RU2744682C1 - Method for prediction of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity development in oncological patients - Google Patents
Method for prediction of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity development in oncological patients Download PDFInfo
- Publication number
- RU2744682C1 RU2744682C1 RU2020125612A RU2020125612A RU2744682C1 RU 2744682 C1 RU2744682 C1 RU 2744682C1 RU 2020125612 A RU2020125612 A RU 2020125612A RU 2020125612 A RU2020125612 A RU 2020125612A RU 2744682 C1 RU2744682 C1 RU 2744682C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anthracycline
- subacute
- cardiotoxicity
- development
- patients
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно кардиоонкологии и медицинской генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития подострой кардиотоксичности до применения антрациклиновых препаратов у пациентов - носителей полиморфизма rs28714259 в гомозиготном и гетерозиготном состоянии.The invention relates to medicine, namely cardio-oncology and medical genetics, and can be used to predict the risk of developing subacute cardiotoxicity before the use of anthracycline drugs in patients who are carriers of the rs28714259 polymorphism in a homozygous and heterozygous state.
Современные методы в области диагностики и лечения онкологических заболеваний значительно повысили выживаемость пациентов. Антрациклиновые антиобиотики являются одними из самых мощных химиотерапевтических агентов с момента открытия их лекарственных свойств. Однако помимо противоопухолевого эффекта, антрациклиновые антибиотики обладают также дозазависимым кардиотоксическим свойством. Сердечнососудистые осложнения на фоне антрациклиновой химиотерапии считаются одной из причин смертности больных раком молочной железы (РМЖ) [1].Modern methods in the field of diagnosis and treatment of cancer have significantly increased patient survival. Anthracycline antibiotics are among the most potent chemotherapeutic agents since the discovery of their medicinal properties. However, in addition to the antitumor effect, anthracycline antibiotics also have a dose-dependent cardiotoxic effect. Cardiovascular complications associated with anthracycline chemotherapy are considered one of the causes of mortality in patients with breast cancer (BC) [1].
Различают три типа антрациклин-опосредованной кардиотоксичности (АОК): острая, подострая и хроническая. Острая АОК проявляется в течение первой недели применения антрациклиновых препаратов в виде нарушений сердечного ритма и сопровождается изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) [2]. Несмотря на то, что описанные изменения обратимы, они могут быть связаны в дальнейшем с ранними и поздними проявлениями хронической АОК.There are three types of anthracycline-mediated cardiotoxicity (AOC): acute, subacute, and chronic. Acute AOC manifests itself during the first week of the use of anthracycline drugs in the form of cardiac arrhythmias and is accompanied by changes in the electrocardiogram (ECG) [2]. Despite the fact that the described changes are reversible, they may be associated in the future with early and late manifestations of chronic AOC.
Подострая АОК возникает в течение нескольких дней или недель с момента начала химиотерапии и характеризуется острой сердечной недостаточностью, миокардитом и перикардитом [3]. Первые проявления ранней хронической АОК обнаруживаются, как правило, через год после завершения последнего курса химиотерапии - в частности, бессимптомная дисфункция желудочков, застойная сердечная недостаточность и аритмия [4]. Поздняя форма хронической АОК диагностируется через 3-5 лет после завершения антрациклиновой химиотерапии и большую часть времени развивается бессимптомно. Основным ее проявлением является хроническая сердечная недостаточность [5].Subacute AOC occurs within days or weeks of starting chemotherapy and is characterized by acute heart failure, myocarditis, and pericarditis [3]. The first manifestations of early chronic AOC are detected, as a rule, one year after completion of the last course of chemotherapy - in particular, asymptomatic ventricular dysfunction, congestive heart failure and arrhythmia [4]. The late form of chronic AOC is diagnosed 3-5 years after completion of anthracycline chemotherapy and most of the time develops asymptomatically. Its main manifestation is chronic heart failure [5].
Предотвращение кардиотоксичного эффекта и благоприятный прогноз напрямую зависят от точного определения индивидуальных рисков для каждого больного.The prevention of cardiotoxic effects and a favorable prognosis directly depend on the accurate determination of the individual risks for each patient.
В настоящее время выбор клинициста ограничен инструментальными и биохимическими методами, которые применяются, в основном, в диагностике АОК, тогда как прогностическая часть завершается на изучении общих факторов риска: возраст старше 65 лет, ранее перенесенный инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь, лучевая терапия в анамнезе и др. [6].Currently, the choice of a clinician is limited by instrumental and biochemical methods, which are mainly used in the diagnosis of AOC, while the prognostic part ends with the study of common risk factors: age over 65 years, previous myocardial infarction, hypertension, radiation therapy in history, and others [6].
К широкодоступным методам диагностики АОК относятся ЭКГ и 2D эхокардиография (ЭхоКГ). Тем не менее, несмотря на доступность, ЭКГ отличается низкой специфичностью и нередко приводит к ложноположительным результатам [3]. ЭхоКГ применяется прежде всего для определения фракции выброса левого желудочка - основного параметра, определяющего развитие АОК. Вместе с тем, недостатком данного метода считается низкая чувствительность и вариабельность результатов между различными наблюдениями [7].ECG and 2D echocardiography (EchoCG) are widely available diagnostic methods for AOC. Nevertheless, despite the availability, the ECG is characterized by low specificity and often leads to false positive results [3]. Echocardiography is used primarily to determine the left ventricular ejection fraction - the main parameter that determines the development of AOK. At the same time, the disadvantage of this method is considered to be low sensitivity and variability of results between different observations [7].
Меньшее распространение получили такие инструментальные методы, как 3D ЭхоКГ, радионуклидная ангиография, спекл-трекинг эхокардиография и магнитно-резонансная томография. К их ограничениям относятся: зависимость от качества изображения (3D ЭхоКГ) [8], радиационное воздействие (радионуклидная ангиография), сложность выбора оптимальной частоты кадров и необходимость повторных исследований (спекл-трекинг эхокардиография) [9], высокая стоимость исследования (магнитно-резонансная томография) [7]. Биохимические маркеры такие, как тропонины I и Т, натрийуретический пептид, миелопероксидаза, растворимый ST-2 и галектин-3 в качестве диагностических тестов обладают разными критериями информативности и сильно зависимы от формы и проявлений АОК [10].Instrumental methods such as 3D echocardiography, radionuclide angiography, speckle tracking echocardiography, and magnetic resonance imaging are less widespread. Their limitations include: dependence on image quality (3D echocardiography) [8], radiation exposure (radionuclide angiography), the complexity of choosing the optimal frame rate and the need for repeated studies (speckle tracking echocardiography) [9], high cost of the study (magnetic resonance tomography) [7]. Biochemical markers such as troponins I and T, natriuretic peptide, myeloperoxidase, soluble ST-2 and galectin-3 as diagnostic tests have different criteria for information content and are highly dependent on the form and manifestations of AOC [10].
Практическая потребность определения механизмов осложнений лекарственного лечения привела к широкому развитию фармакогенетики, определяющей ассоциации между аллельными вариациями генов, ответственных за метаболизм лекарств, и индивидуальными различиями ответов на лекарственную терапию.The practical need to determine the mechanisms of complications of drug treatment has led to the widespread development of pharmacogenetics, which determines the associations between allelic variations of genes responsible for drug metabolism and individual differences in responses to drug therapy.
Известно, что локус rs28714259 локализован в некодирующей области 5-й хромосомы и участвует в дальних геномных взаимодействия с хромосомной областью, в которой локализован ген глюкокортикоидного рецептора. Предполагается, что глюкокортикоидный сигнальный путь регулирует формирование сердечной мышцы и его нарушения приводят к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне антрациклиновой терапии [11]. Полиморфизм rs28714259 ранее не использовался для прогнозирования развития АОК до применения химиотерапии с антрациклиновыми антибиотиками.It is known that the rs28714259 locus is localized in the non-coding region of chromosome 5 and is involved in long-range genomic interactions with the chromosomal region where the glucocorticoid receptor gene is located. It is assumed that the glucocorticoid signaling pathway regulates the formation of the heart muscle and its disturbances lead to the development of chronic heart failure (CHF) against the background of anthracycline therapy [11]. The rs28714259 polymorphism has not previously been used to predict the development of AHC before the use of chemotherapy with anthracycline antibiotics.
Анализ патентных источников (см. www.fips.ru) показал наличие одного близкого по тематике изобретения «Способ прогнозирования развития антрациклин-индуцированной кардиотоксичности после полихимиотерапии антибиотиками антрациклинового ряда у пациенток с раком молочной железы» [12], основанного на генотипировании аллелей гена матриксной металлопротеиназы-3, а именно полиморфизма 5А/6А (rs3025058), методом ПЦР в реальном времени. Отметим, что аллели 5А или 6А связывают с повышенным риском инфаркта миокарда или ишемической болезнью сердца. Относительно недавний метаанализ, объединяющий семь ранее опубликованных исследований, показал, что аллель 6А связан с прогрессией коронарного атеросклероза. Тем не менее, все эти исследования демонстрируют большую гетерогенность результатов, - пол, возраст и этническая принадлежность могут изменить влияние этих аллелей []. Кроме того, описанный способ обладает меньшей чувствительностью, чем предлагаемый нами.An analysis of patent sources (see www.fips.ru) showed the presence of one closely related invention "A method for predicting the development of anthracycline-induced cardiotoxicity after polychemotherapy with anthracycline antibiotics in patients with breast cancer" [12], based on genotyping of alleles of the matrix metalloproteinase gene -3, namely polymorphism 5A / 6A (rs3025058), by real-time PCR. Note that alleles 5A or 6A are associated with an increased risk of myocardial infarction or coronary heart disease. A relatively recent meta-analysis combining seven previously published studies has shown that the 6A allele is associated with the progression of coronary atherosclerosis. However, all of these studies show great heterogeneity in the results - gender, age and ethnicity can alter the influence of these alleles []. In addition, the described method is less sensitive than the one proposed by us.
Сущность заявленного способа заключается в генотипировании rs28714259 у больных с РМЖ методом HRM-PCR (High Resolution Melt Polymerase chain reaction). Высокий риск развития подострой АОК прогнозируют у носителей генотипов G/A и А/А.The essence of the claimed method consists in genotyping rs28714259 in patients with breast cancer by HRM-PCR (High Resolution Melt Polymerase chain reaction). A high risk of developing subacute AOC is predicted in carriers of the G / A and A / A genotypes.
Техническим результатом заявляемого изобретения является создание недорогого, простого в исполнении, высокоинформативного способа прогнозирования риска АОК у онкологических больных до применения антибиотиков антрациклинового ряда.The technical result of the claimed invention is the creation of an inexpensive, easy-to-execute, highly informative method for predicting the risk of AOC in cancer patients before the use of anthracycline antibiotics.
Технический результат достигается тем, что проводят генотипирование методом полимеразной цепной реакции полиморфизма rs28714259 на матрице ДНК, выделенной подходящим способом из крови или буккального эпителия и при наличии генотипов G/A или А/А прогнозируют высокий риск развития подострой антрациклин-опосредованной кардиотоксичности.The technical result is achieved by the fact that genotyping is carried out by the method of polymerase chain reaction of polymorphism rs28714259 on a DNA template isolated in a suitable way from blood or buccal epithelium, and in the presence of genotypes G / A or A / A predict a high risk of developing subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity.
Предлагаемый способ может быть использован для стратификации группы риска больных и выбора оптимальной схемы лечения на основании полученного прогноза.The proposed method can be used to stratify the risk group of patients and select the optimal treatment regimen based on the obtained prognosis.
Заявленный способ включает следующие приемы: выделение тотальной ДНК из венозной крови или буккального эпителия любым подходящим методом; определение полиморфизма rs28714259 методом HRM-PCR в присутствии красителя EvaGreen® Dye и специфичных праймеров на матрице очищенной ДНК; анализ первичных данных с помощью программного продукта амплификатора с определением генотипа относительно референсных образцов.The claimed method includes the following methods: isolation of total DNA from venous blood or buccal epithelium by any suitable method; determination of rs28714259 polymorphism by HRM-PCR in the presence of EvaGreen® Dye and specific primers on a template of purified DNA; analysis of primary data using the software product of the amplifier with determination of the genotype relative to the reference samples.
Способ осуществляется следующим образом.The method is carried out as follows.
Геномную ДНК из 200 мкл цельной венозной крови или соскоба буккального эпителия выделяют подходящим методом, например, с помощью комплекта реагентов для экстракции ДНК из клинического материала «АмплиПрайм ДНК-сорб В» («АмплиСенс», Россия) согласно инструкции производителя.Genomic DNA from 200 μl of whole venous blood or scraping of buccal epithelium is isolated by a suitable method, for example, using a reagent kit for DNA extraction from clinical material AmpliPrime DNA-sorb B (AmpliSens, Russia) according to the manufacturer's instructions.
Идентификацию SNP проводят методом HRM-PCR, который представляет собой ПЦР в реальном времени с последующим плавлением наработанных ампликонов. Для приготовления рабочей смеси используют компоненты ПЦР и неспецифический ДНК-связывающий краситель типа EvaGreen® Dye, 20-кратный водный раствор (Biotium, США). Состав и соотношение компонентов рабочего раствора на один исследуемый образец представлены в таблице 1.SNP identification is carried out by HRM-PCR, which is real-time PCR followed by melting of the generated amplicons. To prepare the working mixture, PCR components and a non-specific DNA-binding dye such as EvaGreen® Dye, 20-fold aqueous solution (Biotium, USA) are used. The composition and ratio of the components of the working solution per one test sample are presented in Table 1.
Метод HRM предполагает наличие референсных образцов - нормальной гомозиготы, вариантной гетерозиготы и гомозиготы. Характеристики праймеров для HRM и секвенирования указаны в работе [13].The HRM method assumes the presence of reference samples - normal homozygote, variant heterozygote and homozygote. The characteristics of primers for HRM and sequencing are indicated in [13].
По завершении амплификации проводят анализ кривых плавления, который основывается на детекции уровня флуоресценции как функции температуры.Upon completion of the amplification, a melting curve analysis is carried out, which is based on the detection of the level of fluorescence as a function of temperature.
Предлагаемым способом было генотипирована ДНК 230 женщин с диагнозом РМЖ, европеоидного типа, в возрасте от 32 до 65 лет (медиана возраста - 55 лет), проходивших лечение на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.The proposed method was genotyped DNA of 230 women diagnosed with breast cancer, Caucasian type, aged 32 to 65 years (median age - 55 years), who were treated on the basis of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of Russia.
Для всех пациенток было показано проведение 4 курсов химиотерапии с антрациклиновыми антибиотиками: доксорубицин 60 мг/м2 + эндоксан 600 мг/м2 в/в капельно в 1 день каждые 3 недели. Кумулятивная доза доксорубицина составила 240 мг/м2.For all patients, it was shown to carry out 4 courses of chemotherapy with anthracycline antibiotics: doxorubicin 60 mg / m2 + endoxan 600 mg / m2 IV drip on day 1 every 3 weeks. The cumulative dose of doxorubicin was 240 mg / m 2 .
На основании анализа клинических показателей пациентки, получавшие химиотерапию с антрациклиновыми антибиотиками, были разделены на две группы: группа 1 (216 человек) без диагностированных сердечно-сосудистых изменений; группа 2 - пациентки с подострой кардиотоксичностью (14 человек). Во вторую группу вошли пациентки, у которых первые проявления подострой кардиотоксичности были диагностированы в течение шести месяцев от начала терапии.Based on the analysis of clinical parameters, the patients receiving chemotherapy with anthracycline antibiotics were divided into two groups: group 1 (216 people) without diagnosed cardiovascular changes; group 2 - patients with subacute cardiotoxicity (14 people). The second group included patients in whom the first manifestations of subacute cardiotoxicity were diagnosed within six months from the start of therapy.
Установлено, что у женщин с подострой АОК частота генотипов G/A и -А/А была достоверно выше по сравнению с группой женщин без диагностированных сердечно-сосудистых изменений (р<0,001).It was found that in women with subacute AOC, the frequency of genotypes G / A and -A / A was significantly higher than in the group of women without diagnosed cardiovascular changes (p <0.001).
Результаты ROC-анализа свидетельствовали о том, что значения AUC нашего теста превышали соответствующие значения прототипа: 0,86 против 0,73.The results of the ROC analysis showed that the AUC values of our test exceeded the corresponding values of the prototype: 0.86 versus 0.73.
Рассчитанное значение AUC отражает хорошие прогностические качества предложенного нами способа [16].The calculated AUC value reflects the good prognostic qualities of our proposed method [16].
Работоспособность способа прогнозирования риска развития АОК у пациенток с РМЖ иллюстрируется следующими клиническими примерами:The efficiency of the method for predicting the risk of developing AOC in patients with breast cancer is illustrated by the following clinical examples:
ПРИМЕР 1.EXAMPLE 1.
Пациентка Л, 61 год, 90 кг.Patient L, 61 years old, 90 kg.
По поводу рака правой молочной железы, cT2N0M0, st IIA, клиническая группа IIa проведена химиотерапия доксорубицином 60 мг/м2 и циклофосфамидом 600 мг/м2. Введение препаратов каждые 3 недели в течение 4 курсов. Суммарная доза доксорубицина 460 мг и циклофосфамида 4600 мг. Исходно жалоб активно не предъявляет. Толерантность к нагрузке умеренная, ходит в быстром темпе, свободно понимается на 4 этаж (см. Табл. 2). Объективно: кожные покровы обычной окраски, бледно-розовые, чистые. Язык влажный, чистый. Тоны сердца ритмичные, ясные. АД 125/80 мм рт ст., ЧСС 71 уд/мин. Дыхание везикулярное, проводится по всем отделам, хрипов нет. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Печень, селезенка не увеличены. Периферических отеков нет. Мочеиспускание свободное.Concerning cancer of the right breast, cT2N0M0, st IIA, Group IIa clinical chemotherapy carried doxorubicin 60 mg / m 2 and cyclophosphamide 600 mg / m 2. Administration of drugs every 3 weeks for 4 courses. The total dose of doxorubicin is 460 mg and cyclophosphamide is 4600 mg. Initially does not actively present complaints. Tolerance to load is moderate, walks at a fast pace, is freely understood on the 4th floor (see Table 2). Objectively: the skin is of a normal color, pale pink, clean. The tongue is moist and clean. Heart sounds are rhythmic, clear. BP 125/80 mm Hg, heart rate 71 beats / min. Vesicular breathing, carried out in all departments, no wheezing. The abdomen is not enlarged, on palpation it is soft, painless, intestinal motility is heard. The liver and spleen are not enlarged. No peripheral edema. Free urination.
При генотипировании rs28714259 выявлен генотип G/G.Genotyping rs28714259 revealed the G / G genotype.
Через 12 мес. после проведенной ПХТ состояние больной стабильное, субъективно без ухудшения самочувствия. Толерантность к физической нагрузке осталась на прежнем уровне. Объективно: кожные покровы чистые, обычной окраски. Язык влажный, чистый. АД - 120/80 мм рт.ст., тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 74 уд/мин. Дыхание везикулярное, проводится по всем отделам, хрипы не выслушиваются, частота дыхания 15 в минуту. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика выслушивается. Печень по краю реберной дуги, не увеличена, селезенка не пальпируется. Отеков нет. Мочеиспускание свободное. По данным Эхо-КГ: параметры ФВ ЛЖ, КДР, КСР ЛЖ и МЖП значимо не изменились по сравнению с исходными параметрами, толщина ЗСЛЖ соответствует исходному значению.After 12 months. after PCT, the patient's condition is stable, subjectively without deterioration of health. Exercise tolerance remained the same. Objectively: the skin is clean, of normal color. The tongue is moist and clean. BP - 120/80 mm Hg, heart sounds are clear, rhythmic, heart rate 74 beats / min. Vesicular breathing, carried out in all departments, wheezing is not heard, the respiratory rate is 15 per minute. The abdomen is not enlarged, on palpation it is soft, painless, peristalsis is heard. The liver along the costal margin is not enlarged, the spleen is not palpable. No edema. Free urination. According to Echo-KG data: the parameters of LVEF, EDD, CVR of the LV and IVS did not change significantly compared to the initial parameters, the thickness of the LVLV corresponds to the initial value.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Пациентка П., 55 лет, 65 кг.Patient P., 55 years old, 65 kg.
По поводу рака правой молочной железы, cT2N0M0, St IIa, клиническая группа IIa, проведена химиотерапия доксорубицином 60 мг/м2 и циклофосфамидом 600 мг/м2. Введение препаратов каждые три недели в течение 4 курсов. Суммарно введено доксорубицина 420 мг и циклофосфамида 4200 мг. Исходно жалобы пациенткой активно не предъявлялись. Толерантность к физической нагрузке умеренная (см. Табл. 3). Объективно: кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, без элементов сыпи. Язык влажный, чистый. АД - 125/80 мм рт.ст., ЧСС - 70 ударов в минуту, тоны сердца ясные, ритмичные. Дыхание везикулярное, проводится по всем отделам, хрипов нет. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Печень, селезенка не увеличены. Периферических отеков нет. Мочеиспускание свободное.Concerning cancer of the right breast, cT2N0M0, St IIa, clinical group IIa, held chemotherapy doxorubicin 60 mg / m 2 and cyclophosphamide 600 mg / m 2. Administration of drugs every three weeks for 4 courses. Doxorubicin 420 mg and cyclophosphamide 4200 mg were introduced in total. The patient did not actively present complaints at baseline. Physical exercise tolerance is moderate (see Table 3). Objectively: the skin and visible mucous membranes are of normal color, without elements of rash. The tongue is moist and clean. BP - 125/80 mm Hg, heart rate - 70 beats per minute, heart sounds are clear, rhythmic. Vesicular breathing, carried out in all departments, no wheezing. The abdomen is not enlarged, on palpation it is soft, painless, intestinal motility is heard. The liver and spleen are not enlarged. No peripheral edema. Free urination.
При генотипировании rs28714259 выявлен генотип G/A.Genotyping rs28714259 revealed the G / A genotype.
После 4 курса ПХТ появились жалобы на одышку при привычной физической нагрузке, чувство перебоев в работе сердца. Объективно: кожные покровы бледно-розовые, чистые. Язык влажный, чистый. АД - 125/70, тоны сердца приглушенные, ритмичные, пульс 79 уд/мин. Частота дыхания 16 в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. Тургор тканей сохранен. Живот обычной формы, мягкий, безболезненный при пальпации во всех точках. Мочеиспускание свободное, безболезненное. ФК ХСН - I по NYHA. По данным Эхо-КГ: уменьшилась ФВ ЛЖ, увеличились КДР ЛЖ, КСР ЛЖ и толщина МЖП.After the 4th course of PCT, there were complaints of shortness of breath during habitual physical exertion, a feeling of interruptions in the work of the heart. Objectively: the skin is pale pink, clean. The tongue is moist and clean. BP - 125/70, muffled heart sounds, rhythmic, pulse 79 beats / min. Respiratory rate 16 per minute, satisfactory filling and tension. The tissue turgor is preserved. The abdomen is of normal shape, soft, painless on palpation at all points. Free, painless urination. FC CHS - I according to NYHA. According to Echo-KG data: LVEF decreased, LV EDD, LV ESD and IVS thickness increased.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Пациентка Я., 38 лет, 81 кг.Patient Y., 38 years old, 81 kg.
По поводу рака левой молочной железы, cT2N1M0, st IIB, клиническая группа IIa проведена химиотерапия доксорубицином 60 мг/м2 и циклофосфамидом 600 мг/м2. Введение препаратов каждые 3 недели в течение 4 курсов. Суммарная доза 456 мг доксорубицина и циклофосфамида 4560 мг. Исходно жалобы пациенткой активно не предъявлялись. Толерантность к физической нагрузке умеренная (см. Табл. 4). Объективно: кожные покровы бледно-розовые, чистые. Язык влажный, чистый. АД - 125/80 мм рт.ст., ЧСС 72 уд. в минуту, тоны сердца ясные, ритмичные. Дыхание везикулярное, проводится по всем отделам, хрипов пег, частота дыхания 16 в минуту. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Печень, селезенка не увеличены. Периферических отеков нет. Мочеиспускание свободное.Concerning cancer of the left mammary gland, cT2N1M0, st IIB, Group IIa clinical chemotherapy carried doxorubicin 60 mg / m 2 and cyclophosphamide 600 mg / m 2. Administration of drugs every 3 weeks for 4 courses. The total dose is 456 mg of doxorubicin and 4560 mg of cyclophosphamide. The patient did not actively present complaints at baseline. Exercise tolerance is moderate (see Table 4). Objectively: the skin is pale pink, clean. The tongue is moist and clean. BP - 125/80 mm Hg, heart rate 72 beats. per minute, heart sounds are clear, rhythmic. Vesicular breathing, carried out in all departments, wheezing of pegs, respiratory rate 16 per minute. The abdomen is not enlarged, on palpation it is soft, painless, intestinal motility is heard. The liver and spleen are not enlarged. No peripheral edema. Free urination.
При генотипировании rs28714259 выявлен генотип А/А.The genotyping of rs28714259 revealed the A / A genotype.
Через 4 месяца после проведенной химиотерапии состояние пациентки значительно ухудшилось. Толерантность к нагрузке снизилась на 21%, появилась отдышка при подъеме на второй этаж, жалобы на быструю утомляемость. Объективно: кожные покровы бледно-розовые, чистые. Язык влажный, чистый. АД 115/70 мм рт.ст., тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс 80 уд/мин. Дыхание жесткое, проводится по всем отделам, частота - 18 в минуту. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Печень, селезенка не увеличены. Периферических отеков нет. Мочеиспускание свободное. ФК ХСН - I по NYHA. По данным Эхо-КГ: уменьшилась ФВ ЛЖ, увеличились КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, толщина МЖП и ЗСЛЖ.4 months after chemotherapy, the patient's condition worsened significantly. Tolerance to the load decreased by 21%, shortness of breath appeared when climbing to the second floor, complaints of rapid fatigue. Objectively: the skin is pale pink, clean. The tongue is moist and clean. HELL 115/70 mm Hg, muffled heart sounds, rhythmic, pulse 80 beats / min. Breathing is hard, carried out in all departments, the frequency is 18 per minute. The abdomen is not enlarged, on palpation it is soft, painless, intestinal motility is heard. The liver and spleen are not enlarged. No peripheral edema. Free urination. FC CHS - I according to NYHA. According to Echo-KG data: LVEF decreased, LV EDD, LV ESD, IVS thickness and LVLV increased.
Таким образом, технико-экономическая эффективность «Способ прогнозирования развития подострой антрациклин-опосредованной кардитоксичности у онкологических пациентов» позволяет своевременно оценить вероятность развития АОК и выделить группу риска больных, для которых будет применен персонифицированный подход с индивидуальным планом: мониторинга кардиотоксичности, частоты осмотров терапевта, кардиолога, выполнения ЭКГ и ЭхоКГ, своевременного назначения оптимальной сопроводительной кардиотропной терапии.Thus, the technical and economic efficiency "A method for predicting the development of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity in cancer patients" makes it possible to assess in a timely manner the likelihood of developing AOC and identify a risk group of patients for whom a personalized approach with an individual plan will be applied: monitoring cardiotoxicity, the frequency of examinations by the therapist, cardiologist , performing ECG and EchoCG, timely prescribing optimal accompanying cardiotropic therapy.
Заявляемый способ позволяет оперативно составить прогноз развития АОК еще до начала терапии и может способствовать предотвращению преждевременной смертности пациенток по причине сердечно-сосудистых осложнений.The inventive method allows you to quickly predict the development of AOC even before the start of therapy and can help prevent premature mortality of patients due to cardiovascular complications.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫLIST OF REFERENCES
1. Costello В.Т., Roberts T.J., Elowden E.J. et al. Exercise Attenuates Cardiotoxicity of Anthracycline Chemotherapy Measured by Global Longitudinal Strain. J Am Coll Cardiol CardioOnc, 2019; 1(2): 298-301.1. Costello B.T., Roberts T.J., Elowden E.J. et al. Exercise Attenuates Cardiotoxicity of Anthracycline Chemotherapy Measured by Global Longitudinal Strain. J Am Coll Cardiol CardioOnc, 2019; 1 (2): 298-301.
2. Johnson R., Shabalala S., Louw J. et al. Aspalathin Reverts Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity through Increased Autophagy and Decreased Expression of p53/mTOR/p62 Signaling. Molecules. 2017; 22(10): E1589.2. Johnson R, Shabalala S, Louw J. et al. Aspalathin Reverts Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity through Increased Autophagy and Decreased Expression of p53 / mTOR / p62 Signaling. Molecules. 2017; 22 (10): E1589.
3. Cai F., Luis M.A.F., Lin X. et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in the chemotherapy treatment of breast cancer: Preventive strategies and treatment. Mol Clin Oncol. 2019; 11(1): 15-23.3. Cai F., Luis M. A. F., Lin X. et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in the chemotherapy treatment of breast cancer: Preventive strategies and treatment. Mol Clin Oncol. 2019; 11 (1): 15-23.
4. Rocca C., Pasqua Т., Cerra M.C. et al. Cardiac Damage in Anthracyclines Therapy: Focus on Oxidative Stress and Inflammation. Antioxid Redox Signal. 2020; 1-48.4. Rocca C., Pasqua T., Cerra M.C. et al. Cardiac Damage in Anthracyclines Therapy: Focus on Oxidative Stress and Inflammation. Antioxid Redox Signal. 2020; 1-48.
5. Wenningmann N., Knapp M., Ande A. et al. Insights into Doxorubicin-induced Cardiotoxicity: Molecular Mechanisms, Preventive Strategies, and Early Monitoring. Mol Pharmacol. 2019; 96(2): 219-232.5. Wenningmann N., Knapp M., Ande A. et al. Insights into Doxorubicin-induced Cardiotoxicity: Molecular Mechanisms, Preventive Strategies, and Early Monitoring. Mol Pharmacol. 2019; 96 (2): 219-232.
6. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M. et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann Oncol. 2020; 31(2): 171-190.6. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M. et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann Oncol. 2020; 31 (2): 171-190.
7. Armstrong G.T., Plana J.C., Zhang N. et al. Screening adult survivors of childhood cancer for cardiomyopathy: comparison of echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2876-2884.7. Armstrong G. T., Plana J. C., Zhang N. et al. Screening adult survivors of childhood cancer for cardiomyopathy: comparison of echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2876-2884.
8. Dorosz J.L., Lezotte D.C., Weitzenkamp D.A. et al. Performance of 3-dimensional echocardiography in measuring left ventricular volumes and ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59(20): 1799-1808.8. Dorosz J.L., Lezotte D.C., Weitzenkamp D.A. et al. Performance of 3-dimensional echocardiography in measuring left ventricular volumes and ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59 (20): 1799-1808.
9. Negishi K., Negishi Т., Hare J.L., Haluska B.A., Plana J.C., Marwick Т.Н. Independent and incremental value of deformation indices for prediction of trastuzumab-induced cardiotoxicity. J. Am Soc Echocardiogr. 2013; 26(5): 493-498.9. Negishi K., Negishi T., Hare J.L., Haluska B.A., Plana J.C., Marwick T.N. Independent and incremental value of deformation indices for prediction of trastuzumab-induced cardiotoxicity. J. Am Soc Echocardiogr. 2013; 26 (5): 493-498.
10. Ky В., Putt M., Sawaya H. et al. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63(8): 809-816.10. Ky B., Putt M., Sawaya H. et al. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63 (8): 809-816.
11. Knowles D.A., Burrows C.K., Blischak J.D. et al. Determining the genetic basis of anthracycline-cardiotoxicity by molecular response QTL mapping in induced cardiomyocytes. Elife. 2018; 7: e33480.11. Knowles D.A., Burrows C.K., Blischak J.D. et al. Determining the genetic basis of anthracycline-cardiotoxicity by molecular response QTL mapping in induced cardiomyocytes. Elife. 2018; 7: e33480.
12. Тепляков А.Т., Гракова E.B., Шилов C.H., Березикова Е.Н., Попова А.А., Неупокоева М.Н., Копьева К.В. Способ прогнозирования антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у женщин с раком молочной железы // Патент Рос. Федерация №2714683. Опубл 19.02.2020, Бюл. №5. - 9 с.12. Teplyakov A.T., Grakova E.B., Shilov C.H., Berezikova E.N., Popova A.A., Neupokoeva M.N., Kopyeva K.V. Method for predicting anthracycline-induced cardiotoxicity in women with breast cancer // Patent Ros. Federation No. 2714683. Published 19.02.2020, Bul. No. 5. - 9 p.
13. Гвалдин Д.Ю., Омельчук Е.П., Новикова И.А. и др. Исследование генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием антрациклин-опосредованной каридиотоксичности, у пациенток с онкопатологией молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2019; 4.13. Gvaldin D.Yu., Omelchuk E.P., Novikova I.A. et al. Study of genetic polymorphisms associated with the development of anthracycline-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer. Modern problems of science and education. 2019; four.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020125612A RU2744682C1 (en) | 2020-07-27 | 2020-07-27 | Method for prediction of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity development in oncological patients |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020125612A RU2744682C1 (en) | 2020-07-27 | 2020-07-27 | Method for prediction of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity development in oncological patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2744682C1 true RU2744682C1 (en) | 2021-03-15 |
Family
ID=74874536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020125612A RU2744682C1 (en) | 2020-07-27 | 2020-07-27 | Method for prediction of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity development in oncological patients |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2744682C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2787925C1 (en) * | 2022-03-14 | 2023-01-13 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се | Method for assessing the risk of developing early cardiotoxicity for patients with indolent lymphomas |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2680139C1 (en) * | 2018-04-17 | 2019-02-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for predicting development of cardiotoxicity in patients with breast cancer within 12 months after chemotherapy with antracyclic drugs |
| RU2714683C1 (en) * | 2019-10-01 | 2020-02-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in women with breast cancer |
-
2020
- 2020-07-27 RU RU2020125612A patent/RU2744682C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2680139C1 (en) * | 2018-04-17 | 2019-02-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for predicting development of cardiotoxicity in patients with breast cancer within 12 months after chemotherapy with antracyclic drugs |
| RU2714683C1 (en) * | 2019-10-01 | 2020-02-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Method for prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in women with breast cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KNOWLES D.A. et al. Determining the genetic basis of anthracycline-cardiotoxicity by molecular response QTL mapping in induced cardiomyocytes. eLife. 2018; 7: e33480. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2787925C1 (en) * | 2022-03-14 | 2023-01-13 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се | Method for assessing the risk of developing early cardiotoxicity for patients with indolent lymphomas |
| RU2793672C1 (en) * | 2022-04-21 | 2023-04-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ) | Method for predicting progression of anthracycline-induced chronic heart failure in patients with breast cancer within 24 months |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6839779B2 (en) | Genetic polymorphisms associated with statin response and cardiovascular disease, their detection methods and uses | |
| Forleo et al. | Association of β-adrenergic receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy | |
| Maron et al. | Impact of laboratory molecular diagnosis on contemporary diagnostic criteria for genetically transmitted cardiovascular diseases: hypertrophic cardiomyopathy, long-QT syndrome, and Marfan syndrome: a statement for healthcare professionals from the Councils on Clinical Cardiology, Cardiovascular Disease in the Young, and Basic Science, American Heart Association | |
| Garcia-Closas et al. | Genome-wide association studies identify four ER negative–specific breast cancer risk loci | |
| Liu et al. | The impact of osteopontin promoter polymorphisms on the risk of calcium urolithiasis | |
| Hossein-Nezhad et al. | The role of vitamin D deficiency and vitamin d receptor genotypes on the degree of collateralization in patients with suspected coronary artery disease | |
| Luo et al. | Genetic variation in PLCE1 is associated with gastric cancer survival in a Chinese population | |
| Jääskeläinen et al. | The cardiac β-myosin heavy chain gene is not the predominant gene for hypertrophic cardiomyopathy in the Finnish population | |
| Watkins et al. | Clinical features, survival experience, and profile of plakophylin-2 gene mutations in participants of the arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy registry of South Africa | |
| Çakmak et al. | Evaluation of association between common genetic variants on chromosome 9p21 and coronary artery disease in Turkish population | |
| Zhao et al. | Association of thromboxane A2 receptor gene polymorphisms with cerebral infarction in a Chinese population | |
| Vignier et al. | Effect of genetic background on the cardiac phenotype in a mouse model of Emery-Dreifuss muscular dystrophy | |
| Green et al. | Pegylated liposomal doxorubicin as first-line monotherapy in elderly women with locally advanced or metastatic breast cancer: novel treatment predictive factors identified | |
| Rindermann et al. | Primary pulmonary hypertension may be a heterogeneous disease with a second locus on chromosome 2q31 | |
| RU2744682C1 (en) | Method for prediction of subacute anthracycline-mediated cardiotoxicity development in oncological patients | |
| Nijiati et al. | GNB3, eNOS, and mitochondrial DNA polymorphisms correlate to natural longevity in a Xinjiang Uygur population | |
| CN101809168A (en) | Use of CLEC1B for the determination of cardiovascular and thrombotic risk | |
| Sousa et al. | The genetic variant C825T of the beta 3 subunit of G protein is associated with hypertension in a Portuguese population | |
| WO2006117945A1 (en) | Method for detecting lipid metabolism disorder, and diagnostic agent for use therein | |
| Jurado et al. | Polymorphisms and haplotypes across the osteoprotegerin gene associated with bone mineral density and osteoporotic fractures | |
| Yamamoto et al. | A single-nucleotide polymorphism in a gene modulating glucocorticoid sensitivity is associated with the decline in total lung capacity after lung transplantation | |
| US20070299025A1 (en) | Method for Detecting the Risk of Cardiovascular Diseases Such as Acute Myocardial Infarction and Coronary Heart Disease By Analysing Defesin | |
| JP5578536B2 (en) | Genetic risk detection method for hypertension | |
| RU2714683C1 (en) | Method for prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in women with breast cancer | |
| Oh et al. | Association between common genetic variants of α2A-, α2B-, and α2C-adrenergic receptors and ischemic stroke |