RU2092161C1

RU2092161C1 - Agent exhibiting the regulated pentoxyphylline release

Info

Publication number: RU2092161C1
Application number: RU95110494A
Authority: RU
Inventors: В.А. Вайнштейн; В.В. Иванова; Г.Н. Химич; О.Н. Пожарицкая; З.С. Житомирский
Original assignee: Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия
Priority date: 1995-06-23
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1997-10-10
Also published as: RU95110494A

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: agent has, wt.-%: epentoxyphyllin, 50-70; ethylcellulose, 20-35; microcrystalline cellulose, 7-15; and special additions, 0.5-4.0. Agent is used for oral administration. EFFECT: stability at storage, prolonged effect, uniform drug release. 2 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается средства на основе производного пурина, обладающего пролонгированным действием для перорального применения. The invention relates to medicine, namely to the pharmaceutical industry, and relates to an agent based on a purine derivative having a sustained oral effect.

Проблема лечения сердечно-сосудистых заболеваний остается одной из актуальных тем в кардиологии. Производные пурина, такие как эуфиллин, ксантинола никотинат, пентоксифиллин [1] широко применяемые в клинической практике, повышают сократительную активность миокарда (положительный инотропный эффект), сопровождающуюся относительным увеличением потребности миокарда в кислороде. The problem of treating cardiovascular diseases remains one of the pressing topics in cardiology. Derivatives of purine, such as aminophylline, xanthinol nicotinate, pentoxifylline [1], widely used in clinical practice, increase myocardial contractile activity (positive inotropic effect), accompanied by a relative increase in myocardial oxygen demand.

В литературе описан 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)- ксантин пентоксифиллин, который относится к группе лекарственных веществ, оказывающих положительное влияние при нарушениях микроциркуляции крови, тромбофлебитах, профилактике ишемической болезни сердца. Лечебный эффект пентоксифиллина заключается в улучшении периферического кровообращения, оптимизации реологических характеристик крови. Препарат обладает низкой токсичностью, не вступает в соединение с белками тканей и не накапливается в организме [2, 3] Аналогичное лекарственное средство за рубежом называется Агапурин, Трентал и выпускается в виде драже по 0,1 г [2] Имеются данные о целесообразности увеличения суточных доз [4]
В связи с необходимостью длительного поддержания терапевтических концентраций препарата в крови актуальной является проблема создания лекарственных средств с выраженным пролонгированным действием для профилактики сосудистых заболеваний.The literature describes 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) - xanthine pentoxifylline, which belongs to the group of drugs that have a positive effect on disorders of blood microcirculation, thrombophlebitis, and prevention of coronary heart disease. The therapeutic effect of pentoxifylline is to improve peripheral circulation, optimize the rheological characteristics of the blood. The drug has low toxicity, does not come into contact with tissue proteins and does not accumulate in the body [2, 3] A similar drug abroad is called Agapurin, Trental and is available as a dragee of 0.1 g [2] There is evidence of the advisability of increasing the daily allowance doses [4]
In connection with the need for long-term maintenance of therapeutic concentrations of the drug in the blood, the urgent problem is the creation of drugs with a pronounced prolonged effect for the prevention of vascular diseases.

Описаны фармацевтические композиции, содержащие в своем составе производные ксантина (пурина) [5] для перорального применения. Наиболее близкими к предлагаемому изобретению являются лекарственные формы в виде таблеток, обладающие пролонгированным эффектом, содержащие, в частности, пентоксифиллин в качестве активного вещества и вспомогательные агенты, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон, в соотношении от 1 2 до 10 1 [6]
К недостаткам прототипа относится наличие в составе лекарственной формы водорастворимых или набухающих в воде вспомогательных агентов. В некоторых случаях это может привести к зависимости скорости высвобождения от активности желудочного и кишечного соков и перистальтики кишечника, а также снижению всасываемости препарата.Pharmaceutical compositions are described containing xanthine (purine) derivatives [5] for oral administration. Closest to the proposed invention are dosage forms in the form of tablets with a prolonged effect, containing, in particular, pentoxifylline as an active substance and auxiliary agents, such as hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, in a ratio of from 1 2 to 10 1 [6]
The disadvantages of the prototype include the presence in the composition of the dosage form of water-soluble or water-swellable auxiliary agents. In some cases, this can lead to a dependence of the release rate on the activity of gastric and intestinal juices and intestinal motility, as well as a decrease in the absorption of the drug.

Задачей данного изобретения является создание сердечно-сосудистого средства на основе пентоксифиллина, обладающего пролонгированным действием, в котором скорость высвобождения и всасывания действующего вещества не зависит от физиологических особенностей желудочно-кишечного тракта. The objective of the invention is the creation of a cardiovascular agent based on pentoxifylline, with a prolonged action, in which the rate of release and absorption of the active substance does not depend on the physiological characteristics of the gastrointestinal tract.

Известно, в качестве каркасообразующих веществ для получения инертных матриц используют различные нерастворимые полимеры. Например, для получения таблеток одного из трудно растворимых в воде производных ксантина теофиллина пролонгированного действия используется этилцеллюлоза [7, 8] а для пролонгации легко растворимых в воде лекарственных веществ-целлюлоза микрокристаллическая [9]
В ходе эксперимента было установлено, что только композиция целлюлозы микрокристаллической и этицеллюлозы обеспечивает равномерное высвобождение легко растворимого производного ксантина пентоксифиллина из средства в течение заданного времени.It is known that various insoluble polymers are used as frame-forming substances to produce inert matrices. For example, ethyl cellulose is used to obtain tablets of one of the slow-water soluble derivatives of xanthine theophylline theophylline [7, 8] and microcrystalline cellulose [9] to prolong the easily soluble drugs in water
During the experiment, it was found that only the microcrystalline cellulose and ethyl cellulose composition provides uniform release of the readily soluble xanthine pentoxifylline derivative from the agent over a given time.

Поставленная задача реализуется путем введения в состав средства с регулируемым высвобождением действующего вещества, содержащее пентоксифиллин, в качестве вспомогательных веществ композиции ( мас.) 20 35 этилцеллюлозы и 7 15 целлюлозы микрокристаллической. The task is achieved by introducing into the composition of a controlled release active substance containing pentoxifylline, as auxiliary substances of the composition (wt.) 20 35 ethyl cellulose and 7 15 microcrystalline cellulose.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Рассчитанное количество пентоксифиллина смешивают с вспомогательными веществами, увлажняют раствором этилцеллюлозы, гранулируют, высушивают при 50 ^oC в вакууме, полученный гранулят опудривают, прессуют таблетки-ядра, которые затем покрывают пленочной оболочкой.The invention is illustrated by the following examples. The calculated amount of pentoxifylline is mixed with excipients, moistened with a solution of ethyl cellulose, granulated, dried at 50 ^° C. in vacuo, the obtained granulate is dusted, the tablet cores are pressed, which are then coated with a film coating.

Пример 1:
1.Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 48 мг
3. Этилцеллюлоза 100 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Пример 2:
1. Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 32 мг
3. Этилцеллюлоза 120 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Пример 3:
1. Пентоксифиллин 600 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 60 мг
3. Этилцеллюлоза 120 мг
4. Кальция стеарат 6 мг
Пример 4:
1. Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 60 мг
3. Этилцеллюлоза 136 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Пример 5:
1. Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 44 мг
3. Этилцеллюлоза 132 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы исследовали с помощью теста "in vitro" [10] Полученные результаты представлены (табл. 1)
Таким образом, предлагаемое средство с регулируемым высвобождением пентоксифиллина имеет ряд преимуществ:
1. Для получения средства использован инертный каркасообразующий агент, обеспечивающий более равномерное высвобождение лекарственного вещества, не растворяющийся и не набухающий в воде и в среде желудочно-кишечного тракта, полимер этилцеллюлоза.Example 1:
1.Pentoxifylline 400 mg
2. Microcrystalline cellulose 48 mg
3. Ethyl cellulose 100 mg
4. Calcium stearate 4 mg
Example 2:
1. Pentoxifylline 400 mg
2. Microcrystalline cellulose 32 mg
3. Ethyl cellulose 120 mg
4. Calcium stearate 4 mg
Example 3:
1. Pentoxifylline 600 mg
2. Microcrystalline cellulose 60 mg
3. Ethyl cellulose 120 mg
4. Calcium stearate 6 mg
Example 4:
1. Pentoxifylline 400 mg
2. Microcrystalline cellulose 60 mg
3. Ethyl cellulose 136 mg
4. Calcium stearate 4 mg
Example 5:
1. Pentoxifylline 400 mg
2. Microcrystalline cellulose 44 mg
3. Ethyl cellulose 132 mg
4. Calcium stearate 4 mg
The release rate of the drug from the dosage form was investigated using the test "in vitro" [10] The results are presented (table. 1)
Thus, the proposed tool with controlled release of pentoxifylline has several advantages:
1. To obtain the agent, an inert carcass-forming agent was used, which provides a more uniform release of the drug substance, which does not dissolve and does not swell in water and in the gastrointestinal tract, and ethyl cellulose polymer.

2. Исследования показали, что предлагаемое средство обеспечивает стабильность и равномерность высвобождения активного агента при хранении не менее, чем в течение 3 лет. 2. Studies have shown that the proposed tool provides stability and uniformity of the release of the active agent during storage for at least 3 years.

3. Настоящее изобретение может быть реализовано промышленным способом. 3. The present invention can be implemented industrially.

Технология таблетирования отличается простотой аппаратурного оформления и использованием дешевых и широко доступных материалов, разрешенных к применению Государственной Фармакопеей ССР XI издания [11]
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / под ред. Е.И.Чазова. 2-е изд. перераб. и доп. М. Медицина, 1987, 368 с.The tabletting technology is notable for the simplicity of instrumentation and the use of cheap and widely available materials that are allowed for use by the State Pharmacopoeia of the SSR XI edition [11]
BIBLIOGRAPHY
1. Metelitsa V.I. Cardiologist's Guide to Clinical Pharmacology / Ed. E.I. Chazova. 2nd ed. reslave. and add. M. Medicine, 1987, 368 pp.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: В 2 ч. 12-е изд. перераб. и доп. М. Медицина. 1993, ч. 1, 736 с. 2. Mashkovsky M. D. Medicines: a manual for doctors: In 2 hours. 12th ed. reslave. and add. M. Medicine. 1993, part 1, 736 p.

3. Кондэ Л.А. // Хим.-фарм. журн 1986, N 5, с. 493 497. 3. Conde L.A. // Chem.-farm. Journal 1986, N 5, p. 493 497.

4. Люсов В.А. Савенков М.П. // Кардиология 1988, N 5, с. 5 9. 4. Lyusov V.A. Savenkov M.P. // Cardiology 1988, N 5, p. 5 9.

5. Pat. 1246454, Canada, CL4 A61K 31/52, 71 s, 1988. 5. Pat. 1246454, Canada, CL4 A61K 31/52, 71 s, 1988.

6. Pat. 1069439, Canada, CL2 A61K 31/52, 11 s, 1980. 6. Pat. 1069439, Canada, CL2 A61K 31/52, 11 s, 1980.

7. Pat. 5164193 USA, кл. А61К 9/22, РЖХ. 1994, 6 0214 П, 1992. 7. Pat. 5164193 USA, class A61K 9/22, RZH. 1994, 6 0214 P, 1992.

8. Upadrashta S. M. Katikaneni P.R. Hileman G.A. Keshary P.R. // Drug Dev. and Ind. Pharm. 1993, N 4, c. 449 460. 8. Upadrashta S. M. Katikaneni P.R. Hileman G.A. Keshary P.R. // Drug Dev. and Ind. Pharm. 1993, N 4, c. 449,460.

9. Заявка 2264639, UK, РЖХ. 1994, 12 0129 П, кл. А61К 9/16, 1993. 9. Application 2264639, UK, RJ. 1994, 12 0129 P, cl. A61K 9/16, 1993.

10. USP XXII. 10. USP XXII.

11. Государственная Фармакопея СССР, XI изд. М. Медицина. Вып. 1, 1987, 334 с. вып. 2, 1989, 400 с. 11. State Pharmacopoeia of the USSR, XI ed. M. Medicine. Vol. 1, 1987, 334 p. issue 2, 1989, 400 pp.

Claims

A means with controlled release of the active substance containing pentoxifylline, excipients and target additives, characterized in that it contains as excipients a composition of ethyl cellulose and microcrystalline cellulose in the following ratio, wt.

Pentoxifylline 50 70
Ethyl cellulose 20 35
Microcrystalline cellulose 7 15
Target additives 0.5 4.0 h