RU2701375C1 - СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD - Google Patents

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD Download PDF

Info

Publication number
RU2701375C1
RU2701375C1 RU2019108704A RU2019108704A RU2701375C1 RU 2701375 C1 RU2701375 C1 RU 2701375C1 RU 2019108704 A RU2019108704 A RU 2019108704A RU 2019108704 A RU2019108704 A RU 2019108704A RU 2701375 C1 RU2701375 C1 RU 2701375C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mutation
exon
dpyd
gene
human genotype
Prior art date
Application number
RU2019108704A
Other languages
English (en)
Inventor
Людмила Николаевна Любченко
Александра Владимировна Семьянихина
Наталья Ивановна Поспехова
Дарья Андреевна Головина
Вера Михайловна Сафронова
Заман Заур оглы Мамедли
Андрей Альбертович Мещеряков
Маргарита Геннадьевна Филиппова
Иван Сократович Стилиди
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России)
Priority to RU2019108704A priority Critical patent/RU2701375C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2701375C1 publication Critical patent/RU2701375C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6806—Preparing nucleic acids for analysis, e.g. for polymerase chain reaction [PCR] assay
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/6858—Allele-specific amplification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биотехнологии, молекулярной биологии и генетики. Предложен способ определения генотипа человека по мутации с.496A>G в 6 экзоне гена DPYD, включающий проведение ПЦР в режиме реального времени с детекцией результатов с помощью метода анализа кривых плавления (HRM) и оптимизацией ПЦР с помощью применения адаптированного буфера для Taq-полимеразы состава Трис-HCl 67 mM, (NH4)2SO4 166 mM, tween-20 0,1%, глицерин 1%, рН 8,7. Изобретение обеспечивает высокую чувствительность и специфичность способа определения генотипа человека по мутации с.496A>G в 6 экзоне гена DPYD. 1 ил., 3 пр.

Description

Предложенный способ относится к области биотехнологии, молекулярной биологии и генетике, и может быть использован для определения генотипа человека по мутации с.496A>G (p.M166V, rs2297595) в 6 экзоне гена DPYD (ENST00000370192.7, RefSeq NM_000110) с отнесением исследуемого образца к гомозиготе по «дикому типу», гомозиготе или гетерозиготе по диагностируемому аллельному варианту.
Фармакогенетическое тестирование с целью прогноза развития токсических и побочных эффектов при проведении лекарственного лечения является одним из активно развивающихся направлений в ДНК-тестировании и постепенно занимает свое место во многих клинических рекомендациях по лечению злокачественных новообразований. Разработка и внедрение способа тестирования полиморфных вариантов в гене DPYD, одобренного FDA (Food and Drug Administration) и включенного в рекомендации ESMO (European Society of Clinical Oncology) для прогнозирования токсичности химиотерапии при лечении ряда злокачественных новообразований, является одним из приоритетных направлений в фармакогенетическом тестировании.
Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, функциональная недостаточность которой, приводит к развитию 5-фторурацил-ассоциированной токсичности (OMIM 274270) при назначении 5-фторурацила и капецитабина («Кселода»). ДНК-диагностика, основанная на определении генотипа человека по мутациям и полиморфизмам в гене DPYD, необходима для прогнозирования развития осложнений, ассоциированных с приемом данных лекарственных препаратов, коррекции дозы и схемы проводимого лечения.
Широко распространен способ определения полиморфных вариантов и мутаций в гене DPYD с помощью секвенирования по Сэнгеру всей кодирующей последовательности гена DPYD (Kuilenburg, A. Analysis of severely affected patients with dihydropyrimidine dehydrogenase defeciency reveals large intragenic rearrangements of DPYD and a de novo interstitial deletion del(1)(p13.3p21.3) / Kuilenburg A., Meijer J., Mul A. et al. // Hum.Genet. - 2009. - V.125. - P. 589-590).
Недостатки: трудоемкость, высокая стоимость проведения исследования.
Известен способ генотипирования полиморфных вариантов в гене DPYD, основанный на применении метода ПЦР c детекцией результатов в режиме реального времени (Real-time PCR) (Deenen, M. Relationship between Single Nucleotide Polymorphisms and Haplotypes in DPYD and Toxicity and Efficacy of Capecitabine in Advanced Colorectal Cancer / Deenen, M., Tol J., Burylo A. et al. // Clin. Cancer Res. - V. 17. - P. 3455-3468).
Недостатки: высокая стоимость проведения исследования.
Известен способ определения полиморфных вариантов в гене DPYD, основанный на гибридизации на чипах с применением аллель-специфичных зондов (т.н. SNP-array) (Rosmarin, D. Genetic Markers of Toxicity From Capecitabine and Other Fluorouracil-Based Regimens: Investigation in the QUASAR2 Study, Systematic Review and Meta-Analysis / Dan R., Palles C., Church D. et al. // Journal of clinical oncology. - 2014. - V. 32).
Недостатки: трудоемкость, высокая стоимость проведения исследования, потребность совместимого оборудования.
Известен способ ДНК-тестирования мутаций в гене DPYD с помощью ПЦР с последующим анализом длины рестрикционных фрагментов, т.н. ПДРФ-анализ (Restriction Fragment Length Polymorphism - RFLP analysis) (Uzunkoy, A. Investigation of IVS14+1G>A polymorphism of DPYD gene in a group of Turkish patients with colorectal cancer / Uzunkoy, A., Dilmec F., Ozgonul A. et al. // Anticancer Res. - 2007. - V. 27. - P. 3899-3902).
Недостатки: трудоемкость, времязатратность.
Одним из способов диагностики мутаций в гене DPYD является высокоэффективная жидкостная хроматография (Ezzeldin, H. Denaturing high performance liquid chromatography analysis of the DPYD gene in patients with lethal 5-fluorouracil toxicity / Ezzeldin, H., Johnson MR, Okamoto, Y. et al. // Clin. Cancer Res. - 2003. - V. 1. - P. 3021-3028).
Недостатки: трудоемкость, высокая стоимость проведения исследования, потребность совместимого оборудования.
Задачей заявляемого изобретения является разработка оптимального способа определения генотипа человека по мутации с.496A>G в 6 экзоне гена DPYD, ответственного за развитие токсических побочных эффектов при назначении 5-фторурацила и его аналогов.
Задача решается путем подбора специфичных оригинальных последовательностей олигонуклеотидов, образующих короткий фрагмент ДНК, который включает фрагмент гена DPYD с искомым вариантом, и оптимизации ПЦР с помощью адаптированного оригинального буфера для Taq-полимеразы. Высокая специфичность заявляемого способа диагностики мутации с.496A>G достигается за счет оригинального дизайна олигонуклеотидов, позволяющих получить короткий целевой фрагмент гена.
Техническим результатом заявляемого изобретения является широкая доступность, высокая чувствительность и специфичность при низкой стоимости исследования. Реакционные смеси включают специфичные оригинальные последовательности олигонуклеотидов, а также адаптированный буфер для Taq-полимеразы, позволяющий повысить чувствительность метода. Изобретение позволяет снизить затраты на молекулярно-генетическое исследование, повысить его доступность и точность тестирования за счет применения специфичных оригинальных олигонуклеотидных последовательностей и оптимизированных реакционных смесей.
Технический результат достигается путем подбора специфичных оригинальных последовательностей олигонуклеотидов, оптимизации условий проведения ПЦР с использованием оригинального состава буфера для Taq-полимеразы, отработки технических условий для проведения HRM-анализа.
Последовательность специфичных оригинальных олигонуклеотидов приведена в Перечне последовательностей олигонуклеотидов.
Копия перечня последовательностей олигонуклеотидов, представленная на машиночитаемом носителе, идентична перечню последовательностей в печатной форме.
Используются последовательности олигонуклеотидов:
SEQ ID NO 1; SEQ ID NO 2.
Подбор последовательностей олигонуклеотидов включает: дизайн олинуклеотидов, строго комплементарных целевой последовательности ДНК. Длина образуемого фрагмента ДНК составляет 106 пар нуклеотидов.
Состав буфера для Taq-полимеразы: Трис-HCl 67 mM, (NH 4 ) 2 SO 4 166 mM, tween-20 0,1%, глицерин 1%, рН 8,7;
- Режим проведения ПЦР:
1 этап: денатурация при t=95°С в течение 5 мин
2 этап: 50 циклов ПЦР
- денатурация при t=95°С в течение 15 сек
- отжиг олигонуклеотидов при t=58°С в течение 15 сек
- элонгация при t=72°С в течение 40 сек
3 этап: элонгация при t=72° в течение 2 мин.
4 этап: плавление продуктов ПЦР при t=72°-95°C
5 этап: охлаждение и хранение при t=95°-12°C.
Детекция флуоресцентного сигнала осуществляется как во время отжига олигонуклеотидов на каждом цикле ПЦР, так и при плавлении продуктов ПЦР с частотой 45 на 1°C.
Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлено графическое изображение образцов ДНК с различными генотипами по мутации с.496A>G.
Изобретение иллюстрируется примерами 1, 2 и 3.
Пример 1.
Ф.И.О.: Пациент М.
Возраст: 1964 г.р.
Диагноз: Cr. сигмовидной кишки.
Выполнено молекулярно-генетическое исследование по заявляемому способу - анализ последовательности кодирующей части гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD) на предмет наличия герминальной мутации с.496A>G (p.M166V (rs2297595)), ассоциированной с повышенной токсичностью при назначении 5-фторурацила и капецитабина («Кселода») в процессе ПХТ.
Результат: При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, герминальных мутаций в 6 экзоне гена DPYD не выявлено.
Пример 2.
Ф.И.О.: Пациент М.
Возраст: 1963 г.р.
Диагноз: Cr. толстой кишки.
Выполнено молекулярно-генетическое исследование по заявляемому способу - анализ последовательности кодирующей части гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD) на предмет наличия герминальной мутации с.496A>G (p.M166V (rs2297595)), ассоциированной с повышенной токсичностью при назначении 5-фторурацила и капецитабина («Кселода») в процессе ПХТ.
Результат: При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, в 6 экзоне гена DPYD выявлена герминальная мутация с.496A>G (p.M166V (rs2297595)) в гетерозиготном состоянии.
Выявленная герминальная мутация с.496A>G в гене DPYD зарегистрирована в международных базах данных dbSNP и Ensembl.genome как высоко-патогенный клинически значимый вариант, ассоциированный с высоким риском развития токсичности при использовании 5-фторурацила и капецитабина («Кселода»).
Пример 3.
Ф.И.О.: Пациент Р.
Возраст: 1955 г.р.
Диагноз: Cr. толстой кишки.
Выполнено молекулярно-генетическое исследование по заявляемому способу - анализ последовательности кодирующей части гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD) на предмет наличия герминальной мутации с.496A>G (p.M166V (rs2297595)), ассоциированной с повышенной токсичностью при назначении 5-фторурацила и капецитабина («Кселода») в процессе ПХТ.
Результат: При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, в 6 экзоне гена DPYD выявлена герминальная мутация с.496A>G (p.M166V (rs2297595)) в гомозиготном состоянии.
Выявленная герминальная мутация с.496A>G в гене DPYD зарегистрирована в международных базах данных dbSNP и Ensembl.genome как высоко-патогенный клинически значимый вариант, ассоциированный с высоким риском развития токсичности при использовании 5-фторурацила и капецитабина («Кселода»).

Claims (1)

  1. Способ определения генотипа человека по мутации с.496A>G в 6 экзоне гена DPYD, включающий проведение ПЦР в режиме реального времени с детекцией результатов с помощью метода анализа кривых плавления (HRM), отличающийся использованием специфичных оригинальных последовательностей олигонуклеотидов SEQ ID NO 1 и SEQ ID 2 и оптимизацией ПЦР с помощью применения адаптированного буфера для Taq-полимеразы состава: Трис-HCl 67 mM, (NH4)2SO4 166 mM, tween-20 0,1%, глицерин 1%, рН 8,7.
RU2019108704A 2019-03-26 2019-03-26 СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD RU2701375C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019108704A RU2701375C1 (ru) 2019-03-26 2019-03-26 СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019108704A RU2701375C1 (ru) 2019-03-26 2019-03-26 СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2701375C1 true RU2701375C1 (ru) 2019-09-26

Family

ID=68063214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019108704A RU2701375C1 (ru) 2019-03-26 2019-03-26 СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2701375C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2335541C1 (ru) * 2007-04-17 2008-10-10 Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (ИБГ УНЦ РАН) Способ определения мутаций гена mtrnr1 при острой нейросенсорной тугоухости, вызванной применением антибиотиков из группы аминогликозидов
WO2010067208A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Moritz Eidens Genotyping dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
US20110311972A1 (en) * 2006-06-23 2011-12-22 Myriad Genetics, Incorporated Dpyd gene variants and use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110311972A1 (en) * 2006-06-23 2011-12-22 Myriad Genetics, Incorporated Dpyd gene variants and use thereof
RU2335541C1 (ru) * 2007-04-17 2008-10-10 Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (ИБГ УНЦ РАН) Способ определения мутаций гена mtrnr1 при острой нейросенсорной тугоухости, вызванной применением антибиотиков из группы аминогликозидов
WO2010067208A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Moritz Eidens Genotyping dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gajecka et al. Localization of a gene for keratoconus to a 5.6-Mb interval on 13q32
Sullivan et al. Prevalence of disease-causing mutations in families with autosomal dominant retinitis pigmentosa: a screen of known genes in 200 families
EP3507384B1 (en) Methods and composition for the prediction of the activity of enzastaurin
JP2012507988A (ja) 加齢黄斑変性における遺伝的多型
US20090017452A1 (en) Methods and compositions relating to the pharmacogenetics of different gene variants
Saarela et al. PRKCA and multiple sclerosis: association in two independent populations
US20050255498A1 (en) APOC1 genetic markers associated with age of onset of Alzheimer's Disease
Covault et al. Quantitative real-time PCR for gene dosage determinations in microdeletion genotypes
RU2701375C1 (ru) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ c.496AG B 6 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD
AU2012326089A1 (en) Codon signature for neuromyelitis optica
RU2709645C1 (ru) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ с.1236GA В 11 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD
Wen et al. Screening of 12 SNPs of CYP3A4 in a Chinese population using oligonucleotide microarray
JP6053681B2 (ja) イヌの緑内障を診断する方法及びキット
RU2709710C1 (ru) Способ определения генотипа человека по мутации ivs14+1ga b 14 интроне гена dpyd
RU2729360C9 (ru) Способ анализа герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ATM и PALB2 с использованием мультиплексной ПЦР и последующей гибридизацией с олигонуклеотидным биологическим микрочипом (биочипом)
JP2010502205A (ja) Ｇｔｐシクロヒドロラーゼ１遺伝子（ｇｃｈ１）中の疼痛保護的ハプロタイプの診断のためのｓｎｐの使用
RU2730880C1 (ru) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА ПО МУТАЦИИ с.2194 G>A В 18 ЭКЗОНЕ ГЕНА DPYD
Isman et al. PAX9 polymorphisms and susceptibility with sporadic tooth agenesis in Turkish populations: a case-control study
US20090247475A1 (en) Methods and compositions relating to pharmacogenetics of different gene variants in the context of irinotecan-based therapies
RU2703805C1 (ru) Способ определения генотипа человека по полиморфизму ugt1a1*6/*28 в промотерной области гена ugt1a1
US20060166219A1 (en) NTRK1 genetic markers associated with progression of Alzheimer's disease
CA2542629A1 (en) Ntrk1 genetic markers associated with age of onset of alzheimer's disease
JP2006296270A (ja) Ｐｒｋａａ２遺伝子多型による２型糖尿病発症素因の検出方法
KR101167945B1 (ko) Ａｔｇ16ｌ1 유전자로부터 유래된 단일염기다형을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 마이크로어레이 및 진단키트, 및 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애 분석방법
WO2003057920A1 (en) Drug response marker in beta-1 adrenergic receptor gene