RU2707194C1 - Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов - Google Patents

Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов Download PDF

Info

Publication number
RU2707194C1
RU2707194C1 RU2019119732A RU2019119732A RU2707194C1 RU 2707194 C1 RU2707194 C1 RU 2707194C1 RU 2019119732 A RU2019119732 A RU 2019119732A RU 2019119732 A RU2019119732 A RU 2019119732A RU 2707194 C1 RU2707194 C1 RU 2707194C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
oxazin
dihydroquinoxalin
oxo
ones
Prior art date
Application number
RU2019119732A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Николаевич Масливец
Светлана Олеговна Касаткина
Екатерина Евгеньевна Степанова
Рамиз Рагибович Махмудов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2019119732A priority Critical patent/RU2707194C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2707194C1 publication Critical patent/RU2707194C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она формулы II, обладающих антигипоксической активностью, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается в нагревании до 180-190°С тонко измельченной смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до прекращения выделения СО и последующем выделении целевого продукта. Техническим результатом изобретения является разработка простого способа синтеза 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции. 2 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6-арил-5-(3-арилхиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-циклогексилимино-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-оны, получаемые из 5-арил-4-(3-арилхиноксалинил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и дициклогексилкарбодиимида, путем кипячения реагентов в n-ксилоле в течение 15-20 минут при 138-140°С (Лисовенко Н.Ю., Масливец А.Н., Алиев З.Г., ЖОрХ, 2007, Т. 43, Вып. 2, с. 111-114). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
Figure 00000001
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов и использование растворителя для проведения реакции.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции.
Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до 180-190°С по следующей схеме:
Figure 00000002
Процесс ведут при температуре 180-190°С, без использования растворителя.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-(3-Оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIa).
Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 190°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 70%, т.пл. 205-207°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIa) C36H36N4O3.
Найдено, %: С 75.38; Н 6.40; N 9.66.
Вычислено, %: С 75.40; Н 6.34; N 9.78.
Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIa), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1705 см-1, двух иминогрупп при 1658 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.85-2.56 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.78-3.83 м.д. и в области 4.75-4.83 м.д.
Пример 2. 6-(4-Метоксифенил)-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIб).
Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (16) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 180°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 72%, т.пл. 198-200°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIб) C37H38N4O4.
Найдено, %: С 73.81, Н 6.55, N 9.33.
Вычислено, %: С 73.73, Н 6.63, N 9.30.
Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1710 см-1, двух иминогрупп при 1660 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.87-2.59 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.77-3.85 м.д. и в области 4.74-4.81 м.д.
Пример 3. Фармакологическое исследование 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов (IIa, б) на наличие антигипоксической активности.
Антигипоксическая активность изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [Хабриев Р.У., Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев - М., 2000 - 155 с.].
Антигипоксическое действие веществ (IIa, б) исследовали на белых беспородных мышах-самцах массой 19-22 г.
Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением метгемоглобинообразователя - нитрата натрия в дозе 100 мкг/кг. Исследуемые соединения и эталон сравнения в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 мин до начала эксперимента.
В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат Гутимин в дозе 100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.
Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 ч до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследуемые химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством 2% крахмальной слизи. Животным контрольной группы в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя. Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол»), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента. Результаты исследования приведены в таблице 2.
Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств / Л.Д. Лукьянова // М. 1990 - с. 10; Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН - 1999 - №3 - с. 18-25].
Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ STATISTICA for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий сравниваемых величин использовали t-критерий Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы клинической оценки фармакологического эффекта. - 2-e мзд. - Л., 1963 - с. 152]. Эффект считали достоверным при р<0,05.
Figure 00000003
Figure 00000004
В результате фармакологического исследования выявлено, что соединение IIa достоверно проявляет антигипоксический эффект.

Claims (3)

  1. Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, отличающийся тем, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом нагревают до 180-190°С (до прекращения выделения СО) с проведением реакции по следующей схеме:
  2. Figure 00000005
  3. с последующим выделением целевых продуктов.
RU2019119732A 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов RU2707194C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019119732A RU2707194C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019119732A RU2707194C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2707194C1 true RU2707194C1 (ru) 2019-11-25

Family

ID=68653154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019119732A RU2707194C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2707194C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2763022C1 (ru) * 2021-07-05 2021-12-24 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2676682C1 (ru) * 2018-03-29 2019-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2676682C1 (ru) * 2018-03-29 2019-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЗЫКОВА С.С. "АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 6-АРИЛ-4-ГИДРОКСИ-5,6-ДИГИДРО-4Н-1,3-ОКСАЗИНОВ", ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ, 2014, Т.7, вып. 2, с. 70-73. *
ЛИСОВЕНКО Н.Ю., МАСЛИВЕЦ А.Н., АЛИЕВ З.Г. "ПЯТИЧЛЕННЫЕ 2,3-ДИОКСОГЕТЕРОЦИКЛЫ. LII. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-АРИЛ-4-ХИНОКСАЛИНИЛ-2,3-ДИГИДРО-2,3-ФУРАНДИОНОВ С ОСНОВАНИЯМИ ШИФФА И ДИЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОДИИМИДОМ. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-О КСО-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,3 -ОКС-АЗИН-5-ИЛ)ХИНОКСАЛИНОВ", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2007, Т.43, *
ЛИСОВЕНКО Н.Ю., МАСЛИВЕЦ А.Н., АЛИЕВ З.Г. "ПЯТИЧЛЕННЫЕ 2,3-ДИОКСОГЕТЕРОЦИКЛЫ. LII. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-АРИЛ-4-ХИНОКСАЛИНИЛ-2,3-ДИГИДРО-2,3-ФУРАНДИОНОВ С ОСНОВАНИЯМИ ШИФФА И ДИЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОДИИМИДОМ. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА ЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-О КСО-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,3 -ОКС-АЗИН-5-ИЛ)ХИНОКСАЛИНОВ", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2007, Т.43, вып.1, с.111-114. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2763022C1 (ru) * 2021-07-05 2021-12-24 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3342771B1 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HU0001115A2 (en) Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
CA2748294A1 (en) Piperidine derivatives useful as orexin antagonists
RU2707194C1 (ru) Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
Olimpieri et al. Regioselective multicomponent sequential synthesis of hydantoins
Wang et al. Carbodiimide-based synthesis of N-heterocycles: moving from two classical reactive sites to chemical bond breaking/forming reaction
AU2017248514A1 (en) Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
Popova et al. Synthesis of a series of tetraminic acid sulfone analogs
CA2735177C (en) Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as smo antagonists
US7838680B2 (en) Process for preparing heterocyclic derivatives
RU2676682C1 (ru) Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов
Hua et al. Synthesis of novel five-membered endocyclic sulfoximines—1-aryl-3-(arylimino)-3, 5-dihydro-1, 4, 2-dithiazole 1-oxides
CN107935996B (zh) 一类3,4-二氢嘧啶-2(1h)-(硫)酮类化合物及其制备方法
Hassan et al. New access to pyrazole, oxa (thia) diazole and oxadiazine derivatives
CZ2012114A3 (cs) Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
Mete et al. Synthesis and Antifungal Activity of 1‐Aryl‐3‐phenethylamino‐1‐propanone Hydrochlorides and 3‐Aroyl‐4‐aryl‐1‐phenethyl‐4‐piperidinols
Chai et al. Synthesis and insecticidal activity of neonicotinoids derivatives
Di Carmine et al. Synthesis of functionalized imidazolidine-2-thiones via NHC/base-promoted aza-benzoin/aza-acetalization domino reactions
Remers et al. Synthesis and antitumor activity of heterocycles related to carbendazim
Solovyev et al. Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide
JPH05194520A (ja) 化学的製造方法
Soleiman et al. Synthesis of New Fused Hetecrocyclic Compounds of Benzpyrid‐4‐One Derivatives and Their Some Biological Activity
Nazarbahjat et al. Synthesis and characterization of 2, 5-disubstituted-1, 3, 4-oxadiazole derivatives with thioether groups
CN103275008B (zh) 3,4,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法