RU2694233C2 - Agent having nootropic effect on body - Google Patents
Agent having nootropic effect on body Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694233C2 RU2694233C2 RU2017136262A RU2017136262A RU2694233C2 RU 2694233 C2 RU2694233 C2 RU 2694233C2 RU 2017136262 A RU2017136262 A RU 2017136262A RU 2017136262 A RU2017136262 A RU 2017136262A RU 2694233 C2 RU2694233 C2 RU 2694233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prolyl
- alanine
- cyclo
- animals
- agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам пептидного происхождения, обладающих ноотропным действием.The invention relates to the field of medicine, namely to drugs of peptide origin with a nootropic effect.
В настоящее время под препаратами, обладающими ноотропным действием, понимают вещества, оказывающие специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшающие память, облегчающие процесс обучения, стимулирующие интеллектуальную деятельность, повышающие устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающие когнитивные (познавательные) функции как у здоровых людей, так и, в особенности, нарушенные при различных заболеваниях [Андреев Б.В. Ноотропные средства // Мир Медицины. - №8. - 1998. - С. 25-28]. Ноотропные препараты являются весьма динамично развивающейся группой лекарственных средств как в России, так и за рубежом. Это, в частности, связано с тем, что продолжительность жизни в развитых странах постоянно увеличивается, причем наиболее быстро растет часть общей популяции, которая состоит из людей старше 65 лет, для которых характерно повышение частоты заболеваний, ассоциирующихся с возрастом, таких как деменция и других. Интерес к этой группе препаратов объясняется, в частности, тем, что в отличие от психостимуляторов мобилизующего типа, ноотропы не вызывают психомоторного возбуждения, истощения функциональных возможностей организма, привыкания и пристрастия.Currently, drugs with a nootropic effect are substances that have a specific effect on the higher integrative functions of the brain, improve memory, facilitate the learning process, stimulate intellectual activity, increase brain resistance to damaging factors, improve cognitive (cognitive) functions like in healthy people , and, in particular, impaired in various diseases [Andreev B.V. Nootropic drugs // World of Medicine. - №8. - 1998. - p. 25-28]. Nootropic drugs are a very dynamically developing group of medicines both in Russia and abroad. This, in particular, is due to the fact that life expectancy in developed countries is constantly increasing, with the most rapidly growing part of the general population, which consists of people over 65 years old, who are characterized by an increase in the incidence of diseases associated with age, such as dementia and other . Interest in this group of drugs is due, in particular, to the fact that, unlike psychostimulants of a mobilizing type, nootropes do not cause psychomotor agitation, depletion of the functional capabilities of the body, addiction and addiction.
Согласно современным представлениям к ноотропным препаратам относятся пирацетам, его гомологи и аналоги (анирацетам, оксирацетам, прамирсцетам, нефирацетам и др.); производные диметиламиноэтанола: деанола ацеглюмат, меклофеноксат, центрофеноксин; препараты нейроаминокислот: гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), производные гамма-аминомасляной кислоты (фенибут, никотиноил-гамма-аминомасляная кислота (пикамилон), гопантеновая кислота (пантогам), глицин, глутаминовая кислота; производные пиридоксина: пиритинол (пиридитол, энербол, энцефабол); холиномиметик центрального действия: холина альфосцерат; препараты Ginkgo biloba: билобил, мемоплант, ревайтл гинкго, танакан и др. [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №4. - 1998. - С. 3-9; РЛС - Энциклопедия лекарств / Гл. ред. Крылов Ю.Ф. / М.: "РЛС-2001".- 2000. - 1504 с.; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2000. - 1408 с.]According to modern concepts, nootropic drugs include piracetam, its homologues and analogues (aniracetam, oxyracetam, pramircetam, nefiracetam, etc.); dimethylaminoethanol derivatives: deanol aceglumate, mecofenoxate, centrofenoxine; preparations of neuroamino acids: gamma-aminobutyric acid (GABA), derivatives of gamma-aminobutyric acid (phenibut, nicotinoyl-gamma-aminobutyric acid (picamilone), hopantenic acid (pantogam), glycine, glutamic acid, pyridoxin derivatives, pyritinol, pyridoxin, pyrinoxol acid, glycin, acid; ); centrally acting cholinomimetic: choline alfostserat; Ginkgo biloba preparations: bilobil, memenoplant, gingko revant, tanakan, etc. [Voronina TA, Seredenin S. B. Nootropic drugs, achievements and new problems // Experimental and Clinical Pharma Ogia. - № 4. - 1998. - P. 3-9; Radar - Encyclopedia of Drugs / Glav.R. Krylov Yu.F. / M .: "RLS-2001" .- 2000. - 1504 p .; Drugs in Russia: a Handbook. - M .: AstraFarmServis, 2000. - 1408 p.]
Широко известен препарат церебролизин, представляющий собой безбелковый гидролизат мозга, состоящий из аминокислот, низкомолекулярных пептидов и микроэлементов, сырьем для получения которых служит головной мозг свиней [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. В 2 ч. - Вильнюс, 1993, - ч. 2, - с. 84-88]. Нейропротективное и трофическое действие препарата осуществляется за счет специфических пептидов и аминокислот молекулярной массы не выше 10000 дальтон, из которых доминирующими и определяющими свойства препарата являются аланин, лейцин и лизин. Препарат предназначен для внутримышечного, внутривенного введения и обладает невысокой концентрацией биологически активных компонентов, поэтому вводится в организм больного в значительных дозах длительное время. Недостатком известного препарата является значительная продолжительность курса лечения, низкая активность и специфичность препарата в связи со слабым нейропротективным действием, крайне низкий регенеративный, в том числе и репаративный, потенциал для нервной ткани. Использование препарата не позволяет достигнуть существенного восстановления анатомической структуры и функциональной активности нейронов головного и спинного мозга после их повреждения [Кривицкая Г.Н., Гельфанд В.Б., Попова Э.Н. Деструктивные и репаративные процессы при очаговых поражениях головного мозга. - М.: Медицина, 1980. - 214 с; Несмеянова Т.Н. Стимуляция восстановительных процессов при травме спинного мозга. - М.: Наука, 1971. - 255 с; Крыжановский Т.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Компенсаторные и восстановительные процессы при паркинсонизме. - Киев: АМН Украины, 1995. - 186 с.].Cerebrolysin is widely known. It is a protein-free hydrolyzate of the brain, consisting of amino acids, low molecular weight peptides and trace elements, the raw material for which is the brain of pigs [Mashkovsky MD Medicines. Handbook of pharmacotherapy for doctors. At 2 o'clock - Vilnius, 1993, - p. 2, - p. 84-88]. The neuroprotective and trophic effect of the drug is due to specific peptides and amino acids of molecular weight not higher than 10,000 daltons, of which alanine, leucine and lysine are dominant and determine the properties of the drug. The drug is intended for intramuscular, intravenous administration and has a low concentration of biologically active components, therefore, is introduced into the patient's body in large doses for a long time. The disadvantage of the known drug is a significant duration of treatment, low activity and specificity of the drug due to a weak neuroprotective effect, extremely low regenerative, including reparative, potential for nervous tissue. The use of the drug does not allow to achieve a significant restoration of the anatomical structure and functional activity of the brain and spinal cord neurons after their damage [Krivitskaya GN, Gelfand VB, Popova E.N. Destructive and reparative processes for focal brain lesions. - M .: Medicine, 1980. - 214; Nesmeyanova T.N. Stimulation of regenerative processes in spinal cord injury. - M .: Science, 1971. - 255 s; Kryzhanovsky T.N., Karaban I.N., Magaeva S.V. and others. Compensatory and restorative processes in parkinsonism. - Kiev: Academy of Medical Sciences of Ukraine, 1995. - 186 p.].
Ноотропным действием обладают также ряд препаратов с широким спектром эффектов [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №4. - 1998. - С. 3-9]: препараты, усиливающие мозговое кровообращение, микроциркуляцию и метаболизм: винпоцетин, винкамин, винконат, ницерголин, циннаризин, флунаризин, нимодипин, ксантиновые производные пентоксифиллина, карнитин, фосфатидилсерин, натрия оксибат; витамины и их производные: пиридоксин, пантотеновая кислота, фолиевая кислота, витамин Е; промежуточные продукты метаболизма клетки: оротовая и янтарная кислоты; энергодающие субстраты: рибоксин, АТФ, РНК, глюкозо-1- и глюкозо-6-фосфат. Вышеперечисленные препараты обладают положительным влиянием на память (ноотропным действием) и у них отсутствуют ярко выраженные эффекты традиционных психотропных и кардиотропных препаратов. Для них также свойственна низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах (за исключением некоторых холинергических препаратов).A number of drugs with a wide range of effects also have a nootropic effect [Voronina TA, Seredenin S.B. Nootropic drugs, achievements and new problems // Experimental and clinical pharmacology. - №4. - 1998. - P. 3-9]: drugs that increase cerebral circulation, microcirculation and metabolism: Vinpocetine, Vincamine, Vinconate, Nicergoline, Cinnarizine, Flunarizin, Nimodipine, xanthine derivatives of pentoxifylline, carnitine, phosphatidylserine, sodium oxybate; vitamins and their derivatives: pyridoxine, pantothenic acid, folic acid, vitamin E; cell metabolism intermediates: orotic and succinic acids; energy substrates: Riboxin, ATP, RNA, glucose-1- and glucose-6-phosphate. The above drugs have a positive effect on memory (nootropic effect) and they lack the pronounced effects of traditional psychotropic and cardiotropic drugs. They are also characterized by low toxicity and the absence of pronounced side effects even in subtoxic doses (with the exception of some cholinergic drugs).
В настоящее время большой интерес вызывают ноотропные препараты на основе пептидов, такие как кортексин, церебролизин, дельтаран, селанк, ноопепт [РЛС - Энциклопедия лекарств / Гл. ред. Крылов Ю.Ф. / М.: "РЛС - 2001". - 2000. - 1504 с.; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2000. - 1408 с.]. В частности, показано [RU 2394836, 2010], что пептид общей формулы: Ac-X-Met-Pro-Arg-Gly-NH2, где X-Met-L-Met или DL-Met перспективен для создания лекарственных препаратов с нейротропной активностью.Currently, nootropic drugs based on peptides, such as Cortexin, Cerebrolysin, Deltaran, Selank, Noopept [RLS - Drug Encyclopedia / Gl. ed. Krylov Y.F. / M .: "Radar - 2001". - 2000. - 1504 s .; Reference Vidal. Medicinal products in Russia: a Handbook. - M .: AstraFarmService, 2000. - 1408 p.]. In particular, it is shown [RU 2394836, 2010] that the peptide of the general formula: Ac-X-Met-Pro-Arg-Gly-NH 2 , where X-Met-L-Met or DL-Met is promising for creating drugs with neurotropic activity.
Известны цистинсодержащие пептиды, являющиеся фрагментами С-концевой последовательности вазопрессина, стимулирующие обучаемость лабораторных животных в дозах, в 100-1000 раз превышающих дозы вазопрессина в аналогичных тестах, но лишенные его гормональных эффектов [Burbach J.P.H., Leboille J.L.M. // J. Biol. Chem. - 1983. - V. 258, N 3. - P. 1487-1489; Valter M.P., De Wied D., Van Ree J.M. // Neuropeptides. - 1997. - V. 31, N 5. - Р. 489-494]. Показано [Голубович В.П., Мартинович В.П., Усенко А.Б и др. //. Химико-фармацевтический журнал, 1888. №6. - С. 675-679; Мартинович В.П., Слободчикова Л.К., Голубович В.П., Ахрем А.А., Титов С.А., Воскресенская О.Г. // Химико-фармацевтический журнал - 1989. №9. - С. 1054-1057], что тетрапептид Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 является активным стимулятором памяти и обучаемости, эффективные дозы которого сопоставимы с дозами вазопрессина.Known cystine-containing peptides, which are fragments of the C-terminal sequence of vasopressin, stimulate the learning of laboratory animals in doses 100-1000 times higher than the doses of vasopressin in similar tests, but lacking its hormonal effects [Burbach JPH, Leboille JLM // J. Biol. Chem. - 1983. - V. 258, N 3. - P. 1487-1489; Valter MP, De Wied D., Van Ree JM // Neuropeptides. - 1997. - V. 31, N 5. - P. 489-494]. It is shown [Golubovich V.P., Martinovich V.P., Usenko A. B. et al. //. Chemical and Pharmaceutical Journal, 1888. №6. - p. 675-679; Martinovich V.P., Slobodchikova L.K., Golubovich V.P., Akhrem A.A., Titov S.A., Voskresenskaya O.G. // Chemical and Pharmaceutical Journal - 1989. №9. - S. 1054-1057] that tetrapeptide Cys-Pro-Arg-Gly-NH 2 is an active stimulator of memory and learning, the effective doses of which are comparable to the doses of vasopressin.
Недостатками данных препаратов является недостаточно высокая активность при воздействии на высшие интегративные функции мозгаThe disadvantages of these drugs is not sufficiently high activity when exposed to higher integrative functions of the brain
Известен циклический пролил-глицин, используемый в качестве нейропротективного агента для лечения поражений нервной системы, включая инсульты, травмы мозга, болезнь Альгеймера, болезнь Паркинсона и иные поражения нервной системы человека [US 2007/0244039, 2007]. Недостатком препарата является его недостаточно высокая ноотропная активность, в частности, относительно невысокое стимулирующее воздействие на процессы обучения.Cyclic prolyl-glycine is known to be used as a neuroprotective agent to treat lesions of the nervous system, including strokes, brain injuries, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and other lesions of the human nervous system [US 2007/0244039, 2007]. The disadvantage of the drug is its insufficiently high nootropic activity, in particular, the relatively low stimulating effect on learning processes.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является цикло(пролил-аланин) -DKR-9, один из пептидов, описанный в патенте [RU 2517209, 2013], используемый в дозе 0,01-1 мг/кг.The closest in technical essence and the achieved effect is cyclo (prolyl-alanine) -DKR-9, one of the peptides described in the patent [RU 2517209, 2013], used at a dose of 0.01-1 mg / kg.
Недостатком препарата является его лабильность при воздействии температуры и биологических жидкостей, что затрудняет его применение в виде перорального препарата.The disadvantage of the drug is its lability when exposed to temperature and biological fluids, which complicates its use in the form of oral medication.
Задачей, решаемой авторами являлось создание более стабильного лекарственного средства на основе цикло(пролил-аланина) в качестве активного начала, позволяющего создать на его основе препарат для перорального применения.The problem solved by the authors was the creation of a more stable drug based on cyclo (prolyl-alanine) as an active principle, allowing to create a drug for oral use based on it.
Технический результат достигался использованием в качестве лекарственного средства цикло(пролил-аланина), предварительно иммобилизованного на D-манните при концентрации пептида 4-10 масс % от веса сорбента. Полученный комплекс может использоваться самостоятельно или в сочетании со вспомогательными веществами. При этом на его основе могут формироваться гранулы или таблетки.The technical result was achieved by using as a drug cyclo (prolyl-alanine), previously immobilized on D-mannitol at a peptide concentration of 4-10 mass% of the weight of the sorbent. The resulting complex can be used alone or in combination with excipients. At the same time, based on it, granules or tablets can be formed.
Использование D-маннита в качестве сорбента, как показали проведенные эксперименты обеспечивает стабилизацию пептида. Кроме того он обеспечивает при формировании таблетки создание более рыхлой структуры, что резко уменьшает сыпучесть таблетируемой смеси.The use of D-mannitol as a sorbent, as shown by experiments, provides stabilization of the peptide. In addition, during the formation of the tablet, it provides for the creation of a more friable structure, which drastically reduces the flowability of the tabletting mixture.
Проведенные исследования показали, что при использовании заявляемого комплекса коэффициент биодоступности цикло(пролил-аланина) при внутрижелудочном введении составляет 0.88±0.05, т.е. в кровоток попадает около 90% препарата, введенного перорально.Studies have shown that when using the proposed complex, the bioavailability coefficient of cyclo (prolyl-alanine) after intragastric administration is 0.88 ± 0.05, i.e. about 90% of the drug is administered orally into the bloodstream.
В качестве вспомогательных веществ, как правило, использовали разрыхлитель - сшитый поливинилпиролидон Коллидон CL и в качестве смазывающего вещества - стеарат магния.As auxiliary substances, as a rule, a disintegrant was used - cross-linked polyvinylpyrrolidone Kollidon CL and magnesium stearate as a lubricant.
Наряду с ними в качестве вспомогательных веществ могут использоваться:Along with them, the following can be used as auxiliary substances:
- разбавители (используют для обеспечения необходимой массы таблетки, если в состав входит малое количество действующего вещества): глюкоза, крахмал, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, маннит и др.- diluents (used to provide the required mass of the tablet, if the composition includes a small amount of the active substance): glucose, starch, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, lactose monohydrate, magnesium carbonate, sorbitol, microcrystalline cellulose, mannitol, etc.
- разрыхлители для обеспечения гранулы или таблетки: поперечно сшитый повидон, алгиновая кислота и ее натриевая и калиевая соли, крахмал, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), кроскармеллоза, кросповидон, мальтоза, микрокристаллическая целлюлоза; твердые органические кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами;- disintegrating agents to provide granules or tablets: cross-linked povidone, alginic acid and its sodium and potassium salts, starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (carmellose sodium), croscarmellose, crospovidone, maltose, microcrystalline cellulose; solid organic acids in combination with carbonates or bicarbonates;
- смачивающие - поверхностно-активные вещества;- wetting - surfactants;
- связующие вещества для обеспечения прочности гранул и таблеток: крахмальный клейстер, желатин, сахарозу, натрия алгинат, гели алгиновой кислоты, природные камеди, макрогол, производные целлюлозы, повидон, повидон-винилацетат (коповидон) и др.;- binders to ensure the strength of granules and tablets: starch paste, gelatin, sucrose, sodium alginate, alginic acid gels, natural gums, macrogol, cellulose derivatives, povidone, povidone-vinyl acetate (copovidone), etc .;
- вещества, оказывающие смазывающее действие и улучшающие текучесть таблетируемых смесей: крахмал, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоидный), каолин, обезжиренный молочный порошок, макрогол, полисорбат, стеариновая кислота и ее кальциевая и магниевая соли, полисорбат-80, натрия лаурилсульфат и др.- substances that have a lubricating effect and improve the fluidity of the tableting mixtures: starch, talc, aerosil (colloidal silicon dioxide), kaolin, skimmed milk powder, macrogol, polysorbate, stearic acid and its calcium and magnesium salts, polysorbate-80, sodium lauryl sulfate and potassium .
Выбор конкретного состава вспомогательных веществ зависит от используемой технологии приготовления гранулята и самих таблеток. В частности, для приготовления желудочно-распадаемых таблеток целесообразно использовать смесь двух гранулятов - основного, содержащего активное начало, и вспомогательного. При этом вспомогательный гранулят обрабатывали с помощью конвективной сушки, и основной гранулят - с помощью более щадящей сублимационной сушки. Полученные грануляты смешивают, опудривают скользящими вспомогательными веществами и подвергают прессованию в драже или таблетки.The choice of a specific composition of excipients depends on the technology used for the preparation of the granulate and the tablets themselves. In particular, for the preparation of gastro-disintegrating tablets, it is advisable to use a mixture of two granules - the main one containing the active principle and the auxiliary one. In this case, the auxiliary granulate was treated with the help of convective drying, and the main granulate - with the help of more gentle freeze-drying. The obtained granules are mixed, powdered with sliding excipients and pressed into pills or tablets.
Существо заявляемого изобретения иллюстрируются следующими примерами.The essence of the claimed invention are illustrated by the following examples.
Пример 1. 100 г порошка D-маннита обрабатывают 20 мл раствора, содержащим 10% D-маннита, и 5 г цикло(пролил-аланина), затем замораживают при температуре -40°С в течение 10 часов, подвергают сублимационной сушке в течение 30 часов и измельчают. Получаемая композиция 1 содержит 4,8% цикло(пролил-аланина).Example 1. 100 g of D-mannitol powder are treated with 20 ml of a solution containing 10% D-mannitol and 5 g of cyclo (prolyl-alanine), then frozen at -40 ° C for 10 hours, freeze-dried for 30 hours and crushed. The resulting composition 1 contains 4.8% cyclo (prolyl-alanine).
Пример 2. 100 г порошка D-маннита обрабатывают 20 мл раствора, содержащим 10% D-маннита, 5% Коллидона 30 и 11 г цикло(пролил-аланина), затем замораживают при температуре -40°С в течение 10 часов, подвергают сублимационной сушке в течение 30 часов и измельчают. Получаемая композиция 2 содержит 10% цикло(пролил-аланина).Example 2. 100 g of D-mannitol powder are treated with 20 ml of a solution containing 10% D-mannitol, 5% Kollidon 30 and 11 g of cyclo (prolyl-alanine), then frozen at -40 ° C for 10 hours, subjected to sublimation dried for 30 hours and crushed. The resulting composition 2 contains 10% cyclo (prolyl-alanine).
Пример 3. 100 г порошка D-маннита обрабатывают 20 мл раствора, содержащим 10% крахмала, 5% Коллидона CL и 4,5 г цикло(пролил-аланина), затем замораживают при температуре -40°С в течение 10 часов, подвергают сублимационной сушке в течение 30 часов и измельчают. Получаемая композиция 3 содержит 4% цикло(пролил-аланина).Example 3. 100 g of D-mannitol powder are treated with 20 ml of a solution containing 10% starch, 5% Kollidon CL and 4.5 g of cyclo (prolyl-alanine), then frozen at -40 ° C for 10 hours, subjected to sublimation dried for 30 hours and crushed. The resulting composition 3 contains 4% cyclo (prolyl-alanine).
Пример 4. Влияние состава композиции на фармакинетику исследовали следующим образом. В работе использовали белых беспородных крыс, самцов весом 180-200 г (питомник лабораторных животных «Рапполово»). Животные получали стандартный гранулированный корм и воду adlibitum. Непосредственно перед экспериментом у животных убирали корм и питьевую воду, возвращая доступ к ней после забора крови через 2 часа после введения исследуемого препарата. Кормили животных в день эксперимента после забора крови через 4 часа после введения препарата.Example 4. The effect of the composition on the pharmakinetics was investigated as follows. White mongrel rats, males weighing 180–200 g (Rappolovo laboratory animal nursery) were used in the work. Animals received standard pelleted feed and adlibitum water. Immediately before the experiment, the animals were removed food and drinking water, returning access to it after blood sampling 2 hours after administration of the test drug. Fed the animals on the day of the experiment after blood sampling 4 hours after drug administration.
Растворы для введения готовили непосредственно перед экспериментами. Композиции на основе цикло (пролил-аланин) разводили стерильным фосфатно-солевым буферным раствором до концентрации цикло (пролил-аланина) 50 мг/мл. Доза на животное составляла 100 или 200 мкл/кг, что соответствует 5 и 10 мг/кг. Раствор препарата вводили внутрижелудочно по 40 или 80 мкл/животное. После введения препарата через определенные временные интервалы животных умерщвляли дислокацией шейных позвонков и забирали кровь. На каждую временную точку брали по 4 животных. Забор крови проводили до введения, через 5, 30 минут, через 1, 3, 5 и 12 часов. После забора крови отделяли сыворотку и замораживали при минус 70°С до определения уровня цикло(пролил-аланина). Анализ уровней пептида проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием, используя в качестве стандарта тот же препарат, который вводили животным в опыте.Solutions for administration were prepared immediately before the experiments. Cyclo-based compositions (prolyl-alanine) were diluted with sterile phosphate-buffered saline to a cyclo (prolyl-alanine) concentration of 50 mg / ml. The dose per animal was 100 or 200 μl / kg, which corresponds to 5 and 10 mg / kg. The solution of the drug was administered intragastrically at 40 or 80 μl / animal. After the introduction of the drug at certain time intervals, the animals were killed by dislocation of the cervical vertebrae and blood was taken. At each time point they took 4 animals. Blood sampling was performed prior to administration, after 5, 30 minutes, after 1, 3, 5 and 12 hours. After blood sampling, the serum was separated and frozen at minus 70 ° C until the level of cyclo (prolyl-alanine) was determined. Analysis of peptide levels was performed using high performance liquid chromatography with mass spectrometric detection, using as a standard the same preparation that was administered to animals in the experiment.
Цикло(пролил-аланин) при пероральном введении во всех трех композициях в дозах 5 и 10 мг/кг показал линейную зависимость концентрации от составила 1.96±0.27.Cyclo (prolyl-alanine) when administered orally in all three formulations at doses of 5 and 10 mg / kg showed a linear dependence of the concentration of 1.96 ± 0.27.
Биодоступность при пероральном введении является высокой и составляет 0.97±0.12 (композиция 1) 0.86±0.08 (композиция 2) и 0.72±0.06 (композиция 3).Oral bioavailability is high at 0.97 ± 0.12 (composition 1), 0.86 ± 0.08 (composition 2), and 0.72 ± 0.06 (composition 3).
Пик концентрации приходится на интервал от 1-го до 3-го часа после введения. Средняя продолжительность всасывания составляет порядка 1.0-1.5 часов.The peak concentration falls on the interval from the 1st to the 3rd hour after administration. The average duration of absorption is about 1.0-1.5 hours.
Время полувыведения / полуэлиминации из кровотока - показатель t1/2 - составляет 3.0-3.5 часов.The half-life / half-elimination from the bloodstream - an indicator of t 1/2 - is 3.0-3.5 hours.
Стационарный объем распределения Vss составляет порядка 1500 мл/кг, т.е. его распределение из крови весьма умеренное.The stationary volume of distribution of V ss is about 1500 ml / kg, i.e. its distribution from the blood is very moderate.
В связи с лучшими результатами, полученными на композиции 1 дальнейшие исследования проводились с ее использованием.In connection with the best results obtained on composition 1, further studies were carried out with its use.
Пример 5. Влияние композиции цикло(пролил-аланина) на физическую работоспособность в тесте плавания с дополнительной нагрузкой изучалось на белых беспородных крысах самцах (питомник «Рапполово») массой 200-220 грамм, возраст 9-10 недель. Животных содержали в условиях обычного вивария при смешанном освещении, они получали гранулированный корм и питьевую воду adlibitum. В каждой группе было не менее 10 животных.Example 5. The effect of cyclo (prolyl-alanine) composition on physical performance in the swimming test with additional load was studied on white outbred male rats (Rappolovo kennel) weighing 200-220 grams, 9-10 weeks old. The animals were kept in a conventional vivarium with mixed lighting; they received granulated feed and adlibitum drinking water. In each group there were at least 10 animals.
Композицию 1 вводили крысам внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг цикло(пролил-аланина) в день в течение 7 дней, контрольные животные по аналогичной схеме получали физиологический раствор. Продолжительность плавания определяли до начала введения препарата и на 7 сутки эксперимента. Результаты эксперимента представлены в Таблице 1. Показано, что животные, получавшие препарат перорально в дозе 0,5 мг/кг продемонстрировали достоверно большую продолжительность плавания как по сравнению со своими исходными показателями (прибавка составила 57%), так и по сравнению с контрольной группой животных (на 37% больше), получавшей физиологический раствор.Composition 1 was administered intragastrically to rats at a dose of 5 mg / kg cyclo (prolyl-alanine) per day for 7 days; control animals received a physiological solution in a similar way. The duration of swimming was determined before the start of the drug administration and on the 7th day of the experiment. The results of the experiment are presented in Table 1. It was shown that animals treated with the drug orally at a dose of 0.5 mg / kg demonstrated a significantly longer swimming time both in comparison with their baseline (increase was 57%) and in comparison with the control group of animals (37% more), treated with saline.
* - достоверные различия с контролем, при р<0,05* - significant differences with the control, with p <0.05
Пример 6. Влияние композиции 1 цикло(пролил-аланина) на когнитивные функции крыс с ишемическим поражением головного мозгаExample 6. The effect of composition 1 cyclo (prolyl-alanine) on the cognitive functions of rats with ischemic brain damage
Эксперимент по изучению воздействия цикло(пролил-аланина)на когнитивные функции животных с ишемическим поражением головного мозга был проведен с использованием метода выработки условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) на фоне билатеральной окклюзии общих сонных артерий у крыс. У всех животных формировали УРПИ и в тот же день у животных контрольной и опытной группы проводили операцию по перевязке сонных артерий под общим наркозом. Цикло(пролил-аланин)вводили перорально после оперативного вмешательства и далее ежедневно в течение 5 дней в дозе 1 мг/кг. Животным контрольной группы по той же схеме вводили физиологический раствор. В исследование также была добавлена ложнооперированная группа, у которой после выработки УРПИ под общим наркозом проводили препаровку сонных артерий, но сосуды не перевязывали. Сохранность УРПИ определяли через 24 часа, 48 часов и 5 суток после операции. Результаты данного эксперимента представлены в Таблице 3.An experiment to study the effects of cyclo (prolyl-alanine) on the cognitive functions of animals with ischemic brain damage was conducted using the method of developing a conditioned passive avoidance reflex (passive avoidance reaction) against the background of bilateral occlusion of the common carotid arteries in rats. All animals formed passive avoidance reaction and on the same day in animals of the control and experimental group performed an operation on the ligation of the carotid arteries under general anesthesia. Cyclo (prolyl-alanine) was administered orally after surgery and then daily for 5 days at a dose of 1 mg / kg. Control animals were injected with saline in the same way. The study also added a sham-operated group, in which, after the development of CPA, under general anesthesia, the carotid arteries were prepared, but the vessels were not ligated. The safety of passive avoidance reaction was determined after 24 hours, 48 hours and 5 days after surgery. The results of this experiment are presented in Table 3.
В группе ложно оперированных животных 100% крыс сохранили выработанный рефлекс на все сроки эксперимента. Т.е. общий наркоз и оперативное вмешательство без лигирования сонных артерий не влияют сохранность памятного следа экспериментальных животных.In the group of falsely operated animals, 100% of the rats retained their reflexes for all periods of the experiment. Those. general anesthesia and surgical intervention without ligation of the carotid arteries do not affect the safety of the memorable trace of experimental animals.
Анализ сохранности УРПИ у животных, подвергнутых билатеральной окклюзии сонных артерий и в дальнейшем получавших физиологический раствор, показал, что через 24 часа после операции 40% животных утрачивают приобретенный рефлекс, а через 2 дня и 5 суток после операции потеря УРПИ наблюдается у 60% животных.An analysis of the safety of passive avoidance reaction in animals subjected to bilateral occlusion of the carotid arteries and subsequently receiving physiological saline showed that within 24 hours after surgery, 40% of the animals lose their acquired reflex, and after 2 days and 5 days after the operation, the loss of avoidance of avoidance reaction is observed in 60% of the animals.
Анализ сохранности УРПИ у животных, подвергнутых; билатеральной окклюзии сонных артерий и получавших цикло(пролил-аланин)ежедневно внутрижелудочно, показал, что через 24 часа после операции УРПИ утрачивают только 10% животных, а через 2 дня и 5 суток после операции потеря УРПИ наблюдается лишь у 20% животных. Таким образом, показано, что ежедневное внутрижелудочное введение цикло(пролил-аланина)приводит к выраженной тенденции по сохранению памятного следа, выражающейся в повышении сохранности УРПИ на фоне окклюзии сонных артерий.Analysis of the safety of passive avoidance reaction in animals subjected; bilateral occlusion of the carotid arteries and treated with cyclo (prolyl-alanine) intragastrically daily, showed that 24 hours after the operation of the CPAR, only 10% of animals lose, and after 2 days and 5 days after the operation, the loss of CPPD is observed only in 20% of the animals. Thus, it has been shown that daily intragastric administration of cyclo (prolyl-alanine) leads to a pronounced tendency to preserve the memorable trace expressed in increasing the safety of passive avoidance reaction in the background of occlusion of the carotid arteries.
Пример 7. Для получения таблеток цикло(пролил-аланина) с содержанием активного компонента 1% (2 мг/таблетка) на первом этапе увлажняют 100 г порошка D-маннита 20 мл раствором, содержащим 10% D-маннита и 5% Коллидона 30. Порошок подвергают конвективной сушке при 50°С в течение суток, затем осуществляют грубое измельчение вспомогательного гранулята. На втором этапе обрабатывают 100 г порошка D-маннита 20 мл раствором, содержащим 10% D-маннита, 2% Коллидона 30 и 5 г цикло(пролил-аланина), после чего замораживают до -40°С в течение 10 часов, подвергают сублимационной сушке в течение 30 часов и измельчают.Example 7. To obtain cyclo tablets (prolyl-alanine) with an active ingredient content of 1% (2 mg / tablet) at the first stage, moisten 100 g of D-mannitol powder with 20 ml of a solution containing 10% D-mannitol and 5% Koldidon 30. The powder is subjected to convective drying at 50 ° C during the day, then coarse grinding of the auxiliary granulate is performed. At the second stage, 100 g of D-mannitol powder are treated with 20 ml of a solution containing 10% D-mannitol, 2% Kollidon 30 and 5 g of cyclo (prolyl-alanine), and then frozen to -40 ° C for 10 hours, subjected to sublimation dried for 30 hours and crushed.
Грануляты смешивают в кубическом смесителе в течение 10 мин при соотношении: вспомогательный гранулят - 74%; основной гранулят - 20% с добавлением коллидона CL - 5% и стеарата магния - 1% от общей массы.The granulates are mixed in a cubic mixer for 10 minutes at a ratio of: auxiliary granules - 74%; the main granulate - 20% with the addition of kollidone CL - 5% and magnesium stearate - 1% of the total mass.
Таблетирование проводилось таблеточным прессом Korsh с пуансонами диаметром 8 мм. Прессуемая часть таблетки имеет форму малой сферы. Общая масса таблеток - 0.2 грамма.Tableting was carried out using a Korsh tablet press with punches with a diameter of 8 mm. The pressed part of the tablet has the form of a small sphere. The total weight of the tablets is 0.2 grams.
Пример 8. Изучалось влияние состава композиции таблетки на скорость растворения таблетки. Было установлено, что при использовании в таблетке D-маннита время растворения таблетки составило 14 минут, при использовании поливинил-пиролидона (15000) - 23 мин; при использовании поливинилового спирта - 26 мин. То есть распадаемость менее 15 минут имеют только таблетки, в которых в качестве склеивающего вещества во вспомогательном грануляте был использован D-маннит.Example 8. We studied the effect of the composition of the tablet on the dissolution rate of the tablet. It was found that when used in a tablet of D-mannitol, the time of dissolution of the tablet was 14 minutes, when using polyvinyl pyrolidone (15,000) - 23 minutes; when using polyvinyl alcohol - 26 min. That is, only tablets, in which D-mannitol was used as an adhesive agent in an auxiliary granulate, have a disintegration of less than 15 minutes.
Однако, распадаемость таблеток с D-маннитом находилась на пределе требований Фармакопеи (14 минут), в состав таблеток был введен разрыхлитель Коллидон CL, который является сшитым поливинилпиролидоном. При этом время растворения таблетки сократилось до 11 мин. При этом сыпучесть таблетируемой смеси остается практически неизменной.However, the disintegration of the tablets with D-mannitol was at the limit of the requirements of the Pharmacopoeia (14 minutes), the kolidon CL baking powder, which is cross-linked polyvinylpyrrolidone, was introduced into the tablets. At the same time, the dissolution time of the tablet was reduced to 11 minutes. At the same time flowability of the tabletting mixture remains almost unchanged.
Пример 9. Влияние таблеток цикло(пролил-аланина) на когнитивные функции крысExample 9. The effect of cyclo (prolyl-alanine) tablets on the cognitive functions of rats
Оценка влияния препарата на когнитивные функции крыс в методике условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) проведена как у интактных животных, так и на фоне билатеральной окклюзии общих сонных артерий, которая приводит к ишемии головного мозга. У интактных животных формировали УРПИ, измельченную таблетку по примеру 6 вводили внутрижедужочно в дозах 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг и 1 мг/кг цикло(пролил-аланина) через 5 часов после выработки УРПИ и далее на протяжении 9 дней (всего 10 введений). В качестве препарата сравнения по той же схеме внутрижелудочно вводили препарат Ноопепт в дозе 5 мг/кг в день. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Сохранность УРПИ определяли через 11 дней после выработки, на следующий день после последнего введения изучаемых препаратов.Evaluation of the effect of the drug on the cognitive functions of rats in the method of the conditioned passive avoidance reflex (passive avoidance reaction) was carried out both in intact animals and against the background of bilateral occlusion of the common carotid arteries, which leads to cerebral ischemia. Intact animals were formed with passive CRPD, the crushed tablet according to example 6 was administered intrastitially in doses of 0.1 mg / kg, 0.5 mg / kg and 1 mg / kg of cyclo (prolyl-alanine) 5 hours after the production of passive CPP and then throughout 9 days (total 10 introductions). As a comparator drug, the drug Noopept was administered intragastrically at a dose of 5 mg / kg per day. Control animals were injected with saline. The safety of passive avoidance reaction was determined 11 days after production, the day after the last injection of the studied drugs.
Результаты данного эксперимента представлены в Таблице 3.The results of this experiment are presented in Table 3.
Анализ общего числа животных сохранивших выработанный УРПИ показал, что в опытной группе, получавшей цикло(пролил-аланин) в дозе 0,1 мг/кг, рефлекс сохранился у 80% животных, у животных, получавших Цикло(пролил-аланин) в дозах 0,5 и 1 мг/кг, рефлекс сохранилсяу 90% животных. У животных, получавших препарат сравнения Ноопепт, сохранность УРПИ отмечена у 70% животных. Животные контрольной группы, получавшие физиологический раствор, сохраняли УРПИ в 40% случаев. Таким образом, продемонстрирована выраженная тенденция к увеличению сохранности УРПИ под действием цикло(пролил-аланина), вводимого перорально, причем эффект препарата превосходил эффект Ноопепта и продемонстрировал тенденцию к дозовой зависимости.Analysis of the total number of animals that retained the developed passive avoidance reaction, showed that in the experimental group that received cyclo (prolyl-alanine) at a dose of 0.1 mg / kg, the reflex was preserved in 80% of animals, and in animals that received cyclo (prolyl-alanine) at doses of 0 , 5 and 1 mg / kg, the reflex was preserved in 90% of the animals. In animals receiving the comparison drug Noopept, the safety of passive avoidance reaction was noted in 70% of animals. Animals of the control group, treated with saline, maintained passive avoidance reaction in 40% of cases. Thus, a pronounced tendency to increase the safety of passive avoidance reaction under the action of cyclo (prolyl-alanine), administered orally, was demonstrated, and the effect of the drug was superior to the effect of Noopept and showed a tendency to dose dependence.
В ходе проведенных экспериментов установлено, что при пероральном курсовом введении композиция, содержащей цикло(пролил-аланин) демонстрирует:In the course of the experiments it was found that when administered orally, a course containing composition containing cyclo (prolyl-alanine) demonstrates:
- выраженную актопротекторную активность, значительно увеличивая физическую выносливость крыс в тесте плавания с нагрузкой;- pronounced act-protective activity, significantly increasing the physical endurance of rats in the swimming test with the load;
- увеличение сохранности памятного следа у здоровых интактных крыс в тесте сохранности УРПИ;- an increase in the preservation of the memorable trace in healthy intact rats in the test of the safety of passive avoidance reaction;
- увеличение сохранности памятного следа у крыс с ишемическим поражением головного мозга в тесте сохранности УРПИ.- an increase in the preservation of the memory trace in rats with ischemic brain damage in the test of safety of passive avoidance reaction.
При этом коэффициент биодоступность цикло(пролил-аланина) при внутрижелудочном введении достигает 0.88±0.05, т.е. в кровоток попадает около 90% препарата, введенного peros.At the same time, the bioavailability coefficient of cyclo (prolyl-alanine) after intragastric administration reaches 0.88 ± 0.05, i.e. about 90% of the drug administered by peros enters the bloodstream.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017136262A RU2694233C2 (en) | 2017-10-13 | 2017-10-13 | Agent having nootropic effect on body |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017136262A RU2694233C2 (en) | 2017-10-13 | 2017-10-13 | Agent having nootropic effect on body |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017136262A3 RU2017136262A3 (en) | 2019-04-15 |
| RU2017136262A RU2017136262A (en) | 2019-04-15 |
| RU2694233C2 true RU2694233C2 (en) | 2019-07-10 |
Family
ID=66167993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017136262A RU2694233C2 (en) | 2017-10-13 | 2017-10-13 | Agent having nootropic effect on body |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2694233C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2426529C2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-08-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Orally decomposing powder, containing cilostazol and mannitol |
| RU2517209C2 (en) * | 2012-06-07 | 2014-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ВЕРТА" | Medication, which produces nootropic action on organism |
| RU2597150C2 (en) * | 2011-03-11 | 2016-09-10 | Зеновий Юрьевич Ткачук | Antiviral compound of multiple action, its composition and method of treating viral diseases |
-
2017
- 2017-10-13 RU RU2017136262A patent/RU2694233C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2426529C2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-08-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Orally decomposing powder, containing cilostazol and mannitol |
| RU2597150C2 (en) * | 2011-03-11 | 2016-09-10 | Зеновий Юрьевич Ткачук | Antiviral compound of multiple action, its composition and method of treating viral diseases |
| RU2517209C2 (en) * | 2012-06-07 | 2014-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ВЕРТА" | Medication, which produces nootropic action on organism |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017136262A3 (en) | 2019-04-15 |
| RU2017136262A (en) | 2019-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2253403T5 (en) | FORMULATION OF LOW-DOSE ENTECAVIR AND ITS USE. | |
| JP4848267B2 (en) | Mucosal containing HCG fragment and composition for oral administration | |
| ES2635353T3 (en) | Dosage forms and therapeutic uses of L-4-chloroquinurenine | |
| RU2694233C2 (en) | Agent having nootropic effect on body | |
| ES2689042T3 (en) | Use of 3-n-butyl isoindoline ketone in the preparation of drugs to prevent and treat cerebral infarction | |
| JP2001064177A (en) | Pharmaceutical preparation including benzamide derivative as ingredient | |
| CN1762341B (en) | Salvianolic acid compound for treating cardiovascular and cerebrovascular disease and liver disease, and application thereof | |
| RU2464013C1 (en) | Combination in oral dispersible form with therapeutic action on activating and inhibitory functions of nervous system (versions) | |
| RU2396076C1 (en) | Agent reducing degree of acute alcohol intoxication (inebriation) and exhibiting anti-hungover action, biologically active additive, pharmaceutical composition, drug and method for preparing thereof | |
| RU2240784C1 (en) | Arbidol-base medicinal agent | |
| AU2015247921A1 (en) | Sitagliptin tannate complex | |
| JPH07118148A (en) | Preventive for hepatoma | |
| KR20090086128A (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| ES2288117A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of gabapentin | |
| PT86061B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANALGESIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A SYMBERGIC MIXTURE OF IBUPROFEN WITH TIZANIDINE | |
| EP4169508A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising alpelisib | |
| CN109381466A (en) | Promote the therapeutic agent of diabetic wound healing | |
| KR101779513B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising the isopropanol extract of artemisia | |
| JP2008156258A (en) | Oral solid composition having covered bitterness | |
| RU2092161C1 (en) | Agent exhibiting the regulated pentoxyphylline release | |
| RU2693633C1 (en) | Pharmaceutical composition for treating consequences of craniocerebral injury and method for production thereof (embodiments) | |
| ES2623899T3 (en) | Preparations comprising sponge collagen with defined release profile in vivo particularly in the colon, its production and its use | |
| CN114796182B (en) | Application of leonurine in preparing medicine for preventing and treating intermittent claudication | |
| TW201242980A (en) | Compositions and methods for improving brain function | |
| RU2763136C1 (en) | Pharmaceutically acceptable acetyl-(d-lys)-lys-arg-arg-amide peptide salts |