RU2735661C1 - Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность - Google Patents

Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность Download PDF

Info

Publication number
RU2735661C1
RU2735661C1 RU2019122540A RU2019122540A RU2735661C1 RU 2735661 C1 RU2735661 C1 RU 2735661C1 RU 2019122540 A RU2019122540 A RU 2019122540A RU 2019122540 A RU2019122540 A RU 2019122540A RU 2735661 C1 RU2735661 C1 RU 2735661C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nona
trienes
hydroxymethyl
acac
substituted bicyclo
Prior art date
Application number
RU2019122540A
Other languages
English (en)
Inventor
Усеин Меметович Джемилев
Владимир Анатольевич Дьяконов
Гульнара Назифовна Кадикова
Лиля Усеиновна Джемилева
Рамиль Нурфаизович Насретдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority to RU2019122540A priority Critical patent/RU2735661C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2735661C1 publication Critical patent/RU2735661C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/271—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a nine- to ten- membered ring

Abstract

Изобретение относится к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2), где R=Bu, (CH2)3OH, (CH2)4OH, который заключается в том, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы
Figure 00000009
(где R – указанные выше) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2 = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2):
Figure 00000001
Указанные соединения относятся к классу функционально-замещенных бицикло[4.2.1]нонатриенов, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072). В свою очередь, бицикло[4.2.1]нонановый остов является ключевым структурным элементом важных терпеноидов и их метаболитов, таких как производные медитерранеолов А и В, лонгифолана, секо-лонгифолиндиола, обладающих выраженной противоопухолевой активностью (С. Francisco, В. Banaigs, R. Valls, L. Codomier. Tetrahedron Lett., 1985, 26(22), 2629; S.N. Suryawanshi, U.R. Nayak. Tetrahedron Lett., 1977, 18(30), 2619; C. Francisco, B. Banaigs, J. Teste, A. Cave. J. Org. Chem., 1986, 51 (7), 1115).
Известен способ [Achard M., Tenaglia A., Buono G. First cobalt(I)-catalyzed [6+2] cycloadditions of cycloheptatriene with alkynes // Organic Lett., 2005, V. 7, №12, 2353] получения бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения терминальных алкинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы CoI2(dppe)/Zn/ZnI2 при температуре 40°С в 1,2-дихлорэтане за 20 часов по схеме:
Figure 00000002
Известным способом не могут быть получены 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1) и (2).
Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.L Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (4) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:
Figure 00000003
Известным способом не могут быть получены 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).
Предлагается новый способ синтеза 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).
Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (5) с 1,3,5-циклогептатриенилметанолом (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 40-85%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.
Реакция протекает по схеме:
Figure 00000004
Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, 1,3,5-циклогептатриенилметанола и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) и (2) не образуются.
Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль 1,3,5-циклогептатриенилметанола не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1) и (2). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль 1,3,5-циклогептатриенилметанола снижает выход аддуктов (1) и (2), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов 1,3,5-циклогептатриенилметанола и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:
1. аддукт (3) получен с использованием 1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии CoI2(dppe)/Zn/ZnI2;
2. аддукт (4) получен при использовании в качестве исходных соединений Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам под действием каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокими выходами 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)2(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 минуты. Затем были добавлены 0.122 г (1 ммоль) 1,3,5-циклогептатриенилметанола, 0.082 г (1 ммоль) гексина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (100% петролейный эфир). Получали (8-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанол (1): и (7-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанол (2) с общим выходом 82%.
Спектральные характеристики (8-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанола (1):
Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.24 (дд, J=10.9 Гц, J=7.4 Гц, 1H), 5.86-5.92 (м, 1Н), 5.77-5.86 (м, 2Н), 5.11 (с, 1H), 3.88 (д, J=10.7 Гц, 1H), 3.82 (д, J=10.6 Гц, 1H), 3.02 (тд, J=7.2 Гц, J=2.2 Гц, 1Н), 1.89-2.21 (м, 3Н), 1.20-1.52 (м, 5Н), 0.84-0.98 (м, 3Н). 13С ЯМР (125 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 140.44, 140.20, 139.78, 124.36, 123.06, 119.81, 66.89, 55.71, 41.13, 33.61, 31.11, 26.00, 22.50, 13.96.
Спектральные характеристики (7-бутилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-1-ил)метанола (2):
Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.14-6.20 (м, 1Н), 5.97 (д, J=11.6 Гц, 1Н), 5.86-5.92 (м, 1H), 5.77-5.86 (м, 1Н), 4.89 (с, 1Н), 3.57-3.74 (м, 2Н), 3.23 (т, J=7.1 Гц, 1H), 1.89-2.21 (м, 3Н), 1.20-1.52 (м, 5Н), 0.84-0.98 (м, 3Н). 13С ЯМР (125 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 141.91, 140.27, 139.48, 124.11, 123.31, 120.08, 68.66, 54.16, 46.29, 33.68, 29.96, 27.98, 22.50, 13.96.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Figure 00000005
ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) и (2) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.
Figure 00000006
Значения ингибирующей концентрации CC50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) и (2) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 287.19±4.51-757.34±6.24 μM/L.

Claims (5)

1. 1-гидроксиметил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1) и (2):
Figure 00000007
2. Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2) по п.1:
каталитическим взаимодействием производных 1,3,5-циклогептатриена с терминальными алкинами, отличающийся тем, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1,3,5-циклогептатриенилметанол, в качестве катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, реакцию 1,3,5-циклогептатриенилметанола (ЦГТ) с терминальными алкинами общей формулы
Figure 00000008
(где R = Вu, (CH2)3OH, (CH2)4OH) проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2 = (1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.
3. Применение 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (1) и (2) по п.1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.
RU2019122540A 2019-07-15 2019-07-15 Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность RU2735661C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019122540A RU2735661C1 (ru) 2019-07-15 2019-07-15 Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019122540A RU2735661C1 (ru) 2019-07-15 2019-07-15 Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2735661C1 true RU2735661C1 (ru) 2020-11-05

Family

ID=73398132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019122540A RU2735661C1 (ru) 2019-07-15 2019-07-15 Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2735661C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265749A (en) * 1964-03-30 1966-08-09 Shell Oil Co Production of polycyclic compounds
RU2013149721A (ru) * 2013-11-06 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265749A (en) * 1964-03-30 1966-08-09 Shell Oil Co Production of polycyclic compounds
RU2013149721A (ru) * 2013-11-06 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. Achard et al.: Org. Lett., 2005. vol. 7, no. 12, P.2354-2355. *
M. Achard et al.: Org. Lett., 2005. vol. 7, no. 12, P.2354-2355. V. A. D’yakonov et al.: Eur. J. Org. Chem., 2015. vol. 20, P. 4464-4465. *
V. A. D’yakonov et al.: Eur. J. Org. Chem., 2015. vol. 20, P. 4464-4465. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tebbe et al. Titanium-catalyzed olefin metathesis
Sindlinger et al. Hydrogen abstraction from organotin di-and trihydrides by N-heterocyclic carbenes: a new method for the preparation of NHC adducts to tin (II) species and observation of an isomer of a hexastannabenzene derivative [R 6 Sn 6]
Hartner Jr et al. Synthesis and characterization of" long-chain" alkylidene-bridged hetero bimetallic complexes
Gassman et al. Photoexcitation of nonconjugated, strained, saturated hydrocarbons. Relationship between ease of oxidation and the quenching of naphthalene fluorescence by saturated hydrocarbons
Schröder et al. Recent chemistry of bullvalene
Hashimoto et al. Seven-membered rings via silyl enol ether participation in the olefin cyclization. Anti-Markownikoff cyclization in biomimetic terpene synthesis
Yao et al. Catalytic hydrogenation of carbonyl and nitro compounds using an [N, O]-chelate half-sandwich ruthenium catalyst
Bonanno et al. Amide derivatives of tantalum and a niobium-promoted ring opening of 3, 5-lutidine
Tabushi et al. Unsymmetrical introduction of two functional groups into cyclodextrin. Combination specificity by use of N-benzyl-N-methylaniline N-oxide cap
Sambaiah et al. Stereoselective [2+ 2+ 2] cocyclotrimerization of oxa-and azabenzonorbornadienes with alkynes catalyzed by nickel complexes: first transition metal-mediated synthesis of isobenzofuran and isoindole precursors
RU2735661C1 (ru) Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Schwartz et al. Tris (triphenylphosphine) methyliridium (I). Synthesis, characterization, and thermal decomposition
Kozikowski et al. An examination of π-facial selectivity in the diels-alder reaction of a chiral diene-a synthesis of (+)-5, 6, 10-tri-(EPI)-Actinobolin.
RU2735663C1 (ru) Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
RU2751352C1 (ru) Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2751350C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Tsuge et al. Acenaphthene derivatives. XXI. Reaction of 2-diazoacenaphthenone with olefins and acetylenes
Jadhav et al. A convenient method for upgrading the enantiomeric purities of (+)-longifolene and (+)-3-carene to materials approaching 100% ee
RU2742772C1 (ru) 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2726195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2735662C1 (ru) Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
RU2746853C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Cainelli et al. A synthetic approach to 4-oxo and 4-thioxo azetidinones from heterocumulenes and ester enolates. A novel synthesis of 4-thio-acetoxy azetidin-2-ones.
RU2735664C2 (ru) Способ совместного получения 3'-замещенных спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.02,4.08,10]додец-5-ен-11,2'-оксиранов] и спиро[3,9-диоксатетрацикло[5.3.2.02,4.08,10]додец-5-ен-12,2'-оксиранов], проявляющих противоопухолевую активность
Taylor et al. A NOVEL REARRANGEMENT OF PYRIMIDINES TO s-TRIAZINES1