RU2699362C2

RU2699362C2 - Composition based on cerium dioxide nanoparticles and brown algae polysaccharides for treating wounds

Info

Publication number: RU2699362C2
Application number: RU2018101481A
Authority: RU
Inventors: Вадим Борисович Гаврилюк; Николай Валерьевич Хохлов; Антон Леонидович Попов; Анастасия Андреевна Титаева; Александр Владимирович Куликов; Виктория Валерьевна Андрюхина
Original assignee: ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НОВАСКИН" (ООО "Новаскин")
Priority date: 2018-01-16
Filing date: 2018-01-16
Publication date: 2019-09-05
Also published as: RU2018101481A; RU2018101481A3

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions refers to medicine and aims at treating wounds, burns, inflammatory conditions of skin and mucous membranes. External composition for treating wounds and destructive lesions of mammal mucosa and skin contains an effective amount of cerium oxide nanoparticles, a pharmaceutically acceptable carrier, a target additive and water. Said carrier contains water-soluble cellulose derivatives and water-soluble polysaccharides of brown algae - pectin, fucoidin and alginate. Carrier is made in soft nontoxic, biocompatible and moisture and gas permeable form. Target additive is selected from: immunomodulators, antibacterial preparations, stimulators of reparative processes, analgesics, anaesthetics, anti-inflammatory agents, antioxidants, vitamins, polysaccharides or their mixtures. Components are used in claimed amounts. Another embodiment is use of said composition for preparing a medicinal agent for applying on skin surface and wound in treating and recovering skin and soft tissues. Also, container is provided for arrangement and further external application of said composition.

EFFECT: using the group of inventions enables providing more effective treatment of wounds, burns, inflammatory conditions of skin and mucous membranes ensured by synergetic action of the components of the composition, as well as providing simplicity and ease of use during treatment.

9 cl, 4 dwg, 1 tbl, 4 ex

Description

Настоящее изобретение относится к области разработки терапевтических композиций и их применению для заживления ран, которые расположены на коже или на влажных эпителиальных тканях, слизистых оболочках млекопитающих. Кроме лечения механического повреждения участка кожи, мышц и мягких тканей млекопитающего, данную композицию можно применять для лечения термических и химических ожогов, некротических и экссудативных ран и язв.The present invention relates to the field of development of therapeutic compositions and their use for healing wounds that are located on the skin or on moist epithelial tissues, mammalian mucous membranes. In addition to treating mechanical damage to a portion of the skin, muscles and soft tissues of a mammal, this composition can also be used to treat thermal and chemical burns, necrotic and exudative wounds and ulcers.

Уровень техникиState of the art

Плохое заживление ран является причиной многочисленных научных исследований для разработки новых композиций и препаратов для лечения. Сложность лечения состоит в том, что в ходе лечения процесс заживления раны проходит через этапы снятия воспаления, этап восстановления активности клеток, этап пролиферации, этап восстановления кожного покрова, при этом каждый этап содержит свои требования к препарату и способу его применения. Кроме этого необходимо чтобы свойства препарата обеспечивали воздухопроницаемость и защиту раны от внешних вирусов и бактерий.Poor wound healing is the cause of numerous scientific studies to develop new compositions and drugs for treatment. The complexity of the treatment consists in the fact that during the treatment the wound healing process goes through the stages of removing inflammation, the stage of restoration of cell activity, the proliferation stage, the stage of restoration of the skin, with each stage containing its own requirements for the drug and its use. In addition, it is necessary that the properties of the drug provide breathability and protect the wound from external viruses and bacteria.

При экспериментальном исследовании различных средств для лечения ран и дефектов кожи было установлено, что можно значительно повысить эффективность лечения за счет применения эффективных антиоксидантов. Полезные свойства применения антиоксидантов при лечении ран изучаются длительное время. Эффективный пример применения антиоксидантов для лечения ран млекопитающих описан в патенте РФ №2280448 [5]. В изобретении описано средство на основе рекомбинантного белка пероксиредоксина 6 (Prx VI), который обеспечивает эффективную защиту органов от воспалительных процессов, вызванных механическими повреждениями кожи и ткани в результате травм, инъекций лекарственных препаратов или хирургических операций. При лечении поражений кожи раствор композиции наносят тонким слоем и/или делают аппликацию на место поражения. Получение рекомбинантного белка достаточно дорогостоящая процедура, что ограничивает его применение.In an experimental study of various agents for the treatment of wounds and skin defects, it was found that it is possible to significantly increase the effectiveness of treatment by using effective antioxidants. The beneficial properties of the use of antioxidants in the treatment of wounds have been studied for a long time. An effective example of the use of antioxidants for treating mammalian wounds is described in RF patent No. 2280448 [5]. The invention describes a tool based on the recombinant protein peroxyredoxin 6 (Prx VI), which provides effective protection of organs from inflammatory processes caused by mechanical damage to the skin and tissue as a result of injuries, drug injections or surgical operations. In the treatment of skin lesions, a solution of the composition is applied in a thin layer and / or an application is made at the site of the lesion. Obtaining a recombinant protein is quite an expensive procedure, which limits its use.

К другому типу антиоксиданта, используемого для лечения ран можно отнести наночастицы на основе оксида церия. Известен ряд публикаций, в которых обсуждаются возможности применения наночастиц оксида церия для заживления ран. В статье [6] Revathy Davan использованы наночастицы оксида церия размером 160 нм изготовленных с использованием простого и эффективного золь-гель процесса. Отмечается, что применение 2% наноцерия увеличило ранозаживляющую активность в значительной степени.Another type of antioxidant used to treat wounds includes cerium oxide nanoparticles. A number of publications are known in which the possibilities of using cerium oxide nanoparticles for wound healing are discussed. In [6], Revathy Davan used 160 nm cerium oxide nanoparticles made using a simple and efficient sol-gel process. It is noted that the use of 2% nanocerium increased wound healing activity to a large extent.

В работе Chigurupati S. et al. [7] приведены данные о том, что местное применение водорастворимых наночастиц оксида церия (Nanoceria) ускоряет заживление полнослойной кожной раны у мышей за счет усиления пролиферации и миграции фибробластов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток сосудов. В статье

О.A. et al. [18] приведены данные о том, что диоксид церия стимулировал заживление ран, что проявлялось в усадке области ожоговой раны (в 1,5 раза) и интенсификации (в 2,4 раза) краевой эпителизации.In the work of Chigurupati S. et al. [7] reported that the local use of water-soluble cerium oxide nanoparticles (Nanoceria) accelerates the healing of a full-layer skin wound in mice by enhancing the proliferation and migration of fibroblasts, keratinocytes and vascular endothelial cells. In the article

O.A. et al. [18] provides evidence that cerium dioxide stimulated wound healing, which was manifested in shrinkage of the burn wound area (1.5 times) and intensification (2.4 times) of marginal epithelization.

Известна заявка на изобретение США № US 2013195927 [8] в которой описана местная композиция, способствующая заживлению раны, содержащая: эффективное количество наночастиц церия для обработки раны, а также фармацевтически приемлемый носитель в форме, предназначенной для местного введения субъекту. Композиция для заживления ран может быть использована в форме, выбранной из группы, состоящей из раствора, суспензии, спрея, крема, геля, пены, мази, лосьона и порошка. Кроме этого наночастицы оксида церия могут быть нанесены на повязку, выбранную из группы, состоящей из трансдермального пластыря, подушечки, порошка, матрицы и повязки. Раствор с наночастицами нанесен внутри и/или нанесен на поверхность повязки с использованием любого подходящего метода, известного в данной области, например, путем покрытия, распыления или погружения.Known application for US invention No. US 2013195927 [8] which describes a local composition that promotes wound healing, comprising: an effective amount of cerium nanoparticles for treating a wound, and a pharmaceutically acceptable carrier in a form intended for local administration to a subject. The wound healing composition can be used in a form selected from the group consisting of a solution, suspension, spray, cream, gel, foam, ointment, lotion and powder. In addition, cerium oxide nanoparticles can be applied to a dressing selected from the group consisting of a transdermal patch, pad, powder, matrix, and dressing. The solution with nanoparticles is applied internally and / or applied to the surface of the dressing using any suitable method known in the art, for example by coating, spraying or dipping.

В работе Naseri-Nosar М. et al. [9] проведено исследование по включению наночастиц оксида церия (CeO₂) в поли (ε-капролактон)/желатиновую пленку для разработки потенциального раневого перевязочного материала. Пленки с содержанием 1.5% наночастиц CeO₂ были выбраны в качестве оптимальных для прижизненного исследования раны у крыс. К недостатку применения желатиновых пленок можно отнести невысокую паропроницаемость и отсутствие в их составе биологически активных компонентов, способствующих заживлению раны.In the work of Naseri-Nosar M. et al. [9], a study was conducted to incorporate cerium oxide (CeO ₂ ) nanoparticles into a poly (ε-caprolactone) / gelatin film to develop a potential wound dressing. Films containing 1.5% CeO ₂ nanoparticles were selected as optimal for intravital study of wounds in rats. The disadvantage of using gelatin films can be attributed to low vapor permeability and the absence of biologically active components in their composition that contribute to wound healing.

Основная проблема, которую необходимо решить при использовании наночастиц оксида церия для лечения повреждений кожи, заключается в необходимости обеспечить длительность нахождения препарата на поверхности повреждения. Это может быть достигнуто путем включения частиц диоксида церия в гелевую или мазевую основу, которая бы обеспечивала постепенное высвобождение наночастиц в рану, при этом не уменьшая их антиоксидантных свойств.The main problem that must be solved when using cerium oxide nanoparticles for the treatment of skin lesions is the need to ensure the duration of the drug on the surface of the damage. This can be achieved by incorporating particles of cerium dioxide into a gel or ointment base, which would ensure the gradual release of nanoparticles into the wound, while not reducing their antioxidant properties.

Известно изобретение [1] которое рассматривает композиции гидрогелей, которые изготовлены из полисахарида и двух или более дополнительных компонентов. Субъективные гидрогелевые композиции характеризуются тем, что они способны связывать ткань как в мокрой (например, в крови), так и в сухой среде, где адгезия композиции к ткани является физиологически приемлемой. Еще одна особенность этих композиций состоит в том, что они хорошо переносятся и не вызывают существенного воспалительного ответа. Такие композиции могут обеспечивать множество желательных качеств, таких как комбинацию любого из следующих факторов: кровоостанавливающие свойства, адгезионные свойства, повторная васкуляризация, биосовместимость, бактерицидные, бактериостатические и/или фунгицидные свойства, ремоделирование тканей и/или создание каркаса для тканевой инженерии, регенерация и/или клеточный посев, ферментативные или гидролитические пути деградации, набухание, расчетное время пребывания, спроектированные вязкости, активация температуры или энергии, включение агентов для визуализации в условиях визуализации (рентгенография, КТ, МРТ).The invention is known [1] which contemplates hydrogel compositions that are made of polysaccharide and two or more additional components. Subjective hydrogel compositions are characterized in that they are able to bind the tissue both in a wet (for example, blood) and in a dry environment, where the adhesion of the composition to the tissue is physiologically acceptable. Another feature of these compositions is that they are well tolerated and do not cause a significant inflammatory response. Such compositions can provide many desirable qualities, such as a combination of any of the following factors: hemostatic properties, adhesive properties, repeated vascularization, biocompatibility, bactericidal, bacteriostatic and / or fungicidal properties, tissue remodeling and / or creation of a framework for tissue engineering, regeneration and / / or cell culture, enzymatic or hydrolytic degradation pathways, swelling, estimated residence time, engineered viscosities, activation of temperature or energy, the inclusion of agents for imaging in imaging conditions (radiography, CT, MRI).

Известно изобретение [2], в котором биоадгезивная гидрогелевая композиция для местного, системного или трансдермального применения содержит фармацевтически активный агент, выполненный на основе гидрофильного полисахарида, который получают из группы трав, кустарников и деревьев.The invention is known [2], in which a bioadhesive hydrogel composition for local, systemic or transdermal use contains a pharmaceutically active agent based on a hydrophilic polysaccharide, which is obtained from a group of grasses, shrubs and trees.

Известны патенты РФ №2180856, №2454242 [3, 4], в которых описано средство в виде геля на основе водорастворимых полисахаридов растительного происхождения. Гель получают путем смешивания с водой при постоянном перемешивании водорастворимого производного целлюлозы и, по меньшей мере одного водорастворимого полисахарида, содержащего анионные группы и образующего в растворе полианионы. В качестве полисахарида, содержащего анионные группы и образующего в растворе полианионы, берут компонент, выбранный из группы, включающей альгиновую кислоту или ее соль, каррагинан, пектин, фукоидин, зостерин, гуммиарабик, экстракт красных и/или бурых водорослей, ксантангам, трагакант или их смесь в любом сочетании и соотношении обеспечивающем терапевтическое действие.Known patents of the Russian Federation No. 2180856, No. 2454242 [3, 4], which describe the tool in the form of a gel based on water-soluble polysaccharides of plant origin. The gel is prepared by mixing with water with constant stirring a water-soluble cellulose derivative and at least one water-soluble polysaccharide containing anionic groups and forming polyanions in solution. As a polysaccharide containing anionic groups and forming polyanions in a solution, a component selected from the group consisting of alginic acid or its salt, carrageenan, pectin, fucoidin, zosterin, gum arabic, red and / or brown algae extract, xanthan gum, tragacanth or their a mixture in any combination and ratio providing a therapeutic effect.

Авторам патента экспериментальным путем удалось подобрать композицию веществ, образующую гель, остающийся достаточно пластичным (полужидким, но не растекающимся) при температуре от 0°C до 50°C в течение достаточно длительного времени, хорошо заполняющий рваные и глубокие раны, адгезирующий к влажной ране и образующий при взаимодействии с эксудатом раны и воздухом эластичное, губчатое, хорошо паропроницаемое покрытие, не требующее дополнительных повязок.The authors of the patent experimentally managed to select a composition of substances that form a gel that remains sufficiently plastic (semi-liquid, but not spreading) at a temperature of 0 ° C to 50 ° C for a sufficiently long time, well filling in lacerations and deep wounds, adhering to a wet wound and when interacting with wound exudate and air, it forms an elastic, spongy, well vapor permeable coating that does not require additional dressings.

Тем не менее, основным применением данного типа гелевых покрытий приведенных в патентах РФ №2180856 и №2454242 является восстановление больших поверхностей поврежденных кожных покровов после ожогов.However, the main application of this type of gel coatings described in Russian patents No. 2180856 and No. 2454242 is the restoration of large surfaces of damaged skin after burns.

Интенсивность изучения биологической активности полисахаридов выделенных из растений, в том числе морских водорослей, значительно опережает исследования их химической структуры. Поэтому имеется немного данных о связи структуры и биологической активности этих полисахаридов. До настоящего времени не удалось установить свойства выделенных полисахаридов, которые отвечают за проявление той или иной биологической активности.The intensity of the study of the biological activity of polysaccharides isolated from plants, including seaweed, is far ahead of studies of their chemical structure. Therefore, there is little data on the relationship of the structure and biological activity of these polysaccharides. So far, it has not been possible to establish the properties of the isolated polysaccharides, which are responsible for the manifestation of one or another biological activity.

Задачей изобретения является создание композиции из наночастиц диоксида церия и гидрогеля, которая обеспечивает постепенное и длительное высвобождение из геля наночастиц в место повреждения наряду с обеспечением высокой адгезии к ране и создании эластичного, хорошо паропроницаемого покрытия, обладает высокой проницаемой способностью в глубину раны и повышает эффективность заживления за счет усиления пролиферации и миграции фибробластов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток сосудов и обладает иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, для местного наружного применения при лечении ран, в том числе и гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи.The objective of the invention is to provide a composition of cerium dioxide and hydrogel nanoparticles, which provides a gradual and prolonged release of nanoparticles from the gel to the site of damage along with high adhesion to the wound and the creation of an elastic, well vapor permeable coating, has a high permeability to the depth of the wound and increases the healing efficiency due to increased proliferation and migration of fibroblasts, keratinocytes and vascular endothelial cells and has immunomodulating, antiviral and antibacterial action, for local topical use in the treatment of wounds, including purulent-destructive lesions of the mucosa and skin.

Техническими результатами, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения являются: расширение области применения гелевой композиции, содержащей наночастицы оксида церия в сочетании с полисахаридами выделенными из растений бурых водорослей, повышение эффективности действия геля за счет синергетического воздействия компонентов композиции, удобство и простота применения в процессе лечения.The technical results that can be obtained by using the present invention are: expanding the field of application of the gel composition containing cerium oxide nanoparticles in combination with polysaccharides isolated from brown algae plants, increasing the effectiveness of the gel due to the synergistic effect of the components of the composition, convenience and ease of use in the process treatment.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается композиция местного (локального) и наружного применения для лечения ран, в том числе и гнойно-деструктивных поражений слизистой оболочки и кожи, содержащая эффективное количество наночастиц оксида церия и основу, которая представляет собой, по меньшей мере, одно водорастворимое производное целлюлозы, по меньшей мере один водорастворимый полисахарид или их смесь, входящих в группу состоящую из пектина, фукоидина, и необязательно альгината, при этом композиция выполнена в мягкой форме входящей в группу геля, спрея для наружного применения при следующем соотношении компонентов (мас. %): 0,01 до 1,5% пектин, 0.01-1,5% фукоидин, 0,0001 до 1,5% альгинат, 0,00000172-0,000172% - диоксид церияTo solve this problem, the present invention proposes a composition of local (local) and external application for the treatment of wounds, including purulent-destructive lesions of the mucous membrane and skin, containing an effective amount of cerium oxide nanoparticles and a base which is at least one water-soluble cellulose derivative, at least one water-soluble polysaccharide, or a mixture thereof, included in the group consisting of pectin, fucoidin, and optionally alginate, the composition being made and in the soft form of a gel group, a spray for external use in the following ratio of components (wt.%): 0.01 to 1.5% pectin, 0.01-1.5% fucoidin, 0.0001 to 1.5% alginate , 0.00000172-0.000172% - cerium dioxide

Перечень чертежейList of drawings

На фиг. 1 представлены данные по анализу уровня дегидрогеназной активности мезенхимальных стволовых клеток (МСК) человека после инкубации с образцами №1, №3, №5, модифицированными наночастицами CeO₂ в течение 24, 48 и 72 часов.In FIG. 1 presents data on the analysis of the level of dehydrogenase activity of human mesenchymal stem cells (MSCs) after incubation with samples No. 1, No. 3, No. 5, modified CeO ₂ nanoparticles for 24, 48 and 72 hours.

На фиг. 2 представлены данные по анализу пролиферативной активности МСК человека из которых следует достоверное увеличение пролиферативной активности в образце №3.In FIG. 2 presents data on the analysis of proliferative activity of human MSCs from which a significant increase in proliferative activity in sample No. 3 follows.

На фиг. 3 представлены данные сравнительных гистологических характеристик нормальной кожи и травмированного участка кожи после применения гелевой композиции №2.In FIG. 3 presents data on the comparative histological characteristics of normal skin and an injured area of the skin after application of the gel composition No. 2.

На фиг. 4 представлены данные сравнительных гистологических характеристик нормальной кожи и травмированного участка кожи после применения гелевой композиции №3In FIG. 4 presents data on comparative histological characteristics of normal skin and an injured area of the skin after application of gel composition No. 3

Основная частьMain part

Из анализа уровня техники следует, что ни одно из известных технических решений по созданию композиций для обработки ран не воздействует на разные слои поверхностного подкожного слоя и не обладает синергетическим эффектом по одновременной длительной защите внешней поверхности кожи и глубокому проникновению высокоэффективного антиоксидантного средства в рану.From the analysis of the prior art it follows that none of the known technical solutions for creating compositions for treating wounds does not affect different layers of the surface subcutaneous layer and does not have a synergistic effect on the simultaneous long-term protection of the external surface of the skin and the deep penetration of a highly effective antioxidant into the wound.

Известные составы гелей на основе полисахаридов растительного происхождения [4, 5] проявляют свою эффективность лишь на поверхности ран, формируя воздухопроницаемую структуру и выделяя биологически активные компоненты, содержащиеся в растительных полисахаридах, в верхний слой, граничащий с поверхностью раны.Known gel compositions based on plant-derived polysaccharides [4, 5] show their effectiveness only on the surface of wounds, forming an air-permeable structure and releasing biologically active components contained in plant polysaccharides in the upper layer bordering the wound surface.

Известно применение растворов, содержащих наночастицы оксида церия [8], которые обладают возможностью более глубокого проникновения в структуры подкожных слоев и раны. Однако растворы наночастиц быстро высыхают на поверхности раны, что требует увеличения количества нанесений раствора на рану. Кроме того жидкие растворы стекают по поверхности кожи при нанесении, что приводит к неэффективному расходу композиции.It is known to use solutions containing cerium oxide nanoparticles [8], which have the ability to penetrate deeper into the structures of the subcutaneous layers and wounds. However, nanoparticle solutions quickly dry on the surface of the wound, which requires an increase in the number of applications of the solution on the wound. In addition, liquid solutions flow down the surface of the skin when applied, which leads to an inefficient consumption of the composition.

Известно введение наночастиц оксида церия в структуру раневой повязки на основе желатиновой пленки[9] Такое техническое решение приводит к тому, что частицы оксида церия с трудом переносятся из повязки в рану за счет низкой диффузии из-за высокой плотности покрытия.The introduction of cerium oxide nanoparticles into the structure of a wound dressing based on a gelatin film is known [9]. This technical solution leads to the fact that cerium oxide particles are difficult to transfer from the dressing to the wound due to low diffusion due to the high density of the coating.

Наночастицы оксида церия имеют высокую способность к антиоксидантной защите клеток млекопитающих от свободных форм кислорода и выполняют дополнительную функцию по антибактериальной защите. Кроме этого, наночастицы оксида церия позволяют без помех применять методы неинвазивного контроля внутренних слоев раны при использовании рентенографии. В процессе исследования составов гелей для лечения ран было обнаружено, что полисахариды, выделенные из растительного сырья обеспечивают усиление антиоксидантных свойств оксида церия при совместном применении в составе геля, а их мягкая пористая структура с одной стороны обеспечивает проницаемость для газов, с другой стороны задерживает испарение раствора с наочастицами с поверхности раны. В результате формируется высокий синергетический эффект от свойств наночастиц оксида церия и от свойств структуры геля на основе полисахаридов, выделенных из морских водорослей, которые содержат в своем составе биологически активные компоненты, способствующие дополнительному заживлению раны.Cerium oxide nanoparticles have a high ability to antioxidant protection of mammalian cells from free oxygen species and perform an additional function of antibacterial protection. In addition, cerium oxide nanoparticles allow non-invasive control of the inner layers of the wound to be applied without interference using radiography. In the process of studying the compositions of gels for treating wounds, it was found that polysaccharides isolated from plant materials provide enhanced antioxidant properties of cerium oxide when used together in the gel, and their soft porous structure on the one hand provides gas permeability, and on the other hand delays the evaporation of the solution with particles from the surface of the wound. As a result, a high synergistic effect is formed on the properties of cerium oxide nanoparticles and on the properties of the gel structure based on polysaccharides isolated from seaweed, which contain biologically active components that contribute to additional wound healing.

Таким образом, местное применение композиции, выполненной в форме геля на основе наночастиц оксида церия, водорастворимых производных целлюлозы и полисахаридных компонентов, выделенных из бурых водорослей входящих в группу, состоящую из фукоидина пектина и необязательно альгината, создает условия для постепенного выхода наночастиц оксида церия в рану, обеспечивая долговременный (до 5 суток) лечебный эффект, дополнительно создает воздухопроницаемый мягкий барьер, препятствующий репликации различных форм бактерий и вирусов и осуществляет иммуномодулирующее воздействие, что повышает эффективность заживления раны за счет усиления пролиферации и миграции фибробластов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток сосудов.Thus, topical application of a gel-based composition based on cerium oxide nanoparticles, water-soluble cellulose derivatives and polysaccharide components isolated from brown algae belonging to the group consisting of fucoidin pectin and optionally alginate creates the conditions for the gradual release of cerium oxide nanoparticles into the wound providing a long-term (up to 5 days) therapeutic effect, it additionally creates a breathable soft barrier that impedes the replication of various forms of bacteria and viruses and it has an immunomodulatory effect, which increases the efficiency of wound healing by enhancing the proliferation and migration of fibroblasts, keratinocytes and vascular endothelial cells.

Следует отметить, что компоненты композиции совместимы со всеми лекарственными средствами, выбранных из группы, состоящей из: антибиотиков, витаминов, иммуномодуляторов, интерферонов, антиоксидантов, экстрактов растений и гидробионтов, которые могут быть дополнительно введены в состав композиции.It should be noted that the components of the composition are compatible with all drugs selected from the group consisting of: antibiotics, vitamins, immunomodulators, interferons, antioxidants, plant extracts and hydrobionts, which can be additionally introduced into the composition.

Состав композицииComposition

В качестве активного компонента в состав композиции входит эффективное количество наночастиц оксида церия выполняющих роль антиоксидантов.As an active component, the composition includes an effective amount of cerium oxide nanoparticles acting as antioxidants.

Дополнительно в состав композиции входит смесь водорастворимых производных целлюлозы, входящих в группу карбоксиметилцеллюлозы и целлосайза, и водорастворимые полисахариды, выделенные из бурых водорослей, содержащие анионные группы и образующие в растворе полианионы, входящие в группу, состоящую из: пектина, фукоидина, и, необязательно, альгината и их смесей.Additionally, the composition includes a mixture of water-soluble cellulose derivatives included in the carboxymethyl cellulose and cellosease group, and water-soluble polysaccharides isolated from brown algae, containing anionic groups and forming in the solution polyanions included in the group consisting of: pectin, fucoidin, and, optionally, alginate and mixtures thereof.

Пектины, представляют собой водорастворимые полисахариды растительного происхождения, которые используются для профилактики и лечения различных заболеваний. Пектины обладают антибактериальным действием в отношении многих патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, оказывают положительное влияние на основные показатели иммунного статуса больных, улучшая состояние гуморального и клеточного звеньев иммунитета, проявляют антиокислительные свойства [19]. Это позволяет использовать пектины в комплексной антибактериальной терапии гнойно-воспалительных заболеваний и осложнений. Специфической особенностью пектиновых веществ, имеющей важное практическое значение, является их комплексообразующая способность.Pectins, are water-soluble polysaccharides of plant origin, which are used for the prevention and treatment of various diseases. Pectins have an antibacterial effect against many pathogenic and opportunistic microorganisms, have a positive effect on the main indicators of the immune status of patients, improving the state of humoral and cellular immunity, and exhibit antioxidant properties [19]. This allows the use of pectins in the complex antibacterial therapy of purulent-inflammatory diseases and complications. A specific feature of pectin substances, which is of great practical importance, is their complexing ability.

Фуциновая (фукоидная) кислота содержится в водорослях преимущественно в виде кальциевой соли - фукоидина. Фукоидин - гомополимер сульфатированной L-фукозы, обнаруженный в составе бурых водорослей и некоторых иглокожих. Состав фуциновой кислоты неизвестен, однако на основании некоторых работ можно предположить наличие в ее молекуле уроновых кислот (от 4 до 20%). Очень важным свойством фукоидина является его онкопротективная способность. Кроме того, установлено, что фукоидин способен ингибировать действие некоторых вирусов [10]. Фукоидин и другие соли фукоидной кислоты составляют группу фукоидантов. Именно этой группе веществ фукус во многом обязан своими целебными свойствами, такими, как иммуномодулирующее, антикоагулянтное, детоксикационное действие и др. [11]. Включение в состав композиции разных типов полисахаридов усиливает иммунный ответ организма за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему.Fucinic (fucoidic) acid is found in algae mainly in the form of calcium salt - fucoidin. Fucoidin is a homopolymer of sulfated L-fucose found in brown algae and some echinoderms. The composition of fucinic acid is unknown, however, based on some studies, it is possible to assume the presence of uronic acids in its molecule (from 4 to 20%). A very important property of fucoidin is its oncoprotective ability. In addition, it was found that fucoidin is able to inhibit the action of certain viruses [10]. Fucoidin and other salts of fucoid acid form a group of fucoidants. Fucus owes much to this group of substances for its healing properties, such as immunomodulatory, anticoagulant, detoxifying effect, etc. [11]. The inclusion of different types of polysaccharides in the composition enhances the body's immune response due to different mechanisms of action on the immune system.

Альгиновая кислота - полисахарид, вязкое резиноподобное вещество, извлекаемое из красных, бурых и некоторых зеленых водорослей. Содержание альгиновой кислоты в ламинарии японской (лат. Laminaria japonica) колеблется от 15 до 30%. Соли альгиновой кислоты - альгинаты, в частности альгинат натрия - это полисахарид растительного происхождения. Альгинат обладает редкими свойствами: медленно тает в воде, адсорбируя ее в сотни раз более своего веса, образуя гель, выдерживающий изменения температуры - замораживание, оттаивание. Соли альгиновой кислоты находят применение в медицине благодаря своим целительным качествам: иммуностимулирующим - защищают от инфекций и опухолей; кровоостанавливающим - лечат геморрой, анальные трещины, кровоточащие раны; адсорбирующим - выводят радионуклиды, тяжелые металлы; регенерирующим - восстанавливают кожу при ожогах, пролежнях; антигистаминным - препятствуют аллергии.Alginic acid is a polysaccharide, a viscous rubbery substance extracted from red, brown and some green algae. The content of alginic acid in Japanese kelp (lat. Laminaria japonica) ranges from 15 to 30%. Alginic acid salts - alginates, in particular sodium alginate - is a plant-derived polysaccharide. Alginate has rare properties: it slowly melts in water, adsorbing it hundreds of times its weight, forming a gel that can withstand temperature changes - freezing, thawing. Alginic acid salts are used in medicine due to their healing qualities: immunostimulating - they protect against infections and tumors; hemostatic - treat hemorrhoids, anal fissures, bleeding wounds; adsorbing - remove radionuclides, heavy metals; regenerating - restore the skin with burns, bedsores; antihistamines - prevent allergies.

Способ получения наночастицThe method of producing nanoparticles

Наночастицы в настоящее время имеются в продаже (Nanoceria) в диапазоне размеров от примерно 7 до 20 нм. Такие частицы образуются с помощью высокотемпературного процесса, что приводит к высокой агломерации наночастиц оксида церия. Известен способ получения диоксида церия по которому вводят раствор нитрата церия (III) в качестве католита в катодную камеру электролизера, отделенную мембраной от анодной камеры, заполненной анолитом, и пропускают электрический ток плотностью 2,5-7,5 А/дм² через католит и анолит. Изобретение позволяет получить порошок диоксида церия CeO₂ с размером частиц 8-22 нм [12]. Эти частицы также высокоагломерированы. В заявке США US 20130195927 [8] описан способ получения наночастиц оксида церия которые синтезировали с использованием гексагидрата нитрата церия (99,999% от Sigma-Aldrich). Гексагидрат нитрата церия растворяли в воде (18,2 MB), добавляли стехиометрическое количество перекиси водорода и перемешивали в течение 1 часа. Ионы церия (III) в растворе окисляли до оксида церия (IV) и pH раствора поддерживали ниже 3,5 для поддержания синтезированного оксида церия для предотвращения агломерации.Nanoparticles are currently commercially available (Nanoceria) in a size range from about 7 to 20 nm. Such particles are formed using a high-temperature process, which leads to high agglomeration of cerium oxide nanoparticles. There is a method of producing cerium dioxide by which a solution of cerium (III) nitrate as catholyte is introduced into the cathode chamber of the electrolyzer, separated by a membrane from the anode chamber filled with anolyte, and an electric current of density 2.5-7.5 A / dm ^{2 is} passed through the catholyte and anolyte. The invention allows to obtain a cerium dioxide powder CeO ₂ with a particle size of 8-22 nm [12]. These particles are also highly agglomerated. In the application US US 20130195927 [8] describes a method for producing cerium oxide nanoparticles that were synthesized using cerium nitrate hexahydrate (99.999% from Sigma-Aldrich). Cerium nitrate hexahydrate was dissolved in water (18.2 MB), a stoichiometric amount of hydrogen peroxide was added and stirred for 1 hour. Cerium (III) ions in the solution were oxidized to cerium (IV) oxide, and the pH of the solution was kept below 3.5 to maintain the synthesized cerium oxide to prevent agglomeration.

Более предпочтительно использовать технологии получения наночастиц в диапазоне от 1-10 нм в форме стабильного водного золя. Такие технические решения описаны в патенте США №9585840, в котором описана технология получения наночастиц оксида церия покрытых декстраном [13]. Таким образом, в рамках данного изобретения оксид церия может иметь форму стабильного водного золя стабилизированного стабилизатором, выбранным из группы, состоящей из лецитина, декстрана, цитрата аммония, полиакриловой кислоты, но не ограничиваясь этим. Более предпочтительно использовать оксид церия, который имеет форму стабильного водного золя стабилизированного цитратом аммония [14, 15].It is more preferable to use technologies for producing nanoparticles in the range from 1-10 nm in the form of a stable aqueous sol. Such technical solutions are described in US patent No. 9585840, which describes the technology for producing cerium oxide nanoparticles coated with dextran [13]. Thus, in the framework of this invention, cerium oxide may be in the form of a stable aqueous sol stabilized with a stabilizer selected from the group consisting of, but not limited to, lecithin, dextran, ammonium citrate, polyacrylic acid. It is more preferable to use cerium oxide, which has the form of a stable aqueous sol stabilized with ammonium citrate [14, 15].

Наночастицы оксида церия обладают бактерицидными свойствами и противовирусной резистентностью, что позволяет снизить концентрацию антибиотиков в составе композиции.Cerium oxide nanoparticles have bactericidal properties and antiviral resistance, which reduces the concentration of antibiotics in the composition.

Приготовление композицииPreparation of composition

Компоненты, входящие в состав композиции, могут использоваться в различных сочетаниях, которые в зависимости от характера раневого повреждения могут обеспечивать оптимальное сочетание защиты и восстановления раны. За счет свойств геля осуществляется физическая защита раны и осуществляется паро и газопроницаемость покрытия внешнего слоя раны. Дополнительные свойства полисахаридов, выполненных в форме наночастиц, оказывают положительный эффект по связыванию токсинов и деструктирующих ферментов находящихся в ране. Наночастицы оксида церия обеспечивают повышение регенерационных свойств путем создания оптимальных условий для размножения клеток в ране за счет снижения количества свободных форм кислорода.The components that make up the composition can be used in various combinations, which, depending on the nature of the wound damage, can provide the optimal combination of protection and restoration of the wound. Due to the properties of the gel, physical protection of the wound is carried out and vapor and gas permeability of the coating of the outer layer of the wound is carried out. Additional properties of polysaccharides made in the form of nanoparticles have a positive effect on the binding of toxins and destructive enzymes in the wound. Cerium oxide nanoparticles provide an increase in regenerative properties by creating optimal conditions for the reproduction of cells in the wound by reducing the number of free oxygen species.

Концентрация наночастиц оксида церия может быть в пределах от 0,1 мкМ/л до 10 мкМ/л. Предпочтительно использовать концентрацию в диапазоне от 0,1 мкМ/л до 2 мкМ/л.The concentration of cerium oxide nanoparticles can be in the range of 0.1 μM / L to 10 μM / L. A concentration in the range of 0.1 μM / L to 2 μM / L is preferably used.

Испытаны различные варианты состава геля, включая следующие биоактивные компоненты: пектин, фукоидин, альгинат, нанокристаллический диоксид церия. Изготовлены составы гелей содержащие: образец 1 - пектин, альгинат и диоксид церия; образец 2 - альгинат, фукоидин и диоксид церия; образец 3 - фукоидин, альгинат, пектин и диоксид церия; образец 4 - фукоидин и диоксид церия; образец 5 - пектин, фукоидин и диоксид церия; образец 6 - альгинат и диоксид церия.Various variations of the gel composition were tested, including the following bioactive components: pectin, fucoidin, alginate, nanocrystalline cerium dioxide. The gel compositions containing: sample 1 - pectin, alginate and cerium dioxide; sample 2 — alginate, fucoidin and cerium dioxide; sample 3 - fucoidin, alginate, pectin and cerium dioxide; sample 4 - fucoidin and cerium dioxide; sample 5 - pectin, fucoidin and cerium dioxide; Sample 6 — Alginate and Cerium Dioxide.

Сочетаемость компонентов рассматривалась при максимальной используемой концентрации препаратов церия (10 мкМ/л). Компоненты тщательно перемешивались, получающиеся образцы стерилизовались и хранились в герметически закрытых флаконах.The compatibility of the components was considered at the maximum used concentration of cerium preparations (10 μM / L). The components were thoroughly mixed, the resulting samples were sterilized and stored in hermetically sealed vials.

При сравнении образцов было определено, что образцы 1, 3, 5 при изготовлении имеют прогнозируемую консистенцию. В течение недели они сохраняли свое состояние и не изменяли консистенцию. Образцы 2 и 4 после недели хранения имели заметное расслоение. Образец 6 после недельной экспозиции изменял свою консистенцию и выглядел более жидким, чем остальные препараты. Из этого следует, что добавление в гель пектина стабилизирует консистенцию геля и делает его пригодным для применения в качестве лечебного средства.When comparing the samples, it was determined that samples 1, 3, 5 in the manufacture have a predictable consistency. During the week they maintained their condition and did not change the consistency. Samples 2 and 4 after a week of storage had a noticeable stratification. Sample 6 after a weekly exposure changed its consistency and looked more fluid than the rest of the preparations. It follows that the addition of pectin to the gel stabilizes the consistency of the gel and makes it suitable for use as a therapeutic agent.

Совместное применение в одной композиции разных типов полисахаридов входящих в группу, состоящую из: пектина, фукоидина, и, необязательно, альгината, или их смесей, позволяет синергетически воздействовать на разные системы регенерации раневого слоя, поскольку разные типы полисахаридов обладают разной биологической активностью, что повышает эффективность композиции. Смесь полисахаридов и их способ получения подобраны таким образом, что смесь образует в растворе наномицеллы величиной 10-20 нм, что резко усиливает воздействие геля на поверхность раны ввиду значительного увеличения контактной поверхности.The combined use in one composition of different types of polysaccharides included in the group consisting of: pectin, fucoidin, and, optionally, alginate, or mixtures thereof, allows synergistic effects on different systems of regeneration of the wound layer, since different types of polysaccharides have different biological activity, which increases composition effectiveness. The mixture of polysaccharides and their preparation method are selected in such a way that the mixture forms 10-20 nm nanomicelles in the solution, which sharply enhances the effect of the gel on the wound surface due to a significant increase in the contact surface.

В композиции дополнительно использованы водорастворимые производные целлюлозы - карбоксиметилцеллюлоза и целлосайз.The composition additionally used water-soluble derivatives of cellulose - carboxymethyl cellulose and cellosize.

В композицию могут быть включены дополнительные компоненты входящие в группу: иммуномодуляторов, антибактериальных препаратов, стимуляторов репаративных процессов, анальгетиков, анестетиков, противовоспалительных агентов, антиоксидантов, витаминов, полисахаридов, экстрактов растений.The composition may include additional components in the group: immunomodulators, antibacterial drugs, stimulants of reparative processes, analgesics, anesthetics, anti-inflammatory agents, antioxidants, vitamins, polysaccharides, plant extracts.

В качестве иммуномодулятора композиция может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: циклоферон, криданимод, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, имунофан, рекомбинантные α-, β-, γ-интерфероны или их природные аналоги, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.As an immunomodulator, the composition may include, but not limited to: cycloferon, kridanimod, trekrezan, polyoxidonium, glutoxim, galavit, immunofan, recombinant α-, β-, γ-interferons or their natural analogues, recombinant interleukin-1b, recombinant interleukin -2, myelopid, lysozyme.

В качестве вещества, обладающего антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий и других микроорганизмов, предлагаемая композиция может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: антибиотики, лизоамидаза, трилон Б, линкомицин, левомицетин, гентамицин, сульфонамиды, такие как сульфаметизол, сульфизоксазол, сульфамонометоксин, сульфаметизол, хинолоны, такие как налидиксовая кислота, тригидрат пипемидиновой кислоты, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тосуфлоксацин тозилат, гидрохлорид ципрофлоксацина, гидрохлорид ломефлоксацина, спарфлоксацин, флероксацин тетрациклингидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, дибекацин, каендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сисомицин, тетрациклин, окситетрациклин, ротетрациклин, доксициклин, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефапирин, цефаклор, цефалексин, цефадроксил, цефамандолы, цефуроксим аксетил, цефдинир, пивоксил, цефтазидит, цефпирамиды, цефсулодин, цефподоксим проксетил, цефпир, цефепит, цефсулодин, цефинетазол, цефминокс, цефокситин, цефбуперазон, латамоксиф, фломокс, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам и их соли, гризеофульвин, ланкацидин, макролиды, такие как такролимус, и тому подобное.As a substance having antibacterial activity against gram-positive and / or gram-negative bacteria and other microorganisms, the proposed composition may include the following substances, but not limited to: antibiotics, lysoamidase, trilon B, lincomycin, chloramphenicol, gentamicin, sulfonamides, such as sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethisole, quinolones such as nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, gi rohlorid ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin, sparfloxacin, fleroxacin tetratsiklingidrohlorid, ampicillin, piperacillin, dibekacin, kaendomitsin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomitsin, tetracycline, oxytetracycline, rotetratsiklin, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cephapirin, cefaclor, cephalexin , cefadroxil, cefamandoles, cefuroxime axetil, cefdinir, pivoxil, ceftazidite, cefpiramide, cefsulodin, cefpodoxime proxetil, cefpir, cefepit, cefsulodin, cefinetazole, cefminox, cefox itin, cefbuperazone, latamoxif, flomox, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfasecin, aztreonam and their salts, griseofulvin, lanacidin, macrolides such as tacrolimus, and the like.

В качестве стимулятора репаративных процессов предлагаемая композиция может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил.As a stimulant of reparative processes, the proposed composition may include the following substances, but not limited to: methyluracil, acetamine, etaden, calcium pantothenate, solcoseryl.

Анальгетики могут в себя включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: анальгин, бутадион, амидопирин, фенацетин, парацетамол, пироксикам, димексид, хлотазол, мефенамовая и флуфенамовая кислоты, ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак натрия.Analgesics may include, but are not limited to: analgin, butadione, amidopyrine, phenacetin, paracetamol, piroxicam, dimexide, chlotazole, mefenamic and flufenamic acids, ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac sodium.

В качестве анестетика композиция может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаинAs an anesthetic, the composition may include, but is not limited to, quinoxicaine, trimecaine, pyromecaine, lidocaine

В качестве противовоспалительного агента композиция может включать, но не ограничиваться следующими веществами: диклофенак, индометацин,, ацетаминофен, феназетин, этхензамид, сульпирин, антипирин, ацетилсалициловую кислоту, мефенамовую кислоту, флуфенаминовую кислоту, локсопрофен натрий, фенилбутазон, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флотфафенин, эпирозол, тиарамид гидрохлорид, залтопрофен, габекетат мезилат, каместат мезилат, иулинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, тиомалат натрия натрия, гиалуронат натрия, салицилат натрия, гидрохлорид морфина, салициловая кислота, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, кетопрофен, напроксен, оксиморфон и тому подобное.As an anti-inflammatory agent, the composition may include, but is not limited to, the following substances: diclofenac, indomethacin, acetaminophen, phenazetine, ethenzamide, sulpirin, antipyrine, acetylsalicylic acid, mefenamic acid, flufenamic acid, loxoprofen sodium, phenenbenofenfenopenbenopenbenopenbenopenbenopenbenopenbenopenbenopenbenfenopenbenofen , flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, flotfafenin, epirozole, tiaramide hydrochloride, zaltoprofen, gabeketat mesylate, kamestat mesylate, iulinastatin, colchicine, probenecid, sulfinpyrazone, benzbr maron, allopurinol, sodium thiomalate sodium, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorphanol, ketoprofen, naproxen, oxymorphone and the like.

В качестве антисептика композиция может включать, но не ограничиваться следующими веществами: мирамистин, хлоргексидин, диоксидин, коллоидное серебро, соль серебра и тому подобное.As an antiseptic, the composition may include, but is not limited to the following substances: miramistin, chlorhexidine, dioxidine, colloidal silver, silver salt and the like.

В качестве антиоксиданта композиция может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: α-липоевая кислота, метронидазол, элементарные антиоксиданты, β-глюкан, куркумин, эпигаллокатехин галлат, проантоцианидины, прополис, мед и тому подобное.As an antioxidant, the composition may include, but not limited to: α-lipoic acid, metronidazole, elemental antioxidants, β-glucan, curcumin, epigallocatechin gallate, proanthocyanidins, propolis, honey and the like.

В качестве витаминов композиция может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: витамин А, витамин С, витамин D, витамин Е.As vitamins, the composition may include the following substances, but not limited to: vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E.

В качестве полисахаридов композиция может включать в себя следующие вещества, но не ограничиваться ими: каррагинан, зостерин, гуммиарабик, ксантангам, трагакант и тому подобное.As polysaccharides, the composition may include the following substances, but not limited to: carrageenan, zosterin, gum arabic, xanthan gum, tragacanth and the like.

Предлагаемая композиция может быть изготовлена в виде мягких лекарственных форм - геля, спрея. Согласно изобретению гелевую композицию размещают в контейнерах, предпочтительно в асептических условиях. Предпочтительно контейнеры изготавливают из стекла или полимеров, например, из полипропилена или полиэтилена. Объем контейнеров составляет от 2 до 50 мл, предпочтительно до 15 мл. Контейнеры для гелей могут быть снабжены крышкой. Согласно другому варианту контейнеров они могут быть изготовлены с возможностью распределения геля на поверхности кожи под давлением газа размещенного внутри контейнера вместе с раствором геля. Спрей имеет преимущество при лечении больших поверхностей поврежденной кожи и ран. В этом случае в состав спрея могут быть дополнительно введены целевые добавки содержащие обезболивание и снижающие микробные загрязнения. При применении геля в больничных условиях на внешней поверхности контейнера могут быть размещены этикетки с указанием данных о составе и объеме для того чтобы устранить риски ошибок идентификации содержания контейнеров. Для учета даты изготовления композиции могут быть использованы не только указание даты в цифровом виде. Предпочтительно указание дополнительной информации в виде штрих кодов.The proposed composition can be made in the form of soft dosage forms - gel, spray. According to the invention, the gel composition is placed in containers, preferably under aseptic conditions. Preferably, the containers are made of glass or polymers, for example polypropylene or polyethylene. The volume of the containers is from 2 to 50 ml, preferably up to 15 ml. Gel containers may be provided with a lid. According to another variant of the containers, they can be made with the possibility of distributing the gel on the surface of the skin under the pressure of the gas placed inside the container together with the gel solution. Spray has an advantage in the treatment of large surfaces of damaged skin and wounds. In this case, targeted additives containing anesthesia and reducing microbial contamination can be added to the spray composition. When applying the gel in a hospital setting, labels with data on the composition and volume can be placed on the outer surface of the container in order to eliminate the risks of errors in identifying the contents of the containers. To account for the date of manufacture of the composition, not only a digital date can be used. Indication of additional information in the form of bar codes is preferred.

Одним из аспектов изобретения является применение композиции состоящей из наночастиц оксида церия, водорастворимых производных целлюлозы и разных типов полисахаридов входящих в группу, состоящую из: пектина, фукоидина, и, необязательно, альгината, или их смесей, для приготовления лекарственного средства для нанесения на поверхность кожи и раны для лечения и восстановления кожного покрова. Предлагаемую композицию можно использовать для применения человеку, комнатным животным, домашним животным и/или птицам.One aspect of the invention is the use of a composition consisting of cerium oxide nanoparticles, water-soluble cellulose derivatives and various types of polysaccharides included in the group consisting of: pectin, fucoidin, and, optionally, alginate, or mixtures thereof, for the preparation of a medicine for application to the skin surface and wounds for the treatment and restoration of the skin. The proposed composition can be used for use in humans, pets, pets and / or birds.

Применение композиции в форме геля для лечения ран имеет существенные преимущества за счет совместного воздействия наночастиц оксида церия и полисахаридов, выделенных из водорослей в одной композиции на регенерационную систему организма.The use of a gel-shaped composition for treating wounds has significant advantages due to the combined effect of cerium oxide nanoparticles and polysaccharides isolated from algae in one composition on the body's regenerative system.

Примеры, подтверждающие эффективность композиции при лечении ран включают, но не ограничивают других возможностей композиции.Examples of the effectiveness of the composition in the treatment of wounds include, but are not limited to other features of the composition.

ПримерыExamples

Пример 1 Синтез коллоидного золя с наночастицами CeO₂ Example 1 Synthesis of Colloidal Sol with CeO ₂ Nanoparticles

Для проведения химического синтеза использовали водную соль церия - Се(NO₃)₃6H₂O (х.ч.), лимонную кислоту (х.ч.) и водный раствор аммиака (ч.). Для получения золя CeO₂ в 25 мл 0.05М водного раствора нитрата церия(III) растворяли 0.24 г лимонной кислоты. Полученный раствор при перемешивании быстро приливали к 100 мл 3М раствора аммиака и выдерживали в течение 2 ч.For chemical synthesis, we used an aqueous salt of cerium — Ce (NO ₃ ) ₃ 6H ₂ O (chemically pure), citric acid (chemically pure) and an aqueous solution of ammonia (chemically pure). To obtain a CeO ₂ sol in 25 ml of a 0.05 M aqueous solution of cerium (III) nitrate, 0.24 g of citric acid was dissolved. The resulting solution was rapidly added with stirring to 100 ml of a 3M ammonia solution and kept for 2 hours.

Перед использованием наночастиц проводят процедуру отмывки от стабилизатора (лимонной кислоты). Золь титруют 30% соляной кислотой до рН≈3 (до выпадения осадка), после чего центрифугируют при 10000 об /мин в течение 10 минут. Осадок ресуспендируют в деионизованной воде и центрифугируют 10 мин при 10000 об /мин. Ресуспендируют осадок в воде и доводят суспензию до рН=7 путем титрования 10% аммиаком.Before using nanoparticles, a washing procedure from the stabilizer (citric acid) is carried out. The sol is titrated with 30% hydrochloric acid to pH ≈ 3 (before precipitation), after which it is centrifuged at 10,000 rpm for 10 minutes. The precipitate was resuspended in deionized water and centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm. Resuspend the precipitate in water and adjust the suspension to pH = 7 by titration with 10% ammonia.

Пример 2 Синтез водорастворимого геля и модификация полисахаридных гелей наночастицами CeO₂.Example 2 Synthesis of a water-soluble gel and modification of polysaccharide gels with CeO ₂ nanoparticles.

Для изготовления образцов гелей используют карбоксиметилцеллюлозу, целлосайз, фукоидин, альгинат, пектин (все препараты - фирмы Сигма) и наночастицы CeO₂ полученные в соответствии с примером 1. Изготовление гелей производят путем смешивания сухих навесок веществ с дистиллированной водой в течение 30-40 минут при комнатной температуре, отстаиванием 12-18 часов при температуре 2- 4 град и повторном перемешивании в течение 30-40 минут. Гелевые композиции готовили путем внесения золя наночастиц CeO₂ при постоянном перемешивании на магнитной мешалке в течение 10 минут. После чего полученные гели закупоривают и стерилизуют.For the manufacture of gel samples, carboxymethyl cellulose, cellosize, fucoidin, alginate, pectin (all preparations are from Sigma) and CeO ₂ nanoparticles obtained in accordance with Example 1 are used. Gel production is carried out by mixing dry samples of substances with distilled water for 30-40 minutes at room temperature, settling for 12-18 hours at a temperature of 2-4 degrees and re-mixing for 30-40 minutes. Gel compositions were prepared by adding a sol of CeO ₂ nanoparticles with constant stirring on a magnetic stirrer for 10 minutes. After that, the resulting gels are sealed and sterilized.

Пример 3 Контроль цитотоксичности и пролиферативной активности клеток при применении композиции.Example 3 Control of cytotoxicity and proliferative activity of cells when using the composition.

Чтобы определить относительную важность других компонентов геля, проводили опыты на культуре мезенхимальных стволовых клеток человека (МСК), выделенных из пульпы зуба по ортодонтическим показаниям. Контроль цитотоксичности лечебного препарата определяют по уровню дегидрогеназной активности клеток и по соотношению LIVE/DEAD в культуре клеток. В качестве показателя влияния геля на повышение активности клеток использовали оценку уровня дегидрогеназной активности клеток при помощи МТТ-теста. Клетки высевали в 96-луночные планшеты и культивировали в течение 24 и 72 ч в атмосфере, содержащей 5% CO₂ при 37 градусах Цельсия. Через 6 ч после посева клеток в среду вносили 20 мг геля, содержащего наночастицы CeO₂ в концентрациях 1000 и 1 мкМ. В качестве контроля использовали клетки со средой, но без добавления CeO₂. В качестве отрицательного контроля использовали лунки с клетками, в которые вносили 10% ДМСО (10 мкл). Через 24 и 48 ч после внесения гелей с наночастицами CeO₂ среду во всех лунках заменяли на среду, содержащую 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтетразол (5 мкг/мл), а затем проводили МТТ-тест по стандартной методике. Оптическую плотность определяли на длине волны А=540 нм с использованием фотоколориметра «BIO-RAD model 680».To determine the relative importance of other components of the gel, experiments were carried out on a culture of human mesenchymal stem cells (MSCs) isolated from tooth pulp according to orthodontic indications. The control of the cytotoxicity of the drug is determined by the level of dehydrogenase activity of the cells and by the LIVE / DEAD ratio in the cell culture. An assessment of the level of dehydrogenase activity of cells using the MTT test was used as an indicator of the effect of the gel on increasing cell activity. Cells were seeded in 96-well plates and cultured for 24 and 72 hours in an atmosphere containing 5% CO ₂ at 37 degrees Celsius. 6 h after cell seeding, 20 mg of a gel containing CeO ₂ nanoparticles in concentrations of 1000 and 1 μM was introduced into the medium. Cells with medium, but without the addition of CeO _{2, were} used as a control. As a negative control, we used wells with cells into which 10% DMSO (10 μl) was added. 24 and 48 hours after the introduction of gels with CeO ₂ nanoparticles, the medium in all wells was replaced with a medium containing 3-4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazole (5 μg / ml), and then MTT- test by standard method. The optical density was determined at a wavelength of A = 540 nm using a BIO-RAD model 680 photocolorimeter.

Для оценки соотношения живых и мертвых клеток в культуре используют набор L-7007 LIVE/DEAD BacLight Bacterial Viability Kit производства компании Invitrogen, содержащий красители SYTO 9 (окрашивает все клетки, λ=485/498 нм) и пропидий йодид (окрашивает ядра мертвых клеток, λ=535/617 нм). Окраску клеток осуществляют путем замены культуральной среды DMEM/F12 с 5% ЭТС, на среду, содержащую смесь красителей в концентрации 1 мкл/мл. Наблюдение за морфологией и флуоресцентной окраской проводят на инвертированном микроскопе LSM-510 (Carl Zeiss). Подсчет окрашенных клеток проводят с использованием программы Image J.Invitrogen's L-7007 LIVE / DEAD BacLight Bacterial Viability Kit, containing SYTO 9 dyes (stains all cells, λ = 485/498 nm) and propidium iodide (stains dead cell nuclei, λ = 535/617 nm). Cell staining is carried out by replacing the DMEM / F12 culture medium with 5% ETS with a medium containing a dye mixture at a concentration of 1 μl / ml. The morphology and fluorescence staining are monitored using an inverted LSM-510 microscope (Carl Zeiss). Stained cell counts were performed using Image J.

Модификация полисахаридных гелей цитрат-стабилизированными наночастицами CeO₂ не вызывает цитотоксического действия в культуре МСК человека, сохраняя высокий уровень их жизнеспособности, снижая количество апоптотических клеток в культуре, поддерживая уровень митохондриального потенциала и дегидрогеназной активности клеток на уровне контрольных значений.Modification of polysaccharide gels by citrate-stabilized CeO ₂ nanoparticles does not cause a cytotoxic effect in the human MSC culture, maintaining a high level of their viability, reducing the number of apoptotic cells in the culture, maintaining the level of mitochondrial potential and dehydrogenase activity of cells at the control value level.

На фиг 1 представлены результата анализа уровня дегидрогеназной активности МСК человека после инкубации с гелевыми композициями, модифицированными наночастицами СеО₂ в течение 24, 48 и 72 часов для образцов геля 1, 3, 5 с минимальной 1 мкМ/л и максимальной 10 мкМ/л концентрацией диоксида церия.Figure 1 presents the result of the analysis of the level of dehydrogenase activity of human MSCs after incubation with gel compositions modified with CeO ₂ nanoparticles for 24, 48 and 72 hours for gel samples 1, 3, 5 with a minimum of 1 μM / L and a maximum of 10 μM / L concentration cerium dioxide.

Проведенный комплексный анализ биологической активности гелевых композиций, модифицированных наночастицами CeO₂, выявил их высокую степень биосовместимости. Анализ уровня дегидрогеназнной активности в течение 3 дней культивирования выявил достоверное повышение практически во всех тестируемых образцах, но при этом максимальный стимулирующий эффект наблюдался в образце 3 при концентрации наночастиц диоксида церия 1 мкМ.A comprehensive analysis of the biological activity of gel compositions modified with CeO ₂ nanoparticles revealed their high degree of biocompatibility. An analysis of the level of dehydrogenase activity during 3 days of cultivation revealed a significant increase in almost all tested samples, but the maximum stimulating effect was observed in sample 3 at a concentration of cerium dioxide nanoparticles of 1 μM.

На фиг. 2 приведены данные по пролиферативной активности клеток МСК человека в образце 3. Данные выявили достоверное увеличение пролиферативной активности клеток, что говорит о том, что клетки имеют оптимальное микроокружение и условия максимально, приближенные к условиям in vivo.In FIG. 2 shows data on the proliferative activity of human MSC cells in sample 3. The data revealed a significant increase in the proliferative activity of cells, which suggests that the cells have an optimal microenvironment and conditions are maximally close to those in vivo.

Пример 4 Проверка эффективности лечения ран.Example 4 Verification of the effectiveness of wound healing.

В дальнейшем проводили опыты на лабораторных животных, используя активные вещества в различных соотношениях. Для этого на спину крыс породы Wistar в зоне между лопаток наносили скальпелем крестообразную рану. В случае нанесения круговой раны кожу выстригали хирургическими ножницами. Перед нанесением раны удаляли шерсть в области спины и обрабатывали место имплантации 0,05% раствором хлоргексидина. Рану наносили в стерильных условиях, под эфирным наркозом.Subsequently, experiments were conducted on laboratory animals using active substances in various ratios. To do this, a cruciform wound was applied with a scalpel to the back of Wistar rats in the area between the shoulder blades. In the case of a circular wound, the skin was cut with surgical scissors. Before applying the wound, wool was removed in the back and the implantation site was treated with a 0.05% chlorhexidine solution. The wound was applied under sterile conditions, under ether anesthesia.

Все манипуляции с животными проводили согласно правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследований и других научных целей.All manipulations with animals were carried out in accordance with the rules adopted by the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for research and other scientific purposes.

Для испытаний на животных были изготовлены гели с различным соотношением активных компонентов в концентрации 1 мкМ/л. Во всех гелях количество нанокристаллического диоксида церия было одинаковым и составляло 1 мкМ/л.For animal testing, gels were made with different ratios of active components at a concentration of 1 μM / L. In all gels, the amount of nanocrystalline cerium dioxide was the same and amounted to 1 μM / L.

В качестве контрольного образца использовалась мазь левомеколь. Левомеколь используется в медицинской практике наружно для лечения гнойных ран и язв на коже, инфицированных патогенной микрофлорой, травматических повреждений кожи, ожогов, трофических язв.Levomekol ointment was used as a control sample. Levomekol is used in medical practice externally for the treatment of purulent wounds and ulcers on the skin infected with pathogenic microflora, traumatic skin lesions, burns, trophic ulcers.

Крыс разделили на 5 групп. Первым трем группам наносили образцы лечебных гелей содержащих композиции полисахаридов №№1-3. Четвертой группе не наносили на рану ничего (контрольная группа 1). Пятой группе наносили на рану левомеколь (контрольная группа 2).Rats were divided into 5 groups. The first three groups were applied samples of therapeutic gels containing polysaccharide compositions No. 1-3. The fourth group was not applied to the wound (control group 1). The fifth group was applied to the wound levomekol (control group 2).

Результаты опытов на разных этапах после нанесения обширной травмы показывают, что композиции №2 и №3 в составе геля оказывают лучший эффект на заживление раны, чем композиция №1. При этом результаты применения композиций №№2-3 были также лучше, чем в обеих контрольных группах.The results of experiments at different stages after the application of extensive trauma show that compositions No. 2 and No. 3 in the composition of the gel have a better effect on wound healing than composition No. 1. Moreover, the results of the use of compositions No. 2-3 were also better than in both control groups.

Гистологические исследования срезов кожи после заживления нанесенных травматических повреждений кожи выявили аналогичную картину. Наиболее эффективны были гели на основе композиции №2 и композиции №3. При их использовании ускоряется заживление раны, снижается площадь рубца, восстанавливаются волосяные фолликулы и жировые железы. Анатомическое строение кожи в области заживления соответствует ее строению на нетравмированных участках.Histological studies of skin sections after healing of the inflicted traumatic skin lesions revealed a similar picture. The most effective were gels based on composition No. 2 and composition No. 3. With their use, wound healing is accelerated, the scar area is reduced, hair follicles and fat glands are restored. The anatomical structure of the skin in the healing area corresponds to its structure in non-injured areas.

У животных группы, которым на рану нанесена композиция геля №2 произошло образование рубца с полным восстановлением эпидермиса в раневой области. Дерма в области рубца представлена двумя слоями, при этом сетчатый слой состоит из тяжей коллагеновых волокон, расположенных параллельно поверхности кожи. Зона рубцевания визуально меньше по площади по сравнению с контрольными образцами. На фиг. 3 представлены фотографии гистологического исследования среза кожи до и после заживления с использованием композиции входящей в гель №2. Эпидермис восстановлен, дерма представлена уплотненной соединительной тканью. Волокна параллельны поверхности кожи. Область рубцевания небольшая. В поле зрения в области рубца присутствуют фолликулы и сальные железы. Сосочковый слой дермы слабо выражен. Определяются новообразованные сосуды различного диаметра.In animals of the group to which the gel composition No. 2 was applied to the wound, a scar was formed with complete restoration of the epidermis in the wound area. The dermis in the scar area is represented by two layers, while the mesh layer consists of strands of collagen fibers located parallel to the skin surface. The scarring area is visually smaller in area compared to control samples. In FIG. 3 shows photographs of a histological examination of a skin section before and after healing using a composition included in gel No. 2. The epidermis is restored, the dermis is represented by compacted connective tissue. The fibers are parallel to the skin surface. The scarring area is small. Follicles and sebaceous glands are present in the field of view in the scar area. The papillary layer of the dermis is weakly expressed. Newly formed vessels of various diameters are determined.

У группы животных, которым нанесена композиция входящая в гель №3 произошло образование рубца с полным восстановлением эпидермиса в раневой области. На фиг. 4 представлена фотография гистологического исследования среза кожи после заживления с использованием геля №3. Эпидермис восстановлен, дерма представлена уплотненной соединительной тканью. Волокна параллельны поверхности кожи. В поле зрения в области рубца присутствуют единичные фолликулы и сальные железы. Сосочковый слой дермы слабо выражен. Определяются новообразованные сосуды различного диаметра.In the group of animals to which the composition included in gel No. 3 was applied, a scar was formed with complete restoration of the epidermis in the wound area. In FIG. 4 is a photograph of a histological examination of a section of the skin after healing using gel No. 3. The epidermis is restored, the dermis is represented by compacted connective tissue. The fibers are parallel to the skin surface. In the field of view in the scar area there are single follicles and sebaceous glands. The papillary layer of the dermis is weakly expressed. Newly formed vessels of various diameters are determined.

Промышленная воспроизводимостьIndustrial reproducibility

Опираясь на полученные экспериментальные данные можно сделать вывод, что все отобранные образцы, содержащие наночастицы оксида церия, не обладают цитотоксическим действием, что определяется высоким уровнем михохондриального потенциала, дегидрогеназной активности, отсутствием апоптотических клеток при инкубации с модифицированными гелевыми композициями.Based on the obtained experimental data, we can conclude that all the samples containing cerium oxide nanoparticles do not have a cytotoxic effect, which is determined by the high level of mychondrial potential, dehydrogenase activity, and the absence of apoptotic cells during incubation with modified gel compositions.

У животных группы, которым был нанесен гель, содержащий наночастицы оксида церия, обладающие уникальными антиоксидантыми свойствами, и полисахариды, выделенные из бурых водорослей, произошло образование рубца с полным восстановлением эпидермиса в раневой области. Применение композиций содержащих наночастицы оксида церия и полисахариды обеспечивает ускорение репаративных процессов после повреждений кожных покровов.In animals of the group, which was applied a gel containing cerium oxide nanoparticles with unique antioxidant properties, and polysaccharides isolated from brown algae, a scar was formed with complete restoration of the epidermis in the wound area. The use of compositions containing cerium oxide nanoparticles and polysaccharides accelerates reparative processes after damage to the skin.

Проведенный поиск патентных документов не выявил идентичных и сходных технических решений. Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемой композиции (состав композиции и количественные соотношения компонентов) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемого композиции для наружного применения на основе комплекса полисахаридов, выделенных из бурых водорослей и наночастиц оксида церия, не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя высокие антиоксидантные свойства оксида церия известны с 2008 г. [16], а наночастицы оксида церия использовались с 2008 г. в качестве защиты от ультрафиолетового излучения в кремах для кожи [17]. Поэтому заявитель считает, что заявляемая композиция для местного применения на основе комплекса полисахаридов и наночастиц оксида церия имеет изобретательский уровень. Заявляемая композиция может быть рекомендована при лечении ран, ожогов, трофических язв и некроза тканей.The search for patent documents did not reveal identical and similar technical solutions. The above set of features of the proposed composition (composition and quantitative ratio of components) was not previously known, which indicates the novelty of the proposed solution. The set of essential features of the claimed composition for external use based on a complex of polysaccharides isolated from brown algae and cerium oxide nanoparticles does not explicitly follow from the studied prior art, has significant differences from the considered analogues. Until now, no similar solution has been proposed, although the high antioxidant properties of cerium oxide have been known since 2008 [16], and cerium oxide nanoparticles have been used since 2008 as protection against ultraviolet radiation in skin creams [17]. Therefore, the applicant believes that the claimed composition for topical application based on a complex of polysaccharides and cerium oxide nanoparticles has an inventive step. The inventive composition can be recommended in the treatment of wounds, burns, trophic ulcers and tissue necrosis.

ЛитератураLiterature

1. Gong G, Suresh S. Polysaccharide Based Hydrogels, патент США № US 9700650 (2017-07-11).1. Gong G, Suresh S. Polysaccharide Based Hydrogels, US patent No. US 9700650 (2017-07-11).

2. Nussinovith A. Manon Ben-Zion O. DEPOLYMERIZED POLYSACCHARIDE-BASED HYDROGEL ADHESIVE AND METHODS OF USE THEREOF, заявка США № US 2011190401 (2011-08-04).2. Nussinovith A. Manon Ben-Zion O. DEPOLYMERIZED POLYSACCHARIDE-BASED HYDROGEL ADHESIVE AND METHODS OF USE THEREOF, US Application No. US 2011190401 (2011-08-04).

3. Гаврилюк Б. К., Гаврилюк В.Б. СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, патент РФ №2180856 (27.03.2002).3. Gavrilyuk B. K., Gavrilyuk V. B. MEANS FOR TREATMENT OF THE RAS, RF patent No. 2180856 (03/27/2002).

4. Гаврилюк Б.К., Гаврилюк В.Б. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ ДЕФЕКТОВ КОЖИ И ЛЕЧЕНИЯ РАН В ВИДЕ ГЕЛЯ НА ОСНОВЕ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, патент РФ №2454242 (27.06.2012).4. Gavrilyuk BK, Gavrilyuk VB METHOD FOR PRODUCING A MEANS FOR ELIMINATING SKIN DEFECTS AND TREATMENT OF RAS WITH A GEL BASED ON WATER-SOLUBLE POLYSACCHARIDES OF VEGETABLE ORIGIN, RF patent No. 2454242 (27.06.2012).

5. Новоселов В.И., Янин В.А., Фесенко Е.Е. КОМПОЗИЦИЯ С АНТИОКСИДАНТНЫМИ СВОЙСТВАМИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ МЛЕКОПИТАЮЩИХ, патент РФ №2280448 (27.07.2006).5. Novoselov V.I., Yanin V.A., Fesenko E.E. COMPOSITION WITH ANTIOXIDANT PROPERTIES AND METHOD FOR TREATMENT OF MAMMAL DISEASES, RF patent No. 2280448 (07.27.2006).

6. Revathy Davan et al. Cerium Oxide Nanoparticles Promotes Wound Healing Activity in In-Vivo Animal Model, https://www.researchgate.net/publication/273621984 (December 2012).6. Revathy Davan et al. Cerium Oxide Nanoparticles Promotes Wound Healing Activity in In-Vivo Animal Model, https://www.researchgate.net/publication/273621984 (December 2012).

7. Chigurupati S. et al. Effects of cerium oxide nanoparticles on the growth of keratinocytes, fibroblasts and vascular endothelial cells in cutaneous wound healing. Biomaterials 34, 2194-2201 (2013).7. Chigurupati S. et al. Effects of cerium oxide nanoparticles on the growth of keratinocytes, fibroblasts and vascular endothelial cells in cutaneous wound healing. Biomaterials 34, 2194-2201 (2013).

8. Sudipta S. Das S. CERIUM OXIDE NANOPARTICLES AND ASSOCIATED METHODS FOR PROMOTING WOUND HEALING, заявка США № US 2013195927 (2013-08-01).8. Sudipta S. Das S. CERIUM OXIDE NANOPARTICLES AND ASSOCIATED METHODS FOR PROMOTING WOUND HEALING, application US No. US 2013195927 (2013-08-01).

9. Naseri-Nosar M. 1 et al. Cerium oxide nanoparticle-containing poly (ε-caprolactone)/gelatin electrospun film as a potential wound dressing material: In vitro and in vivo evaluation.9. Naseri-Nosar M. 1 et al. Cerium oxide nanoparticle-containing poly (ε-caprolactone) / gelatin electrospun film as a potential wound dressing material: In vitro and in vivo evaluation.

10. Авакова О.Г., Боголицын К.Г. Растительная клетчатка: Структура, свойства, применение. ИВУЗ. Лесной журнал. 2004. №4.10. Avakova O.G., Bogolitsyn K.G. Plant fiber: Structure, properties, application. IVUZ. Forest magazine. 2004. No4.

11. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ СЛИЗИ https://medinfo.social/farmakognoziya_873/lekarstvennyie-rasteniya-lekarstvennoe-34899.html].11. MEDICINAL PLANTS AND MEDICINAL VEGETABLE RAW MATERIALS CONTAINING SLIMES https://medinfo.social/farmakognoziya_873/lekarstvennyie-rasteniya-lekarstvennoe-34899.html].

12. Локшин ЭЛ. и др. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИОКСИДА ЦЕРИЯ, патент РФ №2341459 (20.12.2008).12. Lokshin EL. et al. METHOD FOR PRODUCING CERIUM DIOXIDE, RF patent No. 2341459 (12/20/2008).

13. Sudipta S. Brenneisen P. Redox active cerium oxide nanoparticles and associated methods, патент США №9585840 (2017-03-07).13. Sudipta S. Brenneisen P. Redox active cerium oxide nanoparticles and associated methods, US patent No. 9585840 (2017-03-07).

14. ЩЕРБАКОВ А.Б. и др. НАНОМАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ДИОКСИДА ЦЕРИЯ: СВОЙСТВА И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ. Биотехнология, т. 4, №1, 2011.14. SHCHERBAKOV A.B. et al. NANOMATERIALS BASED ON CERIUM DIOXIDE: PROPERTIES AND PROSPECTS FOR USE IN BIOLOGY AND MEDICINE. Biotechnology, t. 4, No. 1, 2011.

15. Шекунова Т.О. и др. СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ФОТОКАТАЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗОЛЕЙ ДИОКСИДА ЦЕРИЯ, СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ЦИТРАТ-ИОНОМ. НАНОСИСТЕМЫ: ФИЗИКА, ХИМИЯ, МАТЕМАТИКА, 2013, 4 (1), С. 83-89.15. Shekunova T.O. and others. SYNTHESIS, BIOLOGICAL AND PHOTOCATALYTIC ACTIVITY OF CERIUM DIOXIDE ZOLES STABILIZED BY CITRATE ION. NANOSYSTEMS: PHYSICS, CHEMISTRY, MATHEMATICS, 2013, 4 (1), pp. 83-89.

16. McGinnis J. et al. Inhibition of reactive oxygen species and protection of mammalian cells, патент США № US 7347987 (25.03.2008).16. McGinnis J. et al. Inhibition of reactive oxygen species and protection of mammalian cells, US patent No. US 7347987 (03.25.2008).

17. Walenzyk T. et al. Particles Functionalized with Organic Compounds, патент США № US 20080260664 (23.10.2008).17. Walenzyk T. et al. Particles Functionalized with Organic Compounds, U.S. Patent No. US20080260664 (10.23.2008).

18.

O.A. et al. Experimental Study of the Effects of Nanodispersed Ceria on Wound Repair. Bull Exp Biol Med. 2017 Jan; 162(3): 395-399.18.

OA et al. Experimental Study of the Effects of Nanodispersed Ceria on Wound Repair. Bull Exp Biol Med. 2017 Jan 162 (3): 395-399.

19. Лазарева E.Б. и др. СПОСОБ ОЦЕНКИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СВОЙСТВ ПЕКТИНОВ, патент РФ №2298170 (10.03.2006).19. Lazareva E.B. et al. METHOD FOR EVALUATING THE ANTIBACTERIAL PROPERTIES OF PECTINS, RF patent No. 2298170 (03/10/2006).

Claims

1. An external composition for the treatment of wounds and destructive lesions of the mucous membrane and skin of mammals, containing an effective amount of cerium oxide nanoparticles, a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the carrier is made in a soft, non-toxic, biocompatible and moisture and gas permeable form, the carrier comprising water-soluble derivatives of cellulose and water-soluble polysaccharides of brown algae - pectin, fucoidin and alginate, in the following ratio, wt. %:

cerium oxide 0.00000172-0.000172 water soluble cellulose derivatives 1.0-15.0 water soluble polysaccharide pectin 0.01-1.5 water-soluble polysaccharide fucoidin 0.01-1.5 water soluble polysaccharide alginate 0.01-1.5 target additive 0.01-1.0 water rest,

in this case, the target additive is selected from the range of: immunomodulators, antibacterial drugs, stimulants of reparative processes, analgesics, anesthetics, anti-inflammatory agents, antioxidants, vitamins, polysaccharides or mixtures thereof.

2. The composition according to p. 1, characterized in that the cerium oxide has the form of a stable aqueous sol stabilized with a stabilizer, which is selected from the group consisting of lecithin, dextran, ammonium citrate, polyacrylic acid.

3. The composition according to p. 1, characterized in that the cerium oxide has the form of a stable aqueous sol stabilized with ammonium citrate.

4. The composition according to p. 1, characterized in that the water-soluble cellulose derivatives are selected from the group consisting of carboxymethyl cellulose, cellosize, or a combination thereof.

5. The composition according to any one of paragraphs. 1-4, which is used for human use.

6. The composition according to any one of paragraphs. 1-4, which is used for pet animals, pets, and / or birds.

7. The use of a composition according to any one of paragraphs. 1-4 for the preparation of a medicinal product for application to the surface of the skin and wounds in the treatment and restoration of the skin and soft tissues.

8. A container for placement and subsequent external use of the composition according to any one of paragraphs. 1-4, while the container is made of plastic, has a volume of from 2 to 50 ml and contains a removable closure element.

9. The container according to claim 8, characterized in that it has a volume of from 2 to 15 ml.