RU2707194C1 - Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов - Google Patents

Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов Download PDF

Info

Publication number
RU2707194C1
RU2707194C1 RU2019119732A RU2019119732A RU2707194C1 RU 2707194 C1 RU2707194 C1 RU 2707194C1 RU 2019119732 A RU2019119732 A RU 2019119732A RU 2019119732 A RU2019119732 A RU 2019119732A RU 2707194 C1 RU2707194 C1 RU 2707194C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
oxazin
dihydroquinoxalin
oxo
ones
Prior art date
Application number
RU2019119732A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Николаевич Масливец
Светлана Олеговна Касаткина
Екатерина Евгеньевна Степанова
Рамиз Рагибович Махмудов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2019119732A priority Critical patent/RU2707194C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2707194C1 publication Critical patent/RU2707194C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она формулы II, обладающих антигипоксической активностью, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается в нагревании до 180-190°С тонко измельченной смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до прекращения выделения СО и последующем выделении целевого продукта. Техническим результатом изобретения является разработка простого способа синтеза 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции. 2 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6-арил-5-(3-арилхиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-циклогексилимино-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-оны, получаемые из 5-арил-4-(3-арилхиноксалинил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и дициклогексилкарбодиимида, путем кипячения реагентов в n-ксилоле в течение 15-20 минут при 138-140°С (Лисовенко Н.Ю., Масливец А.Н., Алиев З.Г., ЖОрХ, 2007, Т. 43, Вып. 2, с. 111-114). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
Figure 00000001
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов и использование растворителя для проведения реакции.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции.
Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до 180-190°С по следующей схеме:
Figure 00000002
Процесс ведут при температуре 180-190°С, без использования растворителя.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-(3-Оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIa).
Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 190°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 70%, т.пл. 205-207°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIa) C36H36N4O3.
Найдено, %: С 75.38; Н 6.40; N 9.66.
Вычислено, %: С 75.40; Н 6.34; N 9.78.
Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIa), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1705 см-1, двух иминогрупп при 1658 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.85-2.56 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.78-3.83 м.д. и в области 4.75-4.83 м.д.
Пример 2. 6-(4-Метоксифенил)-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIб).
Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (16) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 180°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 72%, т.пл. 198-200°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIб) C37H38N4O4.
Найдено, %: С 73.81, Н 6.55, N 9.33.
Вычислено, %: С 73.73, Н 6.63, N 9.30.
Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1710 см-1, двух иминогрупп при 1660 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.87-2.59 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.77-3.85 м.д. и в области 4.74-4.81 м.д.
Пример 3. Фармакологическое исследование 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов (IIa, б) на наличие антигипоксической активности.
Антигипоксическая активность изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [Хабриев Р.У., Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев - М., 2000 - 155 с.].
Антигипоксическое действие веществ (IIa, б) исследовали на белых беспородных мышах-самцах массой 19-22 г.
Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением метгемоглобинообразователя - нитрата натрия в дозе 100 мкг/кг. Исследуемые соединения и эталон сравнения в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 мин до начала эксперимента.
В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат Гутимин в дозе 100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.
Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 ч до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследуемые химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством 2% крахмальной слизи. Животным контрольной группы в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя. Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол»), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента. Результаты исследования приведены в таблице 2.
Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств / Л.Д. Лукьянова // М. 1990 - с. 10; Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН - 1999 - №3 - с. 18-25].
Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ STATISTICA for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий сравниваемых величин использовали t-критерий Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы клинической оценки фармакологического эффекта. - 2-e мзд. - Л., 1963 - с. 152]. Эффект считали достоверным при р<0,05.
Figure 00000003
Figure 00000004
В результате фармакологического исследования выявлено, что соединение IIa достоверно проявляет антигипоксический эффект.

Claims (3)

  1. Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, отличающийся тем, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом нагревают до 180-190°С (до прекращения выделения СО) с проведением реакции по следующей схеме:
  2. Figure 00000005
  3. с последующим выделением целевых продуктов.
RU2019119732A 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов RU2707194C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019119732A RU2707194C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019119732A RU2707194C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2707194C1 true RU2707194C1 (ru) 2019-11-25

Family

ID=68653154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019119732A RU2707194C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2707194C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2676682C1 (ru) * 2018-03-29 2019-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2676682C1 (ru) * 2018-03-29 2019-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЗЫКОВА С.С. "АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 6-АРИЛ-4-ГИДРОКСИ-5,6-ДИГИДРО-4Н-1,3-ОКСАЗИНОВ", ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ, 2014, Т.7, вып. 2, с. 70-73. *
ЛИСОВЕНКО Н.Ю., МАСЛИВЕЦ А.Н., АЛИЕВ З.Г. "ПЯТИЧЛЕННЫЕ 2,3-ДИОКСОГЕТЕРОЦИКЛЫ. LII. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-АРИЛ-4-ХИНОКСАЛИНИЛ-2,3-ДИГИДРО-2,3-ФУРАНДИОНОВ С ОСНОВАНИЯМИ ШИФФА И ДИЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОДИИМИДОМ. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-О КСО-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,3 -ОКС-АЗИН-5-ИЛ)ХИНОКСАЛИНОВ", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2007, Т.43, *
ЛИСОВЕНКО Н.Ю., МАСЛИВЕЦ А.Н., АЛИЕВ З.Г. "ПЯТИЧЛЕННЫЕ 2,3-ДИОКСОГЕТЕРОЦИКЛЫ. LII. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-АРИЛ-4-ХИНОКСАЛИНИЛ-2,3-ДИГИДРО-2,3-ФУРАНДИОНОВ С ОСНОВАНИЯМИ ШИФФА И ДИЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОДИИМИДОМ. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-О КСО-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,3 -ОКС-АЗИН-5-ИЛ)ХИНОКСАЛИНОВ", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2007, Т.43, вып.1, с.111-114. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190201413A1 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
Zeng et al. Silver-catalyzed decarboxylative acylation of quinoxalin-2 (1 H)-ones with α-oxo-carboxylic acids
TWI670266B (zh) 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途
JP5894643B2 (ja) Atrキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体
Liao et al. Palladium-catalyzed benzothieno [2, 3-b] indole formation via dehydrative–dehydrogenative double C–H sulfuration using sulfur powder, indoles and cyclohexanones
JP6096807B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリル置換されたピリジル化合物
RU2476430C2 (ru) Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой
TW201833108A (zh) 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
EP1530568B1 (de) INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IkB-KINASE
EP2539335B1 (en) Process for the preparation of isoxazoline derivatives
KR101110598B1 (ko) Akt 활성의 억제제
EP1347971B1 (en) Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
EP2262766B1 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
AU2002341921B8 (en) Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP6109195B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用な複素環置換されたピリジル化合物
Richards et al. Synthesis and screening of an oroidin library against Pseudomonas aeruginosa biofilms
US6414009B1 (en) Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives
AU2014291142B2 (en) Cyanotriazole compounds
JP6280132B2 (ja) Cb2アゴニストとして有用なピリジン−2−アミド
KR20140090175A (ko) Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
Hayakawa et al. 4-Hydroxy-3-methyl-6-phenylbenzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester derivatives as potent anti-tumor agents
KR20150038366A (ko) 1-(5&#39;&#39;-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3&#39;&#39;h-스피로[아제티딘-3,1&#39;&#39;-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형
AU2021200884A1 (en) MK2 inhibitors and uses thereof
Zhang et al. Ag-containing all-carbon 1, 3-dipoles: generation and formal cycloaddition for furo [3, 2-b]-β/γ-lactams
JP5363315B2 (ja) 新規ピペラジン、医薬組成物、およびその使用方法