RU2762730C1 - Средство для ингибирования метастазирования в легких - Google Patents
Средство для ингибирования метастазирования в легких Download PDFInfo
- Publication number
- RU2762730C1 RU2762730C1 RU2021108737A RU2021108737A RU2762730C1 RU 2762730 C1 RU2762730 C1 RU 2762730C1 RU 2021108737 A RU2021108737 A RU 2021108737A RU 2021108737 A RU2021108737 A RU 2021108737A RU 2762730 C1 RU2762730 C1 RU 2762730C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lungs
- tert
- melanoma
- metastasis
- animals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/32—Tin compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования меланомы в легких. Технический результат заключается в снижении частоты развития и количества метастазов меланомы в легких. 1 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, клинической фармакологии и онкологии. Предложено применение бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова (Ме3) в качестве средства для ингибирования метастазирования.
Интенсивное метастазирование является одной из главных причин смерти пациентов, имеющих злокачественные новообразования. Меланома - чрезвычайно злокачественная и достаточно распространенная опухоль [1]. Неблагоприятный прогноз при лечении больных меланомой [2] в основном обусловлен агрессивным метастазированием опухоли различными путями: гематогенным, лимфогенным и лимфогематогенным. Метастатические клетки меланомы относительно устойчивы к применяемым в терапии лекарственным препаратам. В настоящее время применяется широкий спектр противоопухолевых и антиметастатических препаратов, но они недостаточно эффективны как в отношении первичного очага, так и метастатических поражений, и обладают высокой токсичностью и низкой избирательностью действия по отношению к клеткам злокачественной опухоли.
Несмотря на некоторые успехи в лечении меланомы, поиск новых антиметастатических веществ остается актуальной задачей экспериментальной фармакологии и онкологии.
Анализ современной литературы указывает на перспективность такого поиска среди металлоорганических соединений, содержащих антиоксидантные группы. Сочетание двух активных фрагментов: комплекса металла и протектора (антиоксиданта), обеспечивают рациональное соотношение «активность-токсичность», снижение побочных реакций при сохранении антиметастатического эффекта.
Особый научно-практический интерес вызывают соединения олова (Sn), относящиеся к классу металлоорганических соединений и содержащие связи «олово-углерод» [3]. Органические соединения олова обладают особой устойчивостью в физиологической среде и высокой цитотоксичностью. Механизм цитотоксического действия оловоорганических соединений обусловлен несколькими факторами: ингибированием ряда ферментов и полимеризации белка тубулина за счет связывания атома Sn с SH-группами; образованием реакционноспособных радикальных частиц при гомолитическом разрыве связи Sn-С; генерированием активных метаболитов кислорода (АМК), индукцией окислительного стресса, приводящего к нарушению проницаемости мембран [4, 5].
Наиболее известными и используемыми синтетическими антиоксидантами являются соединения фенольного ряда. Будучи акцепторами свободных радикалов, антиоксиданты нашли широкое применение в качестве ингибиторов свободно-радикальных процессов с возможностью модулирования развития метастазирования [6]. Среди большого многообразия различных производных особое место занимают пространственно-затрудненные фенолы, в частности, производные 2,6-ди-трет-бутилфенола [7]. Из литературных источников известен синтез новых оловоорганических соединений (ООС) общей формулы MenSn(SR)4-n (n=2, 3), содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола (R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) с целью изучения их влияния на процессы неферментативного и ферментативного пероксидного окисления ненасыщенных жирных кислот липидов, а также на связывание с SH-группами белка тубулина. В этой работе получены соединения олова MenSn(SR)4-n взаимодействием соответствующих хлоридов олова и 2,6-ди-трет-бутил-4-меркаптофенола (RSH) в метаноле в присутствии гидроксида калия [8].
Широко распространенным в клинической практике антиоксидантом является мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат), который в силу его способности влиять на основные звенья патогенеза различных заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом и процессами свободнорадикального окисления, обладает широким спектром фармакологического действия. Для мексидола на примере модели перевиваемой меланомы мышей В16 установлена способность ингибировать спонтанное метастазирование [9]. У животных оценивали объем первичного опухолевого узла, частоту метастазирования опухоли, количество метастазов на поверхности легких, подсчитывали индекс ингибирования метастазирования (ИИМ). Мексидол вводили ежедневно в/м с 1 суток после перевивки опухоли, в дозах 10 и 50 мг/кг.
Техническим результатом изобретения является антиметастатическое средство, пригодное для внутрибрюшинного введения.
Технический результат достигается действием бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова (Ме3).
По своей структуре Ме3 гибридная молекула, содержащая и оловоорганический и протекторный антиоксидантный фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола.
Ниже приведен пример синтеза бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова (Ме3) [8].
Пример. К раствору 200 мг (0,9 ммоль) Me2SnCl2 и 428 мг (1,8 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-меркаптофенола в 4 мл этанола добавляли по каплям при перемешивании 1.8 мл (1.8 ммоль) 1М раствора КОН в течение 30 мин. Выпавший белый осадок отфильтровывали, промывали водой, петролейным эфиром. Осадок высушивали на воздухе в течение 24 ч. Выход 313 мг (55%). Тпл 115-118°С.
Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0.43 (s, 6 Н, 2СН3), 1.42 (s, 36 Н, 8 С(СН3)3), 5.13 (s, 2 Н, 2 ОН), 7.36 (s, 4 Н, 2 Ar).
13С (δ, м.д. CDCl3): 1.94 (2 CH3Sn), 30.27 (12 СН3, 4 But) 34.34 (С(СН3)3), 120.88, 131.49, 136.58, 153.20 (2 Carom).
ИК-спектр (см-1): 3633,2 (νOH); 2998-2871,5 (νC-H); 1423; 1309,43; 1230,4; 1155,1; 875,5; 765,6; 715,5.
Найдено (%): С 57.62; Н 7.61. Вычислено (%): С 57.79; Н 7.76. C30H48O2S2Sn.
Исследование ингибирующей активности.
Все манипуляции с животными, в том числе выведение из эксперимента, осуществляли в соответствии с правилами, принятыми «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях».
Исследование антиметастатической активности Ме3 проведено на мышах-самках линии С57В 1/6 (36 животных) с подкожно перевитой меланомой В16, для которой характерно 100%-ное спонтанное метастазирование в легкие, с использованием внутрибрюшинного введения препарата.
Поддержание и перевивку опухолевого штамма осуществляли в соответствии с общепринятыми методами для линии С57В 1/6. Инокуляцию опухолевых клеток проводили подкожно в правую подмышечную область каждой мыши по 50 мг опухолевой взвеси в физиологическом растворе при разведении 1:10.
Через 48 часов после перевивки меланомы В16 мышам-самкам линии С57В 1/6 вводили:
1 группа животных - 1%-ный водный желатиновый раствор Ме3 в разовой дозе 75 мг/кг 1 раз в сутки в течение 5 дней, внутрибрюшинно (суммарная доза 375 мг/кг);
2 группа животных (группа сравнения) - мексидол (ФАРМАСОФТ, Россия), который применяли внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 5 дней;
3 группа (контроль) - 1%-ный водный желатиновый раствор в эквивалентных объемах, внутрибрюшинно.
Через 18 суток после перевивки опухоли всех животных подвергали эвтаназии в СО2 камере и проводили некропсию.
При анализе было установлено, что в группе животных, получивших Ме3 (группа 1) индекс ингибирования метастазирования составил 54%. У животных, получивших мексидол (группа 2), индекс ингибирования метастазирования составил 31%, что в 1,7 раз ниже, чем у животных группы 1 (см. таблица №1).
Можно заключить, что фармакологическая субстанция Ме3 при внутрибрюшинном применении значительно снижает количество и частоту метастазов меланомы В16 в легкие у мышей, проявляя более выраженные антиметастатические свойства, чем мексидол.
Литература:
1. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - илл. - 239 с. ISBN 978-5-85502-255-1/.
2. Современные методы диагностики и лечения меланомы. Лазарев Ю.Д. Фундаментальные аспекты психического здоровья. 2018. №3. С. 6-10.
3. Wang R.S., Chen L.C., Yang Н., Fu М.А., Cheng J., Wu X.L., Gao Y., Huang Z.B, Chen X.J. Superconductivity in an organometallic compound. Phys Chem Chem Phys. 2019; 21:25976-25981. DOI:10.1039/C9CP04227J.
4. Banti C.N., Hadjikakou S.K., Sismanoglu Т., Hadjiliadis N. Antiproliferative and antitumor activity of organotin(IV) compounds. An overview of the last decade and future perspectives. J. Inorg. Biochem. 2019; 194:114-152. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2019.02.003.
5. Gasser G., Metzler-Nolte N. The potential of organometallic complexes in medicinal chemistry. Curr. Op. Chem. Biol. 2012; 16:84-91. DOI: 10.1016/j.cbpa.2012.01.013.
6. Prasad S., Gupta S.C., Tyagi A.K. Reactive oxygen species (ROS) and cancer: Role of antioxidative nutraceuticals // Cancer Lett. 2016 Mar 29. pii: S0304-3835(16)30202-6. doi: 10.1016/j.canlet.2016.03.042.
7. Antonenko T.A., Shpakovsky D.B., Vorobyov M.A., Gracheva Yu A., Kharitonashvili E.V., Dubova L.G., Shevtsova E.F., Tafeenko V.A., Aslanov L.A., Iksanova AG., Shtyrlin Yu G., Milaeva E.R. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties. Appl. Organomet. Chem. 2018; 32(7):e4381. DOI: 10.1002/aoc.4381.
8. Мухатова E.M., Осипова В.П., Коляда M.H., Мовчан Н.О., Шпаковский Д.Б., Грачева Ю.А., Орлова СИ., Милаева Е.Р. Синтез и антиоксидантная активность новых оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола // Доклады Академии наук, Москва, 2013, т. 451, №1, с. 46-49.
9. Скопин П.И. Влияние мексидола на антиметастатическую активность противоопухолевых препаратов // Аспирантский вестник Поволжья. - №3-4. 2009. - с. 104-107.
Claims (1)
- Применение бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова в качестве средства для ингибирования метастазирования меланомы в легких.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021108737A RU2762730C1 (ru) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021108737A RU2762730C1 (ru) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2762730C1 true RU2762730C1 (ru) | 2021-12-22 |
Family
ID=80039435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021108737A RU2762730C1 (ru) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2762730C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2792561C1 (ru) * | 2022-08-05 | 2023-03-22 | Елизавета Михайловна Котиева | Способ комбинированной терапии меланомы в16 в метрономном режиме в эксперименте |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2058165C1 (ru) * | 1989-11-20 | 1996-04-20 | Тобагабылова Ляззат Толепбергеновна | Способ подавления метастазирования опухоли в легкие в условиях эксперимента |
EA009873B1 (ru) * | 2004-02-06 | 2008-04-28 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | Способ ингибирования роста опухоли и/или метастатического прогрессирования |
RU2632703C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-10-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
-
2021
- 2021-03-30 RU RU2021108737A patent/RU2762730C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2058165C1 (ru) * | 1989-11-20 | 1996-04-20 | Тобагабылова Ляззат Толепбергеновна | Способ подавления метастазирования опухоли в легкие в условиях эксперимента |
EA009873B1 (ru) * | 2004-02-06 | 2008-04-28 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | Способ ингибирования роста опухоли и/или метастатического прогрессирования |
RU2632703C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-10-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
D. B. Shpakovsky et al "Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol", Dalton Transactions, 2014, vol. 43, pp. 6880-6890. * |
Е. М. Мухатова и др. "СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ 2,6-ДИ-трет-БУТИЛФЕНОЛА", ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2013, том 451, N1, с. 46-49. * |
Е. М. Мухатова и др. "СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ 2,6-ДИ-трет-БУТИЛФЕНОЛА", ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2013, том 451, N1, с. 46-49. D. B. Shpakovsky et al "Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol", Dalton Transactions, 2014, vol. 43, pp. 6880-6890. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2792561C1 (ru) * | 2022-08-05 | 2023-03-22 | Елизавета Михайловна Котиева | Способ комбинированной терапии меланомы в16 в метрономном режиме в эксперименте |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5735919B2 (ja) | エトキシジフェニルエタン誘導体ならびにその製造方法および使用 | |
Rodrigues et al. | Cyclopalladated compounds as chemotherapeutic agents: antitumor activity against a murine melanoma cell line | |
JP3044009B2 (ja) | 生物学的に活性なカルボン酸エステル類を含む薬剤組成物 | |
NZ564913A (en) | Novel cyclohexenone compounds from antrodia camphorata and application thereof | |
CN102234259B (zh) | 含笑内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN109111501B (zh) | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成,活性和应用 | |
Monserrat et al. | Ferrocenyl flavonoid-induced morphological modifications of endothelial cells and cytotoxicity against B16 murine melanoma cells | |
EP4083019A1 (en) | Magnolol and sulforaphane conjugate, and preparation method therefor | |
RU2762730C1 (ru) | Средство для ингибирования метастазирования в легких | |
CN110938032A (zh) | 有机硒化合物及其用途 | |
Sahu et al. | LVVO-Ethyl Maltol-Based Metallodrugs (L2–= Tridentate ONO Ligands): Hydrophobicity, Hydrolytic Stability, and Cytotoxicity via ROS-Mediated Apoptosis | |
CN110041342B (zh) | 一种含硒化合物及其用途 | |
Zhao et al. | Synthesis and X-ray structure analysis of cytotoxic heptacoordinated Salan hafnium (IV) complexes stabilized with 2, 6-dipicolinic acid | |
CN109081803B (zh) | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用 | |
CN110305098A (zh) | 一种黄酮衍生物、其制备方法、用途和包含其的美白产品 | |
CA3045365C (en) | Compounds for treatment of senescence-related disorders | |
US20180085344A1 (en) | Method of use of diterpenoid derivatives as anticancer agents | |
RU2632703C1 (ru) | Средство для ингибирования метастазирования в легких | |
RU2765955C1 (ru) | Средство для ингибирования метастазирования в легких | |
RU2397175C1 (ru) | Производные 1-алкенилимидазола | |
KÜÇÜKOĞLU et al. | Synthesis, molecular docking, and antitumoral activity of alnustone-like compounds against estrogen receptor alpha-positive human breast cancer | |
CN102784134A (zh) | 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 | |
CN109553558B (zh) | 一种含硒化合物及其抗肿瘤用途 | |
US8748484B2 (en) | Organometallic anti-cancer complexes | |
CN109134470B (zh) | 一种含硒化合物及其用途 |