RU2754045C2

RU2754045C2 - Композиции и способы для реинтеграции раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель альбумин

Info

Publication number: RU2754045C2
Application number: RU2019133237A
Authority: RU
Inventors: Бернхард КРАЙМАНН; Кристоф ХЮССТЕГЕ
Original assignee: Адвитос Гмбх
Priority date: 2017-03-28
Filing date: 2017-03-28
Publication date: 2021-08-25
Also published as: CA3055809A1; EP3600347A1; JP7302873B2; MX2019011415A; US20210100941A1; JP2020515315A; JP2022106935A; AU2017406365A1; RU2019133237A3; RU2019133237A; CN110520136A; WO2018177512A1; KR20190128079A; IL269314A

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к набору для обработки раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10, содержащего белок-носитель альбумин, включающему (a) кислую композицию, содержащую биологически совместимую кислоту, и (b) щелочную композицию, содержащую биологически совместимое основание, где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3 и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л, а также к способу регенерации раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10, содержащего белок-носитель альбумин, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа регенерируют кислой композицией (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и щелочной композицией (b), которая содержит биологически совместимое основание, где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3 и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л, и также относится к способу получения раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10, содержащего белок-носитель альбумин, включающему следующие стадии: (i) получение кислой композиции (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и щелочной композиции (b), которая содержит биологически совместимое основание, где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3 и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л, (ii) объединение кислой композиции (а) с щелочной композицией (b) и (iii) добавление белка-носителя альбумина. Группа изобретений обеспечивает получение композиций, предназначенных для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, которые (i) обеспечивают "очистку" белка-носителя, содержащего токсин, путем изменения значения рН, (ii) обеспечивают необходимые электролиты и/или питательные вещества и (iii) обеспечивают регулирование рН раствора для диализа (использующегося для диализа, т.е. в диализаторе) до обеспечения значений от 6,5 до 10. 5 н. и 49 з.п. ф-лы, 14 ил., 5 табл., 9 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к области регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель. Точнее, настоящее изобретение относится к композициям, которые можно использовать для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, в частности, для обеспечения регенерации белка-носителя, такого как альбумин, содержащегося в растворе для диализа. Настоящее изобретение также относится к способам получения и регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.

Если печень или почки человека перестают выполнять свои нормальные функции, то невозможность удаления или метаболизма определенных веществ приводит к их накапливанию в организме. Эти вещества по их растворимости в воде можно разделить на растворимые в воде и нерастворимый в воде (связанные с белком) вещества. Существуют разные экстракорпоральные процедуры, помогающие заменить функции, которые перестают выполняться организмом. Гемодиализ является "золотым стандартом" для лечения пациентов, страдающих почечной недостаточностью. Для этой цели используют диализатор, который разделен на два отделения полупроницаемой мембраной. Кровь пропускают через предназначенное для крови отделение диализатора, которое отделено полупроницаемой мембраной от раствора для диализа, который пропускают через предназначенное для диализа отделение указанного диализатора. Физиологический раствор для диализа должен содержать необходимые электролиты, питательные вещества и буферы в таких концентрациях, чтобы обеспечивалась их нормальная концентрация в крови.

Обычная процедура гемодиализа мало помогает пациентам, страдающим печеночной недостаточностью, в особенности, если они страдают сопутствующей почечной недостаточностью. Это происходит в основном вследствие того, что основные токсины, такие как метаболиты, например, билирубин и желчные кислоты, накапливающиеся при печеночной недостаточности, связаны с белком и поэтому их затруднительно удалить с помощью обычного (почечного) гемодиализа.

Для повышения эффективности процедуры диализа перенос веществ из крови и в кровь улучшают с использованием физического явления - конвенции. Это обеспечивают путем разбавления крови до ее попадания в диализатор (предварительное разбавление) и/или после (заключительное разбавление). Таким образом, разные вещества (вредные и полезные), содержащиеся в крови страдающего печеночной недостаточностью пациента, удаляют из крови с использованием перепада давления. Однако удаление так называемых обладающих средним размером молекул в значительной степени зависит от объемов, подвергающихся фильтрованию.

Для улучшения удаления связанных с белком веществ растворы для диализа модифицировали таким образом, чтобы они содержали белок-носитель, такой как альбумин, который связывается с несвязанными токсинами, перемещающимися из крови в раствор для диализа через полупроницаемую мембрану. Наличие белка-носителя, такого как альбумин, в растворе для диализа ускоряет выведение из крови связанных с белком веществ. В частности, альбумин является основным содержащимся в крови белком-носителем для связанных с белком токсинов. Поэтому такой режим лечения, в котором альбумин используют для выведения из крови связанных с белком веществ, называют "альбуминовый диализ".

Простой методикой проведения альбуминового диализа, в которой можно использовать стандартные устройства для терапевтической замены функции печени, является "однократный альбуминовый диализ" (SPAD). При проведении SPAD кровь пациента течет по контуру, содержащему обеспечивающие интенсивный поток гемодиафильтры из полого волокна. Другую сторону этой мембраны очищают раствором белка-носителя в режиме противотока, который выбрасывают после его прохождения через фильтр.

Однако имеющийся в продаже альбумин является крайне дорогостоящим. Поэтому при проведении SPAD возникают большие затраты вследствие использования альбумина, который выбрасывают после одного прохода. Поэтому разработаны устройства для многократного альбуминового диализа. Одним таким устройством является "молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система" (MARS), которая представляет собой экстракорпоральную систему для гемодиализа, состоящую из трех разных контуров: для крови, альбумина и диализа с малой интенсивностью потока. Кровь диализируют содержащим альбумин диализатом. Затем содержащий альбумин диализат регенерируют в петле контура MARS путем пропускания через волокна обеспечивающего малоинтенсивный поток фильтра diaFLUX с целью очистки от растворимых в воде токсинов и обеспечения электролитного / кислотно-основного баланса с помощью стандартного раствора для диализа. Затем содержащий альбумин диализат пропускают через две разные адсорбционные колонки с целью удаления связанных с белком веществ и анионогенных веществ. Однако затраты на лечение с помощью MARS все еще являются чрезвычайно высокими, в частности, вследствие использования дорогостоящего "набора для лечения с помощью MARS". Кроме того, эффективность детоксикации является неудовлетворительной, в среднем обеспечивается уменьшение концентрации билирубина, использующейся в качестве показателя количества связанных с белком веществ, составляющее лишь до 30%. Хотя процедуры диализа, основанные на использовании альбумина, обеспечивают ослабление симптомов печеночной энцефалопатии, вследствие ограниченной эффективности детоксикации и высокой стоимости лечения невозможно обеспечить нормализацию показателей.

В WO 03/094998, US 2005/0082225 А1 и WO 2009/071103 А1 описан многократный альбуминовый диализ, где альбумин регенерируют путем изменения значения рН, в частности, путем добавления кислоты и основания с целью обработки содержащего альбумин раствора для многократного диализа. Соответственно, значение рН раствора уменьшают или увеличивают, при этом ослабляется связывание определенных токсинов с белками-носителями в кислотном диапазоне или в щелочном диапазоне и поэтому связанные с белком токсины "высвобождаются" из белков в раствор для диализа и концентрация свободных токсинов в растворе увеличивается. Затем токсины можно легко удалить фильтрованием. Затем "свободный" белок-носитель можно использовать в следующем цикле диализа.

Такое изменение значения рН раствора для диализа приводит к системе для диализа, в которой значение рН раствора для диализа можно регулировать в соответствии с требованиями процедуры диализа. Таким образом, в одной и той же системе для диализа можно провести (i) ряд процедур диализа, предназначенных, например, для поддержания функции почек, поддержания функции печени и/или поддержания функции легких (например, для лечения ацидоза), и (ii) для поддержания функции нескольких органов.

Вследствие указанного выше, задачей настоящего изобретения является получение композиций, предназначенных для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, которые (i) обеспечивают "очистку" белка-носителя, содержащего токсин, путем изменения значения рН, (ii) обеспечивают необходимые электролиты и/или питательные вещества и (iii) обеспечивают регулирование рН раствора для диализа (использующегося для диализа, т.е. в диализаторе) до обеспечения значений от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9. Таким образом, такие композиции можно использовать в разных процедурах диализа, предназначенных, например, для поддержания функции почек, поддержания функции печени, поддержания функции легких; для поддержания функции нескольких органов и/или для лечения ацидоза, в частности, без введения (увеличенного количества) бикарбоната. Такие композиции являются особенно подходящими для регенерации содержащих белок-носитель растворов для многократного диализа, обладающих значениями рН от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9, при их входе в диализатор. Объектом настоящего изобретения также является разработка способа регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, который можно использовать для разных процедур диализа, в частности для процедур диализа, для которых необходимы значения рН от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9.

Эта задача решена с помощью основных объектов настоящего изобретения, приведенных ниже и в прилагаемой формуле изобретения.

Хотя настоящее изобретение подробно описано ниже, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными методологиями, протоколами и реагентами, описанными в настоящем изобретении, поскольку они могут меняться. Также следует понимать, что терминология, использованная в настоящем изобретении, не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который ограничивается только прилагаемой формулой изобретения. Если не приведены другие определения, то все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, как это обычно понимает специалист с общей подготовкой в данной области техники.

Ниже описаны элементы настоящего изобретения. Эти элементы приведены для конкретных вариантов осуществления, однако следует понимать, что их можно объединять любым образом и в любом количестве для образования дополнительных вариантов осуществления. Различные описанные примеры и предпочтительные варианты осуществления не следует считать ограничивающими настоящее изобретение только явно описанными вариантами осуществления. Это описание следует понимать, как поддерживающее и охватывающее варианты осуществления, которые объединяют явно описанные варианты осуществления с любым количеством раскрытых и/или предпочтительных элементов. Кроме того, любые перестановки и комбинации всех описанных в настоящей заявке элементов следует считать раскрытыми в описании настоящей заявки, если из контекста не следует иное.

В приведенных ниже описании и формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термины "включать" и "содержать" и их варианты, такие как "включает" и "включающий" или "содержит" и "содержащий", следует понимать, как включение указанного элемента, целого числа или стадии, но не как исключение любого другого неуказанного элемента, целого числа или стадии. Термин "состоять из" является конкретным вариантом осуществления термина "включать" и "содержать", согласно которому исключены любой другой неуказанный элемент, целое число или стадия. В контексте настоящего изобретения термины "включать" и "содержать" охватывают термин "состоять из". Таким образом, термины "включающий" и "содержащий" охватывают "состоящий из", например, композиция "включающая"/"содержащая" X, может состоять только из X или может включать что-то дополнительное, например, X+Y.

Термины в единственном числе в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) включают термины в единственном числе и во множественном числе, если в настоящем изобретении не указано иное или и это явно не противоречит контексту. Указания диапазонов значений в настоящем изобретении предназначены просто для краткого указания по отдельности на каждое отдельное значение, находящееся в диапазоне. Если в настоящем изобретении не указано иное, каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было по отдельности указано в настоящем изобретении. Никакое выражение в описании не следует понимать, как указание на какой-либо незаявленный элемент, существенный для практического осуществления настоящего изобретения.

Термин "в основном" не исключает "совершенно", например, композиция, которая "в основном не содержит" Y, может совершенно не содержать Y. При необходимости в определении, приведенном в настоящем изобретении, термин "в основном" может быть исключен.

Термин "примерно" для числового значения х означает х±10%.

Набор для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель

Первым объектом настоящего изобретения является набор для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, включающий

(a) кислую композицию, содержащую биологически совместимую кислоту, и

(b) щелочную композицию, содержащую биологически совместимое основание,

где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2, и

где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л.

Такой набор (i) обеспечивает "регенерацию" (в частности "очистку") белка-носителя, предпочтительно альбумина, содержащего токсин, путем изменения значения рН, (ii) обеспечивает необходимые электролиты и/или питательные вещества и (iii) обеспечивает регулирование рН раствора для диализа с обеспечением значений от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9. Таким образом, такие композиции можно использовать в разных процедурах диализа, предназначенных, например, для поддержания функции почек, поддержания функции печени, поддержания функции легких; для поддержания функции нескольких органов; для регулирования кислотно-основного гомеостаза и/или для лечения ацидоза, в частности, для регенерации растворов для многократного диализа, содержащих белок-носитель, предпочтительно содержащих альбумин, обладающих значениями рН от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9.

Термин "регенерация" при использовании в настоящем изобретении (т.е. здесь в настоящем описании), в частности, в отношении "регенерации белка-носителя, такого как альбумин", означает, что при прохождении через диализатор вещества, которые необходимо удалить из крови, такие как токсины, связываются с белком-носителем. Эти вещества необходимо удалить из белка-носителя, чтобы повторно использовать белок-носитель при проведении следующего цикла многократного диализа. Соответственно, "регенерация" (белка-носителя) означает, что белок-носитель переводят из состояния (X), в котором токсины или другие вещества, которые необходимо удалить, связаны с белком-носителем, в состояние (Y), в котором белок-носитель является "несвязанным" (или свободным). Предпочтительно, если находящийся в таком несвязанном состоянии (Y) белок-носитель обладает конформацией, обеспечивающей белку-носителю возможность связываться с токсинами или другими веществами, которые необходимо удалить из крови.

Термин "обработка раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель" при использовании в настоящем изобретении (т.е. здесь в настоящем описании) в общем означает (i) введение каждой из составных частей набора, предлагаемого в настоящем изобретении (например, каждой из кислой композиции (а), щелочной композиции (b) и любой дополнительной необязательной составной части, такой как композиции (c1) - (с 12), описанные в настоящем изобретении), в соприкосновение с содержащим белок-носитель раствором для многократного диализа, таким образом (ii) оказывая влияние на характеристики раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, например, изменяя значение рН раствора для диализа, изменяя состав раствора для диализа и/или, наиболее предпочтительно, регенерируя белок-носитель. В этом контексте термин "обработка раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель" при использовании в настоящем изобретении (т.е. здесь в настоящем описании) предпочтительно означает регенерацию белка-носителя, содержащегося в растворе для многократного диализа, содержащего белок-носитель, описанного выше. В частности, каждую из составных частей набора, предлагаемого в настоящем изобретении (например, каждая из кислой композиции (а), щелочной композиции (b) и любой дополнительной необязательной составной части, такой как композиции (c1) - (с12), описанные в настоящем изобретении), непосредственно добавляют к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель. Предпочтительно, если каждую из составных частей набора, предлагаемого в настоящем изобретении (например, каждую из кислой композиции (а), щелочной композиции (b) и любой дополнительной необязательной составной части, такой как композиции (c1) - (с12), описанные в настоящем изобретении), непосредственно добавляют по отдельности к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель. Другими словами, предпочтительно, если составные части набора (например, кислая композиция (а), щелочная композиция (b) и любая дополнительная необязательная составная часть, такая как композиции (c1) - (с12), описанные в настоящем изобретении), не смешивают друг с другом перед тем, как их вводят в соприкосновение с содержащим белок-носитель раствором для многократного диализа (например, добавляют к нему).

Термин "раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель" при использовании в настоящем изобретении означает раствор для диализа, который (i) многократно проходит через диализатор (и, таким образом, его многократно используют для диализирования крови), предпочтительно в непрерывном режиме, и (ii) содержит белок-носитель, т.е. белок, который участвует в движении ионов, небольших молекул или макромолекул. В частности, белок-носитель, содержащийся в растворе для диализа, обеспечивает удаление токсичных и/или нежелательных ионов, небольших молекул или макромолекул из крови во время диализа. Предпочтительно, если белок-носитель представляет собой растворимый в воде белок. В контексте настоящего изобретения, как это описано в настоящем изобретении, предпочтительным белком-носителем является альбумин, предпочтительно сывороточный альбумин, более предпочтительно сывороточный альбумин млекопитающего, такой как бычий сывороточный альбумин или сывороточный альбумин человека, и еще более предпочтительно сывороточный альбумин человека (HSA). Альбумин можно использовать в том виде, в котором он встречается в природе, или можно использовать полученный с помощью генной инженерии альбумин. Предпочтительными также являются смеси, содержащие альбумин и по меньшей мере один дополнительный белок-носитель, и смеси альбуминов разного типа, такие как смесь сывороточного альбумина человека и сывороточного альбумина другого млекопитающего. В любом случае концентрация альбумина, указанная в настоящем изобретении, означает полную концентрацию альбумина, независимо от того, используют ли альбумин одного типа (например, сывороточный альбумин человека) или смесь альбуминов разных типов. Раствор для диализа, применяющийся в настоящем изобретении, содержит от 3 до 80 г/л альбумина, предпочтительно от 12 до 60 г/л альбумина, более предпочтительно от 15 до 50 г/л альбумина и наиболее предпочтительно примерно 20 г/л альбумина. Концентрация альбумина также может быть указана в виде выраженного в % значения и, таким образом, например, 30 г/л альбумина соответствует 3% альбумина (мас./об.).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, как здесь описано, не содержит белок-носитель, такой как альбумин.

Предпочтительно, если в наборе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, кислая композиция (а) и щелочная композиция (b) пространственно разделены, например, находятся в отдельных контейнерах. Более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, описанный в настоящем изобретении, включает первый контейнер, содержащий кислую композицию (а) (но не содержащий щелочную композиции (b)) и второй контейнер, содержащий щелочную композиции (b) (но не содержащий кислую композицию (а)).

Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает (а) кислую композицию, содержащую биологически совместимую кислоту. Предпочтительно, если кислая композиция (а) содержит водный раствор биологически совместимой кислоты или состоит из него. Термин "кислота" при использовании в настоящем изобретении означает Аррениусовские кислоты, т.е. кислоты, которые диссоциируют в растворе с высвобождением ионов водорода (Н⁺). Термин "биологически совместимая кислота" при использовании в настоящем изобретении означает любую кислоту, которая, если она содержится в растворе для диализа, который также содержит биологически совместимое основание, описанное в настоящем изобретении, не оказывает токсических или вредных воздействий на субъект, который подвергают процедуре диализа, в частности, не оказывает токсических или вредных воздействий на диализированную кровь. Неограничивающие примеры биологически совместимой кислоты включают (i) сильные неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, серная, сульфаминовая и азотная кислота; (ii) органические кислоты, такие как уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, гиппуровая кислота, глюкуроновая кислота, мочевая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, м-гидроксигиппуровая кислота, п-гидроксифенилгидракриловая кислота, аминоизомасляная кислота, муравьиная кислота, пировиноградная кислота, аскорбиновая кислота, оксоглутаровая кислота, гуанидиноуксусная кислота, дегидроаскорбиновая кислота, аминоизомасляная кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота и винная кислота, а также (iii) такие кислоты, как бисульфат натрия и калия (NaHSO₄ и KHSO₄), кислый фталат калия, индоксилсерная кислота и фосфорная кислота. Кроме того, термин "биологически совместимая кислота" также означает смеси кислот, такие как смеси кислот, приведенных выше в качестве примера. Предпочтительно, если кислая композиция (а) содержит хлористоводородную, серную и/или уксусную кислоту. Соответственно, предпочтительно, если кислая композиция (а) содержит водный раствор хлористоводородной, серной и/или уксусной кислоты или состоит из него. Более предпочтительно, если кислая композиция (а) содержит водный раствор хлористоводородной кислоты или состоит из него. Хлористоводородная кислота обладает тем преимуществом, что в результате ее объединения с гидроксидом натрия (например, использующимся в качестве биологически совместимого основания в щелочной композиции (b), включенной в набор, предлагаемый в настоящем изобретении) образуется хлорид натрия.

Содержащаяся в кислой композиции (а) биологически совместимая кислота может находиться в диссоциированной и/или недиссоциированной форме, например, полностью диссоциированной, частично диссоциированной / недиссоциированной или полностью недиссоциированной форме. Обычно содержащаяся в кислой композиции (а) биологически совместимая кислота находится в частично или полностью диссоциированной форме. Кислая композиция (а) может находиться в твердом физическом состоянии, например, представлять собой порошок, гель или частично кристаллическое вещество, в газовой фазе или в жидком физическом состоянии. Предпочтительно, если кислая композиция является жидкостью, такой как водный раствор биологически совместимой кислоты.

Реакции кислот в обобщенном виде часто представляют, как НА↔Н⁺+А^-, где НА обозначает кислоту и А^- обозначает сопряженное основание. Кислота также может являться заряженной частицей и сопряженное основание может являться нейтральным (схема реакции: НА⁺↔Н⁺+А). В растворе кислота и сопряженное с ней основание обычно находятся в равновесии. Для описания кислотно-основных реакций обычно используют константу диссоциации кислоты K_a. Численное значение K_a равно произведению концентраций продуктов, деленному на концентрацию реагентов, где реагентом является кислота (НА) и продуктами являются сопряженное основание и Н⁺. Другими словами,

где в скобках указана концентрация (т.е. [А^-] обозначает концентрацию сопряженного основания и т.п.).

Чем сильнее кислота, тем больше значение K_a, поскольку для более сильной кислоты отношение количества ионов водорода к количеству кислотного остатка обычно является более высоким (поскольку более сильная кислота обладает большей склонностью терять протоны). Поскольку диапазон возможных значений K_a составляет несколько порядков величин, чаще используют более удобную константу, pK_a, где pK_a=-log₁₀ K_a. Более сильные кислоты обладают меньшим значением pK_a, чем более слабые кислоты. Обычно указанные значения pK_a представляют собой значения pK_a, которые являются значениями pK_a, экспериментально определенными при 25°С в водном растворе. Предпочтительно, если значение pK_a биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) находится в диапазоне от -6,5 до 6,5, более предпочтительно в диапазоне от -6,5 до 5,0.

Предпочтительно, если кислая композиция (а) обладает значением рН в диапазоне от 0,5 до 3,0, более предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 2,0, более предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 1,1, например, равным примерно 1,05. Белок-носитель, содержащийся в растворе для многократного диализа, содержащем белок-носитель, развертывается при значениях рН, соответствующих чрезвычайно кислой среде, высвобождая при этом переносимое вещество, например, токсин. Затем свободно движущийся токсин можно легко удалить, например, фильтрованием. С другой стороны, обработка белка-носителя при значениях рН, соответствующих чрезвычайно кислой среде, может привести к денатурации белка-носителя. Результаты интенсивных исследований показали, что использование значения рН раствора для диализа, которое находится в диапазоне от 1,5 до 5, предпочтительно в диапазоне от 1,8 до 4,5 и более предпочтительно в диапазоне от 2,3 до 4, обеспечивает достаточное удаление токсинов и предотвращает денатурацию белка-носителя. Такое значение рН раствора для диализа обеспечивают путем добавления кислой композиции (а), обладающей значением рН в диапазоне от 0,5 до 3,0, предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 2,0, более предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 1,1, например, равным примерно 1,05, к раствору для диализа (который до добавления кислой композиции (а) обладает значением рН в диапазоне от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9).

В частности, для обеспечения такого значения рН, как описанное выше, можно соответствующим образом регулировать концентрацию биологически совместимой кислоты, предпочтительно концентрацию HCl, содержащейся в кислой композиции (а). Так, например, биологически совместимая кислота может находиться в разбавленном или в неразбавленном виде. Предпочтительно, если биологически совместимая кислота содержится в кислой композиции (а) в разбавленном виде. Соответственно, более предпочтительно, если кислая композиция (а) представляет собой раствор биологически совместимой кислоты (необязательно содержащий дополнительные компоненты). Еще более предпочтительно, если кислая композиция (а) представляет собой водный раствор биологически совместимой кислоты (необязательно содержащий дополнительные компоненты).

Концентрация биологически совместимой кислоты, предпочтительно концентрация HCl, содержащейся в кислой композиции (а), равна не менее 50 ммоль/л, предпочтительно не менее 60 ммоль/л, более предпочтительно не менее 70 ммоль/л, еще более предпочтительно не менее 80 ммоль/л и наиболее предпочтительно не менее 100 ммоль/л.

Концентрация биологически совместимой кислоты, предпочтительно концентрация HCl, содержащейся в кислой композиции (а), может быть равна, например, 6200 ммоль/л. Предпочтительно, если концентрация биологически совместимой кислоты, предпочтительно концентрация HCl, содержащейся в кислой композиции (а), равна не более 0,5 моль/л, более предпочтительно не более 0,4 моль/л, еще более предпочтительно не более 0,3 моль/л и наиболее предпочтительно не более 0,2 моль/л.

Соответственно, концентрация биологически совместимой кислоты, предпочтительно концентрация HCl, содержащейся в кислой композиции (а), предпочтительно равна от 50 ммоль/л до 6,20 моль/л, более предпочтительно от 60 ммоль/л до 0,4 моль/л, еще более предпочтительно от 70 ммоль/л до 0,3 моль/л и наиболее предпочтительно от 100 до 200 ммоль/л.

Предпочтительно, если кислую композицию (а) добавляют непосредственно к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель, описанному здесь (т.е. без дополнительных модификаций, в частности, в неразбавленном виде). Более предпочтительно, если кислая композиция (а), содержащая биологически совместимую кислоту, представляет собой водный раствор биологически совместимой кислоты (необязательно содержащий дополнительные компоненты), который можно непосредственно добавить к раствору для диализа, описанному здесь.

Предпочтительно, если кислая композиция (а) в дополнение к биологически совместимой кислоте и необязательно Н₂О содержит дополнительные компоненты. При этом предпочтительными дополнительными компонентами являются стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно альбумина, электролит и/или питательное вещество, описанные ниже. Более предпочтительно, если кислая композиция (а) дополнительно содержит электролиты, описанные в настоящем изобретении. Кроме того, предпочтительно, если кислая композиция (а) не содержит стабилизатор для белка-носителя, питательное вещество и/или бикарбонат. Альтернативно, также предпочтительно, если кислая композиция (а) в дополнение к биологически совместимой кислоте и необязательно Н₂О не содержит никаких дополнительных компонентов.

Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, дополнительно включает (b) щелочную композицию, содержащую биологически совместимое основание. Предпочтительно, если щелочная композиция (b) содержит водный раствор биологически совместимого основания или состоит из него. Термин "основание" при использовании в настоящем изобретении означает Аррениусовские основания, т.е. основания, которые диссоциируют в растворе с высвобождением гидроксид-ионов (ОН^-). Термин "биологически совместимое основание" при использовании в настоящем изобретении означает любое основание, которое, если оно содержится в растворе для диализа, который также содержит биологически совместимую кислоту, описанную в настоящем изобретении, не оказывает токсических или вредных воздействий на субъект, который подвергают процедуре диализа, в частности, не оказывает токсических или вредных воздействий на диализированную кровь. Неограничивающие примеры биологически совместимого основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид кальция. Кроме того, термин "биологически совместимое основание" также означает смеси оснований, такие как смеси оснований, приведенных выше в качестве примера. Предпочтительно, если щелочная композиция (b) содержит гидроксид натрия и/или гидроксид калия. При этом предпочтительно, если щелочная композиция (b) содержит водный раствор гидроксида натрия и/или гидроксида калия или состоит из него. Более предпочтительно, если щелочная композиция (b) содержит водный раствор гидроксида натрия или состоит из него. Гидроксид натрия обладает тем преимуществом, что в результате его объединения с хлористоводородной кислотой (например, использующейся в качестве биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а), включенной в набор, предлагаемый в настоящем изобретении) образуется хлорид натрия.

Содержащееся в щелочной композиции (b) биологически совместимое основание может находиться в диссоциированной и/или недиссоциированной форме, например, полностью диссоциированной, частично диссоциированной / недиссоциированной или полностью недиссоциированной форме. Обычно содержащееся в щелочной композиции (b) биологически совместимое основание находится в частично или полностью диссоциированной форме. Щелочная композиция (b) может находиться в твердом физическом состоянии, например, представлять собой порошок, гель или частично кристаллическое вещество, в газовой фазе или в жидком физическом состоянии. Предпочтительно, если щелочная композиция является жидкостью, такой как водный раствор биологически совместимого основания.

Реакции оснований в обобщенном виде часто представляют, как В+H₂O↔ОН^-+ВН⁺, где В обозначает основание и ВН⁺ обозначает сопряженную с ним кислоту. Для описания кислотно-основных реакций обычно используют константу диссоциации основания K_b. Численное значение K_b равно произведению концентраций продуктов, деленному на концентрацию реагентов, где реагентом является основание (В) и продуктами являются сопряженная с ним кислота (ВН⁺) и ОН^-. Другими словами,

где в скобках указана концентрация (т.е. [ОН^-] обозначает концентрацию гидроксид-ионов и т.п.).

Чем сильнее основание, тем больше значение K_b. Поскольку диапазон возможных значений K_b составляет несколько порядков величин, чаще используют более удобную константу, pK_b, где pK_b=-log₁₀ K_b. Более сильные основания обладают меньшим значением pK_b, чем более слабые основания. Обычно указанные значения pK_b представляют собой значения pK_b, которые являются значениями, экспериментально определенными при 25°С в водном растворе. Предпочтительно, если значение pK_b биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от -6,5 до 6,5, более предпочтительно в диапазоне от -6,5 до 5,0.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b) обладает значением рН в диапазоне от 10,0 до 14,0, более предпочтительно в диапазоне от 11,5 до 13,5, более предпочтительно в диапазоне от 12,0 до 13,0 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 12,3 до 12,9, например, равным примерно 12,6. Белок-носитель, содержащийся в растворе для многократного диализа, содержащем белок-носитель, развертывается при значениях рН, соответствующих чрезвычайно щелочной среде, высвобождая при этом переносимое вещество, например, токсин. Затем свободно движущийся токсин можно легко удалить, например, фильтрованием. С другой стороны, обработка белка-носителя при значениях рН, соответствующих чрезвычайно щелочной среде, может привести к денатурации белка-носителя. Результаты интенсивных исследований показали, что использование значения рН раствора для диализа, которое находится в диапазоне от 9,5 до 12,5, предпочтительно в диапазоне от 10,5 до 12,0 и более предпочтительно в диапазоне от 11 до 11,5, обеспечивает достаточное удаление токсинов и предотвращает денатурацию белка-носителя. Такое значение рН раствора для диализа обеспечивают путем добавления щелочной композиции (b), обладающей значением рН в диапазоне от 10,0 до 14,0, предпочтительно в диапазоне от 11,5 до 13,5, более предпочтительно в диапазоне от 12,0 до 13,0 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 12,3 до 12,9, например, равным примерно 12,6, к раствору для диализа (который до добавления щелочной композиции (b) обладает значением рН в диапазоне от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9).

В частности, для обеспечения такого значения рН, как описанное выше, можно соответствующим образом регулировать концентрацию биологически совместимого основания, предпочтительно концентрацию NaOH, содержащегося в щелочной композиции (b). Так, например, биологически совместимое основание может находиться в разбавленном или в неразбавленном виде. Предпочтительно, если биологически совместимое основание содержится в щелочной композиции (b) в разбавленном виде. Соответственно, более предпочтительно, если щелочная композиция (b) представляет собой раствор биологически совместимого основания (необязательно содержащий дополнительные компоненты). Еще более предпочтительно, если щелочная композиция (b) представляет собой водный раствор биологически совместимого основания (необязательно содержащий дополнительные компоненты).

Концентрация биологически совместимого основания, предпочтительно концентрация NaOH, содержащегося в щелочной композиции (b), равна не менее 50 ммоль/л, предпочтительно не менее 60 ммоль/л, более предпочтительно не менее 70 ммоль/л, еще более предпочтительно не менее 80 ммоль/л и наиболее предпочтительно не менее 100 ммоль/л.

Концентрация биологически совместимого основания, предпочтительно концентрация NaOH, содержащегося в щелочной композиции (b), может быть равна, например, 6200 ммоль/л. Предпочтительно, если концентрация биологически совместимого основания, предпочтительно концентрация NaOH, содержащегося в щелочной композиции (b), равна не более 0,5 моль/л, более предпочтительно не более 0,4 моль/л, еще более предпочтительно не более 0,3 моль/л и наиболее предпочтительно не более 0,2 моль/л.

Соответственно, концентрация биологически совместимого основания, предпочтительно NaOH, содержащегося в щелочной композиции (b), предпочтительно равна от 50 ммоль/л до 6,20 моль/л, более предпочтительно от 60 ммоль/л до 0,4 моль/л, еще более предпочтительно от 70 ммоль/л до 0,3 моль/л и наиболее предпочтительно от 100 до 200 ммоль/л.

Предпочтительно, если щелочную композицию (b) непосредственно добавляют к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель, описанному здесь (т.е. без дополнительных модификаций, в частности, в неразбавленном виде). Более предпочтительно, если щелочная композиция (b), содержащая биологически совместимое основание, представляет собой водный раствор биологически совместимого основания (необязательно содержащий дополнительные компоненты), который можно непосредственно добавить к раствору для диализа, описанному в настоящем изобретении.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b) в дополнение к биологически совместимому основании и необязательно Н₂О содержит дополнительные компоненты. При этом предпочтительными дополнительными компонентами являются стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно альбумина, электролит и/или питательное вещество, описанные ниже. Более предпочтительно, если щелочная композиция (b) дополнительно содержит стабилизатор для белка-носителя, описанный в настоящем изобретении, и/или электролиты, описанные в настоящем изобретении, однако предпочтительно не содержит магний и/или кальций. Кроме того, предпочтительно, если щелочная композиция (b) не содержит питательное вещество и/или магний, и/или кальций. Альтернативно, также предпочтительно, если щелочная композиция (b) в дополнение к биологически совместимому основании и необязательно Н₂О не содержит никаких дополнительных компонентов.

В наборе, предлагаемом в настоящем изобретении, отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2. Такое отношение обеспечивает то, что значение рН раствора для диализа, проходящего через диализатор, может быть отрегулировано с обеспечением значений равных от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9.

Предпочтительно, если набор включает стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина. Стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, продлевает срок службы белка-носителя, предпочтительно альбумина. Во время каждого цикла диализа белок-носитель, предпочтительно альбумин, подвергают обработке кислой композицией (а) и/или щелочной композицией (b) с целью регенерации белка-носителя. Регенерацию белка-носителя (такого как альбумин) обеспечивают путем обработки белка-носителя (такого как альбумин) при значениях рН, соответствующих чрезвычайно кислой и щелочной среде, обеспечиваемых кислой композицией (а) и щелочной композицией (b), описанными в настоящем изобретении, при этом происходит развертывание белка-носителя (такого как альбумин) и, таким образом, высвобождение переносимого вещества, например, токсина. Однако повторяющееся свертывание/развертывание белка-носителя, предпочтительно молекулы альбумина (например, во время каждого цикла диализ/регенерация) может привести к необратимой денатурации белка-носителя, предпочтительно молекулы альбумина. Стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, защищает белок-носитель, предпочтительно альбумин, от такой необратимой денатурации и в присутствии стабилизатора одна молекула белка-носителя может проходить через большее количество циклов диализа/регенерации, чем при отсутствии стабилизатора. Поэтому, если белок-носитель регенерируют путем обработки кислой композицией (а) и щелочной композицией (b), то стабилизатор защищает белок-носитель от необратимой денатурации и, таким образом, продлевает срок службы белка-носителя.

Предпочтительно, если стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, содержится в щелочной композиции (b) или в (отдельной) композиции стабилизатора (c1). Термин "(отдельная) композиция стабилизатора (с1)" означает, что эта композиция отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Предпочтительно, если стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, не содержится в кислой композиции (а).

Особенно предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, описанный в настоящем изобретении, включает

(c1) композицию стабилизатора, содержащую стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина,

где композиция стабилизатора (c1) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Таким образом, предпочтительно, если композиция стабилизатора (c1) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию стабилизатора (c1) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Композиция стабилизатора (c1) может находиться в твердом физическом состоянии, например, представлять собой порошок, гель или частично кристаллическое вещество, в газовой фазе или в жидком физическом состоянии. Предпочтительно, если композиция стабилизатора является жидкостью, такой как раствор, предпочтительно водный раствор, содержащий стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина.

Стабилизатором для белка-носителя, предпочтительно стабилизатором для альбумина, обычно является стабилизатор белка. Стабилизаторы белков известны в данной области техники и, как таковые, имеются в продаже. Обычно стабилизаторы белков увеличивают стабильность белков в растворах. При использовании в настоящем изобретении термин "стабилизатор белка" означает любое соединение, обладающее способностью изменять равновесное состояние белка в реакции таким образом, что нативное состояние белка улучшается или становится благоприятным. Кроме того, при выборе стабилизатора белка специалист в данной области техники должен понимать, что связывание токсинов, которые необходимо удалить, с белком-носителем, предпочтительно с альбумином, не должно усиливаться таким образом, что для высвобождения токсина из белка-носителя, предпочтительно альбумина, необходимы чрезвычайно высокие или низкие значения рН, при которых может произойти разрушение белка-носителя, предпочтительно альбумина.

Примеры стабилизаторов белков, применимые в контексте настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются только ими, сахара такие как сахароза, сорбит или глюкоза; многоатомные спирты, такие как глицерин или сорбит; полимеры, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ) и α-циклодекстрин; аминокислоты, такие как аргинин, пролин и глицин и/их соли; жирные кислоты и/или их соли; осмолиты; и соли Хоффмайстера, такие как Tris (трис(гидроксиметил)аминометан), сульфат натрия и сульфат калия; и их производные и структурные аналоги. Кроме того, в качестве стабилизаторов белков можно использовать их комбинации. Предпочтительным обычно является стабилизатор белка, выбранный из группы, состоящей из жирных кислот, аминокислот, Сахаров и осмолитов; более предпочтительным является стабилизатор белка, выбранный из группы, состоящей из жирных кислот, аминокислот и Сахаров; еще более предпочтительным является стабилизатор белка, выбранный из группы, состоящей из жирных кислот и аминокислот; и наиболее предпочтительным является стабилизатор белка, который представляет собой жирную кислоту.

При использовании в настоящем изобретении термин "производное" означает соединение, которое получено из исходного соединения путем проведения (одной) химической реакции. Обычно "производное" можно (по меньшей мере теоретически) получить из (предшественника) соединения (где предшественник соединения означает исходное соединение). Производное отличается от "структурного аналога", который означает соединение, которое предположительно может быть получено из исходного соединения, если атом или группа атомов, такая как функциональная группа, заменена другим атомом или группой атомов, такой как функциональная группа. Так, например, содержащаяся в "структурном аналоге" функциональная группа может быть заменена другой функциональной группой, предпочтительно без изменения "функции" функциональной группы. Термин "функциональная группа" при использовании в настоящем изобретении означает конкретные группы (фрагменты) атомов или связей, содержащихся в молекуле, которые отвечают за участие этих молекул в конкретных химических реакциях. Обычно одинаковые функциональные группы будут вступать в одну и ту же или сходную химическую реакцию (реакции), независимо от размера молекулы, частью которой они являются, хотя их относительная реакционная способность может меняться вследствие наличия соседних функциональных групп.

Включенный в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно выбран из группы, состоящей из аминокислот, солей аминокислот, производных аминокислот, жирных кислот, солей жирных кислот, производных жирных кислот, сахаров, полиолов и осмолитов.

Из числа аминокислот предпочтительными являются обладающие небольшим размером нейтральные аминокислоты, такие как аланин, серии, треонин, пролин, метионин, валин и глицин. Степень предпочтительной гидратации таких обладающих небольшим размером нейтральных аминокислот не зависит от концентрации и поэтому они относятся к предпочтительным стабилизаторам белков. Кроме того, предпочтительным стабилизатором, включенным в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, является ацетилтриптофан или триптофан. Предпочтительной также является модифицированная аминокислота, например, обладающая увеличенным сроком годности, такая как ацетилтриптофан.

Сахара также увеличивают степень гидратации и тем самым предотвращают денатурацию. Из числа сахаров предпочтительными являются сахароза, сорбит, глюкоза, декстран и маннит. Более предпочтительными являются сорбит и декстран.

Предпочтительно, стабилизатор белка может быть выбран из числа осмолитов, выбранных из группы, состоящей из таурина, бетаина, глицина и саркозина. Более предпочтительно, стабилизатор белка может быть выбран из числа осмолитов, выбранных из группы, состоящей из таурина, глицина и саркозина. Еще более предпочтительно, стабилизатор белка может быть выбран из числа осмолитов, выбранных из группы, состоящей из таурина и саркозина. Наиболее предпочтительным использующимся в качестве стабилизатора белка осмолитом является таурин.

Включенный в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, особенно предпочтительный стабилизатор выбран из группы, состоящей из жирных кислот, солей жирных кислот и производных жирных кислот. Предпочтительными жирными кислотами (и их солями или производными) являются насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты (и их соли или производные), содержащие не более 20 атомов углерода, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, олеиновая кислота и пальмитиновая кислота (и их соли или производные); более предпочтительными являются насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты (и их соли или производные), содержащие не более 15 атомов углерода, такие как каприловая кислота, каприновая кислота и лауриновая кислота (и их соли или производные); и еще более предпочтительными являются насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты (и их соли или производные), содержащие не более 13 атомов углерода, такие как каприловая кислота, каприновая кислота и лауриновая кислота (и их соли или производные).

Жирные кислоты могут обладать противомикробным действием и, таким образом, предотвращать рост патогенных микроорганизмов в устройстве для диализа. Предпочтительно, если стабилизатор выбран из группы, состоящей из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, олеиновой кислоты и пальмитиновой кислоты и их солей или производных. Более предпочтительно, если стабилизатор выбран из группы, состоящей из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты и олеиновой кислоты и их солей или производных. Еще более предпочтительно стабилизатор выбран из группы, состоящей из каприловой кислоты, каприновой кислоты и лауриновой кислоты и их солей или производных. Наиболее предпочтительно, стабилизатор выбран из группы, состоящей из каприловой кислоты и каприновой кислоты и их солей или производных; в особенности, из группы, состоящей из каприлата, каприловой кислоты, каприната, каприновой кислоты, капроновой кислоты и капроата. Особенно предпочтительным стабилизатором является каприлат, например, каприлат натрия (C₈H₁₅NaO₂). Другими словами, принимая во внимание денатурацию, биологическую совместимость, растворимость и улучшение детоксикации, каприлат является наиболее предпочтительным стабилизатором белка. Кроме того, каприлат предотвращает рост бактерий в рециркулирующем растворе для диализа при обработке, проводимой в течение не менее 24 ч.

Предпочтительно, если концентрация стабилизатора для белка-носителя, в особенности, если он содержится в композиции, которая отличается от кислой композиции (а) и отличается от щелочной композиции (b), такой как композиция стабилизатора (c1) или композиция стабилизатора/питательного вещества (с5), находится в диапазоне от 1 до 2500 ммоль/л, более предпочтительно от 37 до 2020 ммоль/л, более предпочтительно от 50 до 1500 ммоль/л, еще более предпочтительно от 100 до 1000 ммоль/л и наиболее предпочтительно от 150 до 500 ммоль/л.

Если стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, содержится в щелочной композиции (b), то концентрация стабилизатора в щелочной композиции (b) предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 до 200 ммоль/л, более предпочтительно от 0,1 до 100 ммоль/л, еще более предпочтительно от 0,5 до 50 ммоль/л и наиболее предпочтительно от 1 до 10 ммоль/л.

Кроме того, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает питательное вещество. Термин "питательное вещество" при использовании в настоящем изобретении означает вещество, участвующее в метаболизме в организме. Предпочтительные примеры питательных веществ включают белки и аминокислоты, микроэлементы, витамины, такие как растворимые в жирах или растворимые в воде витамины, углеводы, такие как сахара, и их комбинации. Предпочтительными питательными веществами - аминокислотами являются, например, незаменимые аминокислоты: фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин и гистидин. Термин "микроэлемент" при использовании в настоящем изобретении означает поступающий с пищей элемент, который необходим в чрезвычайно малых количествах для правильных роста, развития и физиологии организма. Примеры микроэлементов включают бор, кобальт, хром, медь, фтор, йод, железо, марганец, молибден, селен и цинк. Примеры витаминов включают витамин А (ретинол), витамин B₁ (тиамин), витамин В₂ (рибофлавин), витамин В₃ (ниацин), витамин В₅ (пантотеновая кислота), витамин B₆ (пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин), витамин В₇ (биотин), витамин B₈ (эргадениловая кислота), витамин В₉ (фолиевая кислота), витамин В₁₂ (цианокобаламин), витамин С (аскорбиновая кислота), витамин D, витамин Е (токоферол), витамин K, холин и каротиноиды, такие как альфа-каротин, бета-каротин, криптоксантин, лютеин, ликопин и зеаксантин.

Более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает сахар. Термин "сахар" при использовании в настоящем изобретении означает обладающие короткой цепью углеводы, которые обычно являются растворимыми. Термин "сахар" включает моносахариды, такие как глюкоза, фруктоза и галактоза; дисахариды, такие как сахароза, мальтоза, трегалоза и лактоза; и олигосахариды, которые представляют собой полимеры сахаридов, состоящие из небольшого количества, обычно из 3-9 моносахаридов. Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать один или большее количество указанных выше сахаров, т.е. отдельные сахара или их комбинации.

Кроме того, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает один или большее количество сахаров, то предпочтительно, если он дополнительно включает один или большее количество белков или аминокислот, описанных выше. Кроме того, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает один или большее количество сахаров, то предпочтительно, если он дополнительно включает один или большее количество микроэлементов, описанных выше. Кроме того, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает один или большее количество сахаров, то предпочтительно, если он дополнительно включает один или большее количество витаминов, описанных выше.

Предпочтительно, если сахаром, включенным в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, является глюкоза. Более предпочтительно, если глюкоза является единственным сахаром, включенным в набор, предлагаемый в настоящем изобретении. Еще более предпочтительно, если глюкоза является единственным питательным веществом, включенным в набор, предлагаемый в настоящем изобретении. Наиболее предпочтительно, если глюкозой является D-глюкоза.

Предпочтительно, если питательное вещество, описанное в настоящем изобретении, предпочтительно сахар, не содержится ни в кислой композиции (а), ни в щелочной композиции (b). Поэтому, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает

(с2) композицию питательного вещества, содержащую питательное вещество, предпочтительно сахар,

где композиция питательного вещества (с2) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Таким образом, предпочтительно, если композиция питательного вещества (с2) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию питательного вещества (с2) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Таким образом, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию стабилизатора (c1) и композицию питательного вещества (с2), где композиция стабилизатора (c1) и композиция питательного вещества (с2) могут представлять собой одну и ту же композицию (с5) или разные композиции. Предпочтительно, если композиция питательного вещества (с2) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию питательного вещества/стабилизатора (с5), которая содержит обе составные части, стабилизатор, описанный выше, и питательное вещество, предпочтительно сахар, описанный выше. Предпочтительно, если композиция питательного вещества/стабилизатора (с5) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию питательного вещества / стабилизатора (с5) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Предпочтительно, если сахаром, содержащимся в композиции питательного вещества (с2) (или в композиции стабилизатора/питательного вещества (с5)), является глюкоза, описанная выше.

Композиция питательного вещества (с2) (или композиция стабилизатора/питательного вещества (с5)) может находиться в твердом физическом состоянии, например, представлять собой порошок, гель или частично кристаллическое вещество, в газовой фазе или в жидком физическом состоянии. Предпочтительно, если композиция питательного вещества является жидкостью, такой как раствор, предпочтительно водный раствор, содержащий питательное вещество, предпочтительно глюкозу.

Предпочтительно, если концентрация питательного вещества, предпочтительно сахара, более предпочтительно глюкозы, в особенности, если оно содержится в композиции, которая отличается от кислой композиции (а) и отличается от щелочной композиции (b), такой как композиция питательного вещества (с2) или композиция стабилизатора/питательного вещества (с5), находится в диапазоне от 100 до 3500 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 160 до 2780 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 200 до 2500 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 250 до 2280 ммоль/л.

Особенно предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию питательного вещества/стабилизатора (с5), которая содержит питательное вещество, предпочтительно глюкозу, и стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно каприлат, и где композиция (с5) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната). Предпочтительно, если такой компонент находится в виде ионов, т.е. набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает ионы натрия (Na⁺), хлорид-ионы (Cl^-), ионы кальция (Са²⁺), ионы магния (Mg²⁺), калия (K⁺), фосфат-ионы (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-) и/или (гидро)карбонат-ионы (СО₃ ^2-, НСО₃ ^-).

Кровь человека содержит множество компонентов. Подвергающиеся диализу пациенты часто страдают от недостатка или избытка электролитов, который необходимо компенсировать с помощью диализа. Это обеспечивают, с одной стороны, с помощью перепада концентрации в крови и в растворе для диализа и, с другой стороны с помощью фильтрования. Таким образом, предпочтительно, если раствор для диализа включает (i) электролиты, (ii) бикарбонатную буферную систему и/или (iii) глюкозу, описанную выше. Поэтому, предпочтительно, если в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включены такие компоненты, как натрий, калий, кальций, магний, хлорид-ионы, глюкоза и буфер.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит кальций, магний и карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), в частности, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит ионы кальция (Са²⁺), ионы магния (Mg²⁺) и (гидро)карбонат-ионы (СО₃ ^2-, НСО₃ ^-). При отсутствии этих трех компонентов набор можно использовать для получения/регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обладающего значением рН в диапазоне от 6,35 до 11,4, предпочтительно в диапазоне от 6,5 до 10, более предпочтительно в диапазоне от 7,4 до 9, т.е. раствора для диализа, обладающего значениями рН в еще более широком диапазоне.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает натрий, предпочтительно ионы натрия. Минимальная концентрация натрия в крови пациента, находящаяся в диапазоне, соответствующем физиологическим концентрациям, обычно равна 133-135 ммоль/л (минимальная концентрация при патологии: 120 ммоль/л). Увеличение или уменьшение концентрации натрия необходимо проводить чрезвычайно медленно, поскольку проведение у пациента диализа при аномальной концентрации натрия может быть чрезвычайно вредным для пациента: последствиями могут являться гипотензия или отек головного мозга. Для обеспечения возможности проведения диализа у пациентов, обладающих очень низкой концентрацией натрия в крови, часто выбирают раствор для диализа, который обладает настолько низкой концентрацией натрия, насколько это возможно. Для адаптации раствора для диализа для пациентов, обладающих более высокими концентрациями натрия в крови, можно добавить дополнительное количество натрия.

Предпочтительно, если источником натрия, предпочтительно ионов натрия, является NaOH, Na₂CO₃, Na₂HPO₄, NaHCO₃, NaCl и/или натриевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, таких как каприлат. Предпочтительно, если основным источником натрия, включенным в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, является NaOH.

Так, например, такой компонент, как натрий, может содержаться в кислой композиции (а), в щелочной композиции (b) или в любой другой композиции / составной части, включенной в набор. Такие композиции могут находиться в твердом или жидком физическом состоянии. Если такой компонент, как натрий, содержится в жидкой композиции, то он обычно представляет собой ион, образованный из определенного вещества, например, ион натрия, образованный (вследствие диссоциации) из NaCl, NaOH и т.п. (как это описано выше). Соответственно, термин "источник" при использовании в настоящем изобретении означает вещество, из которого образован ион.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит хлорид, предпочтительно хлорид-ионы. Предпочтительно, если источником хлорида, предпочтительно хлорид-ионов, является НС1, NaCl, KCl, MgCl₂ и/или CaCl₂.

Концентрацию хлорида в крови пациентов необходимо поддерживать в диапазоне, соответствующем физиологическим концентрациям. Предпочтительным источником хлорида является HCl. Если необходимо поддерживать низкую концентрацию хлорида, то в качестве источника натрия, описанного выше, можно использовать соли, отличающиеся от NaCl. Однако для обеспечения высоких концентраций буферов (например, Na₂CO₃, NaHCO₃, фосфата) в растворе для диализа обычно также необходимы большие количества HCl, что приводит к концентрациям хлорида, не соответствующим физиологическим. Поэтому концентрации буферов необходимо ограничить самыми низкими возможными значениями.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает калий, предпочтительно ионы калия. Слишком низкие концентрации калия могут вызвать аритмию и спазмы мускулатуры или паралич. Пациенты, находящиеся в отделении интенсивной терапии (ICU), могут страдать и гиперкалиемией и гипокалиемией. Гипокалиемия может возникнуть, в особенности, после выздоровления после ацидоза.

Предпочтительно, если источником калия, предпочтительно ионов калия, является KOH и/или KCl, и/или калиевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, таких как каприлат. Предпочтительно, если основным источником калия, включенным в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, является KOH и/или KCl.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает кальций, предпочтительно ионы кальция. Слишком низкие концентрации кальция в крови пациента могут вызвать гипотензию или аритмию сердца. Кроме того, кальций оказывает защитное воздействие на структуру белка-носителя, такого как альбумин.

В крови пациента кальций содержится в ионизированной, связанной с белком и подобной комплексу форме. Чем выше значение рН раствора для диализа, тем большее количество свободного кальция, находящегося в растворе для диализа, связывается с белком-носителем, таким как альбумин, содержащемся в растворе для диализа. Уменьшенная концентрация ионизированного кальция в растворе для диализа приводит к диффузии свободного кальция из крови в диализат, что может вызвать уменьшение концентрации кальция в крови пациента.

Предпочтительно, если источником кальция, предпочтительно ионов кальция, является CaCl₂, СаСО₃ и/или кальциевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, предпочтительно источником кальция является кальциевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата и/или тартрата.

Предпочтительно, если кальций, предпочтительно ионы кальция, не содержится в щелочной композиции (b).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает магний, предпочтительно ионы магния. Слишком низкие концентрации магния в крови пациента могут вызвать тяжелые аритмии сердца или спазмы мускулатуры. Поэтому предпочтительно, если к раствору для диализа добавляют магний. Кроме того, по аналогии с кальцием, магний оказывает защитное воздействие на структуру белка-носителя, такого как альбумин. Примечательно, что авторы настоящего изобретения обнаружили, что значение рН раствора для диализа влияет на концентрацию магния намного меньше, чем на концентрацию кальция.

Предпочтительно, если источником магния, предпочтительно ионов магния, является MgCl₂, MgCO₃ и/или магниевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, предпочтительно, если источником магния является магниевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата и/или тартрата.

Предпочтительно, если магний, предпочтительно ионы магния, не содержится в щелочной композиции (b).

В частности, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, используют для пациентов, находящихся в ICU, то предпочтительно, если набор включает фосфат, предпочтительно фосфат-ионы (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-). Так, например, у пациентов, находящихся в ICU, наблюдается гипофосфатемия. Поэтому, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает фосфат.

Предпочтительно, если источником фосфата (фосфат-ионов) является соль фосфорной кислоты, предпочтительно любой тип фосфата натрия, фосфата калия, фосфата кальция и/или фосфата магния, такой как NaH₂PO₄, Na₂HPO₄, Na₃PO₄, KH₂PO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, CaHPO₄, (Са₃(PO₄)₂), Са(H₂PO₄)₂, (Са₅(PO₄)₃ОН), Ca₂P₂O₇, MgHPO₄, Mg₃(PO₄)₂, Mg(H₂PO₄)₂, Mg₂P₂O₇, (Mg₅(PO₄)₃OH), и их комбинации. Предпочтительными являются натриевые и калиевые соли фосфорной кислоты, такие как NaH₂PO₄, Na₂HPO₄, Na₃PO₄, KH₂PO₄, K₂HPO₄, K₃PO₄, и их комбинации.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), предпочтительно (гидро)карбонат-ионы, такие как НСО₃ ^- и СО₃ ^2-, например, в виде бикарбонатной буферной системы. Карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат) является основным буферным веществом, использующимся для гемодиализа. Для замены и забуферивания всех кислот, остающихся вследствие ухудшенной функции легких, печени и почек пациента, для проведения обычного диализа необходимы высокие концентрации содержащегося в растворе для диализа карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната), не соответствующие физиологическим. Однако забуферивание с помощью НСО₃ ^- также увеличивает количество СО₂, что может привести к увеличенной клеточной кислотности в начале проведения сеанса диализа. Также слишком низкие концентрации карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната) могут являться опасными для пациентов, страдающих метаболическим ацидозом. Буферная емкость крови по отношению к карбонату/бикарбонату (гидрокарбонату) увеличивается при более высоких концентрациях карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната).

Предпочтительно, если источником карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната), предпочтительно (гидро)карбонат-ионов, таких как СО₃ ^2- и НСО₃ ^-, является бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат, гидрокарбонат-цитрат и/или гидрокарбонат-ацетат (последние два соединения превращаются в бикарбонат в печени). Обычно карбонат/бикарбонат можно добавить в форме любой из солей, такой как бикарбонат натрия, бикарбонат калия и другие, или, альтернативно, его можно добавить косвенным путем, путем добавления диоксида углерода, необязательно в присутствии карбоангидразы, и обеспечения необходимого значения рН путем добавления подходящего основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, причем гидроксид натрия является особенно предпочтительным. В случае добавления в форме соли особенно предпочтительными являются бикарбонат натрия или карбонат натрия. Альтернативно, можно использовать соли калия или смеси солей натрия и калия. Солями, которые являются особенно подходящими для добавления к раствору для диализа, обладающего высоким значением рН, являются карбонат натрия или карбонат калия.

Предпочтительно, если карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), предпочтительно (гидро)карбонат-ионы, не содержится в кислой композиции (а).

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата. Более предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере хлорид.

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит натрий, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации натрия, содержащегося в кислой композиции (а), равны не более 1,0 моль/л, более предпочтительно не более 500 ммоль/л, более предпочтительно не более 300 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 200 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 150 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации натрия, содержащегося в кислой композиции (а), находятся в диапазоне от 0,01 ммоль/л до 1,0 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 500 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 300 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 200 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 150 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит натрий.

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит хлорид, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации хлорида, содержащегося в кислой композиции (а), равны не более 2,0 моль/л, более предпочтительно не более 1,0 моль/л, более предпочтительно не более 500 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 300 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 250 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации хлорида, содержащегося в кислой композиции (а), находятся в диапазоне от 1 ммоль/л до 2,0 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 10 ммоль/л до 1,0 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 50 до 500 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 100 до 300 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 150 до 250 ммоль/л.

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит кальций, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации кальция, содержащегося в кислой композиции (а), равны не более 5,0 ммоль/л, более предпочтительно не более 3,0 ммоль/л, более предпочтительно не более 2,88 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 2,8 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 2,7 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрация кальция, содержащегося в кислой композиции (а), равна не менее 2,3 ммоль/л, более предпочтительно не менее 2,4 ммоль/л, более предпочтительно не менее 2,48 ммоль/л, еще более предпочтительно не менее 2,6 ммоль/л, еще более предпочтительно не менее 2,7 ммоль/л и наиболее предпочтительно не менее 2,8 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации кальция, содержащегося в кислой композиции (а), находятся в диапазоне от 0,1 до 50 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 20 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 10 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 2,0 до 5,0 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 2,3 до 3,0 ммоль/л. Особенно предпочтительная концентрация кальция, содержащегося в кислой композиции (а), находится в диапазоне 2,48-2,88 ммоль/л. Наиболее предпочтительно, если концентрация кальция, содержащегося в кислой композиции (а), равна 2,5-2,8 ммоль/л, например, 2,6 или 2,7 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит кальций.

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит магний, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации магния, содержащегося в кислой композиции (а), равны не более 50 ммоль/л, более предпочтительно не более 20 ммоль/л, более предпочтительно не более 10 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 5 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 2 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации магния, содержащегося в кислой композиции (а), находятся в диапазоне от 0,005 до 50 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 20 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 10 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 5,0 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 2,0 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит магний.

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит калий, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации калия, содержащегося в кислой композиции (а), равны не более 200 ммоль/л, более предпочтительно не более 100 ммоль/л, более предпочтительно не более 50 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 10 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации калия, содержащегося в кислой композиции (а), находятся в диапазоне от 0,01 до 200 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 100 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 50 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 10 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит калий.

Предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит фосфат, предпочтительно фосфат-ионы (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-), предпочтительно НРО₄ ^2-, например, образованные из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации фосфата, содержащегося в кислой композиции (а), равны не более 50 ммоль/л, более предпочтительно не более 20 ммоль/л, более предпочтительно не более 10 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 5 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 2 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации фосфата, содержащегося в кислой композиции (а), находятся в диапазоне от 0,005 до 50 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 20 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 10 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 5,0 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 2,0 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если кислая композиция (а), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит фосфат.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, калия, фосфата, карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната) и Tris. Более предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере натрий и/или калий, еще более предпочтительно, если щелочная композиция (b) содержит по меньшей мере натрий.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит натрий, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации натрия, содержащегося в щелочной композиции (b), равны не более 2,0 моль/л, более предпочтительно не более 1,0 моль/л, более предпочтительно не более 750 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 500 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 300 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации натрия, содержащегося в щелочной композиции (b), находятся в диапазоне от 1 до 2,0 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 5 до 1,0 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 10 до 750 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 50 до 500 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 100 до 300 ммоль/л.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит хлорид, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации хлорида, содержащегося в щелочной композиции (b), равны не более 500 ммоль/л, более предпочтительно не более 100 ммоль/л, более предпочтительно не более 50 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 10 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации хлорида, содержащегося в щелочной композиции (b), находятся в диапазоне от 0,05 до 500 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 100 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 50 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит хлорид.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит калий, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации калия, содержащегося в щелочной композиции (b), равны не более 500 ммоль/л, более предпочтительно не более 100 ммоль/л, более предпочтительно не более 50 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 15 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации калия, содержащегося в щелочной композиции (b), находятся в диапазоне от 0,05 до 500 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 100 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 50 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 1 до 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит калий.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит фосфат, предпочтительно фосфат-ионы (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-), предпочтительно НРО₄ ^2-, например, образованные из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации фосфата, содержащегося в щелочной композиции (b), равны не более 50 ммоль/л, более предпочтительно не более 20 ммоль/л, более предпочтительно не более 10 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 5 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 2 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации фосфата, содержащегося в щелочной композиции (b), находятся в диапазоне от 0,005 до 50 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 20 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 10 ммоль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 5,0 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 2,0 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит фосфат.

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), такой как НСО₃ ^- и СО₃ ^2-, например, образованный из источника, описанного выше. Предпочтительные концентрации карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната), содержащегося в щелочной композиции (b), равны не более 1,0 моль/л, более предпочтительно не более 500 ммоль/л, более предпочтительно не более 200 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 100 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 80 ммоль/л, например, не более 60 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната), содержащегося в щелочной композиции (b), находятся в диапазоне от 0,1 до 1,0 моль/л, более предпочтительно от 1 до 500 ммоль/л, более предпочтительно от 5 до 200 ммоль/л, еще более предпочтительно от 10 до 100 ммоль/л и наиболее предпочтительно от 50 до 60 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат).

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит Tris (трис(гидроксиметил)аминометан ((НОСН₂)₃CNH₂)); также называющийся ТНАМ). Предпочтительные концентрации Tris, содержащегося в щелочной композиции (b), равны не более 1,0 моль/л, более предпочтительно не более 500 ммоль/л, более предпочтительно не более 100 ммоль/л, еще более предпочтительно не более 50 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более 20 ммоль/л, например, не более 10 ммоль/л. Кроме того, предпочтительно, если концентрации Tris, содержащегося в щелочной композиции (b), находятся в диапазоне от 0,001 до 1,0 моль/л, более предпочтительно от 0,01 до 100 ммоль/л, более предпочтительно от 0,1 до 50 ммоль/л, еще более предпочтительно от 0,5 до 20 ммоль/л и наиболее предпочтительно от 1 до 10 ммоль/л. Однако также предпочтительно, если щелочная композиция (b), включенная в набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не содержит Tris.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает

(с3) композицию электролита, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата,

где композиция электролита (с3) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Таким образом, предпочтительно, если композиция электролита (с3) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию электролита (с3) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Композиция электролита (с3) может находиться в твердом физическом состоянии, например, представлять собой порошок, гель или частично кристаллическое вещество, в газовой фазе или в жидком физическом состоянии. Предпочтительно, если композиция электролита (с3) является жидкостью, такой как раствор, предпочтительно водный раствор, содержащий по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, описанные выше.

Предпочтительно, если композиция электролита (с3) содержит натрий, описанный выше, например, образованный из источника, описанного выше.

Предпочтительно, если композиция электролита (с3) содержит хлорид, описанный выше, например, образованный из источника, описанного выше.

Предпочтительно, если композиция электролита (с3) содержит кальций, описанный выше, например, образованный из источника, описанного выше.

Предпочтительно, если композиция электролита (с3) содержит магний, описанный выше, например, образованный из источника, описанного выше.

Предпочтительно, если композиция электролита (с3) содержит калий, описанный выше, например, образованный из источника, описанного выше.

Предпочтительно, если композиция электролита (с3) содержит фосфат, предпочтительно фосфат-ионы (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-), предпочтительно НРО₄ ^2-, описанные выше, например, образованные из источника, описанного выше.

Концентрация каждого из компонентов, натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, содержащихся композиции электролита (с3), может быть выбрана из диапазонов концентраций определенных компонентов, выбранных из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, описанных выше для кислой композиции (а) и для щелочной композиции (b). Так, например, концентрация натрия в композиции электролита (с3), может быть выбрана из диапазона концентрации натрия в кислой композиции (а), как описано выше, и из диапазона концентрации натрия в щелочной композиции (b), как описано выше. Так, например, концентрация хлорида в композиции электролита (с3) может быть выбрана из диапазона концентрации хлорида в кислой композиции (а), как описано выше, и из диапазона концентрации хлорида в щелочной композиции (b), как описано выше. Так, например, концентрация кальция в композиции электролита (с3) может быть выбрана из диапазона концентрации кальция в кислой композиции (а), как описано выше. Так, например, концентрация магния в композиции электролита (с3) может быть выбрана из диапазона концентрации магния в кислой композиции (а), как описано выше. Так, например, концентрация калия в композиции электролита (с3) может быть выбрана из диапазона концентрации калия в кислой композиции (а), как описано выше, и из диапазона концентрации калия в щелочной композиции (b), как описано выше. Так, например, концентрация фосфата, предпочтительно фосфат-ионов (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-), предпочтительно НРО₄ ^2-, в композиции электролита (с3) может быть выбрана из диапазона концентрации фосфата, предпочтительно фосфат-ионов (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-), предпочтительно НРО₄ ^2-, в кислой композиции (а), как описано выше, и из диапазона концентрации фосфата, предпочтительно фосфат-ионов (Н₂РО₄ ^-, НРО₄ ^2- или РО₄ ^3-), предпочтительно НРО₄ ^2-, в щелочной композиции (b), как описано выше.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию стабилизатора (c1) и композицию электролита (с3), где композиция стабилизатора (c1) и композиция электролита (с3) могут представлять собой одну и ту же композицию (с7) или разные композиции. Предпочтительно, если композиция электролита (с3) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении включает композицию электролита/стабилизатора (с7), которая содержит обе составные части, по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше, и стабилизатор, предпочтительно каприлат, как описано выше. Предпочтительно, если композиция электролита/стабилизатора (с7) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию электролита/стабилизатора (с7) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию питательного вещества (с2) и композицию электролита (с3), где композиция питательного вещества (с2) и композиция электролита (с3) могут представлять собой одну и ту же композицию (с8) или разные композиции. Предпочтительно, если композиция электролита (с3) представляет собой ту же композицию, что и композиция питательного вещества (с2). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию электролита/питательного вещества (с8), которая содержит обе составные части по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше, и питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше. Предпочтительно, если композиция электролита/питательного вещества (с8) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию электролита/питательного вещества (с8) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2) и композицию электролита (с3), где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и композиция электролита (с3) могут представлять собой одну и ту же композицию (c11) или разные композиции. Предпочтительно, если композиция электролита (с3) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1), которая является той же, что и композиция питательного вещества (с2). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию электролита/стабилизатора/питательного вещества (с11), которая содержит (i) питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше, (ii) по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше, и (iii) стабилизатор, предпочтительно каприлат, как описано выше.

Таким образом, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию (с11), которая содержит (i) сахар, предпочтительно глюкозу, (ii) стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно каприлат, и (iii) по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, где композиция (с11) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b). Предпочтительно, если композиция (с11) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию (с11) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Кроме того, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает

(с4) буферную композицию, содержащую буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат),

где буферная композицию (с4) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Предпочтительно, если буферная композиция (с4) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит буферную композицию (с4) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Однако, вместо получения отдельной буферной композиции (с4) буферный реагент, описанный ниже, также может содержаться в щелочной композиции (b). Однако для обеспечения более высоких концентраций буферного реагента (например, карбоната/бикарбоната), равных вплоть до 40 ммоль/л, предпочтительной является отдельная буферная композиция (с4), тогда как в случае концентраций буферного реагента (например, карбоната/бикарбоната), равных вплоть до 60 ммоль/л, предпочтительно, если он содержится в щелочной композиции (b).

Буферная композиция (с4) может находиться в твердом физическом состоянии, например, представлять собой порошок, гель или частично кристаллическое вещество, в газовой фазе или в жидком физическом состоянии. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) является жидкостью, такой как раствор, предпочтительно водный раствор, содержащий буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат).

Предпочтительные буферные реагенты, содержащиеся в буферной композиции (с4), включают один или более из следующих: трис(гидроксиметил)аминометан (Tris, ТНАМ); карбонат/бикарбонат и растворимые в воде белки, предпочтительно альбумин.

Обычно альбумин обладает способностью забуферивать водные растворы и полагают, что важными являются определенные аминокислотные остатки, содержащиеся в альбумине (например, имидазольная группа гистидина, тиольная группа цистеина) (Caironi et al., Blood Transfus., 2009; 7(4): 259-267), и при более высоких значениях рН аминогруппы, содержащиеся в боковой цепи лизина и в N-конце, могут способствовать забуфериванию. Однако буферную емкость альбумина обычно исследовали в крови (где он встречается в природе, в теле человека или животного). Известно, что, например, бикарбонат, обеспечивает получение буферной системы, обладающей значением рН, соответствующим физиологическому. В буферной композиции (с4), описанной в настоящем изобретении, можно использовать буферную емкость буферных реагентов, таких как альбумин, карбонат/бикарбонат или Tris, соответственно. Необязательно могут содержаться другие неорганические или органические буферные реагенты. Предпочтительно, если буферные реагенты, содержащиеся в буферной композиции (с4), обладают значением pK_a в диапазоне от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,0 до 9,0. Более предпочтительно, если можно использовать два или три из таких буферных реагентов, каждый из которых обладает значением pK_a в диапазоне от 7,0 до 9,0. Подходящие дополнительные органические буферные реагенты включают белки, предпочтительно растворимые в воде белки, или аминокислоты, или Tris; и подходящие дополнительные неорганические буферные молекулы включают НРО₄ ^2-/Н₂РО₄ ^-.

Подходящие буферные реагенты, содержащиеся в буферной композиции (с4) включают, в частности, любой один или более из следующих: трис(гидроксиметил)аминометан (Tris, ТНАМ); карбонат/бикарбонат; растворимые в воде белки, предпочтительно альбумин.

Бикарбонат характеризуется показателем кислотности (pK_a) равным 10,3 (сопряженное основание: карбонат). Таким образом, в зависимости от значения рН раствора в водном растворе содержащем бикарбонат, также может содержаться карбонат. Для удобства выражение "карбонат/бикарбонат" используют в настоящем изобретении для обозначения и бикарбоната, и его соответствующего основания, карбоната. Термин "концентрация карбоната/бикарбоната" или "(суммарная) концентрация карбоната/бикарбоната" и т.п., в настоящем изобретении означает полную концентрацию карбоната и бикарбоната. Так, например, "20 ммоль/л карбоната/бикарбоната" означает, что композиция обладает полной концентрацией бикарбоната и его соответствующего основания, карбоната, равной 20 ммоль/л. Отношение количества бикарбоната к количеству карбоната обычно определяется значением рН композиции.

Tris(гидроксиметил)аминометан обычно называется "Tris". Трис(гидроксиметил)аминометан также известен, как "ТНАМ". Tris представляет собой органическое соединение, описывающееся формулой (НОСН₂)₃CNH₂. Показатель кислотности (pK_a) Tris составляет 8,07. Tris является нетоксичным и ранее его использовали для лечения ацидоза in vivo (см. например, Kallet et al, Am. J. ofResp.and Crit. Care Med. 161: 1149-1153; Hoste et al., J. Nephrol. 18: 303-7). В зависимости от значения рН раствора в водном растворе содержащем Tris, также может содержаться соответствующее основание. Для удобства термин "Tris" используется в настоящем изобретении для обозначения и трис(гидроксиметил)аминометана и его соответствующего основания, если из контекста не следует иное. Так, например, "20 ммоль/л Tris" означает, что композиция обладает полной концентрацией Tris и его соответствующего основания, равной 20 ммоль/л. Отношение количества трис(гидроксиметил)аминометана к количеству его соответствующего основания обычно определяется значением рН композиции.

Для задач настоящего изобретения растворимый в воде белок является подходящим в качестве буферного реагента, если он содержит по меньшей мере одну имидазольную боковую цепь (гистидин) и/или по меньшей мере одну содержащую аминогруппу боковую цепь (лизин), и/или по меньшей мере одну содержащую сульфгидрил боковую цепь (цистеин). Эти боковые цепи обычно обладают значениями pK_a в диапазоне от 7,0 до 11,0. Белок соответствует определению "растворимый в воде", если не менее 10 г/л белка растворяется в водном растворе, обладающем значением рН в диапазоне 7,4-9. В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительным растворимым в воде белком является альбумин, описанный в настоящем изобретении.

В контексте настоящего изобретения альбумин является предпочтительным растворимым в воде белком. Обычно альбумин обладает хорошей буферной емкостью в необходимом диапазоне значений рН, составляющем 6,35-11,4, предпочтительно в диапазоне значений рН от 6,5 до 10, более предпочтительно в диапазоне значений рН от 7,4 до 9, обычно благодаря наличию нескольких содержащих аминогруппу боковых цепей, обладающих соответствующими значениями pK_a. В частности, альбумин может способствовать увеличению буферной емкости путем связывания карбоната с образованием карбаминовых групп.

Предпочтительно, если буферная композиция (с4) включает карбонат / бикарбонат (гидрокарбонат) описанный в настоящем изобретении, например, образованный из источника, как описано выше. Так, например, концентрация карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната) в буферной композиции (с4) может быть выбрана из диапазона концентрации карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната) в щелочной композиции (b), как описано выше. Однако слишком высокие концентрации карбоната/бикарбоната не соответствуют физиологическим и (суммарные) концентрации карбоната/бикарбоната в растворе для диализа, превышающие 40 ммоль/л, являются нежелательными вследствие возникновения возможных побочных эффектов. Поэтому может являться желательным избегать добавления карбоната/бикарбоната в раствор для диализа и, соответственно, предпочтительный набор, предлагаемый в настоящем изобретении, не включает карбонат/бикарбонат. Диапазон значений рН, в котором бикарбонат может подходящим образом забуферивать растворы, такие как кровь, хорошо известны в данной области техники, например, из учебников по биохимии.

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает буферную композицию (с4) и композицию электролита (с3), где буферная композиция (с4) и композиция электролита (с3) могут представлять собой одну и ту же композицию (с6) или разные композиции. Предпочтительно, если композиция электролита (с3) представляет собой ту же композицию, что и буферная композиция (с4). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию электролита/буферную композицию (с6), которая содержит обе составные части, по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше, и буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше. Предпочтительно, если композиция электролита/буферная композиция (с6) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию электролита/буферную композицию (с6) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию стабилизатора (c1) и буферную композицию (с4), где композиция стабилизатора (c1) и буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию (с9) или разные композиции. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает буферную композицию/композицию стабилизатора (с9), которая содержит обе составные части, буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше, и стабилизатор, предпочтительно каприлат, как описано выше. Предпочтительно, если буферная композиция/композиция стабилизатора (с9) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит буферную композицию/композиция стабилизатора (с9) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию питательного вещества (с2) и буферную композицию (с4), где композиция питательного вещества (с2) и буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию (с10) или разные композиции. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) представляет собой ту же композицию, что и композиция питательного вещества (с2). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает буферную композицию/композицию питательного вещества (с10), которая содержит обе составные части, буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше, и питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше. Предпочтительно, если буферная композиция/композиция питательного вещества (с 10) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит буферную композицию/композицию питательного вещества (с10) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2) и буферную композицию (с4), где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1), и ту же композицию, что и композиция питательного вещества (с2). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает буферную композицию/композицию питательного вещества / композицию стабилизатора, которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше, питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше, и стабилизатор, предпочтительно каприлат, как описано выше.

Более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию стабилизатора (c1), композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4), где композиция стабилизатора (c1), композиция электролита (с3) и буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1), и ту же композицию, что и композиция электролита (с3). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает буферную композицию / композицию электролита/композицию стабилизатора, которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше, стабилизатор, предпочтительно каприлат, как описано выше, и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше.

Более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4), где композиция электролита (с3), композиция питательного вещества (с2) и буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) представляет собой ту же композицию, что и композиция электролита (с3), и ту же композицию, что и композиция питательного вещества (с2). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает буферную композицию/композицию питательного вещества/композицию электролита, которая включает буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше, питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше, и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше.

Еще более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4), где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию (с12) или разные композиции. Предпочтительно, если буферная композиция (с4) представляет собой ту же композицию, что и композиция стабилизатора (c1), которая является той же, что и композиция питательного вещества (с2), которая является той же, что и композиция электролита (с3). Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию электролита/композицию стабилизатора/композицию питательного вещества/буферную композицию (с12), которая содержит (i) питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше, (ii) по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано выше, (iii) стабилизатор, предпочтительно каприлат, как описано выше, и (iv) буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат), как описано выше. Предпочтительно, если композиция (с12) пространственно отделена, например, находится в контейнере, который содержит композицию (с12) (но этот контейнер не содержит ни кислую композицию (а), ни щелочную композицию (b)).

Еще более предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает композицию (с12), которая содержит

(i) сахар, предпочтительно глюкозу;

(ii) стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно каприлат;

(iii) по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и

(iv) буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат (гидрокарбонат);

где композиция (с 12) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает (a) кислую композицию, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и

(b) щелочную композицию, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, калия, фосфата, карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната) и Tris, и необязательно стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина.

Таким образом, кислая композиция (а) предпочтительно включает по меньшей мере хлорид, а щелочная композиция (b) предпочтительно включает по меньшей мере натрий и/или калий, более предпочтительно по меньшей мере натрий. В таком наборе концентрации каждого из компонентов, содержащихся в кислой композиции (а), могут быть выбраны так, как описано выше для концентраций в кислой композиции (а). Соответственно, в таком наборе концентрации каждого из компонентов, содержащихся в щелочной композиции (b), могут быть выбраны так, как описано выше для концентраций в щелочной композиции (b).

(a) кислую композицию, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата;

(b) щелочную композицию, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната); и

- композицию стабилизатора (c1), описанную выше, содержащую стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, такой как каприлат, как описано выше, где композиция стабилизатора (c1) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b); и/или

- композицию питательного вещества (с2), как описано выше, содержащую питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше, где композиция питательного вещества (с2) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b); где,

- если набор включает композицию стабилизатора (c1) и композицию питательного вещества (с2), то композиция стабилизатора (c1) и композиция питательного вещества (с2) могут представлять собой одну и ту же композицию (с5) или разные композиции.

Более предпочтительно, если такой набор включает композицию стабилизатора/питательного вещества (с5), которая содержит

- сахар, предпочтительно глюкозу, и

- стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно каприлат,

где композиция (с5) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Другими словами, предпочтительно, если набор, предлагаемый в настоящем изобретении, включает (i) кислую композицию (а), описанную в настоящем изобретении, щелочную композицию (b), описанную в настоящем изобретении, и композицию стабилизатора (c1), описанную в настоящем изобретении; (ii) кислую композицию (а), описанную в настоящем изобретении, щелочную композицию (b), описанную в настоящем изобретении, и композицию питательного вещества (с2), описанную в настоящем изобретении; или (iii) кислую композицию (а), описанную в настоящем изобретении, щелочную композицию (b), описанную в настоящем изобретении, композицию стабилизатора (c1), описанную в настоящем изобретении, и композицию питательного вещества (с2), описанную в настоящем изобретении, где последние композиции (c1) и (с2) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции, предпочтительно, если композиции (c1) и (с2) представляют собой одну и ту же композицию (с5).

Еще более предпочтительно, если такой набор включает композицию стабилизатора/питательного вещества/электролита (с11), которая содержит

- сахар, предпочтительно глюкозу, и

- стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно каприлат, и

- по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата;

где композиция (c11) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

Кроме того, набор, в частности, любая из композиций стабилизатора (c1), композиций питательного вещества (с2), композиций электролита (с3), буферной композиции (с4) и композиций, полученных путем их объединения ((с5) - (с12)), как описано в настоящем изобретении, может включать дополнительные компоненты, такие как мочевина; соединения для разжижения крови или препятствующие свертыванию крови и/или агрегации тромбоцитов, такие как гепарин или аспирин; и/или фруктовые кислоты или их соли, такие как цитрат, малеат, тартрат и т.п. Так, например, преимуществом использования последних является уменьшение вероятности возникновения коррозии в аппарате для диализа.

Вторым объектом настоящего изобретения является набор для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, включающий

где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) составляет менее 0,8, предпочтительно менее 0,75, более предпочтительно менее 0,7, еще более предпочтительно менее 0,675, наиболее предпочтительно менее 0,65, например, равно примерно 0,625, и

Набор, соответствующий второму объекту настоящего изобретения, отличается от набора, соответствующего первому объекту настоящего изобретения, тем, что значение отношения концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) является меньшим. Таким образом, можно получить и/или регенерировать раствор для диализа, обладающий более высоким значением рН, предпочтительно рН>10. За исключением этого, набор, соответствующий второму объекту настоящего изобретения, по существу соответствует набору, соответствующему первому объекту настоящего изобретения. В частности, предпочтительные варианты осуществления набора, соответствующего второму объекту настоящего изобретения, соответствуют вариантам осуществления набора, соответствующего первому объекту настоящего изобретения. Пример набора, соответствующего второму объекту настоящего изобретения, приведен ниже в настоящем изобретении, как "Набор I" "Примера 1" (который также используют в качестве "сравнительного примера" для наборов, соответствующих первому объекту настоящего изобретения).

Применения и способы применения набора, предлагаемого в настоящем изобретении

Другим объектом настоящего изобретения является применение набора, предлагаемого в настоящем изобретении, как описано здесь, для обработки, предпочтительно для регенерации, раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, предпочтительно раствора для многократного диализа, содержащего альбумин.

Как описано выше, термин "обработка раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель" при использовании в настоящем изобретении (т.е. здесь в настоящем описании) в общем означает (i) введение каждой из составных частей набора, предлагаемого в настоящем изобретении (например, каждой из кислой композиции (а), щелочной композиции (b) и любой дополнительной необязательной составной части, такой как композиции (c1) - (с12), описанные в настоящем изобретении), в соприкосновение с раствором для многократного диализа, содержащим белок-носитель, таким образом (ii) оказывая влияние на характеристики раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, например, изменяя значение рН раствора для диализа, изменяя состав раствора для диализа, изменяя плотность, электрическое сопротивление, электропроводность, давление пара, вязкость, буферную емкость, поверхностное натяжение, преломляющую способность и другие основные характеристики раствора для диализа, и/или, наиболее предпочтительно, регенерируя белок-носитель. В этом контексте термин "обработка раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель" при использовании в настоящем изобретении (т.е. здесь в настоящем описании) предпочтительно означает регенерацию белка-носителя, содержащегося в растворе для многократного диализа, содержащем белок-носитель, описанном в настоящем изобретении. В частности, каждую из составных частей набора, предлагаемого в настоящем изобретении (например, каждую из кислой композиции (а), щелочной композиции (b) и любой дополнительной необязательной составной части, такой как композиции (c1) - (с12), как описано выше), непосредственно добавляют к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель. Предпочтительно, если каждую из составных частей набора, предлагаемого в настоящем изобретении (например, каждую из кислой композиции (а), щелочной композиции (b) и любой дополнительной необязательной составной части, такой как композиции (c1) - (с12), как описано выше), непосредственно добавляют к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель, по отдельности. Другими словами, предпочтительно, если составные части набора (например, кислая композиция (а), щелочная композиция (b) и любая дополнительная необязательная составная часть, такая как композиции (c1) - (с12), как описано выше), не смешивают друг с другом перед тем, как их вводят в соприкосновение с раствором для многократного диализа, содержащим белок-носитель (например, добавляют к нему).

Термин "раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель" при использовании в настоящем изобретении означает раствор для диализа, который (i) многократно (предпочтительно в непрерывном или импульсном режиме) проходит через диализатор (и, таким образом, его многократно используют для диализирования крови) и (ii) содержит белок-носитель, т.е. белок, который участвует в движении ионов, таких как протоны или гидроксид-ионы (Н⁺ или ОН^-), газов, небольших молекул или макромолекул. В частности, белок-носитель, содержащийся в растворе для диализа, обеспечивает удаление токсичных и/или нежелательных ионов, таких как протоны или гидроксид-ионы (Н⁺ или ОН^-), газов, небольших молекул или макромолекул из крови во время диализа. Предпочтительно, если белок-носитель представляет собой растворимый в воде белок. В контексте настоящего изобретения, как здесь описано, предпочтительным белком-носителем является альбумин, предпочтительно сывороточный альбумин, более предпочтительно сывороточный альбумин млекопитающего, такой как бычий сывороточный альбумин или сывороточный альбумин человека, и еще более предпочтительно сывороточный альбумин человека (HSA). Альбумин можно использовать в том виде, в котором он встречается в природе, или можно использовать полученный с помощью генной инженерии альбумин. Предпочтительными также являются смеси, содержащие альбумин и по меньшей мере один дополнительный белок-носитель, и смеси альбуминов разного типа, такие как смесь сывороточного альбумина человека и сывороточного альбумина другого млекопитающего. В любом случае концентрация альбумина, указанная в настоящем изобретении, означает полную концентрацию альбумина, независимо от того, используют ли альбумин одного типа (например, сывороточный альбумин человека) или смесь альбуминов разных типов. Раствор для диализа, применяющийся в настоящем изобретении, содержит от 3 до 80 г/л альбумина, предпочтительно от 12 до 60 г/л альбумина, более предпочтительно от 15 до 50 г/л альбумина и наиболее предпочтительно примерно 20 г/л альбумина. Концентрация альбумина также может быть указана в виде выраженного в % значения и, таким образом, например, 30 г/л альбумина соответствует 3% альбумина (мас./об.).

Настоящее изобретение также относится к применению набора, предлагаемого в настоящем изобретении, как описано выше, для получения (или "регенерации") раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, предпочтительно раствора для многократного диализа, содержащего альбумин.

Другим объектом настоящего изобретения является способ регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, в котором раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают

- кислой композицией (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и

- щелочной композицией (b), которая содержит биологически совместимое основание,

где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2, и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л.

Предпочтительно, кислая композиция (а), описанная в настоящем изобретении, которую используют для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, как здесь описано, обладает значением рН в диапазоне от 0,5 до 3,0, более предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 2,0, более предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 1,1, например, равным примерно 1,05. Как описано выше, белок-носитель, содержащийся в растворе для многократного диализа, содержащем белок-носитель, развертывается при значениях рН, соответствующих чрезвычайно кислой среде, высвобождая при этом переносимое вещество, например, токсин. Затем свободно движущийся токсин можно легко удалить, например, фильтрованием. С другой стороны, обработка белка-носителя при значениях рН, соответствующих чрезвычайно кислой среде, может привести к денатурации белка-носителя. Результаты интенсивных исследований показали, что использование значения рН раствора для диализа, которое находится в диапазоне от 1,5 до 5, предпочтительно в диапазоне от 1,8 до 4,5 и более предпочтительно в диапазоне от 2,3 до 4, обеспечивает достаточное удаление токсинов и предотвращает денатурацию белка-носителя. Такое значение рН раствора для диализа обеспечивают путем добавления кислой композиции (а), обладающей значением рН в диапазоне от 0,5 до 3,0, предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 2,0, более предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 1,2 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1,0 до 1,1, например, равным примерно 1,05, к раствору для диализа (который до добавления кислой композиции (а) обладает значением рН в диапазоне от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9).

Предпочтительно, если щелочная композиция (b), описанная в настоящем изобретении, которую используют для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, как здесь описано, обладает значением рН в диапазоне от 10,0 до 14,0, более предпочтительно в диапазоне от 11,5 до 13,5, более предпочтительно в диапазоне от 12,0 до 13,0 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 12,3 до 12,9, например, равным примерно 12,6. Как описано выше, белок-носитель, содержащийся в растворе для многократного диализа, содержащем белок-носитель, развертывается при значениях рН, соответствующих чрезвычайно щелочной среде, высвобождая при этом переносимое вещество, например, токсин. Затем свободно движущийся токсин можно легко удалить, например, фильтрованием. С другой стороны, обработка белка-носителя при значениях рН, соответствующих чрезвычайно щелочной среде, может привести к денатурации белка-носителя. Результаты интенсивных исследований показали, что использование значения рН раствора для диализа, которое находится в диапазоне от 9,5 до 12,5, предпочтительно в диапазоне от 10,5 до 12,0 и более предпочтительно в диапазоне от 11 до 11,5, обеспечивает достаточное удаление токсинов и предотвращает денатурацию белка-носителя. Такое значение рН раствора для диализа обеспечивают путем добавления щелочной композиции (b), обладающей значением рН в диапазоне от 10,0 до 14,0, предпочтительно в диапазоне от 11,5 до 13,5, более предпочтительно в диапазоне от 12,0 до 13,0 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 12,3 до 12,9, например, равным примерно 12,6, к раствору для диализа (который до добавления щелочной композиции (b) обладает значением рН в диапазоне от 6,35 до 11,4, предпочтительно от 6,5 до 10, более предпочтительно от 7,4 до 9).

Предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, обработку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, проводят последовательно кислой композицией (а) и щелочной композицией (b). Так, например, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, можно сначала обработать кислой композицией (а), а затем щелочной композицией (b). Альтернативно, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, можно сначала обработать щелочной композицией (b), а затем кислой композицией (а). Предпочтительно, если такую обработку проводят после того, как раствор для диализа прошел через диализатор.

Однако для проведения такой последовательной обработки необходимо два раза регулировать значение рН раствора для диализа, а именно, после первой обработки кислой или щелочной композицией и после второй обработки другой (кислой или щелочной) композицией.

Поэтому более предпочтительно, если способ, предлагаемый в настоящем изобретении, как здесь описано, включает следующие стадии:

(i) пропускание раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, через диализатор,

(ii) распределение, т.е. разделение потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, который, в частности, содержит токсины, на первый поток и второй поток,

(iii) добавление кислой композиции (а) к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащему белок-носитель, и щелочной композиции (b) ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащему белок-носитель,

(iv) фильтрование первого потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного кислой композицией (а), и второго потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b),

(v) повторное соединение, т.е. объединение первого потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного кислой композицией (а), и второго потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b), и

(vi) необязательно проведение дополнительного цикла, начинающегося со стадии (i).

Принцип такого способа, а также дополнительные подробности проведения такого способа и устройства, которое можно использовать для проведения такого способа, приведены в WO 2009/071103 А1, который во всей его полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В таком способе предпочтительно, если на стадии (iii) добавление кислой композиции (а) к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, проводят примерно в то же время, что и добавление щелочной композиции (b) ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.

Кроме того, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают композицией стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, такой как каприлат, описанный в настоящем изобретении. В частности, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, композицию стабилизатора (c1), описанную в настоящем изобретении, добавляют (непосредственно) к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель.

Кроме того, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают композицией питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано выше. В частности, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, композицию питательного вещества (с2), описанную в настоящем изобретении, добавляют (непосредственно) к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель.

Кроме того, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают композицией электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано в настоящем изобретении. В частности, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, композицию электролита (с3), описанную в настоящем изобретении, добавляют (непосредственно) к содержащему белок-носитель раствору для многократного диализа.

Кроме того, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают буферной композицией (с4), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, Tris, белка HSA и карбоната/бикарбоната (гидрокарбоната), как описано в настоящем изобретении. В частности, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, буферную композицию (с4), описанную в настоящем изобретении, добавляют (непосредственно) к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель.

Более предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают композицией стабилизатора (c1), предпочтительно содержащей каприлат, как описано в настоящем изобретении, и композицией питательного вещества (с2), предпочтительно содержащей сахар, такой как глюкоза, как описано в настоящем изобретении, где композиция стабилизатора (c1) и композиция питательного вещества (с2) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции, предпочтительно, если композиция стабилизатора (c1) и композиция питательного вещества (с2) представляют собой одну и ту же композицию (с5).

Еще более предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают композицией стабилизатора (c1), предпочтительно содержащей каприлат, как описано в настоящем изобретении, композицией питательного вещества (с2), предпочтительно содержащей сахар, такой как глюкоза, как описано в настоящем изобретении, и/или композицией электролита (с3), где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и/или композиция электролита (с3) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции, предпочтительно, если композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и/или композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (с11).

Особенно предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, обрабатывают композицией стабилизатора (c1), предпочтительно содержащей каприлат, как описано в настоящем изобретении, композицией питательного вещества (с2), предпочтительно содержащей сахар, такой как глюкоза, как описано в настоящем изобретении, композицией электролита (с3) и/или буферной композицией (с4), где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции, предпочтительно, если композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с12).

Кроме того, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3), буферную композицию (с4) и/или любую композицию, полученную путем их объединения (например, (с5) - (с12)), описанную в настоящем изобретении, добавляют к содержащему белок-носитель раствору для многократного диализа:

- после обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, кислой композицией (а) и щелочной композицией (b), предпочтительно после проведения стадии (v) способа, описанного выше, и/или

- до пропускания раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, через диализатор.

Кроме того, предпочтительно, если в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, как здесь описано, композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3), буферную композицию (с4) и/или любую композицию, полученную путем их объединения (например, (с5) - (с 12)), описанную в настоящем изобретении, добавляют к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель, до обработки, предпочтительно до проведения стадии (ii).

Предпочтительно, если способ, предлагаемый в настоящем изобретении, как здесь описано, включает стадию (v-1), проводимую после стадии (v) и до стадии (vi):

(v-1) добавления к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель: (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, такой как каприлат; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза; (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата; и/или (vi) буферной композиции (с4), содержащей буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат;

где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с12) или разные композиции. Предпочтительно, если композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с12).

Другим объектом настоящего изобретения также является способ получения раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, включающий следующие стадии:

(i) получение кислой композиции (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и щелочной композиции (b), которая содержит биологически совместимое основание,

где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2 и

где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л,

(ii) объединение кислой композиции (а) с щелочной композицией (b), и

(iii) добавление белка-носителя, предпочтительно альбумина, более предпочтительно сывороточного альбумина человека (HSA).

Таким образом, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, как здесь описано, не только применим для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, но его можно с успехом использовать и в качестве "основы" для получения раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель. Предпочтительно, если для получения раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель необходимо добавить только сам белок-носитель. Таким образом, одни и те же компоненты набора, предлагаемого в настоящем изобретении, могут, например, в начале процедуры обеспечить "основу" для раствора для диализа и, например, позднее в ходе проведения процедуры обеспечить компоненты, необходимые для регенерации раствора для диализа. Предпочтительно, если для получения раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, нет необходимости добавлять другие компоненты (за исключением белка-носителя) или любые дополнительные компоненты, такие как питательные вещества, стабилизаторы, электролиты, буферные реагенты и т.п., описанные в настоящем изобретении, которые можно добавить выборочно при необходимости.

Предпочтительно, если этот способ дополнительно включает стадию (ii-1), проводимую после стадии (ii) и до стадии (iii):

(ii-1) добавления (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, такой как каприлат, как описано в настоящем изобретении; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано в настоящем изобретении; и/или (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано в настоящем изобретении,

где композиция стабилизатора (cl), композиция питательного вещества (с2) и/или композиция электролита (с3) могут представлять собой одну и ту же композицию (с11) или разные композиции.

Более предпочтительно, если описанная выше стадия (ii-1) включает:

(ii-1) добавление (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, такой как каприлат, как описано в настоящем изобретении; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар, такой как глюкоза, как описано в настоящем изобретении; и/или (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, как описано в настоящем изобретении; и/или (iv) буферной композиции (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат, как описано в настоящем изобретении,

где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) могут представлять собой одну и ту же композицию или разные композиции.

Другим объектом настоящего изобретения также является применение набора, предлагаемого в настоящем изобретении, как здесь описано, в любом из способов, предлагаемых в настоящем изобретении, как здесь описано. В частности, в любом из описанных выше способов, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно использовать набор, предлагаемый в настоящем изобретении, как здесь описано.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Ниже приведено краткое описание прилагаемых чертежей. Чертежи предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не предназначены для какого-либо ограничения сущности настоящего изобретения.

На Фиг. 1 представлена схема приведенной в качестве примера системы для диализа, которую предпочтительно используют при поведении предлагаемого в настоящем изобретении способа регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.

На Фиг. 2 представлена степень детоксикации, полученная в примере 3, т.е. количество выведенного билирубина (А) и мочевины (Б) из крови, обеспечиваемое с использованием набора Н, описанного в примере 1, в способе, описанном в примере 2.

На Фиг. 3 представлено изменение значения рН раствора для диализа (А), а также значения рН крови (Б), полученное в примере 3. Жирные вертикальные линии на каждом графике означают смену стадий во время проведения эксперимента (т.е. экспериментальное воздействие на значения рН раствора для диализа).

На Фиг. 4 представлена концентрация натрия в крови и в растворе для диализа, полученная в примере 3. Вертикальные линии на графике означают изменение значения рН диализата во время проведения эксперимента, указанного и описанного в примере 3.

На Фиг. 5 представлена концентрация калия в крови и в растворе для диализа, полученная в примере 3. Вертикальные линии на графике означают изменение значения рН диализата во время проведения эксперимента, указанного и описанного в примере 3.

На Фиг. 6 представлена концентрация магния в крови и в растворе для диализа, полученная в примере 3. Вертикальные линии на графике означают изменение значения рН диализата во время проведения эксперимента, указанного и описанного в примере 3.

На Фиг. 7 представлена концентрация кальция в крови и в растворе для диализа, полученная в примере 3. Вертикальные линии на графике означают изменение значения рН диализата во время проведения эксперимента, указанного и описанного в примере 3.

На Фиг. 8 представлена концентрация хлорида в крови и в растворе для диализа, полученная в примере 3. Вертикальные линии на графике означают изменение значения рН диализата во время проведения эксперимента, указанного и описанного в примере 3.

На Фиг. 9 представлена концентрация фосфата в крови и в растворе для диализа, полученная в примере 3. Вертикальные линии на графике означают изменение значения рН диализата во время проведения эксперимента, указанного и описанного в примере 3.

На Фиг. 10 представлено полученное в примере 4 влияние разных концентраций кальция, а именно, равных 1,90 ммоль/л, 2,06 ммоль/л, 2,20 ммоль/л, 2,32 ммоль/л, 2,48 ммоль/л, 2,72 ммоль/л и 2,88 ммоль/л, в композиции (а), предназначенной для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель при рН 9 (раствора для диализа), на концентрацию кальция в крови.

На Фиг. 11 представлена полученная в примере 5 выраженная в мкмоль/л концентрация меди в крови во время проведения диализа с использованием набора, предлагаемого в настоящем изобретении.

На Фиг. 12 схематично представлены разные стадии модели для измерения мутности, проводимого в примере 6.

На Фиг. 13 представлена полученная в примере 8 концентрация билирубина в крови во время проведения диализа с использованием набора, предлагаемого в настоящем изобретении, обладающего разными концентрациями стабилизатора белка, а именно каприлата.

На Фиг. 14 представлена полученная в примере 9 концентрация ГМФ - 5-(гидроксиметил)-2-фуральдегида (HMF), который образуется при дегидратации сахара, и, таким образом, указывает на стабильность глюкозы. (А) Стабильность композиции, содержащей глюкозу, но не содержащей каприлат, при разных указанных температурах. (Б) Стабильность композиции, содержащей глюкозу и каприлат, при разных указанных температурах.

ПРИМЕРЫ

Ниже приведены конкретные примеры, иллюстрирующие разные варианты осуществления и объекты настоящего изобретения. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении. Приведенные ниже методики и примеры представлены для того, чтобы специалисты в данной области техники могли яснее понять и практически осуществить настоящее изобретение. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными в качестве примеров вариантами осуществления, которые предназначены для иллюстрации только отдельных объектов настоящего изобретения, и способы, которые функционально эквивалентны, входят в объем настоящего изобретения. В действительности различные модификации настоящего изобретения в дополнение к описанным в настоящем изобретении должны быть очевидны для специалистов в данной области техники из предшествующего описания, прилагаемых чертежей и представленных ниже примеров. Все такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1: Примеры разных наборов, соответствующих первому объекту настоящего изобретения

Ниже описаны предпочтительные приведенные в качестве примера наборы, соответствующие первому объекту настоящего изобретения. В приведенных ниже наборах полученные композиции, включенные в приведенные в качестве примера наборы, в частности, включающие кислую композицию (а), щелочную композицию (b) и необязательно дополнительные композиции можно непосредственно использовать для получения и/или обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель. Другими словами, в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, полученные композиции, включенные в приведенные в качестве примера наборы, в частности, включающие кислую композицию (а), щелочную композицию (b) и необязательно дополнительные композиции добавляют непосредственно (в неразбавленном виде). В частности, для регенерации и/или получения раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, не требуется дополнительная композиция.

Набор А

Кислая композиция (а), содержащая биологически совместимую кислоту, представляла собой водный раствор, содержащий следующие компоненты:

HCl	185,0 ммоль/л
СаС1₂⋅2H₂O	3,2 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,4 ммоль/л
Глюкоза	300,0 мг/дл

Щелочная композиция (b), содержащая биологически совместимое основание, представляла собой водный раствор, содержащий следующие компоненты:

NaOH	195,0 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
KCl	6,0 ммоль/л
Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)	300,0 мг/дл

Набор В

НС1	110,0 ммоль/л
NaCl	110,0 ммоль/л

NaOH	135,0 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
KCl	6,0 ммоль/л
Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)	5,0 ммоль/л

Набор С

HCl	110,0 ммоль/л
NaCl	90,0 ммоль/л

NaOH	135,0 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
KCl	6,0 ммоль/л
Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)	1,25 ммоль/л

Набор D

HCl	164,0 ммоль/л
NaCl	12,0 ммоль/л
KCl	7,6 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,0 ммоль/л
СаС1₂⋅2H₂O	1,9 ммоль/л

NaOH	160,0 ммоль/л
Na₂CO₃	54,0 ммоль/л

Предпочтительно, если набор D в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора/электролита (с7), содержащую следующий компонент:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)

240 ммоль/л

Более предпочтительно, если набор D в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора / электролита/питательного вещества (c11), содержащую следующие компоненты:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)	240 ммоль/л
Глюкоза	40 мас./мас. %

Набор Е

HCl	184,0 ммоль/л
KCl	7,6 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,0 ммоль/л
СаС1₂⋅2H₂O	2,88 ммоль/л

NaOH	176,0 ммоль/л
Na₂CO₃	51,8 ммоль/л

Предпочтительно, если набор Е в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора/электролита (с7), содержащую следующий компонент:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)

240 ммоль/л

Более предпочтительно, если набор Е в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора / электролита/питательного вещества (с 11), содержащую следующие компоненты:

Набор F

NaOH	160,0 ммоль/л
Na₂CO₃	54,0 ммоль/л
КОН	10,0 ммоль/л

Предпочтительно, если набор F в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора/электролита (с7), содержащую следующий компонент:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)

240 ммоль/л

Более предпочтительно, если набор F в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора / электролита/питательного вещества (c11), содержащую следующие компоненты:

Набор G

HCl	164,0 ммоль/л
NaCl	12,0 ммоль/л
KCl	7,6 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,0 ммоль/л

Предпочтительно, если набор G в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора/электролита (с7), содержащую следующий компонент:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)

240 ммоль/л

Более предпочтительно, если набор G в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора / электролита/питательного вещества (с 11), содержащую следующие компоненты:

Набор Н

HCl	184,0 ммоль/л
NaCl	6,0 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,0 ммоль/л
Na₃ цитрат	0,8 ммоль/л
СаС1₂⋅2H₂O	2,88 ммоль/л

NaOH	168,4 ммоль/л
Na₂CO₃	51,8 ммоль/л
КОН	7,6 ммоль/л

Предпочтительно, если набор Н в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора/электролита (с7), содержащую следующий компонент:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)

240 ммоль/л

Более предпочтительно, если набор Н в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) включал композицию стабилизатора / электролита/питательного вещества (c11), содержащую следующие компоненты:

Каждый из приведенных выше наборов А - Н можно применять для получения/регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обладающего значением, рН от 6,5 до 10, предпочтительно от 7,45 до 9. Наборы В и С, которые не включают кальций, магний и бикарбонат, можно применять даже для получения/регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обладающего значением, рН от 6,35 до 11,4.

Сравнительный пример - Набор I

HCl	100,0 ммоль/л
NaCl	12,0 ммоль/л
KCl	7,6 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л

NaOH	160,0 ммоль/л
NaCl	68,0 ммоль/л

Набор I отличался от наборов А - Н главным образом тем, что отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) составляло 0,625, тогда как в случае наборов А - Н это отношение находилось в диапазоне от 0,7 до 1,3. Раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, полученный/обработанный с применением набора I, обладал значением рН>10, тогда как в случае применения наборов А - Н рН раствора для диализа можно регулировать с обеспечением значений от 6,5 до 10, предпочтительно от 7,45 до 9.

Пример 2: Способ регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель

На Фиг. 1 представлено схематическое изображение приведенной в качестве примера системы для диализа, которую предпочтительно используют при поведении предлагаемого в настоящем изобретении способа регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель. Система для диализа более подробно описана в WO 2009/071103 А1, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Кровь, выходящую из организма пациента, перемещали по трубкам с помощью насоса для нагнетания крови (22). Перед тем, как кровь возвращалась в организм пациента, она проходила через два диализатора (8) которые включали полупроницаемые мембраны. В указанных диализаторах кровь отделяли от раствора для диализа с помощью полупроницаемых мембран. К крови пациента необязательно можно добавить растворы для разбавления, а именно, растворы для предварительного разбавления (5) и заключительного разбавления (6), с помощью насоса для раствора для предварительного разбавления (21) и насоса для раствора для заключительного разбавления (23). Скорости потока крови обычно равны 50-2000 мл/мин и обычно зависят от типа и продолжительности диализа. Предпочтительно, если скорость потока крови равна 150-600 мл/мин и более предпочтительно 250-400 мл/мин. Скорости потоков раствора для предварительного разбавления предпочтительно равны 1-10 л/ч и более предпочтительно 4-7 л/ч. Скорости потоков раствора для заключительного разбавления предпочтительно составляют 5-30% и более предпочтительно 15-20% от выбранных скоростей потока крови.

Раствор для диализа из резервуара (7) для раствора для диализа с помощью насоса (16) прокачивали в отделение диализаторов, содержащее диализат, при скорости потока, равной 50-4000 мл/мин, предпочтительно равной 150-2000 мл/мин, более предпочтительно равной 500-1100 мл/мин и наиболее предпочтительно равной примерно 800 мл/мин. Раствор для диализа, содержащий необязательно добавленные растворы для предварительного разбавления и заключительного разбавления, и другие жидкости, отобранные из организма пациента с целью уменьшения его чрезмерного объема, направляли обратно в резервуар (7) для раствора для диализа с помощью насоса (24) при скоростях потоков, зависящих от скоростей потоков раствора для предварительного разбавления, раствора для заключительного разбавления и диализата, и количества жидкости, которое необходимо удалить из организма пациента.

Обычно раствор для диализа очищали в непрерывном или импульсном режиме путем (i) изменения значения рН и температуры, а также (ii) оптическим путем, путем воздействия с помощью волнового излучения, света, электрического и/или магнитного полей, в комбинации с добавлением дополнительных компонентов, таких как стабилизатор, питательное вещество, буфер и/или электролит, и фильтрованием. После прохождения через диализатор (8) и через резервуар (7) для раствора для диализа поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, который содержал, например, токсины, разделяли на первый поток и второй поток. С помощью насосов (18, 19) для регенерации первый поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, и второй поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, направляли по трубкам от резервуара (7) для раствора для диализа и к нему. С помощью насоса (18), находящегося на "кислой стороне", и насоса (19), находящегося на "щелочной стороне", раствор для диализа с помощью клапанного механизма (25, 26) направляли далее к одному или двум фильтрующим устройствам (9, 10), включенным в контур (27) регенерации диализата.

Кислую композицию (а), которую хранили и/или смешивали в контейнере (1), добавляли к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, находящегося на "кислой стороне", с помощью насоса (17). Щелочную композицию (b), которую хранили и/или смешивали в контейнере (2), добавляли ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, находящегося на "щелочной стороне", с помощью насоса (20). Добавление кислой композиции (а), а также добавление щелочной композиции (b), приводило к высвобождению из белка-носителя, такого как альбумин, связанных с белком-носителем токсинов.

С помощью клапанов (25, 26) обеспечивали то, что (i) первый поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанный кислой композицией (а), направляли или к фильтрующему устройству (9), или к фильтрующему устройству (10) (клапан 25), и что (ii) второй поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанный щелочной композицией (b), направляли или к фильтрующему устройству (9), или к фильтрующему устройству (10) (клапан 26). С помощью клапанов (25, 26) можно изменить направление потока, например, каждые 5 мин -1 ч, предпочтительно каждые 10 мин, чтобы каждое фильтрующее устройство (9, 10) одновременно получало раствор от одного насоса (18 или 19).

Первый поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанный кислой композицией (а), и второй поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанный щелочной композицией (b), фильтровали с помощью фильтрующих устройств (9, 10), таким образом удаляя токсины и "очищая" раствор для многократного диализа, содержащий белок-носитель, и растворы удаляли из каждого фильтрующего устройства (9, 10) с использованием двух насосов (13, 14) для фильтрата. После фильтрования первый поток раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанный кислой композицией (а), повторно объединяли со вторым потоком раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b), таким образом смешивая первый и второй поток.

После повторного объединения первого и второго потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, к нему необязательно добавляли композицию стабилизатора, композицию питательного вещества, буферную композицию и/или композицию электролита. Так, например, композицию стабилизатора, композицию питательного вещества, буферную композицию и/или композицию электролита можно хранить и/или разбавлять в контейнерах (3, 4) и добавлять к раствору для многократного диализа, содержащему белок-носитель, с помощью одного или двух насосов (11, 15). Чаще композицию стабилизатора, композицию питательного вещества, буферную композицию и/или композицию электролита предпочтительно можно добавить к раствору для диализа в любых положениях I-Х, приведенных на Фиг. 1.

Пример 3: Исследование набора Н в способе, описанном в примере 2

Набор Н, описанный в примере 1, исследовали в способе, описанном в примере 2, для изучения детоксикации и содержания электролита в крови и в растворе для диализа при разных значениях рН и скоростях потока раствора для диализа.

Для этого проводили всего 6 экспериментов с использованием свиной крови и двух устройств для диализа LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany). Приведенные значения определяли в крови и в диализате соответственно непосредственно перед тем, как кровь (или диализат) поступала в диализатор. Результаты являются средними значениями результатов, полученных в 6 экспериментах.

Для определения влияния разных значений рН и скоростей потока проводили стадии, представленные в приведенной ниже Таблице 1:

На Фиг. 2 представлена степень детоксикации (количество билирубина и мочевины в крови), полученная в этом исследовании. Как можно видеть из Фиг. 2, концентрация мочевины уменьшается от равной более 20 ммоль/л до равной примерно 0 ммоль/л (Фиг. 2Б) и концентрация билирубина уменьшается от равной примерно 30 мг/дл до равной примерно 11 мг/дл (Фиг. 2А).

На Фиг. 3 представлено изменение значения рН раствора для диализа (А), а также значения рН крови (Б). Жирные вертикальные линии на каждом графике означают смену стадий во время проведения эксперимента, как это описано выше (т.е. экспериментальное воздействие на значения рН раствора для диализа). Как показано на Фиг. 3Б, значение рН крови увеличивается в интервале от 01:20 до 02:40 и от 04:00 до завершения эксперимента вследствие использования диализата, обладающего значением рН, равным 9, и регулирования буферной емкости диализата. Для моделирования ацидоза в крови в кровь вводили CO₂ и использовали диализат, обладающий значением рН, равным 9, поскольку ацидоз лечат с использованием раствора для диализа, обладающего значением рН, равным 9.

На Фиг. 4 представлено изменение концентрации натрия в крови и в растворе для диализа. Концентрации натрия в крови находятся в пределах значений, соответствующих физиологическим 125-142 ммоль/л, во время всего эксперимента. Обнаружено увеличение концентрации натрия при рН 9.

На Фиг. 5 представлено изменение концентрации калия в крови и в растворе для диализа. Концентрации калия в крови находятся в пределах значений, соответствующих физиологическим 3,4-4,5 ммоль/л. Не наблюдается существенных различий при использовании диализата, обладающего значением рН=7,45, и диализата, обладающего значением рН=9. Первое значение концентрации калия в крови находится на границе диапазона, поскольку свиная кровь обычно обладает высокой концентрацией калия в самом начале проведения эксперимента. Значения для диализата также находятся в пределах допустимых, равных 0-5,0 ммоль/л.

На Фиг. 6 представлено изменение концентрации магния в крови и в растворе для диализа. Концентрации магния в крови находятся в пределах значений, соответствующих физиологическим 0,5-1,3 ммоль/л, во время всего эксперимента. Значения для диализата также находятся в пределах допустимых.

На Фиг. 7 представлено изменение концентрации кальция в крови и в растворе для диализа. Концентрации кальция в крови находятся в пределах значений, соответствующих физиологическим 1,0-1,7 ммоль/л, во время всего эксперимента. Использование диализата, обладающего значением рН=9, приводит к уменьшению концентрации кальция. Значения для диализата также находятся в пределах допустимых.

На Фиг. 8 представлено изменение концентрации хлорида в крови и в растворе для диализа. Концентрации хлорида в крови находятся в пределах значений, соответствующих физиологическим 95-110 ммоль/л, во время всего эксперимента. Значения для диализата также находятся в пределах допустимых.

На Фиг. 9 представлено изменение концентрации фосфата в крови и в растворе для диализа. Концентрации фосфата в крови находятся в пределах значений, соответствующих физиологическим 0,5-2 ммоль/л, во время всего эксперимента. Значения для диализата также находятся в пределах допустимых.

Обобщая приведенное выше, следует отметить, что все измеренные концентрации электролитов в крови находились в пределах значений, соответствующих физиологическим, и наблюдалась детоксикация крови. Соответственно, набор Н применим при разных значениях рН раствора для диализа (7,45 и 9) и при разных скоростях потока раствора для диализа.

Пример 4: Влияние значения рН диализата на концентрацию кальция в крови

Как показано в примере 3 (Фиг. 7), повышенное значение рН=9 диализата вызывает уменьшение концентрации кальция в крови. Кальций содержится в ионизированной, связанной с белком и подобной комплексу форме. Чем выше значение рН диализата, тем большее количество свободного кальция, находящегося в растворе для диализа, связывается с белком-носителем, таким как альбумин, содержащемся в растворе для диализа. Уменьшенная концентрация ионизированного кальция в растворе для диализа приводит к диффузии свободного кальция из крови в диализат, что может вызвать уменьшение концентрации кальция в крови пациента.

Поэтому дополнительно исследовали влияние значения рН диализата на концентрацию кальция в крови с целью получения набора, который обеспечивает концентрацию кальция в крови, соответствующую физиологической, несмотря на обработку диализатом, обладающим разными значениями рН.

Для этого проводили эксперименты с использованием свиной крови и устройства для диализа LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany). В этом эксперимента использовали приведенные ниже наборы, которые отличались только концентрациями CaCl₂:

Набор 4А

HCl	164,0 ммоль/л
NaCl	12,0 ммоль/л
KCl	7,6 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,0 ммоль/л
СаС1₂⋅2H₂O	1,9 ммоль/л
рН	1,05

NaOH	160,0 ммоль/л
Na₂CO₃	54,0 ммоль/л
рН	12,6

Набор 4 В

В наборе 4В использовали точно такие же компоненты, как и в наборе 4А, за исключением того, что концентрация CaCl₂ составляла 2,06 ммоль/л вместо 1,9 ммоль/л. Соответственно, набор 4 В отличался от набора 4А только концентрацией CaCl₂.

Набор 4С

В наборе 4С использовали точно такие же компоненты, как и в наборе 4А, за исключением того, что концентрация CaCl₂ составляла 2,2 ммоль/л вместо 1, ммоль/л. Соответственно, набор 4С отличался от набора 4А только концентрацией CaCl₂.

Набор 4D

В наборе 4D использовали точно такие же компоненты, как и в наборе 4А, за исключением того, что концентрация CaCl₂ составляла 2,32 ммоль/л вместо 1,9 ммоль/л. Соответственно, набор 4D отличался от набора 4А только концентрацией CaCl₂.

Набор 4Е

В наборе 4Е использовали точно такие же компоненты, как и в наборе 4А, за исключением того, что концентрация CaCl₂ составляла 2,48 ммоль/л вместо 1,9 ммоль/л. Соответственно, набор 4Е отличался от набора 4А только концентрацией CaCl₂.

Набор 4F

В наборе 4F использовали точно такие же компоненты, как и в наборе 4А, за исключением того, что концентрация CaCl₂ составляла 2,72 ммоль/л вместо 1,9 ммоль/л. Соответственно, набор 4F отличался от набора 4А только концентрацией CaCl₂.

Набор 4G

В наборе 4G использовали точно такие же компоненты, как и в наборе 4А, за исключением того, что концентрация CaCl₂ составляла 2,88 вместо 1,9 ммоль/л. Соответственно, набор 4G отличался от набора 4А только концентрацией CaCl₂.

Кислую композицию (а) и щелочную композицию (b), включенные в эти наборы, использовали для непосредственной обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.

Предпочтительно, если во всех описанных выше наборах 4А - 4G в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) использовали композицию стабилизатора/питательного вещества (с5), содержащую следующие компоненты:

В приведенных выше наборах кальций содержался в кислой композиции (а). Источником кальция являлся CaCl₂. Получали разные кислые композиции (а), которые отличались концентрациями кальция. В описанном выше наборе использовали кислые композиции (а) со следующими концентрациями кальция: 1,9 ммоль/л, 2,06 ммоль/л, 2,2 ммоль/л, 2,32 ммоль/л, 2,48 ммоль/л, 2,72 ммоль/л и 2,88 ммоль/л соответственно.

Влияние этих разных концентраций кальция исследовали с использованием описанного выше набора при значении рН раствора для диализа, равного 9.

Результаты приведены на Фиг. 10. Эти результаты показывают, что для обеспечения концентрации ионизированного кальция в крови, превышающей 1,0 ммоль/л, необходима концентрация кальция, равная не менее 2,48 ммоль/л. Для обеспечения концентрации ионизированного кальция в крови, равной примерно 1,1 ммоль/л, необходима концентрация кальция, равная не менее 2,88 ммоль/л.

На следующей стадии исследовали влияние наибольшей концентрации кальция (2,88 ммоль/л) при значении рН раствора для диализа, равном 7,45. При таких условиях в крови наблюдали концентрацию кальция, равную 1,7 ммоль/л. Поскольку концентрация кальция в крови, соответствующая физиологической, находится в диапазоне 1,0-1,7 ммоль/л, то наибольшая концентрация кальция (2,88 ммоль/л) в кислой композиции (а) все еще обеспечивает концентрацию кальция в крови, соответствующую физиологической.

Пример 5: Выведение меди из крови с использованием набора, предлагаемого в настоящем изобретении.

Для исследования возможности использования набора, предлагаемого в настоящем изобретении, для выведения меди из крови проводили эксперименты с использованием свиной крови и устройства для диализа LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany). В этом эксперименте использовали набор, включающий следующие композиции:

NaOH	160,0 ммоль/л
Na₂CO₃	54,0 ммоль/л
рН	12,6

Более предпочтительно, если в дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b), использовали композицию стабилизатора / питательного вещества (с5), содержащую следующие компоненты:

Кислую композицию (а) и щелочную композицию (b), включенные в этот набор, использовали для непосредственной обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.

Свиную кровь обрабатывали в течение 2 ч в устройстве для диализа LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany) так, как это описано в примере 2, и определяли концентрацию меди в крови.

Результаты приведены на Фиг. 11. Примерно за 40 мин концентрация меди уменьшалась от 124,20 мкмоль/л до 74,40 мкмоль/л. Другими словами, во время диализа выводили более 40% меди.

Пример 6: Влияние разных стабилизаторов белка на стабильность альбумина

Для исследования влияния разных стабилизаторов белка на стабильность альбумина в способе, описанном в примере 2, разрабатывали модель для имитации "зоны нейтрализации". Термин "зона нейтрализации" при использовании в настоящем изобретении означает ту зону, в которой происходит смешивание первого потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного кислой композицией (а), со вторым потоком раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b), проводимое после их разделения, как это описано в примере 2. На схематическом изображении приведенной в качестве примера системы для диализа, представленном на Фиг. 1, зона нейтрализации обозначена, как "VIII". В способе, описанном в примере 2, зоной нейтрализации является зона, в которой белок-носитель, такой как альбумин, частично подвергается разложению.

Получение раствора для диализа (диализата)

Для исследования стабильности альбумина в этой модели для имитации перед началом каждого эксперимента готовили свежие растворы диализатов. Диализат можно приготовить в большой канистре (33), например, как это показано на Фиг. 12. Для получения диализата использовали приведенные ниже кислую композицию (а) и щелочную композицию (b).

NaOH	160,0 ммоль/л
Na₂CO₃	54,0 ммоль/л
рН	12,6

Для получения диализата кислую композицию (а) и щелочную композицию (b) смешивали и добавляли (осмозную) воду и получали концентрации, приведенные в Таблице 2.

Использовавшийся раствор для диализа обладал значением рН=7,45, и содержал компоненты, указанные в приведенной ниже в Таблице 2:

Концентрацию электролитов регулировали таким образом, чтобы она была сравнима со значениями, соответствующими физиологическим, и чтобы были обеспечены постоянные условия в растворе.

Затем диализат, представленный в Таблице 2, помещали в несколько обладающих меньшим размером канистр (34), как это показано на Фиг. 12. В каждую из канистр (34) добавляли стабилизаторы разного типа и/или при разных концентрациях, как это показано в Таблице 3, и перемешивали. Поэтому все канистры (34) содержали один и тот же диализат (описанный в Таблице 2), но отличались типом стабилизатора и/или концентрацией стабилизатора, как это показано в Таблице 3.

Эксперименты 01-24

Все эксперименты 01-24 проводили в соответствии с "исследованием стабилизации", подробно описанным ниже. Использовавшиеся растворы и стадии исследования являлись одинаковыми во всех экспериментах и отличались только композицией стабилизатора (c1), содержащей разные стабилизаторы, соответствующие приведенным в Таблице 3. Концентрация стабилизатора, указанная в Таблице 3, являлась концентрацией каждого стабилизатора в диализате, находящемся в канистрах (34), соответственно.

В экспериментах 01-23 исследовали разные стабилизаторы. В эксперименте 24 стабилизатор не добавляли (контрольный эксперимент). Все эксперименты отличались только использовавшимся стабилизатором, как это показано в Таблице 3:

Таким образом, в экспериментах 01-24 использовали только разные композиции стабилизатора (c1).

Экспериментальная установка и измерительное оборудование

1) Температуру и значения рН определяли с помощью рН-метров М700С (Mettler Toledo Company, Urdorf, Switzerland), снабженных сенсором рН типа InPro 3250.

2) Для определения мутности альбумина использовали портативный турбидиметр Hach Model 2100Р ISO (HACH, Dusseldorf, Germany). Общее описание турбидиметра приведено ниже.

- Мутность

В течение многих лет мутность использовали в качестве модельного критерия суммарного количества измельченного материала в образце воды. Она являлась одной из характеристик, использующихся для базового определения качества воды. В исследовании стабилизации, предлагаемом в настоящем изобретении, измерение мутности использовали для определения степени денатурации диализата. Мутность может быть определена, как уменьшение прозрачности суспендированными или некоторыми растворенными веществами, которые вызывают рассеяние, отражение и поглощение падающего света, а не его прохождение по прямым линиям; чем выше интенсивность рассеянного или поглощенного света, тем выше значение мутности.

- Характеристики

Мутность можно выразить в нефелометрических единицах мутности (NTU). В зависимости от использующейся методики единицы мутности, такие как NTU, можно определить, как интенсивность света при определенной длине волны, отраженного или ослабленного суспендированными частицами или адсорбированного при определенном в методике угле, обычно при 90°, от пути падающего света по сравнению с показателем для синтетического химически приготовленного стандарта.

Определение мутности не связано непосредственно с конкретным количеством частиц или формой частиц. Вследствие этого, мутность обычно рассматривали, как качественный параметр. В настоящее время для всех измерений мутности используют единицы NTU и указанное значение никак не связано с технологией, использующейся в приборе. В заключение единицы должны быть приведены в значениях NTU (только белый свет, детектирование при 90°), FNU (нефелометрические единицы мутности по формазину - свет при длине волны, равной 860 нм, и детектирование при 90°) или FAU (единицы поглощения по формазину - угол детектирования равен 180°, пучок падающего света).

Значение мутности является качественной оценкой количественного явления мутности. Задачей определения мутности является получение информации о концентрации рассеивающих частиц в среде (концентрация твердых веществ). Это можно осуществить по двум методикам, которые являются принципиально разными: определение потери интенсивности света прошедшего пучка (коэффициент рассеивания) или определение интенсивности света, рассеянного в стороны.

Практическое объяснение значения мутности обеспечивают путем сравнения со стандартной суспензией, т.е. турбидиметры калибруют с использованием эталонного раствора (формазина). С помощью прибора, который откалиброван с использованием формазина, можно правильно определить любую концентрацию формазина. В других мутных средах нельзя с уверенностью выявить взаимосвязь между значением мутности и концентрацией твердых веществ, поскольку на значения также будет влиять размер частиц и показатель преломления частиц относительно среды.

Проведение сравнения результатов, полученных с помощью разных приборов, справедливо только в том случае, если они обладают одинаковыми характеристиками, такими как длина волны света, угол рассеяния, оптическая конфигурация, калибровка и компенсация цвета. Для проведения непрерывных измерений в таких экспериментальных процедурах также крайне важна использующаяся методика измерений (фотометр) вследствие необходимости высокой стабильности.

Оптическая система для расчета отношения включает светодиодную лампу, детектор на 90° для слежения за рассеянным светом и детектор проходящего света. С помощью микропроцессора рассчитывают отношение интенсивности сигналов детектора на 90° и детектора проходящего света. С помощью этой методики определения отношения вносят поправку на материалы, абсорбирующие цвет и/или свет (такие как активированный уголь), и компенсируют изменения интенсивности лампы, что обеспечивает долгосрочную стабильности калибровки. С помощью такого оптического дизайна также минимизируют интенсивность рассеянного света, что повышает точность измерений.

3) Vitros 250 Chemistry System

- Во время проведения этих экспериментов концентрацию альбумина и других электролитов определяли с использованием Vitros 250 Chemistry System (Johnson and Johnson, Neckargemuend, Germany).

- Vitros 250 Chemistry System является автоматизированной системой, использующейся в клинической химии для количественного определения аналитических концентраций отдельных компонентов в образцах жидкостей организма человека. Vitros 250 System обладает производительностью, составляющей вплоть до 250 результатов в час. Методологии включают колориметрические, потенциометрические, иммунометрические и метрические исследования, проводимые с использованием многослойных предметных стекол Vitros Chemistry.

- Предметные стекла помещали в картриджи, специально предназначенные для каждого типа исследования. Картриджи содержали 18 или 50 предметных стекол. В анализаторе используют одно предметное стекло один раз и после использования предметного стекла его выбрасывают. До проведения исследований образцов картриджи заполняли, систему калибровали и образцы программировали.

- Уникальные характеристики этих предметных стекол исключают необходимость хранения, смешивания и выброса жидких химических реагентов и обеспечивает возможность надежного анализа с использованием образца, обладающего крайне малым объемом.

- В зависимости от типа исследования для получения результата единичного исследования необходимо примерно от 2 до 8 мин.

Исследование стабилизации

Как указано выше, для исследования денатурации альбумина (диализата) в способе, описанном в примере 2, и для сопоставления воздействия разных стабилизаторов белка разрабатывали модель для имитации "зоны нейтрализации".

На Фиг. 12 представлена схема исследования стабилизации, которое включает следующие стадии:

Стадия I): Раствор, содержащий HSA, электролит и другие необходимые химические вещества, описанные выше (например, в Таблице 2), помещали в канистру (33), которую выдерживали при 40°С. Этот раствор представлял собой раствор для диализа/диализат.

Стадия II): Затем раствор для диализа помещали в обладающие меньшим размером канистры (34). В разные канистры (34) добавляли разные стабилизаторы. Затем в содержащую диализат канистру (34) добавляли щелочную композицию (31; например, 3М раствор гидроксида натрия, описанный ниже) для моделирования концентрации щелочи в устройстве для диализа.

Стадия III): Через разные промежутки времени в содержащую диализат канистру (34) добавляли кислую композицию (32; например, 0,5М раствор хлористоводородной кислоты, описанный ниже) для моделирования концентрации кислоты в устройстве для диализа.

Стадия IV): Затем с помощью портативного турбидиметра HACH 2100Р определяли мутность образцов.

Подробное описание:

I) Содержащий альбумин раствор для диализа получали из 5% сывороточного альбумина человека (HSA) путем смешивания кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) и необходимых растворов и химических веществ, известных специалисту в данной области техники и описанных в литературе. Смеси раствор-буфер готовили при конечной концентрации HSA, равной 30 мг/мл (0,0454 ммоль/л), и затем помещали в стеклянную канистру (33) объемом 1 л и непрерывно перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение 10 мин для растворения химических веществ в диализате. Концентрацию альбумина определяли перед началом экспериментов с использованием Vitros 250 Chemistry System. Затем диализат распределяли в 10 небольших стаканов (34), для каждого образца 80 мл (такой же эксперимент для определения времени денатурации диализата).

Затем образцы помещали на водяную баню и выдерживали в течение 20 мин. Это проводили для поддержания температуры диализата в диапазоне от 40±0,3°С. Для слежения за значением рН и температурой диализата и для их регулирования в канистру с диализатом помещали электрод для измерения рН, снабженный встроенным датчиком температуры.

II) После обеспечения необходимой температуры образцов, равной 40°С, к диализату добавляли ЗМ раствор гидроксида натрия (31) для обеспечения необходимого значения рН, равного 11,6; записывали количество добавленной щелочи.

III) После перемешивания с щелочью в течение разных промежутков времени (5, 10, 15 мин и т.п.) к диализату добавляли 0,5М раствор хлористоводородной кислоты (32) для обеспечения значения рН, равного 3; записывали количество добавленной кислоты.

IV) Затем определяли концентрации Na, Cl, Са, Mg и полную концентрацию белка в образцах (34) с использованием Vitros 250 Chemistry System. Затем полученные значения концентраций сопоставляли с соответствующими диапазону нормальных физиологических концентраций. Затем определяли мутность образцов с помощью портативного турбидиметра НАСН 2100P. Из полученных значений мутности выводили степень денатурации HSA. Задачей исследования стабилизации являлась отсрочка наступления денатурации после добавления щелочи.

Результаты:

В контрольном эксперименте 24, проводимом без добавления дополнительных стабилизаторов, денатурация альбумина в растворе происходила в течение 9,9 мин ± 1,3 мин. Без добавления стабилизатора время, необходимое для увеличения мутности на 50%, составляло 20,3±1,9 мин.

Добавление аргинина, бетаина, декстрана, сорбита, глюконата, сульфата или любой из жирных кислот, таких как гептановая кислота, гексановая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота, приводило к улучшению (т.е. увеличению) времени денатурации на 11,2-22,5% по сравнению с временем денатурации в растворе для диализа без добавления стабилизатора.

Добавление дезоксихолевой кислоты существенно увеличивало время денатурации до 27±2,1 мин. Дезоксихолевая кислота представляет собой встречающееся в природе вещество и переносится из крови в содержащий альбумин раствор для диализа.

Добавление каприлата в концентрации, равной 10 ммоль/л, 5 ммоль/л, 2,5 ммоль/л и 1,25 ммоль/л, приводило к еще более существенному улучшению (т.е. увеличению) времени денатурации по сравнению с временем денатурации в растворе для диализа без добавления стабилизатора или с добавлением стабилизаторов, указанных выше. А именно, добавление каприлата увеличивало время денатурации до 30,56±6,07 мин.

Пример 7: Влияние разных стабилизаторов белка на функциональность альбумина

В дополнение к приведенным выше примерам, в которых исследовали влияние разных стабилизаторов на стабильность альбумина в растворе для диализа (время денатурации), в этом примере исследовали влияние разных стабилизаторов белка на функциональность альбумина. Для этого использовали способ, описанный в примере 2 (выведение билирубина описано в примере 3, Фиг. 2А), и раствор для диализа, кислую композицию (а) и щелочную композицию (b), описанные в примере 6. Концентрация билирубина в крови составляла 510 мкмоль/л и свиную кровь обрабатывали в течение 1 ч в устройстве LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany).

В настоящем примере проводили исследование того, оказывает ли какой-либо стабилизатор дополнительное воздействие на выведение билирубина, если его добавляют к содержащему альбумин раствору для диализа. Для этого в настоящем эксперименте каждый из стабилизаторов, представленных в Таблице 4, исследовали отдельно. Разные концентрации стабилизаторов в диализате приведены в Таблице 4.

В приведенной ниже Таблице 4 приведены результаты (выведение билирубина из крови, в %). Для проведения контрольного эксперимента все стабилизаторы удаляли из раствора альбумина и во время обработки не добавляли дополнительные стабилизаторы.

Соответственно, наилучшие результаты получены при использовании каприлата при всех исследованных концентрациях и при использовании ацетилтриптофана. Однако триптофан и ацетилтриптофан не являются стабильными в растворе.

Все исследованные жирные кислоты улучшали выведение билирубина и являются лучше стабилизаторов других классов, наилучшим эффектом являлось выведение, составляющее 84%, при добавлении каприлата при концентрации 10 ммоль/л.

Пример 8: Влияние разных концентраций каприлата на стабильность белка-носителя

Для исследования влияния наборов, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих каприлат в разных концентрациях, на стабильность белка-носителя, такого как альбумин, исследовали выведение билирубина из крови с использованием наборов, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих каприлат в разных концентрациях. Эксперименты проводили с использованием свиной крови и устройства для диализа LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany). В этом эксперимента использовали наборы, включающие приведенные ниже композиции:

HCl	164,0 ммоль/л
NaCl	12,0 ммоль/л
KCl	7,6 ммоль/л
Na₂HPO₄⋅2H₂O	1,0 ммоль/л
MgCl₂⋅6H₂O	1,0 ммоль/л
СаС1₂⋅2H₂O	2,8 ммоль/л
рН	1,05

NaOH	160,0 ммоль/л
Na₂CO₃	54,0 ммоль/л
рН	12,6

В дополнение к кислой композиции (а) и щелочной композиции (b) использовали композицию стабилизатора/питательного вещества (с5), содержащую следующие компоненты:

Каприлат Na (C₈H₁₅O₂Na)	0-240 ммоль/л
Глюкоза	40 мас./мас. %

Во всех наборах использовали одинаковые кислые композиции (а) и щелочные композиции (b). Наборы отличались только концентрацией Na-каприлата (C₈H₁₅O₂Na). В Таблице 5 приведены использовавшиеся концентрации Na-каприлата (C₈H₁₅O₂Na).

В случае каждого набора/эксперимента свиную кровь обрабатывали в течение 4 ч в устройстве для диализа LK2001 (Нера Wash GmbH, Munich, Germany) так, как это описано в примере 2, и определяли концентрацию билирубина в крови.

Результаты приведены на Фиг. 13. Как можно видеть из Фиг. 13, чем больше концентрация каприлата, добавленного к диализату, тем больше выводится билирубина. Эти результаты указывают на то, что стабильность альбумина повышается при более высоких концентрациях каприлата.

Пример 9: Стабильность глюкозы в растворах с добавлением и без добавления каприлата

Для исследования влияния стабилизатора белка, такого как каприлат, на стабильность сахара, такого как глюкоза, при его содержании в той же композиции определяли концентрации HMF (5-(гидроксиметил)-2-фуральдегид). HMF представляет собой органическое соединение, образующееся при дегидратации определенных сахаров. Соответственно, концентрация HMF является показателем стабильности сахара, причем, чем выше концентрация HMF, тем менее стабильным является сахар.

Для этого композицию стабилизатора/питательного вещества (с5), содержащую 428 ммоль/л C₈H₁₅NaO₂ и 2220 ммоль/л D-глюкозы, и композицию питательного вещества (с2), содержащую 2220 ммоль/л D-глюкозы, но не содержащую каприлат, подвергали воздействию разных температур и определяли концентрации HMF.

Результаты приведены на Фиг. 14. Как можно видеть из Фиг. 14, D-глюкоза, содержащаяся в композиции стабилизатора/питательного вещества (с5), которая содержит, например каприлат (Фиг. 14Б), является более стабильной, чем D-глюкоза, содержащаяся в композиции питательного вещества (с2) (Фиг. 14А). 5-(Гидроксиметил)-2-фуральдегид (HMF) является продуктом дегидратации D-фруктозы. Поэтому, чем выше концентрация HMF, тем менее стабильной является глюкоза, содержащаяся в композиции. В общем, на Фиг. 14 показано, что более высокие температуры приводят к увеличению концентрации HMF. В композиции, не содержащей стабилизатор, представленной на Фиг. 14А, при всех температурах хранения содержится значительно большее количество HMF, чем в композиции, содержащей стабилизатор, представленной на Фиг. 14Б. Поэтому добавление стабилизатора к композиции увеличивает стабильность глюкозы.

Claims

1. Набор для обработки раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10, содержащего белок-носитель альбумин, включающий

где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3 и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л.

2. Набор по п. 1, в котором отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,75 до 1,25, предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2.

3. Набор по п. 1, в котором концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) равна не менее 60 ммоль/л и не более 400 ммоль/л, предпочтительно не менее 70 ммоль/л и не более 300 ммоль/л и более предпочтительно не менее 100 ммоль/л и не более 200 ммоль/л.

4. Набор по любому из пп. 1-3, в котором кислая композиция (а) представляет собой водный раствор биологически совместимой кислоты, необязательно содержащий дополнительные компоненты, и в котором щелочная композиция (b) представляет собой водный раствор биологически совместимого основания, необязательно содержащий дополнительные компоненты.

5. Набор по любому из пп. 1-4, где набор включает стабилизатор для белка-носителя альбумина.

6. Набор по п. 5, где набор включает

(c1) композицию стабилизатора, содержащую стабилизатор для белка-носителя альбумина,

7. Набор по п. 5 или 6, в котором стабилизатор для белка-носителя альбумина выбран из группы, состоящей из аминокислот, солей аминокислот, производных аминокислот, жирных кислот, солей жирных кислот, производных жирных кислот, сахаров, полиолов и осмолитов.

8. Набор по п. 7, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из жирных кислот, солей жирных кислот и производных жирных кислот.

9. Набор по п. 8, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из каприлата, каприловой кислоты, каприната, каприновой кислоты, капроновой кислоты и капроата, предпочтительно стабилизатор представляет собой каприлат.

10. Набор по любому из пп. 6-9, в котором концентрация стабилизатора в композиции стабилизатора (c1) находится в диапазоне от 1 до 2500 ммоль/л, более предпочтительно от 50 до 1500 ммоль/л, еще более предпочтительно от 100 до 1000 ммоль/л и наиболее предпочтительно от 150 до 500 ммоль/л.

11. Набор по любому из пп. 1-10, где набор включает

12. Набор по п. 11, в котором питательным веществом является глюкоза.

13. Набор по любому из пп. 1-12, где набор включает по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната.

14. Набор по п. 13, в котором по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, содержится в кислой композиции (а).

15. Набор по п. 13 или 14, в котором по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, калия, фосфата, карбоната/бикарбоната и Tris (трис(гидроксиметил)-аминометан), содержится в щелочной композиции (b).

16. Набор по любому из пп. 13-15, где набор включает

(с3) композицию электролита, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата,

17. Набор по любому из пп. 13-16, в котором источником натрия является NaOH, Na₂CO₃, Na₂HPO₄, NaHCO₃, NaCl и/или натриевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, таких как каприлат.

18. Набор по любому из пп. 13-17, в котором источником хлорида является HCl, NaCl, KCl, MgCl₂ и/или CaCl₂.

19. Набор по любому из пп. 13-18, в котором источником калия является KOH и/или KCl.

20. Набор по любому из пп. 13-19, в котором источником кальция является CaCl₂, СаСО₃ и/или кальциевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, предпочтительно источником кальция является кальциевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата и/или тартрата.

21. Набор по любому из пп. 13-20, в котором источником магния является MgCl₂, MgCO₃ и/или магниевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, предпочтительно источником магния является магниевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата и/или тартрата.

22. Набор по любому из пп. 13-21, где набор включает

(с4) буферную композицию, содержащую буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат,

где буферная композиция (с4) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

23. Набор по любому из пп. 6-22, где набор включает композицию стабилизатора (c1) и композицию питательного вещества (с2) и где композиция стабилизатора (c1) и композиция питательного вещества (с2) представляют собой одну и ту же композицию (с5) или разные композиции.

24. Набор по любому из пп. 16-23, где набор включает композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4) и где композиция электролита (с3) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с6) или разные композиции.

25. Набор по любому из пп. 6-24, где набор включает композицию стабилизатора (c1) и композицию электролита (с3) и где композиция стабилизатора (c1) и композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (с7) или разные композиции.

26. Набор по любому из пп. 11-25, где набор включает композицию питательного вещества (с2) и композицию электролита (с3) и где композиция питательного вещества (с2) и композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (с8) или разные композиции.

27. Набор по любому из пп. 6-26, где набор включает композицию стабилизатора (c1) и буферную композицию (с4) и где композиция стабилизатора (c1) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с9) или разные композиции.

28. Набор по любому из пп. 11-27, где набор включает композицию питательного вещества (с2) и буферную композицию (с4) и где композиция питательного вещества (с2) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с10) или разные композиции.

29. Набор по любому из пп. 6-28, где набор включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2) и композицию электролита (с3) и где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (c11) или разные композиции.

30. Набор по любому из пп. 6-29, где набор включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4) и где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с12) или разные композиции.

31. Набор по любому из пп. 1-30, в котором

(a) кислая композиция (а) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и

(b) щелочная композиция (b) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната, и необязательно стабилизатор для белка-носителя альбумина.

32. Набор по любому из пп. 1-31, в котором

(b) щелочная композиция (b) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната, и

где набор дополнительно включает

композицию стабилизатора (c1), содержащую стабилизатор для белка-носителя альбумина, где композиция стабилизатора (c1) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b), и/или

композицию питательного вещества (с2), содержащую питательное вещество, предпочтительно сахар, где композиция питательного вещества (с2) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

33. Набор по п. 32, где набор включает композицию стабилизатора/питательного вещества (с5), которая содержит

сахар, предпочтительно глюкозу, и

стабилизатор для белка-носителя альбумина, предпочтительно каприлат, где композиция (с5) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

34. Набор по п. 33, где набор включает композицию стабилизатора/питательного вещества/электролита (с11), которая содержит

сахар, предпочтительно глюкозу,

стабилизатор для белка-носителя альбумина, предпочтительно каприлат, и

по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и

35. Применение набора по любому из пп. 1-34 для обработки раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10 и содержащего белок-носитель альбумин.

36. Применение по п. 35 для регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель альбумин.

37. Способ регенерации раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10, содержащего белок-носитель альбумин, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа регенерируют

кислой композицией (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и

щелочной композицией (b), которая содержит биологически совместимое основание,

38. Способ по п. 37, в котором отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,75 до 1,25, предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2.

39. Способ по п. 37 или 38, в котором обработку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, проводят последовательно кислой композицией (а) и щелочной композицией (b).

40. Способ по п. 37, включающий следующие стадии:

(ii) разделение потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, на первый поток и второй поток,

(iii) добавление кислой композиции (а) к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, и щелочной композиции (b) ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель,

(v) повторное объединение первого потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного кислой композицией (а), и второго потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b), и

41. Способ по п. 40, в котором на стадии (iii) добавление кислой композиции (а) к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, проводят в то же время, что и добавление щелочной композиции (b) ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.

42. Способ по любому из пп. 37-41, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя альбумина и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

43. Способ по любому из пп. 37-42, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

44. Способ по любому из пп. 37-43, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

45. Способ по любому из пп. 37-44, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают буферной композицией (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).

46. Способ по любому из пп. 37-45, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией стабилизатора (c1), композицией питательного вещества (с2) и/или композицией электролита (с3) и в котором композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и/или композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.

47. Способ по любому из пп. 37-46, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией стабилизатора (c1), композицией питательного вещества (с2), композицией электролита (с3) и/или буферной композицией (с4) и в котором композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.

48. Способ по п. 47, в котором композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3) и/или буферную композицию (с4) добавляют к содержащему белок-носитель раствору для многократного диализа

после обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, кислой композицией (а) и щелочной композицией (b), предпочтительно после проведения стадии v) способа по п. 40, и

до пропускания раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, через диализатор.

49. Способ по любому из пп. 40-48, включающий следующую стадию (v-1), проводимую после стадии (v) и до стадии (vi):

(v-1) добавление к содержащему белок-носитель раствору для многократного диализа (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя альбумина; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар; (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и/или (iv) буферной композиции (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат,

где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.

50. Способ получения раствора для многократного диализа, обладающего значениями рН от 6,5 до 10, содержащего белок-носитель альбумин, включающий следующие стадии:

где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3 и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л,

(ii) объединение кислой композиции (а) с щелочной композицией (b) и

(iii) добавление белка-носителя альбумина.

51. Способ по п. 50, в котором отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,75 до 1,25, предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2.

52. Способ по п. 50 или 51, в котором белок-носитель альбумина представляет собой сывороточный альбумин человека (HSA).

53. Способ по п. 50, включающий следующую стадию (ii-1), проводимую после стадии (ii) и до стадии (iii):

(ii-1) добавление (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя альбумина; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит сахар; (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из соединения-источника натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и/или (iv) буферной композиции (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат,

54. Применение набора по любому из пп. 1-34 в способе по любому из пп. 37-53.