JP7302873B2 - 輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生するための新規組成物および方法 - Google Patents
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Description
第1の態様において、本発明は、
(a)生体適合性酸を含む酸性組成物と、
(b)生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物と
を含む輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、
酸性組成物(a)中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物(b)中の生体適合性塩基の濃度の比は、0.7~1.3の範囲、好ましくは0.75~1.25の範囲、より好ましくは0.8~1.2の範囲であり、
酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも50mmol/lかつ500mmol/l以下である、キットを提供する。
(c1)輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含む安定剤組成物
を含み、安定剤組成物(c1)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる。
(c2)栄養素、特に糖を含む栄養素組成物
を含むことが好ましく、栄養素組成物(c2)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる。
(c3)ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む電解質組成物
を含み、電解質組成物(c3)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる。
(c4)緩衝剤、特に、カーボネート/ビカーボネート(水素カーボネート)を含む緩衝組成物
を含み、緩衝組成物(c4)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なることも好ましい。
(i)糖、好ましくはグルコースと;
(ii)輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと;
(iii)ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分と;
(iv)緩衝剤、好ましくはカーボネート/ビカーボネート(水素カーボネート)と
を含み、組成物(c12)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる。
(a)ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む酸性組成物と、
(b)ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、カーボネート/ビカーボネート(水素カーボネート)およびトリスからなる群から選択される少なくとも1つの成分、ならびに所望により、輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤を含むアルカリ性組成物と
を含む。
(a)ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む酸性組成物;
(b)ナトリウム、クロリド、カリウム、ホスフェート、およびカーボネート/ビカーボネート(水素カーボネート)からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含むアルカリ性組成物;ならびに
- 上記の輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えば、カプリレートを含む上記の安定剤組成物(c1)であって、安定剤組成物(c1)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる、安定剤組成物(c1);および/または
- 上記の栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物(c2)であって、栄養素組成物(c2)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる、栄養素組成物(c2)
を含み、
- キットが、安定剤組成物(c1)および栄養素組成物(c2)を含む場合、安定剤組成物(c1)および栄養素組成物(c2)は同じ組成物(c5)であっても、または別個の組成物であってもよいことも好ましい。
- 糖、好ましくはグルコースと、
- 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと
を含み、組成物(c5)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる。
- 糖、好ましくはグルコースと、
- 輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、好ましくはカプリレートと、
- ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分と
を含み、組成物(c11)は、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)とは異なる。
(a)生体適合性酸を含む酸性組成物と、
(b)生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物と
を含む輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、酸性組成物(a)中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物(b)中の生体適合性塩基の濃度の比は、0.8未満、好ましくは0.75未満、より好ましくは0.7未満、さらにより好ましくは0.675未満、最も好ましくは0.65未満、例えば約0.625であり、酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも50mmol/lかつ500mmol/l以下である、キットを提供する。
さらなる態様において、本発明は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体、特にアルブミン含有マルチプルパス透析流体を処理する、特に再生するための本明細書に記載の本発明に係るキットの使用を提供する。
- 生体適合性酸を含む酸性組成物(a)、および
- 生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物(b)
を用いて処理され、酸性組成物(a)中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物(b)中の生体適合性塩基の濃度の比は、0.7~1.3の範囲、好ましくは0.75~1.25の範囲、より好ましくは0.8~1.2の範囲であり、酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも50mmol/lかつ500mmol/l以下である、方法を提供する。
(i)輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を透析器に通す工程と、
(ii)特に毒素を運ぶ輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の流れを第1の流れと第2の流れとに分割、すなわち分流させる工程と、
(iii)酸性組成物(a)を輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第1の流れに、アルカリ性組成物(b)を輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第2の流れに添加する工程と、
(iv)酸性組成物(a)で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第1の流れおよびアルカリ性組成物(b)で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第2の流れを濾過する工程と、
(v)酸性組成物(a)で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第1の流れおよびアルカリ性組成物(b)で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第2の流れを再び一緒にする、すなわち合流させる工程と、
(vi)所望により、工程(i)から始まるさらなるサイクルを実行する工程と
を含む場合、より好ましい。
- 酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)を用いた輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の処理後、好ましくは上記方法の工程(v)の後、および/または
- 輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を透析器に通す前
に輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に添加することが好ましい。
(v-1)輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体に、(i)輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物(c1);(ii)栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物(c2);(iii)ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む電解質組成物(c3);および/または(vi)緩衝剤、特にカーボネート/ビカーボネートを含む緩衝組成物(c4)を添加する工程を含み、
安定剤組成物(c1)、栄養素組成物(c2)、電解質組成物(c3)および/または緩衝組成物(c4)は同じ組成物(c12)または異なる組成物である。好ましくは、安定剤組成物(c1)、栄養素組成物(c2)、電解質組成物(c3)および/または緩衝組成物(c4)は同じ組成物(c12)である。
(i)生体適合性酸を含む酸性組成物(a)および生体適合性塩基を含むアルカリ性組成物(b)を提供する工程であって、
酸性組成物(a)中の生体適合性酸の濃度対アルカリ性組成物(b)中の生体適合性塩基の濃度の比は、0.7~1.3の範囲、好ましくは0.75~1.25の範囲、より好ましくは0.8~1.2の範囲であり、
酸性組成物中の生体適合性酸の濃度およびアルカリ性組成物中の生体適合性塩基の濃度は、少なくとも50mmol/lかつ500mmol/l以下である、工程と、
(ii)酸性組成物(a)をアルカリ性組成物(b)と合流させる工程と、
(iii)輸送蛋白質、好ましくはアルブミン、より好ましくはヒト血清アルブミン(HSA)を添加する工程と
を含む輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供する方法をさらに提供する。
(ii-1)(i)本明細書に記載の輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物(c1);(ii)本明細書に記載の栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物(c2);および/または(iii)本明細書に記載のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む電解質組成物(c3)を添加する工程をさらに含み、
安定剤組成物(c1)、栄養素組成物(c2)および/または電解質組成物(c3)は同じ組成物(c11)であっても、または別個の組成物であってもよい。
(ii-1)(i)本明細書に記載の輸送蛋白質の安定剤、特にアルブミンの安定剤、例えばカプリレートを含む安定剤組成物(c1);(ii)本明細書に記載の栄養素、特に糖、例えばグルコースを含む栄養素組成物(c2);(iii)本明細書に記載のナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む電解質組成物(c3);および/または(iv)本明細書に記載の緩衝剤、特にカーボネート/ビカーボネートを含む緩衝組成物(c4)を添加する工程であって、
安定剤組成物(c1)、栄養素組成物(c2)、電解質組成物(c3)および/または緩衝組成物(c4)は同じ組成物であっても、または別個の組成物でもあってもよい、工程。
以下に、本発明の第1の態様に係る好ましい例示キットを記述する。以下のキットにおいて、例示キットの提供された組成物、特に酸性組成物(a)、アルカリ性組成物(b)、および所望により記載されるさらなる組成物は、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を提供および/または処理するために直接使用可能である。換言すると、本発明に係る方法では、例示キットの提供された組成物、特に酸性組成物(a)、アルカリ性組成物(b)、および所望により記載されるさらなる組成物は、直接添加される(希釈されない)。特に、輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の再生および/または提供のためにさらなる組成物は必要とされない。
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 185.0mmol/l
CaCl2 2H2O 3.2mmol/l
MgCl2 6H2O 1.4mmol/l
グルコース 300.0mg/dl
NaOH 195.0mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
KCl 6.0mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 300.0mg/dl
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 110.0mmol/l
NaCl 110.0mmol/l
NaOH 135.0mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
KCl 6.0mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 5.0mmol/l
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 110.0mmol/l
NaCl 90.0mmol/l
NaOH 135.0mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
KCl 6.0mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 1.25mmol/l
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 1.9mmol/l
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
グルコース 40w/w%
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 184.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 2.88mmol/l
NaOH 176.0mmol/l
Na2CO3 51.8mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
グルコース 40w/w%
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 1.9mmol/l
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
KOH 10.0mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
グルコース 40w/w%
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
KOH 10.0mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
グルコース 40w/w%
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 184.0mmol/l
NaCl 6.0mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
Na3シトレート 0.8mmol/l
CaCl2 2H2O 2.88mmol/l
NaOH 168.4mmol/l
Na2CO3 51.8mmol/l
KOH 7.6mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
グルコース 40w/w%
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 100.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0 mmol/l
NaOH 160.0 mmol/l
NaCl 68.0 mmol/l
図1は、例示透析システムの概略図を示し、これは好ましくは、本発明に係る輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を再生する方法に使用される。透析システムは、参照することにより本明細書に組み込まれる国際公開第2009/071103号により詳細に記載されている。
実施例1に記載のキットHを、透析流体の異なるpH値および流量で血液および透析流体中の解毒および電解質含有量を評価するために実施例2に記載の方法で試験した。
実施例3(図7)に示すように、9の上昇した透析液pHは、血液のカルシウム濃度の低下を引き起こす。イオン化された蛋白質結合型および複合体様型のカルシウムが存在する。透析液のpH値が高いほど、透析流体のより多くの遊離カルシウムが、透析流体に含まれる輸送蛋白質、例えばアルブミンに結合する。透析流体中のイオン化カルシウムの濃度が低下すると、血液から透析液への遊離カルシウムの拡散が引き起こされ、これにより患者のカルシウム濃度が低下する。
生体適合性酸を含む酸性組成物(a)は、以下の成分を含む水溶液である。
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 1.9mmol/l
pH 1.05
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
pH 12.6
キット4Bでは、キット4Aとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、CaCl2の濃度は1.9mmol/lではなく2.06mmol/lであった。したがって、キット4Bは、CaCl2の濃度のみがキット4Aと異なっていた。
キット4Cでは、キット4Aとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、CaCl2の濃度は1.9mmol/lではなく2.2mmol/lであった。したがって、キット4Cは、CaCl2の濃度のみがキット4Aと異なっていた。
キット4Dでは、キット4Aとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、CaCl2の濃度は1.9mmol/lではなく2.32mmol/lであった。したがって、キット4Dは、CaCl2の濃度のみがキット4Aと異なっていた。
キット4Eでは、キット4Aとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、CaCl2の濃度は1.9mmol/lではなく2.48mmol/lであった。したがって、キット4Eは、CaCl2の濃度のみがキット4Aと異なっていた。
キット4Fでは、キット4Aとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、CaCl2の濃度は1.9mmol/lではなく2.72mmol/lであった。したがって、キット4Fは、CaCl2の濃度のみがキット4Aと異なっていた。
キット4Gでは、キット4Aとまったく同一の構成成分を使用したが、ただし、CaCl2の濃度は1.9mmol/lではなく2.88mmol/lであった。したがって、キット4Gは、CaCl2の濃度のみがキット4Aと異なっていた。
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240mmol/l
グルコース 40w/w%
を含む安定剤/栄養素組成物(c5)が、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)に加えて使用された。
1.9mmol/l、2.06mmol/l、2.2mmol/l、2.32mmol/l、2.48mmol/l、2.72mmol/lおよび2.88mmol/l
血液から銅を除去する本発明に係るキットの能力を評価するために、ブタの血液および透析デバイスLK2001(Hepa Wash GmbH、ミュンヘン、ドイツ)を使用して実験を行った。この実験では、次の組成物を含むキットを使用した。
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 1.9mmol/l
pH 1.05
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
pH 12.6
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 240 mmol/l
グルコース 40w/w%
実施例2に記載の方法でアルブミンの安定性に対する異なる蛋白質安定剤の影響を評価するために、「中和領域」のシミュレーションモデルが開発された。本明細書で使用する場合、用語「中和領域」とは、酸性組成物(a)で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第1の流れとアルカリ性組成物(b)で処理された輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体の第2の流れとの混合が、実施例2に記載のようにそれらの分離後に起こる、透析装置の領域を意味する。図1に示す例示透析システムの概略図では、中和領域は「VIII」として参照される。実施例2の方法では、中和領域は、輸送蛋白質、例えばアルブミンが特に分解されやすい領域である。
このシミュレーションモデルでアルブミンの安定性を試験するために、透析液の溶液は各実験の開始前に新たに調製した。透析液は、例えば図12に示すように、大型キャニスタ(33)で調製してもよい。透析液を調製するために、次の酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)を使用した。
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 1.9mmol/l
pH 1.05
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
pH 12.6
実験01~24はすべて、以下の安定化試験の詳細な説明に従って実行した。使用した溶液および試験工程はすべての実験で同じだったが、表3に従って異なる安定剤を含む安定剤組成物(c1)のみが異なっていた。表3に示す安定剤濃度はそれぞれ、各キャニスタ(34)内の透析液の各安定剤の濃度である。
1)温度およびpH値は、pHセンサタイプInPro 3250を備えたpHメータM700C(Mettler Toledo Company、Urdorf、スイス)を用いて測定した。
- 濁度
濁度は、水サンプル中の粒子状物質の総量を監視するための代用物として長年使用されていた。これは、水質の基本的な評価を行うために使用されるパラメータの1つである。現在の安定化試験では、濁度測定は、透析液の変性を判定するために使用されている。濁度は、懸濁物質および一部の溶解物質の透明度の低下として定義できる。懸濁物質および一部の溶解物質により、入射光が直線状に透過するのではなく、散乱、反射および減衰される。散乱光または減衰光の強度が高いほど、濁度の値は高くなる。
- 特性
濁度は比濁計濁度単位(NTU)で表すことができる。使用する方法に応じて、NTUとしての濁度単位は、懸濁粒子によって散乱もしくは減衰された、または合成化学的に調製した標準物質と比較した入射光の経路から方法によって指定した角度、通常は90°で吸着された、特定の波長における光の強度として定義できる。
濁度の測定値は、特定の粒子数または粒子形状に直接関係していない。その結果、濁度は歴史的には定性的測定とみなされている。現在、NTU単位は、すべての濁度測定に使用されており、報告された値には使用されている機器技術に対するトレーサビリティがまったくない。最後に、単位は、測定単位に対してNTU(白色光、90°検出のみ)、FNU(ホルマジン比濁計単位、90°検出を用いた860nm光)、またはFAU(ホルマジン減衰単位、検出角度は入射光線の180°である)のレベルまでリストすべきである。
濁度値は、濁度の定性的現象の定量的な記述である。濁度を測定する目的は、媒質中の散乱粒子の濃度(固体の濃度)に関する情報を取得することである。これは、基本的に異なる2つの方法、すなわち、透過ビームの光損失(散乱係数)の決定または横方向に散乱した光の強度の決定のうちの一方を用いて行うことができる。
濁度値の実用的な解釈は、標準的な懸濁液との比較によって行われ、すなわち、濁度計は参照溶液(ホルマジン)を用いて較正される。ホルマジンを用いて較正された機器は、どのホルマジン濃度も正しく測定する。他の濁った媒体に関しては、濁度値と固体濃度との直接的な相関関係を特定することはできないが、これは指示値が、媒体に対する粒子の粒径と屈折率とによっても影響を受けるためである。
異なる機器によって生成された指示値を比較する試みは、それらが光の波長、散乱角、光学的配置、較正および色調補正に関して同じ特性を有する場合にのみ許される。これらの実験プロセスでの連続測定では、高い安定性が必要となるため、適用される測定技術(光度計)も非常に重要である。
比率光学システムは、LEDランプ、散乱光を監視する90°検出器および透過光検出器を備える。マイクロプロセッサは、90°および透過光検出器からの信号の比率を計算する。この比法は、色および/または光吸収材料(活性炭等)による干渉を補正し、ランプ強度のゆらぎを補うことで長期的な較正安定性を提供する。光学設計によってさらに迷光が最小限に抑えられ、測定精度が向上する。
- Vitros 250 Chemistry System(Johnson and Johnson、Neckargemuend、ドイツ)を使用した実験中に、アルブミンおよび他の電解質の濃度を測定した。
- Vitros 250 Chemistry Systemは、ヒトの体液試料中の分析濃度の個別の定量的測定に使用される自動臨床化学システムである。Vitros 250 Systemのスループットは、1時間あたり最大250件である。方法論としては、多層Vitros Chemistry Slidesを使用した比色、電位差、免疫速度(immuno-rate)および速度試験が含まれる。
- スライドは、試験の種類毎に指定されたカートリッジにパッケージされている。カートリッジは18枚または50枚のスライドを収容している。分析器は各スライドを1回使用し、スライドは使用後に破棄される。サンプル処理の前にカートリッジをロードし、システムを較正し、サンプルをプログラムした。
- これらのスライド特有の性質により、液体試薬化学物質を保管、混合および廃棄する必要がなくなり、非常に少量のサンプルで信頼性の高い分析が可能となる。
- 1回の試験結果には、試験の種類に応じて約2~8分かかる。
既に述べたように、「中和領域」のシミュレーションモデルは、実施例2で記載した方法でアルブミン(透析液)の変性を評価し、異なる蛋白質安定剤の効果を比較するために確立された。
工程I):HSA、電解質および上記のような他の望ましい化学物質(例えば、表2)を含む溶液をキャニスタ(33)に充填し、キャニスタを40℃に保つ。この溶液は、透析流体/透析溶液を表す。
工程II):その後、透析流体を小さなキャニスタに充填する(34)。各キャニスタ(34)に異なる安定剤を添加した。次いで、アルカリ性組成物(31;例えば、後述の3Mの水酸化ナトリウム)を透析液キャニスタ(34)に加え、透析マシンのアルカリ性レベルをシミュレートした。
工程III):可変時間後、酸性組成物(32;例えば後述の0.5Mの塩酸)を透析液キャニスタ(34)に加え、透析マシンの酸性レベルをシミュレートした。
工程IV):サンプルの濁度をHACH 2100Pポータブル濁度計で測定した。
I)酸性組成物(a)、アルカリ性組成物(b)、ならびに当業者に公知でありかつ文献に記載されている必要な溶液および化学物質を混合することにより、5%ヒト血清アルブミン(HSA)からアルブミンを含む透析流体を調製した。溶質と緩衝液の混合物は、最終HSA濃度が30mg/ml(0.0454mmol/L)になるように調製し、その後、1Lのガラスキャニスタ(33)に充填し、磁気撹拌機で10分間連続的に混合し、すべての化学物質を透析液中に溶解させた。アルブミンの濃度は、Vitros 250 Chemistry Systemを使用して実験の開始前に測定した。次に、80mlの各サンプルについて、透析液は10個の小さなグラス(34)内で分離させた(透析液の変性時間を決定するための同一実験)。
次に、サンプルを20分後に水浴に置いた。これを利用して、透析液の温度を40±0.3℃の範囲に維持した。透析液のpHおよび温度を監視および制御するために、温度センサが内蔵されたpH電極を透析液キャニスタに挿入した。
II)サンプルが望ましい温度である40℃に達したら、水酸化ナトリウム(31)3Mを透析液に添加して、11.6の望ましいpHを得た。添加したアルカリ量を記録した。
III)アルカリとのさまざまな混合時間(5、10、15分間等)後、塩酸(32)0.5Mを透析液に添加してpH3を得た。添加した酸の量も記録した。
IV)次に、サンプル(34)中のNa、Cl、Ca、Mgおよび総蛋白質の濃度をVitros 250 Chemistry Systemを使用して求めた。その後、濃度の結果を通常の生理学的範囲と比較した。次に、サンプルの濁度をHACH 2100Pポータブル濁度計で測定した。測定した濁度からHSAの変性の程度を推定した。安定化試験の目的は、アルカリを添加した後の変性時間を遅らせることであった。
さらなる安定剤を添加しない対照実験24では、アルブミンは9.9分間±1.3分間以内に透析流体中で変性した。安定剤を添加しない場合、濁度が50%上昇するまでの時間は20.3±1.9分間であった。
透析流体中のアルブミンの安定性に対するさまざまな安定剤の影響(変性時間)を評価する上記実施例に加えて、本実施例は、アルブミンの機能性に対する異なる安定剤の効果について記述する。この目的のために、実施例2に記載の方法(ビリルビン除去については実施例3、図2Aを参照)ならびに実施例6に記載の透析流体、酸性組成物(a)およびアルカリ性組成物(b)を使用した。血液中のビリルビン濃度は510μmol/lであり、ブタの血液はLK2001(Hepa Wash GmbH、ミュンヘン、ドイツ)で1時間処理した。
輸送蛋白質、例えばアルブミンの安定性に対する異なる濃度のカプリレートを含む本発明に係るキットの能力を評価するために、異なる濃度のカプリレートを含む本発明に係るキットを使用して血液からのビリルビンの除去を試験した。ブタの血液および透析デバイスLK2001(Hepa Wash GmbH、ミュンヘン、ドイツ)を使用して実験を行った。この実験では、次の組成物を含むキットを使用した:
HCl 164.0mmol/l
NaCl 12.0mmol/l
KCl 7.6mmol/l
Na2HPO4 2H2O 1.0mmol/l
MgCl2 6H2O 1.0mmol/l
CaCl2 2H2O 2.8mmol/l
pH 1.05
NaOH 160.0mmol/l
Na2CO3 54.0mmol/l
pH 12.6
Na-カプリレート(C8H15O2Na) 0-240mmol/l
グルコース 40w/w%
同じ組成物中に存在する場合、糖、例えばグルコースの安定性に対するカプリレート等の蛋白質安定剤の影響を評価するために、HMF(5-(ヒドロキシメチル)-2-フラルデヒド)濃度を評価した。HMFは、特定の糖の脱水に由来する有機化合物である。したがって、HMF濃度は糖の安定性を示しており、HMFが多ければ多いほど糖の安定性は低下する。
Claims (10)
- 輸送蛋白質含有マルチプルパス透析流体を処理するためのキットであって、
(a)塩酸を含む酸性組成物と、
(b)水酸化ナトリウムを含むアルカリ性組成物と
を含み、
前記酸性組成物(a)中の前記塩酸の濃度対前記アルカリ性組成物(b)中の前記水酸化ナトリウムの濃度の比が0.7~1.3の範囲、好ましくは0.75~1.25の範囲、より好ましくは0.8~1.2の範囲であり、前記酸性組成物中の前記塩酸の濃度および前記アルカリ性組成物中の前記水酸化ナトリウムの濃度が、少なくとも50mmol/lかつ500mmol/l以下であり、
前記酸性組成物が、0.01mmol/l~20mmol/lのマグネシウムをさらに含み、
前記アルカリ性組成物が、1mmol/l~20mmol/lのカリウムおよび1mmol/l~2.0mol/lのナトリウムをさらに含み、かつ、マグネシウムまたはカルシウムを含まず、
前記キットが、カプリレート、カプリル酸、カプレート、カプリン酸、カプロン酸およびカプロエートからなる群から選択されるアルブミンの安定剤をさらに含むことを特徴とする、キット。 - 前記酸性組成物(a)中の前記塩酸の濃度および前記アルカリ性組成物(b)中の前記水酸化ナトリウムの濃度が、少なくとも60mmol/lかつ400mmol/l以下、好ましくは少なくとも70mmol/lかつ300mmol/l以下、より好ましくは少なくとも100mmol/lかつ200mmol/l以下である、請求項1に記載のキット。
- 前記酸性組成物(a)が前記塩酸の水溶液であり、所望により追加の成分を含み、前記アルカリ性組成物(b)が前記水酸化ナトリウムの水溶液であり、所望により追加の成分を含む、請求項1または2に記載のキット。
- 前記キットが、
(c1)前記アルブミンの安定剤を含む安定剤組成物を含み、当該安定剤組成物(c1)が、前記酸性組成物(a)および前記アルカリ性組成物(b)とは異なるものである、請求項1~3のいずれか一項に記載のキット。 - 前記安定剤組成物(c1)中の前記安定剤の濃度が、1~2500mmol/l、より好ましくは50~1500mmol/l、さらにより好ましくは100~1000mmol/l、最も好ましくは150~500mmol/lの範囲である、請求項4に記載のキット。
- 前記キットが、
(c2)栄養素、特にグルコースのような糖を含む栄養素組成物を含み、当該栄養素組成物(c2)が、前記酸性組成物(a)および前記アルカリ性組成物(b)とは異なるものである、請求項1~5のいずれか一項に記載のキット。 - 前記キットが、ナトリウム、クロリド、カルシウム、カリウム、ホスフェート、カーボネート/ビカーボネートおよびトリスからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含み、場合により、ナトリウム、クロリド、カルシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分が前記酸性組成物(a)に含まれ、またはクロリド、ホスフェート、カーボネート/ビカーボネートおよびトリスからなる群から選択される少なくとも1つの成分が前記アルカリ性組成物(b)に含まれる、請求項1~6のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットは、
(c3)ナトリウム、クロリド、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびホスフェートからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む電解質組成物を含み、ここで前記電解質組成物(c3)が、前記酸性組成物(a)および前記アルカリ性組成物(b)とは異なるものである、請求項1~7のいずれか一項に記載のキット。 - ナトリウムの供給源が、NaOH、Na2CO3、Na2HPO4、NaHCO3、NaCl、および/またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび/または脂肪酸、例えば、カプリレートのナトリウム塩であり、
クロリドの供給源が、HCl、NaCl、KCl、MgCl2および/またはCaCl2であり、
カリウムの供給源がKOHおよび/またはKClであり、
カルシウムの供給源が、CaCl2、CaCO3、および/またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび/または脂肪酸のカルシウム塩であり、好ましくは、カルシウムの供給源が、ラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエートおよび/またはタータレートのカルシウム塩であり、
および/または
マグネシウムの供給源が、MgCl2、MgCO3、および/またはラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエート、タータレートおよび/または脂肪酸のマグネシウム塩であり、好ましくは、マグネシウムの供給源が、ラクテート、アセテート、グルコネート、シトレート、マレエートおよび/またはタータレートのマグネシウム塩である、
請求項7または8に記載のキット。 - 前記キットは、
(c4)緩衝剤、特に、カーボネート/ビカーボネートを含む緩衝組成物を含み、当該緩衝組成物(c4)が、前記酸性組成物(a)および前記アルカリ性組成物(b)とは異なるものである、請求項1~9のいずれか一項に記載のキット。
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