RU2748989C1 - Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения - Google Patents
Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748989C1 RU2748989C1 RU2020126556A RU2020126556A RU2748989C1 RU 2748989 C1 RU2748989 C1 RU 2748989C1 RU 2020126556 A RU2020126556 A RU 2020126556A RU 2020126556 A RU2020126556 A RU 2020126556A RU 2748989 C1 RU2748989 C1 RU 2748989C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lactose
- tetrahydropyranylcysteinyl
- tryptophyl
- phenylalanyl
- oxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 abstract description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 abstract 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 9
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 9
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007281 Carcinoid tumour of the stomach Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к противоопухолевым лекарственным средствам для перорального применения. Предлагаемое средство в форме таблетки содержит метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина и вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, магния карбонат и лимонную кислоту, при определенном количественном соотношении. Состав средства обеспечивает хорошее автоматическое дозирование на любой имеющейся автоматической линии для производства таблеток, при этом технология производства исключает стадию гранулирования. Средство удобно в употреблении, поскольку содержит необходимую дозу действующего вещества в единице лекарственной формы, может применяться амбулаторно. Низкое количество лактозы позволяет использовать лекарственное средство пациентами с гиполактазией. Заявляемое средство показывает высокую биологическую активность, которая эквивалентна прототипу. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и касается создания перорального лекарственного средства для лечения опухолей, экспрессирующих рецепторы к соматостатину. В настоящее время заболеваемость опухолями такого типа составляет 6,98 случаев/100000 населения. Эффективность существующих лекарственных препаратов при лечении нейроэндокринных опухолей составляет всего от 15 до 20% (Рациональная фармакотерапия в онкологии / под ред. М.И. Давыдова, В.А. Горбуновой. М: Литтерра, 2015).
Поэтому создание принципиально новых отечественных противоопухолевых препаратов, существенно отличающихся по избирательности, безопасности и спектру действия от применяемых в медицинской практике, на сегодня весьма актуально. В последние годы фундаментальная медико-биологическая наука достигла значительных успехов в изучении механизма злокачественной трансформации клеток и процесса метастазирования новообразований. Это позволило определить новые мишени воздействия потенциальных противоопухолевых средств (Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов / под ред. М.И. Давыдова, В.А. Горбуновой. М.: Литтерра, 2015. С. 116-130.).
В свете современных представлений о значении гормонов в развитии гормонозависимых опухолей, повышенный интерес вызывает поиск принципиально новых противоопухолевых веществ среди пептидных гормонов гипоталамуса, которые способны селективно воздействовать на процессы рецептороопосредованного взаимодействия и участвовать в передаче внутриклеточных сигналов (Oberg KE. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012; 24(4):282-93); (Patel P, Galoian K. Molecular challenges of neuroendocrine tumors. Oncol Lett 2018; 15(3):2715 - 25); (Bousquet C, Lasfargues C, Chakabi M et al. Current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:727-37).
Особое внимание привлекает гипоталамический гормон соматостатин. Одной из основных функций соматостатина в организме является ингибирование секреции гормона роста. Наряду с этим соматостатин обладает широким спектром биологического действия - угнетает выделение пролактина, инсулина, глюкагона, гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, стимулирующих пролиферативные процессы в клетке (Susini С, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol 2006; 17:1733-42).
Механизм ингибирования секреторных и пролиферативных процессов соматостатина и его аналогов реализуется через специфические рецепторы, которые широко представлены на клетках тканей-мишеней: в центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз, спинной мозг) и желудочно-кишечном тракте (преимущественно в поджелудочной железе, желудке, верхних отделах тонкого кишечника). Показана высокая экспрессия рецепторов соматостатина на клетках злокачественных опухолей: гастриноме, глюкагономе, карциноидных опухолях, мелкоклеточном раке легкого и других (Unger N, Ueberberg В, Schulz S et al. Differential expression of somatostatin receptor subtype 1-5 proteins in numerous human normal tissues. Exp Clin Endocrinol. Diabetes 2012;120(8):482-89).
Отличительной особенностью соединений этого класса является отсутствие токсичности и высокая избирательность действия. Недостатком является то, что они быстро метаболизируют под действием протеиназ. Короткое время полужизни соматостатина в крови (не более трех мин) делает невозможным его клиническое применение. Ферментативная устойчивость пептидных гормонов может быть достигнута путем химической модификации аминокислотной цепи молекулы соматостатина, в частности, заменой аминокислот в нативном пептиде на неприродные аминокислоты (Massironi S, Zilli A, Conte D. Somatostatin analogs for gastric carcinoids: For many, but not all. World J Gastroenterol 2015; 21(22):6785-93). Применяемый в настоящее время в клинической практике структурный аналог соматостатина - октреотид - состоит из 8 аминокислот и имеет циклическое строение. Показаниями для применения октреотида являются опухоли островкового аппарата поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, карциноидные опухоли, медуллярный рак щитовидной железы, аденомы гипофиза (Wolin ЕМ. The expanding role of somatostatin analogs in the management of neuroendocrine tumors. Gastrointest Cancer Res 2012; 5(5): 161-68; Crabtree JS. Clinical and Preclinical Advances in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Therapy. Front Endocrinol 2017;8:341).
Октреотид в виде раствора малопригоден для продолжительного лечения нейроэндокринных опухолей из-за необходимости частых инъекций (3-4 раза в день) (Anthony L, Freda PU. From somatostatin to octreotide LAR: evolution of a somatostatin analogue. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2989-99).
В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Блохина» Минздрава России на протяжении ряда лет проводились исследования по поиску потенциальных противоопухолевых соединений в ряду аналогов гипоталамических гормонов, в частности аналогов соматостатина.
Известно средство, обладающее противоопухолевым действием, представляющее собой линейный пентапептид общей формулы:
Метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина (Патент РФ RU 2254139 С1, опубликован 20.06.2005 г).
Это соединение обладает активностью на ряде опухолей мышей, экспрессирующих рецепторы к соматостатину. Создано средство для внутривенных инъекций, включающее метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина. Оно представляет собой липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, дополнительно содержащий фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин пэгилированный-2000 и сахарозу (Патент РФ RU 2703533 С1, опубликован 21.10.2019 г. ).
Вышеуказанное средство может вводиться больным только в условиях стационара. К тому же в настоящее время в России отсутствует производство для выпуска липосомальных препаратов для парентерального применения. Поэтому с использованием вышеуказанного соединения метилового эфира Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина была создана лекарственная форма для неинвазивного введения в виде таблеток, дополнительно содержащих в составе лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливилпирролидон (повидон), тальк и стеарат магния. При проведении клинических исследований выявлено, что биодоступность пероральной лекарственной формы слишком низкая, что требует значительного увеличения дозы активного вещества - метилового эфира Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина. Это средство принято за Прототип (Михаевич Е.И, Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Исследование возможности создания лекарственной формы цифетрелина для перорального применения Российский биотерапевтический журнал. 2012; 11(1):3-6).
Прототип имеет следующие недостатки:
1. Неудобен в употреблении - единица лекарственной формы содержит малое количество активной субстанции (6 мг), что требует приема большого количества таблеток для достижения необходимой разовой дозы.
2. Единица лекарственной формы включает значительное количество лактозы, что приводит к выраженным побочным явлениям у пациентов с гиполактазией.
3. Технология производства таблеток прототипа включает дополнительную стадию гранулирования, что делает ее более сложной, требует дополнительного оборудования.
Целью изобретения является устранение описанных недостатков.
1. Поставленная цель достигается тем, что заявляемое средство для перорального применения в виде таблетки содержит активное вещество - метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина в количестве 0,04-0,1 г., дополнительно содержит в составе вспомогательные вещества, корректирующие технологические характеристики смеси для таблетирования.
2. Заявляемое противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения представляет собой таблетки массой 0,250 г и содержит метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина в количестве 0,055-0,065 г
3. В качестве наполнителей и разрыхлителей могут быть использованы лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, повидоны, сахар свекловичный, сахар молочный, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, и др. В качестве наполнителей и разрыхлителей нами предложены крахмал картофельный и лактоза, как наиболее инертные вещества. Таким образом, заявляемое противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения предлагает крахмал картофельный (0,1-0,2 г) и лактозу (0,005-0,03 г).
4. Вспомогательные вещества, корректирующие распадаемость таблеток. Вещества вводятся в таблетируемую массу для улучшения распадаемости таблеток в желудке или кишечнике. По характеру действия различают разрыхляющие вещества: набухающие, улучшающие растворимость; гидрофилизирующие; газообразующие. Экспериментальными исследованиями установлено, что для данной прописи наиболее подходят газообразующие вспомогательные вещества. В качестве таких веществ мы использовали лимонную кислоту и магния карбонат. При использовании вышеуказанных веществ распадаемость таблеток составляла 5-7 мин, что соответствовало требованиям ГФ 14 изд. (не более 15 мин).
5. Смазывающие вещества - вспомогательные вещества, позволяющие избежать залипания таблетируемой смеси на пресс инструмент. В качестве смазывающих веществ применяются жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеарат), углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые высокомолекулярные соединения (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых не должно превышать 1%. Находит применение также и тальк. Тальк обладает скользящим и одновременно смазывающим действием. В качестве таких веществ мы использовали опудривающию смесь, содержащую тальк и стеарат магния. Для наилучшего скольжения в опудривающую смесь добавляли крахмал. Таким образом, заявляемое противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения содержит тальк (0,005-0,02), стеарат магния (0,001-0,01) и крахмал (0,005-0,01).
6. Таблетка по п. 1, массой 0,1-1,0 г должна быть с сохранением соотношения компонентов.
В процессе разработки лекарственной формы опытным путем установлены оптимальные соотношения компонентов для таблетки 0,250 г:
Пример 1.
Метилового эфира Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина - 0,055 г;
Крахмал - 0,163 г;
Лимонная кислота - 0,0046 г;
Магния карбонат - 0,0046 г;
Лактоза - 0,014 г;
Тальк - 0,007- г;
Стеарат магния - 0,0023 г
Пример 2.
Метилового эфира Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина - 0,060 г;
Крахмал - 0,155 г;
Лимонная кислота - 0,005 г;
Магния карбонат - 0,005 г;
Лактоза-0,015 г;
Тальк - 0,0075 г;
Стеарат магния - 0,0025 г
Пример 3.
Метилового эфира Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина - 0,065 г;
Крахмал - 0, 148 г;
Лимонная кислота - 0,0053 г;
Магния карбонат - 0,0053 г;
Лактоза - 0,016 г;
Тальк - 0,008 г;
Стеарат магния - 0,0027 г
Заявляемое средство получают следующим образом:
Метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина со вспомогательными веществами смешивают до получения однородного порошка. Затем опудривают опудривающей смесью, содержащую тальк, магния стеарат и крахмал. После опудривания, массу для получения таблеток просеивают для удаления излишка опудривающей смеси. Таблетируют, получая таблетки массой 0,250 г.
Таким образом, известные дополнительные вещества позволяют устранить вышеперечисленные недостатки.
Исследования биологической активности заявляемого средства для перорального применения.
Задача исследования: доказательство сохранения биологической активности заявляемого средства по сравнению с прототипом.
Работа выполнена на самках мышей - гибридов первого поколения F1(C57B1/6xDBA/2) массой 20-25 г. Мышей получали из экспериментально- биологической лаборатории (вивария) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Все животные были здоровы, имели ветеринарный сертификат качества о состоянии здоровья. Мышей содержали в специальных, просторных клетках по 5 особей при температуре воздуха 20-23°С и относительной влажности 60-65% в условиях естественного освещения и принудительной вентиляции на подстилке из стружек лиственных пород деревьев, стерилизованных в сухожаровом шкафу. Для кормления животных использовали стандартный промышленный и сертифицированный брикетированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Животные имели свободный доступ к корму и воде (Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика. 2002;(1):58-61.).
Исследования проведены на перевиваемой аденокарциноме молочной железы Са-755 мышей, экспрессирующей рецепторы к соматостатину. Штамм опухоли получен из Банка опухолевых штаммов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Штамм Са-755 поддерживали подкожными перевивками на самках линейных мышей С57В 1/6. Для опыта Са-755 перевивали мышам-гибридам F1(C57B1/6xDBA/2) подкожно (п/к) в правую подмышечную область по 0,5 мл (50 мг) взвеси опухолевых клеток при разведении 1:10 в среде 199. Контрольная группа состояла из 10 мышей, опытная группа - из 7 животных. Лечение начинали через 48 ч после трансплантации опухолей (Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / под ред З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А.Голдина, А.Кляйна. М.: Медицина, 1980. С.71- 112.). Изобретение иллюстрируется таблицей 1, в которой представлены результаты изучения противоопухолевой эффективности заявляемого средства в зависимости от дозы в сравнении с прототипом на Са-755 мышей.
Проведение лечения.
Заявляемое средство и прототип вводили животным в испытуемых группах перорально ежедневно в течение 5 дней с интервалом 24 ч в разовых дозах 50 и 100 мг/кг. В связи с тем, что прототип и заявляемое средство нерастворимы в воде, взвесь препаратов готовили ex tempore в 30%-ном растворе коллидона с концентрацией действующего вещества 5 мг/мл. Взвесь с прототипом или заявляемым средством мышам вводили в желудок с помощью металлического зонда в объемах, соответствующих индивидуальным дозам для каждого животного.
Оценка эффективности лечения.
Критериями оценки противоопухолевой активности служили: торможение роста опухоли и увеличение продолжительности жизни подопытных животных по сравнению с контрольными животными (Руководство по проведению доклинических исследований. Часть первая / под редакцией А.Н. Миронова, ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России. М., 2012. 944 с.
Торможение роста опухоли (ТРО, %) вычисляли по формуле:
ТРО (%) = (Vк-Vo)/Vк× 100, где (1)
Vк - средний объем опухолей в контрольной группе (мм3)
Vo - средний объем опухолей в опытной группе (мм3)
Увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %) вычисляли по формуле:
УПЖ (%) = (СПЖо-СПЖк)/СПЖк×100, где (2)
СПЖк - средняя продолжительность жизни животных в контрольной группе (дни)
СПЖо - средняя продолжительность жизни животных в опытной группе (дни)
Изобретение иллюстрируется таблицей 1.
В таблице представлены результаты исследования противоопухолевой эффективности заявляемого средства в сравнении с прототипом на Са-755 мышей в дозах 50 и 100 мг/кг при пероральном пути введения ежедневно в течение 5-ти дней. Из данных таблицы 1 следует, что заявляемое средство в дозах 50 и 100 мг/кг оказывало высокий противоопухолевый эффект в виде ТРО=96-71% и ТРО=97-75% (р<0,05 по отношению к контролю), соответственно, в течение 11-ти дней после окончания лечения, в дозе 100 мг/кг минимальный противоопухолевый эффект сохранялся на уровне ТРО=51% (р<0,05) до 16-го дня наблюдения. При введении прототипа в дозе 50 и 100 мг/кг также наблюдался высокий противоопухолевый эффект в виде ТРО=98-64% (р<0,05 по отношению к контролю) до 16-го дня после окончания лечения. Прототип в дозе 100 мг/кг проявил высокий противоопухолевый эффект в виде ТРО=92-74% (р<0,05 по отношению к контролю) до 8-го дня наблюдения с сохранением минимального противоопухолевого эффекта ТРО=49% (р<0,05) до 11-дня наблюдения. Эффекта по критерию УПЖ не выявлено ни в одной из групп.
Таким образом, в результате проведенных исследований на аденокарциноме молочной железы мышей Са-755 установлено, что противоопухолевый эффект заявляемого средства идентичен противоопухолевому эффекту прототипа. В дозах 50 и 100 мг/кг при ежедневном пероральном введении в течение 5-ти дней заявляемое средство проявляет высокий длительный противоопухолевый эффект до 11-го и 16-го дней после окончания лечения в виде ТРО=96-71% и ТРО=97-75-51% (р<0,05 по отношению к контролю), соответственно, при введении прототипа в тех же дозах также наблюдается высокий противоопухолевый эффект в виде ТРО=98-64% и ТРО=92-74-49% (р<0,05 по отношению к контролю) до 16-го и 11-дней после окончания лечения, соответственно. Разница полученных значений ТРО в соответствующих группах лечения заявляемым средством и прототипом недостоверна (р>0,05 между группами), что показывает хорошую биологическую активность заявляемого средства.
Технический результат заявляемого средства заключаются в следующем:
1. Удобен в употреблении - необходимая доза действующего вещества в единице лекарственной формы (таблетки массой 0,250 г) увеличена в 10 раз.
2. В единице лекарственной формы уменьшено количество лактозы, что позволяет использовать лекарственное средство пациентами с гиполактазией.
3. Добавление к метиловому эфиру Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина известных вспомогательных веществ позволяет получить смесь, которая хорошо автоматически дозируется на любой имеющейся автоматической линии для производства таблеток.
4. Технология производства таблеток в отличие от прототипа, исключает стадию гранулирования, что делает ее более простой и значительно удешевляет производство.
5. Биологическая активность заявляемого средства эквивалентна прототипу.
Claims (25)
1. Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения в форме таблетки, содержащей метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина и вспомогательные вещества, включающие крахмал, лактозу, тальк и магния стеарат, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательные вещества, влияющие на распадаемость таблеток, такие как лимонная кислота и магния карбонат, при следующем соотношении компонентов для таблетки массой 0,250 г:
Метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина - 0,060 г;
Крахмал - 0,155 г;
Лимонная кислота - 0,005 г;
Магния карбонат - 0,005 г;
Лактоза - 0,015 г;
Тальк - 0,0075 г;
Стеарат магния - 0,0025 г
или
Метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина - 0,055 г;
Крахмал - 0,163 г;
Лимонная кислота - 0,0046 г;
Магния карбонат - 0,0046 г;
Лактоза-0,014 г;
Тальк - 0,007- г;
Стеарат магния - 0,0023 г
или
Метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбонил-лизилтреонина - 0,065 г;
Крахмал - 0, 148 г;
Лимонная кислота - 0,0053 г;
Магния карбонат - 0,0053 г;
Лактоза - 0,016 г;
Тальк - 0,008 г;
Стеарат магния - 0,0027 г.
2. Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения по п. 1 в виде таблетки массой 0,1-1,0 г с сохранением соотношения компонентов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020126556A RU2748989C1 (ru) | 2020-08-06 | 2020-08-06 | Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020126556A RU2748989C1 (ru) | 2020-08-06 | 2020-08-06 | Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2748989C1 true RU2748989C1 (ru) | 2021-06-02 |
Family
ID=76301425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020126556A RU2748989C1 (ru) | 2020-08-06 | 2020-08-06 | Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2748989C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261885A (en) * | 1978-10-28 | 1981-04-14 | Shiraimatsu Shingaku Co., Ltd. | Novel somatostatin analogue |
| CN104667258A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-03 | 陈卓杰 | 醋酸奥曲肽片剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-08-06 RU RU2020126556A patent/RU2748989C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261885A (en) * | 1978-10-28 | 1981-04-14 | Shiraimatsu Shingaku Co., Ltd. | Novel somatostatin analogue |
| CN104667258A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-03 | 陈卓杰 | 醋酸奥曲肽片剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MAHER S. et al. Formulation strategies to improve oral peptide delivery. Pharmaceutical Patent Analyst, 2014, 3(3), pp. 313-336. doi:10.4155/ppa.14.15. * |
| ВОСКОБОЙНИКОВА И.В. и др. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса. Химико-фармацевтический журнал, 2005, Т. 2005, N. 1, с. 22-28. * |
| ВОСКОБОЙНИКОВА И.В. и др. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса. Химико-фармацевтический журнал, 2005, Т. 2005, N. 1, с. 22-28. MAHER S. et al. Formulation strategies to improve oral peptide delivery. Pharmaceutical Patent Analyst, 2014, 3(3), pp. 313-336. doi:10.4155/ppa.14.15. * |
| МИХАЕВИЧ Е.И. и др. Исследование возможности создания лекарственной формы цифетрелина для перорального применения. Российский биотерапевтический журнал, 2012, N. 11(1), с. 3-6. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chisholm et al. | The gastrointestinal stimulus to insulin release: I. Secretin | |
| CN104173272B (zh) | 一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂 | |
| EP0139286A2 (en) | Prolonged sustained-release preparations | |
| RU2733950C1 (ru) | Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| CN105055303A (zh) | 含酸的脂质制剂 | |
| CN108283619A (zh) | 控制释放肽制剂 | |
| JP2009280598A (ja) | 胃腸管上部の機能を強化する方法 | |
| CN101623293A (zh) | 一种注射用药物组合物 | |
| JP2001505537A (ja) | １０―プロパルギル―１０―デアザアミノプテリンの精製組成物と腫瘍の治療への同化合物の使用方法 | |
| RU2748989C1 (ru) | Противоопухолевое лекарственное средство для перорального применения | |
| CN103417953A (zh) | 重组灵芝免疫调节蛋白（rLZ-8）在制备治疗黑色素瘤药物中的应用 | |
| US20060140906A1 (en) | Composition comprising cysteamine for improving immunity of animals | |
| CA3202029A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP2006515276A (ja) | 骨粗鬆症の予防及び治療効果を有するフラン誘導体並びにこれを含む薬学的組成物 | |
| US12533333B2 (en) | Method of treatment of obesity | |
| JP7803868B2 (ja) | 速効型インスリンアナログを含む組成物 | |
| Gelston et al. | Multiple endocrine adenomatosis type I: Occurrence in an octogenarian with high levels of circulating pancreatic polypeptide | |
| EP0300749B1 (en) | Injectable formulation containing 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratriene-17-[4-[p-(bis(2-chloroethyl)amino)phenyl]-butanoyloxy]acetate | |
| CN117462542A (zh) | Aila在治疗贫血中的应用 | |
| RU2185819C1 (ru) | Средство, обладающее противоопухолевым действием | |
| CN112999211A (zh) | 神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用 | |
| TWI921816B (zh) | 一種生物複合體與其衍生之微胞複合物及其製備方法 | |
| CN112138148A (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
| Porpaczy et al. | Pharmacokinetics of high-dose methotrexate in dogs: An experimental model with diffusion chambers | |
| US7863243B2 (en) | Anti-tumor agent |