RU2738605C1 - 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof - Google Patents

5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2738605C1
RU2738605C1 RU2020109959A RU2020109959A RU2738605C1 RU 2738605 C1 RU2738605 C1 RU 2738605C1 RU 2020109959 A RU2020109959 A RU 2020109959A RU 2020109959 A RU2020109959 A RU 2020109959A RU 2738605 C1 RU2738605 C1 RU 2738605C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxy
diphenylpyrimidin
dichloride
substituted
ones
Prior art date
Application number
RU2020109959A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Денис Андреевич Колесник
Елена Владимировна Куваева
Тамара Леонидовна Семакова
Ольга Юрьевна Стрелова
Игорь Павлович Яковлев
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority to RU2020109959A priority Critical patent/RU2738605C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2738605C1 publication Critical patent/RU2738605C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention relates to 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidine-4 (3H)-ones of general formula I, where: R=CH3; R=C4H9; R=C6H5.Invention also relates to a method of producing 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4(3H)-ones of general formula I by reacting N-phenylbenzene carboxymidamide with an appropriately substituted propanediole dichloride selected from the group: 2-methylpropanedionyl dichloride, 2-butylpropanedionyl dichloride, 2-phenylpropanedionyl dichloride in molar ratio 1:1.3 in absolute o-xylene medium, then the reaction mass is heated and held at temperature of 144 °C until termination of hydrochloric acid release, o-xylene is distilled and the end product is separated from the solid residue by acid-base reprecipitation.EFFECT: compounds according to the invention are intended for use in medicine as antifungal agents.2 cl, 2 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к новым 5-замещенным-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онам общей формулы I, которые могут найти применение в медицине, например, в качестве антифунгальных средств. Изобретение также относится к их способу получения.The invention relates to new 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidine-4 (3H) -ones of general formula I, which can be used in medicine, for example, as antifungal agents. The invention also relates to a method for their preparation.

Figure 00000001
где:
Figure 00000001
Where:

R=СН3 (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);R = CH 3 (I a - 6-hydroxy-5-methyl-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one);

R=C4H9(I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);R = C 4 H 9 (I b - 5-butyl-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one);

R=С6Н5 (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).R = C 6 H 5 (I c - 6-hydroxy-2,3,5-triphenylpyrimidin-4 (3H) -one).

Описан 6-гидрокси-2,3-дифенил-пиримидин-4(3Н)-он (IV), который был получен взаимодействием N-фенилбензолкарбоксимидамида (II) с малоновым эфиром (III) в среде метанола в присутствии метанолята натрия с добавлением 2-метоксиэтанола. Синтез осуществляется в атмосфере азота при нагревании в течение 18 часов. Затем выделяют продукт путем добавления реакционной массы в воду, с последующим подкислением, экстракцией этилацетатом и отгонкой последнего [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01. N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: №050831: priority data. 12.01.2007: filing date. 11.01.2008 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.].Described 6-hydroxy-2,3-diphenyl-pyrimidin-4 (3H) -one (IV), which was obtained by interaction of N-phenylbenzenecarboximidamide (II) with malonic ether (III) in methanol in the presence of sodium methanolate with the addition of 2- methoxyethanol. The synthesis is carried out in a nitrogen atmosphere with heating for 18 hours. Then the product is isolated by adding the reaction mass to water, followed by acidification, extraction with ethyl acetate and distillation of the latter [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01. N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: No. 050831 : priority data. 12.01.2007: filing date. 11.01.2008 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - P. 137].

Figure 00000002
Figure 00000002

Из литературы известен [N-(4-гидрокси-6-оксо-1,2-дифенил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)карбонил]глицин (VI), полученный в результате взаимодействия 6-гидрокси-2,3-дифенил-пиримидин-4(3Н)-она (IV), этилизоцианатоацетата (V) и диизопропилэтиламина в среде дихлорметана при перемешивании в микроволновом реакторе при температуре 140°С в течение 1 часа [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) А61К 31/505 (2006.01). N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: №050831: priority data. 12.01.2007 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.].[N- (4-hydroxy-6-oxo-1,2-diphenyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl) carbonyl] glycine (VI) obtained from the reaction of 6-hydroxy-2,3- diphenyl-pyrimidin-4 (3H) -one (IV), ethylisocyanatoacetate (V) and diisopropylethylamine in dichloromethane with stirring in a microwave reactor at 140 ° C for 1 hour [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01). N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: # 050831: priority data. 12.01.2007 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.].

Figure 00000003
Figure 00000003

Известны 2,5-дизамещенные-6-гидроксипиримидин-4(3H)-оны общей формулы VII.Known 2,5-disubstituted-6-hydroxypyrimidine-4 (3H) -ones of general formula VII.

Figure 00000004
Figure 00000004

R1=СН3, R2=Н (2-метил-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-он);R 1 = CH 3 , R 2 = H (2-methyl-6-hydroxypyrimidin-4 (3H) -one);

R1=СН3, R2=С2Н5 (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3Н)-он);R 1 = CH 3 , R 2 = C 2 H 5 (6-hydroxy-2-methyl-5-ethylpyrimidin-4 (3H) -one);

R1=СН3, R2=С4Н9 (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);R 1 = CH 3 , R 2 = C4H9 (5-butyl-6-hydroxy-2-methylpyrimidin-4 (3H) -one);

R1=СН3, R2=С6Н5СН2 (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);R 1 = CH 3 , R 2 = C 6 H 5 CH 2 (5-benzyl-6-hydroxy-2-methylpyrimidin-4 (3H) -one);

R1=СН3, R2=С6Н5 (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3Н)-он);R 1 = CH 3 , R 2 = C 6 H 5 (6-hydroxy-2-methyl-5-phenylpyrimidin-4 (3H) -one);

R1=С6Н5, R2=Н (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3Н)-он);R 1 = C 6 H 5 , R 2 = H (6-hydroxy-2-phenylpyrimidin-4 (3H) -one);

R1=СН3, R2=СН2=СН (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);R 1 = CH 3 , R 2 = CH 2 = CH (5-vinyl-6-hydroxy-2-methylpyrimidin-4 (3H) -one);

R1=4-Cl С6Н4, R2=Н (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3Н)-он);R 1 = 4-Cl C 6 H 4 , R 2 = H (6-hydroxy-2- (4-chlorophenyl) pyrimidin-4 (3H) -one);

R1=4-NO2 С6Н4, R2=Н (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3Н)-он);R 1 = 4-NO 2 C 6 H 4 , R 2 = H (6-hydroxy-2- (4-nitrophenyl) pyrimidin-4 (3H) -one);

R1=4-СН3 С6Н4, R2=Н (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3Н)-он).R 1 = 4-CH 3 C 6 H 4 , R 2 = H (6-hydroxy-2- (4-tolyl) pyrimidin-4 (3H) -one).

Данные соединения получены путем взаимодействия малонилхлоридов (IX) с незамещенными по атомам азота амидинами (VIII). Реакцию проводят, прикапывая малонилхлорид к суспензии амидина в бензоле при перемешивании с последующим нагреванием, при температуре 50°С в течение 1 часа. Целевые продукты выделяют путем переосаждения [Патент №2604060 РФ, МПК C07D 239/54 (2006.01). Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов: №2015142491: заявл. 06.10.2015: опубл. 10.12.2016 / Потапова А.Э., Куваева Е.В., Яковлев И.П., Федорова Е.В., Семакова Т.Л., Сопова М.В.; заявитель ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России. - 14 с.: ил. - Текст: непосредственный].These compounds were obtained by reacting malonylchlorides (IX) with amidines (VIII) unsubstituted at nitrogen atoms. The reaction is carried out by dropping malonyl chloride to a suspension of amidine in benzene with stirring, followed by heating at 50 ° C for 1 hour. The target products are isolated by reprecipitation [Patent No. 2604060 RF, IPC C07D 239/54 (2006.01). The method of obtaining 2,5-disubstituted 6-hydroxypyrimidin-4 (3H) -ones: No. 2015142491: Appl. 06.10.2015: publ. 10.12.2016 / Potapova A.E., Kuvaeva E.V., Yakovlev I.P., Fedorova E.V., Semakova T.L., Sopova M.V .; applicant FGBOU VO SPHFA of the Ministry of Health of Russia. - 14 p .: ill. - Text: direct].

Figure 00000005
Figure 00000005

В литературе описан 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3Н)-он (X) и способ его получения [Skinner, G.S. Condensation of monophenyl- and diphenylguanidine with malonates and α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. - P. 6207-6209].The literature describes 6-hydroxy-3-phenyl-2- (phenylamino) pyrimidin-4 (3H) -one (X) and a method for its preparation [Skinner, G.S. Condensation of monophenyl- and diphenylguanidine with malonates and α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. P. 6207-6209].

Figure 00000006
Figure 00000006

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сами структуры.From the patent and scientific and technical literature, neither methods of obtaining new compounds claimed by the authors nor the structures themselves have been identified.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание новых неописанных в литературе соединений - 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов, которые позволят расширить ассортимент потенциальных антифунгальных средств.The task of the proposed group of inventions is to create new compounds not described in the literature - 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -ones, which will expand the range of potential antifungal agents.

Техническими результатами, на решение которых направлено изобретение, являются получение новых соединений формулы I; разработка простого способа их синтеза с высоким выходом продуктов.The technical results to be solved by the invention are the production of new compounds of the formula I; development of a simple method for their synthesis with a high yield of products.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида (XI) с замещенными пропандиоилдихлоридами (XII) в мольном соотношении 1:1,3 в среде абсолютного о-ксилола. К суспензии N-фенилбензолкарбоксимидамида медленно прикапывают раствор одного из свежеперегнанных замещенных пропандиоилдихлоридов в абсолютном о-ксилоле при комнатной температуре при перемешивании. После прикапывания всего раствора реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 144°С до прекращения выделения соляной кислоты. Далее, отгоняют о-ксилол. Целевой продукт выделяют из твердого остатка методом кислотно-основного переосаждения.The task is accomplished by reacting N-phenylbenzenecarboximidamide (XI) with substituted propanedioyl dichlorides (XII) in a molar ratio of 1: 1.3 in an absolute o-xylene medium. A solution of one of the freshly distilled substituted propanedioyl dichlorides in absolute o-xylene is slowly added dropwise to a suspension of N-phenylbenzenecarboximidamide at room temperature with stirring. After dropping the entire solution, the reaction mass is heated and maintained at a temperature of 144 ° C until the evolution of hydrochloric acid ceases. Further, o-xylene is distilled off. The target product is isolated from the solid residue by acid-base reprecipitation.

Figure 00000007
Figure 00000007

где: R=СН3(I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);where: R = CH 3 (I a - 6-hydroxy-5-methyl-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one);

R=C4H9(I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);R = C 4 H 9 (I b - 5-butyl-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one);

R=С6Н5(1 в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).R = C 6 H 5 (1 c - 6-hydroxy-2,3,5-triphenylpyrimidin-4 (3H) -one).

Способ получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.The method of obtaining 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -ones has been studied and carried out in laboratory conditions using standard commercial raw materials.

Данные элементного анализа, выход продуктов реакции, температуры плавления и величины Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл. 2.Elemental analysis data, the yield of reaction products, melting points and R f values are given in table. 1, the spectral characteristics of the obtained compounds are given in table. 2.

Пример 1. Получение 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она (I а)Example 1. Obtaining 6-hydroxy-5-methyl-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one (I a)

В грушевидную колбу емкостью 100 мл загружают 5,88 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида и 20 мл абсолютного о-ксилола, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем с помощью капельной воронки прикапывают раствор, состоящий из 6,05 г 2-метилпропандиоилдихлорида (0,039 моль) и 15 мл абсолютного о-ксилола. По завершении прикапывания раствора отсоединяют капельную воронку, извлекают якорь для магнитной мешалки из реакционной массы с помощью специального извлекателя и присоединяют к колбе обратный холодильник. Далее, реакционную смесь кипятят при температуре 144°С в течение 4 часов до прекращения выделения соляной кислоты. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют из нее о-ксилол, который идет на регенерацию. К сухому остатку прибавляют 20 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Спустя 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Полученный продукт кремово-белого цвета составляет 5,76 г, 68% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 253-255°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол: дихлорметан (1:9). Rf=0,66. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C17H14N2O2. Найдено %: С - 73,34, Н - 5,09, N - 10,07, О - 11,50. Вычислено %: С -73,36, Н - 5,08, N - 10,06,0 - 11,50.In a pear-shaped flask with a capacity of 100 ml load 5.88 g (0.03 mol) of N-phenylbenzenecarboximidamide and 20 ml of absolute o-xylene, the mixture is stirred using a magnetic stirrer. Then, using a dropping funnel, a solution consisting of 6.05 g of 2-methylpropanedioyl dichloride (0.039 mol) and 15 ml of absolute o-xylene is added. Upon completion of the dropping of the solution, the dropping funnel is disconnected, the anchor for the magnetic stirrer is removed from the reaction mass using a special extractor and a reflux condenser is attached to the flask. Further, the reaction mixture is boiled at a temperature of 144 ° C for 4 hours until the evolution of hydrochloric acid ceases. Then the reaction mass is cooled, o-xylene is distilled off from it, which is used for regeneration. To the dry residue, add 20 ml of 10% sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 30 minutes, then filtered. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid (7%) to pH = 4. A precipitate of the target product is formed. After 20 minutes, the suspension is filtered off. The solid is dried in an oven at 70 ° C for 20 minutes. The resulting creamy white product is 5.76 g, 68% of theoretical, based on N-phenylbenzenecarboximidamide. Melting point 253-255 ° C. The chromatographic homogeneity of the obtained product was confirmed by chromatography in 96% ethanol in the system - methanol: dichloromethane (1: 9). R f = 0.66. The composition of the synthesized compound was confirmed by elemental analysis. Gross formula: C 17 H 14 N 2 O 2 . Found%: C - 73.34, H - 5.09, N - 10.07, O - 11.50. Calculated%: C - 73.36, H - 5.08, N - 10.06.0 - 11.50.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР С13 и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: 1 H NMR, 13 C NMR and mass spectrometry.

Спектр ЯМР Н1 полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.20-7.31 м.д.), сигнала протонов группы СН3 при 1.88 м.д. и сигнала в области 11.49 м.д., соответствующего протонам ОН группы.The Н 1 NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d 6 is characterized by the presence of resonance signals of the protons of the benzene rings (7.20-7.31 ppm), the signal of the protons of the CH 3 group at 1.88 ppm. and a signal in the region of 11.49 ppm, corresponding to protons of the OH group.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 128.01-138.34 м.д. и сигнала метальной группы 8.96 м.д. в слабом поле при 164.46 м.д. и 164.01 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 156.80 м.д. и С5 - 96.41 м.д.In the С 13 NMR spectrum of the obtained compound, in addition to the signals of the carbon atoms of the benzene rings in the range 128.01-138.34 ppm. and the signal of the methyl group 8.96 ppm. in a weak field at 164.46 ppm and 164.01 ppm. signals of carbon atoms -C = O and -C-OH are observed, respectively, as well as signals of carbon atoms C 2 - 156.80 ppm. and C 5 - 96.41 ppm.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=278).Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained one (M + = 278).

Пример 2. Получение 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она(1б)Example 2. Obtaining 5-butyl-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one (1b)

В грушевидную колбу емкостью 100 мл загружают 5,88 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида и 20 мл абсолютного о-ксилола, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем с помощью капельной воронки прикапывают раствор, состоящий из 7,68 г 2-бутилпропандиоилдихлорида (0,039 моль) и 15 мл абсолютного о-ксилола. По завершении прикапывания раствора отсоединяют капельную воронку, извлекают якорь для магнитной мешалки из реакционной массы с помощью специального извлекателя и присоединяют к колбе обратный холодильник. Далее, реакционную смесь кипятят при температуре 144°С в течение 4 часов до прекращения выделения соляной кислоты. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют из нее о-ксилол, который идет на регенерацию. К сухому остатку прибавляют 20 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Спустя 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Выделенный продукт кремового цвета составляет 6,34 г, 66% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 230-232°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе метанол: дихлорметан (1:9). Rf=0,73. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C20H20N2O2. Найдено %: С - 74,96, Н - 6,30, N - 8,75, О - 9,99. Вычислено %: С - 74,97, Н - 6,30, N - 8,75, О -9,98.In a pear-shaped flask with a capacity of 100 ml load 5.88 g (0.03 mol) of N-phenylbenzenecarboximidamide and 20 ml of absolute o-xylene, the mixture is stirred using a magnetic stirrer. Then, using a dropping funnel, a solution consisting of 7.68 g of 2-butylpropanedioyl dichloride (0.039 mol) and 15 ml of absolute o-xylene is added. Upon completion of the dropping of the solution, the dropping funnel is disconnected, the anchor for the magnetic stirrer is removed from the reaction mass using a special extractor and a reflux condenser is attached to the flask. Further, the reaction mixture is boiled at a temperature of 144 ° C for 4 hours until the evolution of hydrochloric acid ceases. Then the reaction mass is cooled, o-xylene is distilled off from it, which is used for regeneration. To the dry residue, add 20 ml of 10% sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 30 minutes, then filtered. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid (7%) to pH = 4. A precipitate of the target product is formed. After 20 minutes, the suspension is filtered off. The solid is dried in an oven at 70 ° C for 20 minutes. The isolated cream-colored product is 6.34 g, 66% of theoretical based on N-phenylbenzenecarboximidamide. Melting point 230-232 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography in 96% ethanol in the methanol: dichloromethane (1: 9) system. R f = 0.73. The composition of the synthesized compound was confirmed by elemental analysis. Gross formula: C 20 H 20 N 2 O 2 . Found%: C - 74.96, H - 6.30, N - 8.75, O - 9.99. Calculated%: C - 74.97, H - 6.30, N - 8.75, O -9.98.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР С13 и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: 1 H NMR, 13 C NMR and mass spectrometry.

Спектр ЯМР Н1 полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.06-7.61 м.д.), сигнала протонов группы СН3 при 0.91 м.д., сигналы протонов трех метиленовых групп СН2 в области 1.33-2.38 м.д. и сигнала в области 11.40 м.д., соответствующего протонам ОН группы.The Н 1 NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d 6 is characterized by the presence of resonance signals of the protons of the benzene rings (7.06-7.61 ppm), the signal of the protons of the CH 3 group at 0.91 ppm, the signals of the protons of the three methylene groups of CH 2 in the region 1.33 -2.38 ppm and a signal in the region of 11.40 ppm, corresponding to protons of the OH group.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 128.01-138.33 м.д., сигнала метальной группы 14.40 м.д. и сигналов метиленовых групп 22.77-30.27 м.д. в слабом поле при 164.43 м.д. и 163.74 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 156.97 м.д. и С5 - 101.13 м.д.In the С 13 NMR spectrum of the obtained compound, in addition to the signals of the carbon atoms of the benzene rings in the range of 128.01-138.33 ppm, the signal of the methyl group at 14.40 ppm. and signals of methylene groups 22.77-30.27 ppm. in a weak field at 164.43 ppm and 163.74 ppm. signals of carbon atoms -C = O and -C-OH are observed, respectively, as well as signals of carbon atoms C 2 - 156.97 ppm. and C 5 - 101.13 ppm.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=320).Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained one (M + = 320).

Пример 3. Получение 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3H)-она (I в)Example 3. Obtaining 6-hydroxy-2,3,5-triphenylpyrimidin-4 (3H) -one (I c)

В грушевидную колбу емкостью 100 мл загружают 5,88 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида и 20 мл абсолютного о-ксилола, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем с помощью капельной воронки прикапывают раствор, состоящий из 8,46 г 2-фенилпропандиоилдихлорида (0,039 моль) и 15 мл абсолютного о-ксилола. По завершении прикапывания раствора отсоединяют капельную воронку, извлекают якорь для магнитной мешалки из реакционной массы с помощью специального извлекателя и присоединяют к колбе обратный холодильник. Далее, реакционную смесь кипятят при температуре 144°С в течение 4 часов до прекращения выделения соляной кислоты. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют из нее о-ксилол, который идет на регенерацию. К сухому остатку прибавляют 20 мл 10% раствора натрия гидроксида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Спустя 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Выделенный продукт кремово-желтого цвета составляет 7,35 г, 72% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 190-192°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол: дихлорметан (1:9). Rf=0,69. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C22H16N2O2. Найдено %: С - 77,60, Н - 4,70, N - 8,23, О - 9,40. Вычислено %: С - 77,63, Н - 4,74, N - 8,23,0 - 9,40.In a pear-shaped flask with a capacity of 100 ml load 5.88 g (0.03 mol) of N-phenylbenzenecarboximidamide and 20 ml of absolute o-xylene, the mixture is stirred using a magnetic stirrer. Then, using a dropping funnel, a solution is added dropwise, consisting of 8.46 g of 2-phenylpropanedioyl dichloride (0.039 mol) and 15 ml of absolute o-xylene. Upon completion of the dropping of the solution, the dropping funnel is disconnected, the anchor for the magnetic stirrer is removed from the reaction mass using a special extractor and a reflux condenser is attached to the flask. Further, the reaction mixture is boiled at a temperature of 144 ° C for 4 hours until the evolution of hydrochloric acid ceases. Then the reaction mass is cooled, o-xylene is distilled off from it, which is used for regeneration. To the dry residue, add 20 ml of 10% sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 30 minutes, then filtered. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid (7%) to pH = 4. A precipitate of the target product is formed. After 20 minutes, the suspension is filtered off. The solid is dried in an oven at 70 ° C for 20 minutes. The isolated creamy yellow product is 7.35 g, 72% of theoretical, based on N-phenylbenzenecarboximidamide. Melting point 190-192 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography in 96% ethanol in the system - methanol: dichloromethane (1: 9). R f = 0.69. The composition of the synthesized compound was confirmed by elemental analysis. Gross formula: C 22 H 16 N 2 O 2 . Found%: C - 77.60, H - 4.70, N - 8.23, O - 9.40. Calculated%: C - 77.63, H - 4.74, N - 8.23.0 - 9.40.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР Н1, ЯМР С13 и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: NMR H 1 , NMR C 13 and mass spectrometry.

Спектр ЯМР Н1 полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (6.94-7.96 м.д.) и сигнала в области 11.86 м.д., соответствующего протонам ОН группы.The Н 1 NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d 6 is characterized by the presence of resonance signals of the protons of the benzene rings (6.94-7.96 ppm) and a signal in the region of 11.86 ppm corresponding to the protons of the OH group.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 127.30-130.58 м.д. в слабом поле при 161.23 м.д. и 160.40 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 140.40 м.д. и С5 - 98.43 м.д.The 13 C NMR spectrum of the compound obtained in addition to the signals of carbon atoms of the benzene rings in 127.30-130.58 ppm in a weak field at 161.23 ppm and 160.40 ppm. signals of carbon atoms -C = O and -C-OH are observed, respectively, as well as signals of carbon atoms C 2 - 140.40 ppm. and C 5 - 98.43 ppm.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=340).Also, the structure of the obtained substance was proved using mass spectrometry. The calculated molecular weight completely coincided with the experimentally obtained one (M + = 340).

Пример 4. Соединения формулы I (I а, I б, I в) обладают антифунгальной активностью в отношении Candida tropicalisExample 4. Compounds of formula I (I a, I b, I c) have antifungal activity against Candida tropicalis

Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений. Тест-культуру Candida tropicalis выращивали на среде Сабуро. Предварительно соединения были растворены в растворителе ДМСО, который разрешен к применению в медицинской практике. Затем полученные растворы переносили в первые пробирки в объеме 1,0 мл, перемешивали и проводили дальнейшие двукратные разведения во всех пробирках ряда. Из последних пробирок удаляли 1,0 мл полученной смеси. Взвесь готовили путем разведения до 1×106 клеток в 1,0 мл. Микробная нагрузка при этом составляла 1×105 кл/мл. Посевы термостатировали в условиях, соответствующих выбранной культуре. По окончании времени выдержки учитывали результаты. Все операции проводились в стерильных условиях с использованием предварительно простерилизованных инструментов. Проводилась трехразовая повторность экспериментов. В качестве препарата сравнения был выбран флуконазол, который широко используется в медицинской практике.Determination of minimum inhibitory concentrations (MIC) was carried out by the method of serial dilutions. The test culture of Candida tropicalis was grown on Sabouraud's medium. The compounds were previously dissolved in a DMSO solvent, which is approved for use in medical practice. Then the resulting solutions were transferred into the first test tubes in a volume of 1.0 ml, mixed, and further two-fold dilutions were carried out in all test tubes of the row. 1.0 ml of the resulting mixture was removed from the last tubes. The suspension was prepared by diluting to 1 × 10 6 cells in 1.0 ml. The microbial load in this case was 1 × 10 5 cells / ml. The inoculations were incubated under conditions corresponding to the selected culture. At the end of the exposure time, the results were taken into account. All operations were performed under sterile conditions using pre-sterilized instruments. The experiments were repeated three times. Fluconazole, which is widely used in medical practice, was chosen as a reference drug.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения I (а, б) находятся на уровне с препаратом сравнения (МИК 2 мкг/мл), а соединение I (в) несколько превосходит его по активности (МИК 2,3 мкг/мл).The data obtained indicate that compounds I (a, b) are on a level with the reference drug (MIC 2 μg / ml), and compound I (c) is somewhat superior in activity (MIC 2.3 μg / ml).

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

Claims (11)

1. 5-Замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-оны общей формулы I,1.5-Substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -ones of general formula I,
Figure 00000010
Figure 00000010
 где:Where: R=CH3 (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-он);R = CH 3 (I a - 6-hydroxy-5-methyl-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one); R=C4H9 (I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-Дифенилпиримидин-4(3H)-он);R = C 4 H 9 (I b - 5-butyl-6-hydroxy-2,3-Diphenylpyrimidin-4 (3H) -one); R=C6H5 (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3H)-он).R = C 6 H 5 (I c - 6-hydroxy-2,3,5-triphenylpyrimidin-4 (3H) -one). 2. Способ получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-онов общей формулы I,2. A method of obtaining 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -ones of General formula I, где:
Figure 00000011
Where:
Figure 00000011
 R=CH3 (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-он);R = CH 3 (I a - 6-hydroxy-5-methyl-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one); R=C4H9 (I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3H)-он);R = C 4 H 9 (I b - 5-butyl-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4 (3H) -one); R=C6H5 (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3H)-он), - путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с соответствующим замещенным пропандиоилдихлоридом, выбранным из группы: 2-метилпропандиоилдихлорида, 2-бутилпропандиоилдихлорида, 2-фенилпропандиоилдихлорида, - в мольном соотношении 1:1,3 в среде абсолютного о-ксилола, затем реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 144°С до прекращения выделения соляной кислоты, о-ксилол отгоняют, а целевой продукт выделяют из твердого остатка методом кислотно-основного переосаждения.R = C 6 H 5 (I c - 6-hydroxy-2,3,5-triphenylpyrimidin-4 (3H) -one), - by reacting N-phenylbenzenecarboximidamide with the corresponding substituted propanedioyl dichloride selected from the group: 2-methylpropanedioyl dichloride, 2 -butylpropanedioyl dichloride, 2-phenylpropanedioyl dichloride, - in a molar ratio of 1: 1.3 in an absolute o-xylene medium, then the reaction mass is heated and kept at a temperature of 144 ° C until the evolution of hydrochloric acid ceases, o-xylene is distilled off, and the target product is isolated from solid residue by acid-base reprecipitation.
RU2020109959A 2020-03-06 2020-03-06 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof RU2738605C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020109959A RU2738605C1 (en) 2020-03-06 2020-03-06 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020109959A RU2738605C1 (en) 2020-03-06 2020-03-06 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2738605C1 true RU2738605C1 (en) 2020-12-14

Family

ID=73835169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020109959A RU2738605C1 (en) 2020-03-06 2020-03-06 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2738605C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757391C1 (en) * 2021-02-24 2021-10-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 1,2-diphenyl-5-butyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-olate sodium and a method for its preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089051A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
RU2604060C1 (en) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Method of producing 2,5-disubstituted 6-hydroxypyrimidin-4(3h)-one
RU2669555C1 (en) * 2018-01-19 2018-10-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 6-oxo-1-phenyl-2-(phenylamino)-1,6-dihydropyrimidine-4-olate of sodium and method for preparation thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089051A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
RU2604060C1 (en) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Method of producing 2,5-disubstituted 6-hydroxypyrimidin-4(3h)-one
RU2669555C1 (en) * 2018-01-19 2018-10-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 6-oxo-1-phenyl-2-(phenylamino)-1,6-dihydropyrimidine-4-olate of sodium and method for preparation thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Habib N. S., Kappe T. : "Ylides of heterocycles. VII. I-, N-, P- and S-ylides of pyrimidones". Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, 21(2), 385-388. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757391C1 (en) * 2021-02-24 2021-10-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 1,2-diphenyl-5-butyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-olate sodium and a method for its preparation

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2738605C1 (en) 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof
WO2019071111A1 (en) Solid state forms of eltrombopag choline
US11053261B2 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
RU2738107C1 (en) Method of producing 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4(3h)-ones
SU722481A3 (en) Method of preparing aminoketone derivatives or their salts
RU2768824C1 (en) 2-(phenyl(phenylimino)methyl)isoindoline-1,3-dione and method for production thereof
RU2503671C1 (en) (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2684117C1 (en) Method for producing n-(naphthalene-2-yl)benzamidine
RU2602499C1 (en) 2-mercaptobenzotellurazole derivatives and synthesis method thereof
RU2631325C1 (en) Substituted 2,2'-[(6-methylpyrimidine-2,4-diyl)bis(3-phenyl-1n-1,2,4-triazol-1,5-diyl)]dipropanic acids and method of their production
JPS61158961A (en) Polycyclic vermicidal compounds, manufacture and drug containing them
RU2789690C1 (en) 2,5-dioxo-n,n'-diphenylpyrrolidine-1-carboxymidamide, method for production thereof, and antihypoxic agent based thereon
RU2631649C1 (en) ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY
Deželić et al. Syntheses of Some 4-Hydroxycoumarins and Their Condensation Products with Aldehydes and Carboxylic Acids. The Anticoagulant Activity of Some 4-Hydroxycoumarin Derivatives
RU2757391C1 (en) 1,2-diphenyl-5-butyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-olate sodium and a method for its preparation
RU2659789C2 (en) Substituted 3-aryl-5-phenyl-3h-1,2,3,4-dithiadiazole-2-oxides and the method of their production
RU2789695C1 (en) 2-((n,n'-diphenylcarbamidimidoyl)carbamoyl)benzoic acid, method for its preparation and antihypoxic agent
RU2690184C1 (en) Method of producing n-(4-sulphamoylphenyl)benzamidine
RU2765005C1 (en) Method for producing 2-(methylthio)-4-(4-nitrophenyl)-6-ethyl-1,3,5-triazine
RU2809006C1 (en) Use of 2,4-diphenyl-9h-carbazole as an antifungal agent against yeast fungi
RU2766564C1 (en) USE OF AN ANTIFUNGAL AGENT BASED ON ETHYL ESTER OF 2-[(5-(4-METHOXYPHENYL)-2-OXOFURAN-3(2H)-YLIDENE)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
US3644344A (en) Nitrofurylacrylidene derivatives
KR101723783B1 (en) Novel Crystal Form of Atorvastatin Hemi-Calcium, Hydrate thereof, and Method of Producing the Same
RU2810070C1 (en) Ethyl ether 2-amino-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-5-(2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethylidene)-4-oxo- 4,5-dihydro-1h-pyrrol-3-carboxylic acid with analgesic activity
RU2822831C1 (en) Substituted 5-oxo-5,6-dihydro-4h-1,3,4-thiadiazin-6-yl-acetic acids, method of producing them and antihyperglycemic agents based on them