе ретровирусов и упаковывающих клеток, которые можно использовать для упаковки ретровирусных векторов, можно приобрести у многих компаний.
CAR-T-клетка связывается со специфическим антигеном через CAR, таким образом передавая сигнал в клетку, в результате чего клетка активируется. Активация клетки, экспрессирующей CAR, меняется в зависимости от типа клетки-хозяина и внутриклеточного домена CAR, и может быть подтверждена, например, высвобождением цитокина, улучшением скорости пролиферации клеток, изменением в молекуле клеточной поверхности или т.п., в качестве показателя. Например, высвобождение цитотоксического цитокина (фактора некроза опухоли, лимфотоксина и т.д.) из активированной клетки вызывает разрушение клетки-мишени, экспрессирующей антиген. Кроме того, высвобождение цитокина или изменение в молекуле клеточной поверхности стимулирует другие иммунные клетки, например В-клетку, дендритную клетку, NK-клетку и макрофаг.
Клетка, экспрессирующая CAR, может использоваться в качестве терапевтического агента при заболевании. Терапевтический агент содержит экспрессирующую CAR клетку в качестве активного ингредиента, и дополнительно может содержать подходящее вспомогательное вещество.
Авторами изобретения были созданы CAR-T-клетки на основе гуманизированной последовательности анти-BCMA ScFv, специфически нацеливаемые на BCMA. Были получены гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки для нацеливания на раковые клетки, сверхэкспрессирующие опухолевый антиген BCMA. Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки по настоящему изобретению секретируют высокий уровень цитокинов против клеток множественной миеломы и уничтожают BCMA-положительные клетки-мишени CHO, но не контрольные родительские клетки CHO.
Преимущества гуманизированного анти-BCMA ScFv по настоящему изобретению относительно соответствующего мышиного ScFv заключается в более низкой иммуногенности по отношению к человеку благодаря гуманизированной последовательности анти-BCMA scFv. Таким образом, гуманизированное антитело к ВСМА по настоящему изобретению является очень эффективным и полезным в качестве терапевтического агента во многих клинических применениях.
Гуманизированный анти-BCMA ScFv по настоящему изобретению можно использовать для применения в иммунотерапии: антитело, конъюгированное с токсином/лекарственным средством, моноклональное терапевтическое антитело и иммунотерапия CAR-T-клетками.
Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки, в которых используется гуманизированный анти-BCMA ScFv по настоящему изобретению эффективно воздействуют на антиген BCMA в линиях BCMA-положительных раковых клеток, таких как клетки яичника, толстой кишки, поджелудочной железы, меланомы, рака шейки матки и других BCMA-положительных раковых клеток.
Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки можно использовать в комбинации с разными химиотерапевтическими препаратами: ингибиторами контрольных точек, таргетной терапией, низкомолекулярными ингибиторами и антителами.
Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки могут найти клиническое применение против BCMA-положительных раковых клеток.
Модификации доменов коактивации, таких как CD28, 4-1BB и других, могут быть использованы для увеличения эффективности CAR-T-клеток. Гуманизированный анти-BCMA scFv, конъюгированный с меткой, можно использовать для создания CAR.
Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки можно использовать с различными переключателями безопасности, такими как t-EGFR, RQR (ритуксимаб-CD34-ритуксимаб), индуцибельная каспаза-9 и другие.
CAR-T третьего поколения или другие сигнальные домены коактивации можно использовать с гуманизированным анти-BCMA scFv для получения BCMA-CAR-T.
Гуманизированный ВСМА-CAR можно комбинировать с CAR, нацеленными на другие опухолевые антигены или микроокружение опухоли, например, VEGFR-1-3, PDL-1. Для терапии могут быть созданы биспецифические антитела к BCMA и CD3 или другим антигенам.
Гуманизированный BCMA-CAR можно использовать для создания других типов клеток, таких как CAR-естественные киллерные (NK) клетки, BCMA-CAR-макрофаги, аллогенные CAR-T-клетки, генно-редактируемые T-клетки и другие BCMA-CAR гематопоэтические клетки, которые могут таргетировать BCMA-положительные раковые образования.
Настоящее изобретение относится к Т-клеткам, NK-клеткам, макрофагам или гемопоэтическим клеткам, модифицированным для экспрессии BCMA-CAR.
BCMA-CAR-T-клетки можно использовать против раковых стволовых клеток и циркулирующих опухолевых стволовых клеток, которые наиболее устойчивы к химиотерапии и образуют агрессивные опухоли.
BCMA-CAR-T-клетки, BCMA-NK-клетки, BCMA-макрофаги и другие клетки могут быть использованы для нацеливания на различные типы рака.
BCMA-CAR-T-клетки могут быть доставлены внутрь опухоли пациентов для повышения безопасности.
Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры предназначены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Гуманизированные последовательности VH, VL BCMA и scFv.
scFv к BCMA получали из клонов гибридомы 4C8A (WO2019/195017). Определяли последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей мышиного клона 4C8A и использовали для конструирования гуманизированного scFv.
Структура гуманизированного анти-BCMA scFv (PMC306) является следующей: VH-линкер-VL. Линкер представляет собой G4Sx3.
Жирным шрифтом выделена нуклеотидная последовательность гуманизированного клона ScFv к BCMA PMC306: VH; подчеркнутым шрифтом выделена нуклеотидная последовательность VL; между ними (выделена курсивом) находится нуклеотидная последовательность, кодирующая линкер.
caggtgcagctggtgcagagcggcgcggaagtgaaaaaaccgggcagcagcgtgaaagtg
agctgcaaagcgagcggctatacctttaccagctatgtgatgcattgggtgcgccaggcg
ccgggccagggcctggaatggatgggctatattattccgtataacgatgcgaccaaatat
aacgaaaaatttaaaggccgcgtgaccattaccgcggataaaagcaccagcaccgcgtat
atggaactgagcagcctgcgcagcgaagataccgcggtgtattattgcgcgcgctataac
tatgatggctattttgatgtgtggggccagggcaccctggtgaccgtgagcagcggcggc
ggcggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcgaaattgtgctgacccagagc
ccggcgaccctgagcctgagcccgggcgaacgcgcgaccctgagctgccgcgcgagccag
agcattagcgattatctgcattggtatcagcagaaaccgggccaggcgccgcgcctgctg
atttattatgcgagccagagcattaccggcattccggcgcgctttagcggcagcggcagc
ggcaccgattttaccctgaccattagcagcctggaaccggaagattttgcggtgtattat
tgccagaacggccatagctttccgccgacctttggcggcggcaccaaagtggaaattaaa
(SEQ ID NO: 2)
Аминокислотная последовательность VH PMC306: (SEQ ID NO: 3)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWMGYIIPYNDATKYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYNYDGYFDVWGQGTLVTVSS
Аминокислотная последовательность линкера (SEQ ID NO: 4)
GGGGSGGGGSGGGGS
Аминокислотная последовательность VL PMC306: (SEQ ID NO: 5)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISDYLHWYQQKPGQAPRLLIYYASQSITGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQNGHSFPPTFGGGTKVEIK
Гуманизированный белок scFv к BCMA (PMC306): (SEQ ID NO: 6)
Q V Q L V Q S G A E V K K P G S S V K V S C K A S G Y T F T S Y V M H W V R Q A P G Q G L E W M G Y I I P Y N D A T K Y N E K F K G R V T I T A D K S T S T A Y M E L S S L R S E D T A V Y Y C A R Y N Y D G Y F D V W G Q G T L V T V S S G G G G S G G G G S G G G G S E I V L T Q S P A T L S L S P G E R A T L S C R A S Q S I S D Y L H W Y Q Q K P G Q A P R L L I Y Y A S Q S I T G I P A R F S G S G S G T D F T L T I S S L E P E D F A V Y Y C Q N G H S F P P T F G G G T K V E I K
Пример 2. Гуманизированные BCMA-CAR последовательности.
Схема гуманизированной конструкции (PMC306) BCMA-CAR показана на фиг. 3. Для клонирования гуманизированных последовательностей scFv-CAR использовали лентивирусный вектор с промотором EF1a.
Структура BCMA-CAR включает сигнальный пептид человеческого CD8, гуманизированный анти-BCMA scFv (VH-линкер-VL), шарнирный домен CD8, трансмембранный домен CD28, домены активации CD3-дзета (фиг. 3).
Нуклеотидные последовательности и некоторые аминокислотные последовательности сигнальных CD8-scFv к BCMA (VH-линкер-VL)-шарнир CD8-TM CD28-CD28-CD3-дзета показаны ниже.
<Лидерная последовательность CD8>
Нуклеотидная последовательность
ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCG (SEQ ID NO: 7)
Аминокислотная последовательность
MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 8)
<Участок Nhe I>
gctagc
<Гуманизированный BCMA, PMC 306 scFv>
VH-линкер-VL, см. пример 1 для последовательностей нуклеиновых кислот и аминокислотных последовательностей.
<Рестрикционный сайт XhoI>
CTCGAG
<Шарнир CD8>
Нуклеотидная последовательность
AAGCCCACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGAGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCAGTGAT (SEQ ID NO: 9)
Аминокислотная последовательность
KPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEASRPAAGGAVHTRGLDFASD (SEQ ID NO: 10)
<aagccc>
<Трансмембранный домен CD28>
Нуклеотидная последовательность
TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG (SEQ ID NO: 11)
Аминокислотная последовательность
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV (SEQ ID NO: 12)
<Костимулирующий домен CD28>
Нуклеотидная последовательность
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC (SEQ ID NO: 13)
Аминокислотная последовательность
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (SEQ ID NO: 14)
<CD3-дзета> стоп-кодоны подчеркнуты
Нуклеотидная последовательность
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGCAGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAAtag (SEQ ID NO: 15)
Аминокислотная последовательность
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 16)
<Рестрикционный сайт EcoRI>
gaattc
Транслируемая аминокислотная последовательность гуманизированного BCMA-CAR белка (SEQ ID NO: 17)
M A L P V T A L L L P L A L L L H A A R P A S Q V Q L V Q S G A E V K K P G S S V K V S C K A S G Y T F T S Y V M H W V R Q A P G Q G L E W M G Y I I P Y N D A T K Y N E K F K G R V T I T A D K S T S T A Y M E L S S L R S E D T A V Y Y C A R Y N Y D G Y F D V W G Q G T L V T V S S G G G G S G G G G S G G G G S E I V L T Q S P A T L S L S P G E R A T L S C R A S Q S I S D Y L H W Y Q Q K P G Q A P R L L I Y Y A S Q S I T G I P A R F S G S G S G T D F T L T I S S L E P E D F A V Y Y C Q N G H S F P P T F G G G T K V E I K L E K P T T T P A P R P P T P A P T I A S Q P L S L R P E A S R P A A G G A V H T R G L D F A S D K P F W V L V V V G G V L A C Y S L L V T V A F I I F W V R S K R S R L L H S D Y M N M T P R R P G P T R K H Y Q P Y A P P R D F A A Y R S R V K F S R S A D A P A Y Q Q G Q N Q L Y N E L N L G R R E E Y D V L D K R R G R D P E M G G K P Q R R K N P Q E G L Y N E L Q K D K M A E A Y S E I G M K G E R R R G K G H D G L Y Q G L S T A T K D T Y D A L H M Q A L P P R (SEQ ID NO: 17)
Пример 3. Получение CAR-лентивируса.
Лентивирус получали стандартным способом с использованием клеток 293T, как описано в [7]. Создавали конструкции гуманизированного BCMA-ScFv-CAR внутри лентивирусного вектора, клонированные по сайтам рестрикции Xba I и Eco RI лентивирусного вектора. Конструкция лентивирусного CAR-pCD510-FMC63-28z содержала вставку гуманизированный анти-BCMA ScFv-CD28-CD3-дзета между сайтами клонирования Xba I и Eco RI.
Лентивирусы получали в клетках 293Т, и титры устанавливали с помощью ОТ-ПЦР. Затем равную дозу лентивирусов использовали для трансдукции Т-клеток.
Пример 4. Выделение мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) из цельной крови.
Цельную кровь (Стэнфордский госпитальный центр крови (Stanford Hospital Blood Center), Стэнфорд, Калифорния) собирали у отдельных или смешанных доноров (в зависимости от необходимого количества крови) в 10 мл вакутейнеры с гепарином (Becton Dickinson). Приблизительно 10 мл цельной антикоагулированной крови смешивали со стерильным фосфатно-солевым буфером (PBS) до общего объема 20 мл в 50 мл центрифужной пробирке (PBS, pH 7,4, без Ca2+ и Mg2+). Кровь/PBS (20 мл) аккуратно вносили в 15 мл Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare) коническую центрифужную пробирку, и образец центрифугировали при 400g в течение 30-40 минут при комнатной температуре. Слой клеток, содержащий мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) на границе раздела разбавленная плазма/фиколл, удаляли, промывали и центрифугировали при 200×g в течение 10 минут при комнатной температуре. Клетки подсчитывали с помощью гемоцитометра. PBMC промывали один раз средой для CAR-T (AIM V-AlbuMAX (BSA) (Life Technologies) с 5% сывороткой AB и 1,25 мкг/мл амфотерицина B (Gemini Bioproducts, Woodland, CA), 100 Ед/мл пенициллина, и 100 мкг/мл стрептомицина) и использовали для экспериментов или замораживали при -80°C.
Пример 5. Активация Т-клеток из PBMC.
Выделенные клетки PBMC ресуспендировали в среде CAR-T с 300 ед./мл huIL2 (из 1000x исходного материала; Invitrogen) и смешивали с CD3-CD28 гранулами при соотношении гранул к клеткам 1:1. Клетки инкубируют при 37°C в присутствии CO2 в течение 24 часов перед вирусной трансдукцией.
Пример 6. Трансдукция и размножение Т-клеток.
После активации PBMC клетки инкубировали в течение 24 часов при 37°C, 5% CO2. В каждую лунку с 1×106 клеток добавляли 5×106 лентивирусов и 2 мкл/мл среды Transplus (Alstem, Richmond, CA) (конечное разведение 1:500). Клетки инкубировали в течение дополнительных 24 часов перед повторным добавлением вируса. Затем клетки выращивали при постоянном присутствии IL-2 в 300 Ед/мл свежей среды для IL-2 в течение 12-14 дней (общее время инкубации зависело от конечного количества требуемых CAR-T-клеток). Концентрации клеток анализировали каждые 2-3 дня, при этом в это время добавляли среду для разбавления суспензии клеток до 1×106 клеток/мл.
Пример 7. Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки экспрессировали scFv к BCMA.
Конструировали гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки с использованием конструкции гуманизированного BCMA-CAR, описанного в примере 2. Использовали Mock scFv с неродственным ScFv и создавали Mock-CAR-T клетки в качестве отрицательного контроля. Гуманизированные BCMA-CAR-положительные клетки детектировали после трансдукции лентивирусного гуманизированного BCMA-CAR в Т-клетки (Фиг.4).
Пример 8. Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки уничтожали BCMA-клетки CHO, но не клетки CHO.
Гуманизированные BCMA-CAR-T-клетки инкубировали с целевыми BCMA-клетками CHO и контрольными клетками CHO (отрицательными по BCMA). Гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки специфически уничтожали BCMA-клетки CHO (фиг. 5A), но не клетки CHO (фиг. 5B). Результаты свидетельствуют о высокой специфичности гуманизированных BCMA-CAR-T-клеток по отношению к BCMA антигену и уничтожению BCMA-положительных клеток.
Пример 9. Гуманизированные CAR-T-клетки секретировали высокие уровни IFN-гамма против целевых BCMA-клеток CHO, но не против клеток CHO.
После совместной инкубации гуманизированных BCMA-CAR-Т-клеток с целевыми BCMA-клетками CHO и родительскими клетками CHO собрали супернатант и выполнили анализ IFN-гамма. BCMA-CAR-Т-клетки секретировали IFN-гамма в присутствии ВСМА-клеток СНО, но не в присутствии клеток СНО, служащих в качестве отрицательного контроля (фиг. 6). Результаты подтверждают специфичность гуманизированных BCMA-CAR-Т-клеток.
Пример 10. Гуманизированные CAR-T-клетки секретировали высокие уровни IFN-гамма против BCMA-положительных клеток множественной миеломы RPMI8226, но не против BCMA-отрицательных лейкозных клеток K562.
BCMA-CAR-Т-клетки инкубировали с клетками множественной миеломы RPMI8266 и BCMA-отрицательными клетками K562 (клетки хронического миелогенного лейкоза) и выполняли анализ ELISA по определению IFN-гамма с помощью набора от Fisher, в соответствии с протоколом производителя. Гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки секретировали высокий уровень IFN-гамма против BCMA-положительных раковых клеток множественной миеломы, но не против BCMA-отрицательных клеток K562 (фиг. 7). Уровень гибели клеток и секреции IFN-гамма был значительно выше в присутствии BCMA-CAR-Т-клеток, чем в присутствии Т-клеток и Mock CAR-T-клеток. Это подтверждает специфичность гуманизированных BCMA-CAR-Т-клеток в отношении гематологических BCMA-положительных клеток.
Пример 11. Гуманизированные BCMA-CAR-Т-клетки существенно снижали рост опухоли в мышиной модели ксенотрансплантата RPMI8226 in vivo.
Клетки множественной миеломы RPMI8226 вводили подкожно мышам NSG (1×107 клеток/мышь), а затем дважды внутривенно вводили Т-клетки с гуманизированным BCMA-CAR (1×107 CAR-T-клеток/мышь). Т-клетки с гуманизированным BCMA-CAR существенно снижали рост опухоли RPMI8226 у мышей (фиг. 8A). Мыши, обработанные гуманизированными BCMA-CAR-Т-клетками не вызывали снижения массы тела у мышей, что позволяет предположить, что CAR-T-клетки не являются токсичными для мышей (фиг. 8B). Во время исследования не наблюдали никаких поведенческих или визуальных изменений.
В конце исследования клетки периферической крови анализировали методом проточной цитометрии на связывание с человеческим белком BCMA и антителами, специфичными к человеческим (CD4+/CD8+) Т-клеткам. Процент связывания клеток с анти-CD4 mAb показан на левой панели фиг. 8C, а процент человеческих Т-клеток, которые также были связаны с белком ВСМА, показан на правой панели фиг. 8C. Согласно полученным результатам, FACS анализ с рекомбинантным белком BCMA выявил наличие в крови мышей гуманизированных BCMA-CAR-Т-клеток, но не Mock CAR-T-клеток.
Литература
1. Maus, M.V., Haas, A.R., Beatty, G.L., Albelda, S.M., Levine, B.L., Liu, X., Zhao, Y., Kalos, M., and June, C.H. (2013). T cells expressing chimeric antigen receptors can cause anaphylaxis in humans. Cancer Immunol Res 1, 26-31.
2. Maus, M.V., Grupp, S.A., Porter, D.L., and June, C.H. (2014). Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 123, 2625-2635.
3. Golubovskaya V, Wu L. (2016) Different Subsets of T Cells, Memory, Effector Functions, and CAR-T Immunotherapy. Cancers, 15, 8 (3). PMID: 26999211
4. Ali, S.A., Shi, V., Maric, I., Wang, M., Stroncek, D.F., Rose, J.J., Brudno, J.N., Stetler-Stevenson, M., Feldman, S.A., Hansen, B.G., et al. (2016). T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood 128, 1688-1700.
5. Tai, Y.T., and Anderson, K.C. (2015). Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy. 7(11):1187-99. doi: 10.2217/imt.15.77. Epub 2015 Sep 15. Review. PMID: 26370838
6. WO2019/195017
7. Berahovich R, Xu S, Zhou H, Harto H, Xu Q, Garcia A, Liu F, Golubovskaya VM, Wu L. FLAG-tagged CD19-specific CAR-T cells eliminate CD19-bearing solid tumor cells in vitro and in vivo. Front Biosci (Landmark Ed). 2017 Jun 1;22: 1644-1654
--->
СПИСКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Caribou Biosciences, Inc.
<120> ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО К BCMA И BCMA-CAR-T-КЛЕТКИ
<130> CBI038.10
<150> PCT/US20/13662
<151> 2020-01-15
<150> US 62/793,274
<151> 2019-01-16
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 184
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 2
<211> 720
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 2
caggtgcagc tggtgcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtg 60
agctgcaaag cgagcggcta tacctttacc agctatgtga tgcattgggt gcgccaggcg 120
ccgggccagg gcctggaatg gatgggctat attattccgt ataacgatgc gaccaaatat 180
aacgaaaaat ttaaaggccg cgtgaccatt accgcggata aaagcaccag caccgcgtat 240
atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat accgcggtgt attattgcgc gcgctataac 300
tatgatggct attttgatgt gtggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg aaattgtgct gacccagagc 420
ccggcgaccc tgagcctgag cccgggcgaa cgcgcgaccc tgagctgccg cgcgagccag 480
agcattagcg attatctgca ttggtatcag cagaaaccgg gccaggcgcc gcgcctgctg 540
atttattatg cgagccagag cattaccggc attccggcgc gctttagcgg cagcggcagc 600
ggcaccgatt ttaccctgac cattagcagc ctggaaccgg aagattttgc ggtgtattat 660
tgccagaacg gccatagctt tccgccgacc tttggcggcg gcaccaaagt ggaaattaaa 720
<210> 3
<211> 118
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Tyr Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asn Tyr Asp Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая
<400> 4
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 5
<211> 107
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 240
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Ile Pro Tyr Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asn Tyr Asp Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
130 135 140
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
145 150 155 160
Ser Ile Ser Asp Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Ile Pro
180 185 190
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly
210 215 220
His Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
225 230 235 240
<210> 7
<211> 63
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 7
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccg 63
<210> 8
<211> 21
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 9
<211> 141
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 9
aagcccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcag 60
cccctgtccc tgcgcccaga ggcgagccgg ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg 120
gggctggact tcgccagtga t 141
<210> 10
<211> 47
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 10
Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
1 5 10 15
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Ser Arg Pro Ala
20 25 30
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Ser Asp
35 40 45
<210> 11
<211> 81
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 11
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg 60
gcctttatta ttttctgggt g 81
<210> 12
<211> 27
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 12
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 13
<211> 123
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 13
aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60
gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
tcc 123
<210> 14
<211> 41
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 14
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 15
<211> 345
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 15
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgcag agaaggaaga accctcagga aggcctgtac 180
aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag 240
cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt taccagggtc tcagtacagc caccaaggac 300
acctacgacg cccttcacat gcaggccctg ccccctcgct aatag 345
<210> 16
<211> 113
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 16
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
50 55 60
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
65 70 75 80
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
85 90 95
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
100 105 110
Arg
<210> 17
<211> 495
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 17
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ala Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala
20 25 30
Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro
50 55 60
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ile Pro Tyr Asn Asp Ala
65 70 75 80
Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp
85 90 95
Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asn Tyr Asp Gly Tyr Phe
115 120 125
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu
145 150 155 160
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
165 170 175
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Leu His Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser
195 200 205
Gln Ser Ile Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Leu Glu Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Ser Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Ser Asp Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
305 310 315 320
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
325 330 335
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
340 345 350
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
355 360 365
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln
420 425 430
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490 495
<---
Claims (32)
1. Одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), специфически связывающийся с человеческим антигеном созревания В-клеток (человеческий ВСМА), содержащий:
вариабельную область (VH) тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
вариабельную область (VL) легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5,
где указанный одноцепочечный вариабельный фрагмент к человеческому ВСМА содержит линкер между VH и VL, где линкер имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
2. Химерный рецептор антигена (CAR) к человеческому ВСМА, содержащий:
одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) к человеческому ВСМА, содержащий вариабельную область (VH) тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и вариабельную область (VL) легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5,
трансмембранный домен,
костимулирующий домен, и
домен активации.
3. Химерный рецептор антигена (CAR) по п.2, где трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен, выбранный из группы, состоящей из α-цепи рецептора Т-клеток, β-цепи рецептора Т-клеток, дзета-цепи CD3, CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, ICOS, CD154 и GITR, где предпочтительно трансмембранный домен включает трансмембранный домен CD8.
4. Химерный рецептор антигена (CAR) по п.2, где костимулирующий домен представляет собой костимулирующий домен, выбранный из группы, состоящей из CD28, 4-1BB, GITR, ICOS-1, CD27, OX-40 и DAP10, где предпочтительно костимулирующий домен включает костимулирующий домен 4-1BB.
5. Химерный рецептор антигена (CAR) по п.2, где домен активации включает домен активации CD3-дзета.
6. Химерный рецептор антигена (CAR) по п.2, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17.
7. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный рецептор антигена (CAR) по п.2, где указанная молекула имеет 5’-конец, 3’-конец, и нуклеотидную последовательность, кодирующую химерный рецептор антигена (CAR) по п.2.
8. Экспрессионный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.7, где предпочтительно вектор представляет собой вирусный вектор.
9. CAR-T-клетка для уничтожения BCMA-положительных раковых клеток, содержащая химерный рецептор антигена (CAR) по п.2, предпочтительно химерный рецептор антигена (CAR) по п.6.
10. Способ уничтожения BCMA-положительных раковых клеток, включающий:
приведение в контакт BCMA-положительных раковых клеток с гуманизированной CAR-T-клеткой, содержащей химерный рецептор антигена (CAR) к человеческому ВСМА, содержащий:
одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) к человеческому ВСМА, содержащий вариабельную область (VH) тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и вариабельную область (VL) легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5,
трансмембранный домен,
костимулирующий домен, и
домен активации,
где предпочтительно приведение в контакт представляет собой доставку внутрь опухоли.
11. Способ по п. 10, где BCMA-положительные раковые клетки включают клетки множественной миеломы.
12. Способ получения CAR-T-клетки к человеческому ВСМА, включающий:
введение в T-клетку нуклеиновой кислоты, кодирующей химерный рецептор антигена (CAR) к человеческому ВСМА, содержащий:
одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) к человеческому ВСМА, содержащий вариабельную область (VH) тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и вариабельную область (VL) легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5,
трансмембранный домен,
костимулирующий домен, и
домен активации.
13. Способ по п. 12, где нуклеиновую кислоту вводят в T-клетку с помощью вирусного вектора.
14. Способ по п. 13, где вирусный вектор выбирают из группы, состоящей из ретровирусного вектора, аденовирусного вектора, вектора аденоассоциированного вируса (AAV), вектора обезьяньего вируса, вектора вируса осповакцины или вектора вируса Сендаи, вектора вируса Эпштейна-Барра (EBV) и вектора вируса простого герпеса (HSV).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962793274P | 2019-01-16 | 2019-01-16 | |
US62/793,274 | 2019-01-16 | ||
PCT/US2020/013662 WO2020150339A1 (en) | 2019-01-16 | 2020-01-15 | Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021136081A Division RU2795443C2 (ru) | 2019-01-16 | 2020-01-15 | Гуманизированное антитело к bcma и bcma-car-nk-клетки |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2762942C1 true RU2762942C1 (ru) | 2021-12-24 |
Family
ID=71613615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020135612A RU2762942C1 (ru) | 2019-01-16 | 2020-01-15 | Гуманизированное антитело к bcma и bcma-car-t-клетки |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10927182B2 (ru) |
EP (1) | EP3749338A4 (ru) |
JP (1) | JP7128294B2 (ru) |
KR (1) | KR102345941B1 (ru) |
CN (1) | CN112074279B (ru) |
AU (1) | AU2020208364B2 (ru) |
CA (1) | CA3098995A1 (ru) |
IL (1) | IL277640A (ru) |
MX (2) | MX2020011391A (ru) |
RU (1) | RU2762942C1 (ru) |
SG (1) | SG11202009283QA (ru) |
WO (1) | WO2020150339A1 (ru) |
ZA (1) | ZA202006057B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO342533B1 (no) | 2015-03-18 | 2018-06-11 | Qinterra Tech As | Oppsamlingsenhet og framgangsmåte for å løsgjøre og å samle opp forurensninger fra en brønn |
SG11202009283QA (en) * | 2019-01-16 | 2020-10-29 | Caribou Biosciences Inc | Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells |
CN114075287B (zh) * | 2020-08-18 | 2023-07-21 | 湖南远泰生物技术有限公司 | 人源化bcma抗体和bcma-car-t细胞 |
CN114634568B (zh) * | 2020-12-16 | 2024-04-09 | 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 | Bcma的抗体及其应用 |
KR20230122618A (ko) | 2020-12-21 | 2023-08-22 | 알로젠 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 프로테아제 활성화 cd45-게이트 car |
CN113024671B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-05-24 | 北京艺妙神州医药科技有限公司 | 一种抗bcma的抗体及其应用 |
CN114149505B (zh) * | 2021-01-12 | 2022-11-04 | 北京门罗生物科技有限公司 | 治疗b细胞相关疾病的免疫细胞、制备方法及其应用 |
MX2023008809A (es) | 2021-01-29 | 2023-08-04 | Allogene Therapeutics Inc | ATENUACIÓN O INACTIVACIÓN DE UNO O MÁS DE TAP2, NLRC5, ß2M, TRAC, RFX5, RFXAP Y RFXANK PARA MITIGAR EL RECONOCIMIENTO DE CÉLULAS T DE PRODUCTOS CELULARES ALOGÉNICOS. |
WO2022253280A1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | Genetically modified non-human animal with human or chimeric bcma |
WO2023109257A1 (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 浙江瑞加美生物科技有限公司 | 人源化的bcma抗体和bcma-car-t/bcma-car-dnt细胞 |
CN116082507B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-10-03 | 山东恺悌生物制品有限公司 | 人源化bcma抗体和bcma-car-t细胞 |
US20240042030A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-08 | Allogene Therapeutics, Inc. | Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013154760A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
RU2016146486A (ru) * | 2014-04-30 | 2018-06-01 | Макс-Дельбрюк-Центрум Фюр Молекуляре Медицин Ин Дер Хельмхольтц - Гемайншафт | Гуманизированные антитела против cd269 (bcma) |
WO2019195017A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Promab Biotechnologies, Inc. | Bcma-car-t cells |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ594985A (en) | 2009-03-10 | 2013-07-26 | Biogen Idec Inc | Anti-bcma (b-cell maturation antigen, cd269, tnfrsf17) antibodies |
EP3172237A2 (en) * | 2014-07-21 | 2017-05-31 | Novartis AG | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
EP3408297A2 (en) * | 2016-01-29 | 2018-12-05 | Med Manor Organics, (P) Ltd | A chimeric antigen receptor specific to b-cell maturation antigen, a recombinant expression vector and a method thereof |
CN109069537B (zh) * | 2016-04-04 | 2022-04-15 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | 共刺激结构域中具有重复结合基序的car |
WO2017211900A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Chimeric antigen receptor and car-t cells that bind bcma |
JP7109789B2 (ja) * | 2016-08-02 | 2022-08-01 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を使用したtcrの再プログラム化のための組成物及び方法 |
CN108373504B (zh) * | 2017-01-30 | 2022-06-28 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | Cd24特异性抗体和抗cd24-car-t细胞 |
AU2018289572A1 (en) * | 2017-06-22 | 2020-01-23 | University Of Southern California | Combination cancer therapy using chimeric antigen receptor engineered natural killer cells as chemotherapeutic drug carriers |
US20200190163A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-06-18 | Lijun Wu | Humanized bcma-car-t cells |
SG11202009283QA (en) * | 2019-01-16 | 2020-10-29 | Caribou Biosciences Inc | Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells |
EP4028521A1 (en) * | 2019-12-09 | 2022-07-20 | Caribou Biosciences, Inc. | Crispr abasic restricted nucleotides and crispr accuracy via analogs |
-
2020
- 2020-01-15 SG SG11202009283QA patent/SG11202009283QA/en unknown
- 2020-01-15 WO PCT/US2020/013662 patent/WO2020150339A1/en unknown
- 2020-01-15 CA CA3098995A patent/CA3098995A1/en active Pending
- 2020-01-15 JP JP2020561062A patent/JP7128294B2/ja active Active
- 2020-01-15 RU RU2020135612A patent/RU2762942C1/ru active
- 2020-01-15 CN CN202080002522.9A patent/CN112074279B/zh active Active
- 2020-01-15 AU AU2020208364A patent/AU2020208364B2/en active Active
- 2020-01-15 MX MX2020011391A patent/MX2020011391A/es unknown
- 2020-01-15 KR KR1020207031074A patent/KR102345941B1/ko active IP Right Grant
- 2020-01-15 EP EP20741851.8A patent/EP3749338A4/en active Pending
- 2020-09-02 US US17/010,798 patent/US10927182B2/en active Active
- 2020-09-29 IL IL277640A patent/IL277640A/en unknown
- 2020-09-30 ZA ZA2020/06057A patent/ZA202006057B/en unknown
- 2020-10-27 MX MX2023005420A patent/MX2023005420A/es unknown
-
2021
- 2021-01-13 US US17/148,487 patent/US11021542B1/en active Active
- 2021-05-21 US US17/327,232 patent/US11142583B2/en active Active
- 2021-10-04 US US17/493,386 patent/US11299549B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-21 US US17/700,160 patent/US11472884B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013154760A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
RU2016146486A (ru) * | 2014-04-30 | 2018-06-01 | Макс-Дельбрюк-Центрум Фюр Молекуляре Медицин Ин Дер Хельмхольтц - Гемайншафт | Гуманизированные антитела против cd269 (bcma) |
WO2019195017A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Promab Biotechnologies, Inc. | Bcma-car-t cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3098995A1 (en) | 2020-07-23 |
RU2021136081A (ru) | 2022-01-11 |
US11021542B1 (en) | 2021-06-01 |
US20210155704A1 (en) | 2021-05-27 |
CN112074279B (zh) | 2024-01-26 |
US20210277136A1 (en) | 2021-09-09 |
ZA202006057B (en) | 2021-10-27 |
AU2020208364A1 (en) | 2020-10-15 |
US11299549B2 (en) | 2022-04-12 |
US20200399387A1 (en) | 2020-12-24 |
WO2020150339A1 (en) | 2020-07-23 |
AU2020208364B2 (en) | 2020-10-22 |
KR20200138330A (ko) | 2020-12-09 |
MX2020011391A (es) | 2020-11-24 |
JP7128294B2 (ja) | 2022-08-30 |
JP2022166199A (ja) | 2022-11-01 |
CN112074279A (zh) | 2020-12-11 |
MX2023005420A (es) | 2023-05-23 |
US20220017633A1 (en) | 2022-01-20 |
JP2021525063A (ja) | 2021-09-24 |
KR102345941B1 (ko) | 2021-12-31 |
EP3749338A1 (en) | 2020-12-16 |
US20220220217A1 (en) | 2022-07-14 |
EP3749338A4 (en) | 2021-12-22 |
US11142583B2 (en) | 2021-10-12 |
SG11202009283QA (en) | 2020-10-29 |
IL277640A (en) | 2020-11-30 |
US10927182B2 (en) | 2021-02-23 |
US11472884B2 (en) | 2022-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2762942C1 (ru) | Гуманизированное антитело к bcma и bcma-car-t-клетки | |
US20220356262A1 (en) | Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells | |
CN115443140A (zh) | 人ror-1抗体和抗ror-1-car-t细胞 | |
US20210395364A1 (en) | Car-t cells with humanized cd19 scfv | |
US20230303708A1 (en) | Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells | |
US20220220201A1 (en) | Cs1 antibody and anti-cs1-car-t cells | |
US20210347909A1 (en) | Epcam antibody and epcam-car-t cells | |
US20230227557A1 (en) | Pd-l1-specific antibody and anti-pd-l1-car-t cells | |
CN113271965B (zh) | Cd37抗体和cd37-car-t细胞 | |
RU2795443C2 (ru) | Гуманизированное антитело к bcma и bcma-car-nk-клетки | |
JP7492561B2 (ja) | ヒト化bcma抗体およびbcma-car-t細胞 | |
CN113980130A (zh) | 人源化cd37和双特异性cd19-人源化cd37 car-t细胞 | |
CN116082507B (zh) | 人源化bcma抗体和bcma-car-t细胞 | |
WU | BCMA-CAR-NATURAL KILLER (NK) CELLS AND METHODS RELATED THERETO-Patent Information | |
Wu | REFERENCE TO SEQUENCE LISTING, TABLE OR COMPUTER PROGRAM |