ES2288117A1 - Solid pharmaceutical composition of gabapentin - Google Patents
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Abstract
Description
Composición farmacéutica sólida de gabapentina.Solid pharmaceutical composition of gabapentin
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas de gabapentina que presentan una buena estabilidad y una buena biodisponibilidad del principio activo, y que se pueden emplear para preparar formas farmacéuticas de gabapentina para su administración por vía oral.The present invention relates to compositions solid pharmaceuticals of gabapentin that have a good stability and good bioavailability of the active substance, and which can be used to prepare pharmaceutical forms of Gabapentin for oral administration.
La gabapentina es la D.C.I. del ácido 1-aminometil-1-ciclohexanoacético, que responde a la siguiente fórmulaGabapentin is the D.C.I. of the acid 1-aminomethyl-1-cyclohexaneacetic acid, that responds to the following formula
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y que fue descrito por primera vez en la solicitud de patente alemana DE-A-2460891. En la solicitud de patente EP-A-0340677 se describe el monohidrato de gabapentina, y en la patente norteamericana US4087544 se describen las sales sódica y amónica.and that was first described in the German patent application DE-A-2460891. In the request of EP-A-0340677 describes the gabapentin monohydrate, and in the US Pat. US4087544 describes the sodium salts and Ammonia
La gabapentina se emplea para tratar enfermedades cerebrales, por ejemplo como antiepiléptico, y también para el tratamiento del dolor neuropático.Gabapentin is used to treat brain diseases, for example as an antiepileptic, and also for the treatment of neuropathic pain.
Son conocidos los problemas de estabilidad de la gabapentina que se plantean en el proceso de preparación de gabapentina y durante el período de almacenaje, incluso en condiciones alcalinas. Las causas de la inestabilidad no se han podido establecer con exactitud. La degradación de la gabapentina conduce a la formación de la lactama interna (4-ciclohexilpirrolidona), y la liberación simultánea de agua, que causa problemas adicionales a la estabilidad de las formas sólidas de administración como son, por ejemplo, los comprimidos y las cápsulas. Dicha lactama presenta una cierta toxicidad y su presencia en la composición farmacéutica debe evitarse tanto como sea posible. Se ha establecido que su contenido en el producto final no debe superar el 0,5% (United States Pharmacopoeia, Pharmacopoeia Forum, Vol. 28(2), Marzo - Abril 2002).The stability problems of the gabapentin that arise in the process of preparing gabapentin and during the storage period, even in alkaline conditions The causes of instability have not Could establish with accuracy. The degradation of gabapentin leads to the formation of internal lactam (4-cyclohexyl pyrrolidone), and release simultaneous water, which causes additional problems to the stability of solid forms of administration as they are, by example, tablets and capsules. Said lactam presents a certain toxicity and its presence in the pharmaceutical composition must Avoid as much as possible. It has been established that its content in the final product should not exceed 0.5% (United States Pharmacopoeia, Pharmacopoeia Forum, Vol. 28 (2), March - April 2002).
Para minimizar la conversión de gabapentina a lactama, en la solicitud de patente europea EP-A-0414263 se propone mantener la concentración de aniones de ácido mineral por debajo de 20 ppm y emplear unos determinados excipientes que no favorecen la deshidratación de la gabapentina. La misma solicitud de patente proporciona una lista de excipientes que reducen la estabilidad de la gabapentina: almidón de maíz modificado, croscarmelosa sódica, behenato de glicerina, copolímeros del ácido metacrílico (tipos A y C), intercambiadores de aniones, dióxido de titanio, y geles de silicio como el Aerosil 200. La selección de los excipientes se ha efectuado tras laboriosos trabajos experimentales, ya que la actividad catalítica de los mismos no puede predecirse de forma lógica.To minimize the conversion of gabapentin to Lactam, in the European patent application EP-A-0414263 intends to maintain the concentration of mineral acid anions below 20 ppm and use certain excipients that do not favor dehydration of gabapentin. The same patent application provides a list of excipients that reduce the stability of Gabapentin: modified corn starch, croscarmellose sodium, glycerin behenate, methacrylic acid copolymers (types A and C), anion exchangers, titanium dioxide, and gels silicon as the Aerosil 200. The selection of excipients has carried out after laborious experimental work, since the their catalytic activity cannot be predicted so logic.
Por otro lado, la solicitud de patente WO-A-01/97612 describe que las condiciones mencionadas en la solicitud de patente anterior no son técnicamente necesarias para conseguir composiciones de gabapentina estables. En dicha solicitud de patente se presentan composiciones de gabapentina estables que contienen una concentración de aniones de ácido mineral superior a 20 ppm, y excipientes que deberían evitarse según la descripción de EP-A-0414263. En dicha solicitud de patente tampoco se proponen criterios para seleccionar los excipientes apropiados para formar parte de las composiciones de gabapentina.On the other hand, the patent application WO-A-01/97612 describes that Conditions mentioned in the previous patent application are not technically necessary to get gabapentin compositions stable. Compositions are presented in said patent application. of stable gabapentin containing an anion concentration of mineral acid greater than 20 ppm, and excipients that should avoid according to the description of EP-A-0414263. In said request for neither are criteria proposed to select the appropriate excipients to be part of the compositions of gabapentin
Dadas las informaciones contradictorias que se encuentran en el estado de la técnica, existe pues una dificultad para identificar los excipientes idóneos para ser formulados en composiciones sólidas de gabapentina.Given the contradictory information that is found in the state of the art, there is therefore a difficulty to identify suitable excipients to be formulated in solid gabapentin compositions.
En el estado de la técnica se han descrito diferentes soluciones técnicas para preparar composiciones estables de gabapentina.In the state of the art they have been described different technical solutions to prepare stable compositions of gabapentin
En la solicitud de patente EP-A-0446570 se describen comprimidos de gabapentina que contienen almidón de maíz, celulosa microcristalina, y aceite de soja hidrogenado como lubricante. La misma composición se describe también en las solicitudes de patente WO-A-01/97612 y WO-A-01/97782. En ninguna de ellas se incluyen datos sobre la estabilidad del principio activo en dicho comprimido.In the patent application EP-A-0446570 are described Gabapentin tablets containing corn starch, cellulose microcrystalline, and hydrogenated soybean oil as a lubricant. The same composition is also described in patent applications WO-A-01/97612 and WO-A-01/97782. In any of them data on the stability of the active substance are included in said tablet.
En la solicitud de patente WO-A-2005/099674 se describen formulaciones de liberación controlada de gabapentina que comprenden una combinación de un almidón anfifílico y aceite vegetal hidrogenado.In the patent application WO-A-2005/099674 are described gabapentin controlled release formulations comprising a combination of amphiphilic starch and vegetable oil hydrogenated
En la solicitud de patente WO-A-2005/072736 se describe una cápsula que comprende gabapentina, celulosa microcristalina, estearato magnésico, dióxido de silicio, y menos del 0,05% en peso de lauril sulfato sódico como solubilizante.In the patent application WO-A-2005/072736 describes a capsule comprising gabapentin, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, silicon dioxide, and less than 0.05% by weight of sodium lauryl sulfate as a solubilizer.
En la solicitud de patente WO-A-2006/008295 también se describen cápsulas que comprenden gabapentina y una mezcla de excipientes formada por una sal cálcica de un ácido débil, por ejemplo, fosfato cálcico tribásico, y un lubricante seleccionado entre el aceite de ricino hidrogenado y el behenato de glicerina. Opcionalmente también pueden contener un diluyente seleccionado entre el grupo formado por azúcares monosacáridos, y derivados de polisacáridos.In the patent application WO-A-2006/008295 is also describe capsules comprising gabapentin and a mixture of excipients formed by a calcium salt of a weak acid, by example, tribasic calcium phosphate, and a selected lubricant between hydrogenated castor oil and glycerin behenate. Optionally they can also contain a selected diluent between the group formed by monosaccharide sugars, and derivatives of polysaccharides
Otra forma de minimizar la degradación de la gabapentina consiste en el empleo de compuestos estabilizantes.Another way to minimize the degradation of the Gabapentin consists in the use of stabilizing compounds.
Por ejemplo en la solicitud de patente WO-A-02/26263 se describen formulaciones que incluyen un compuesto estabilizante capaz de reducir la fuerza iónica. Dicho compuesto se selecciona entre las siguientes clases de compuestos: alcoholes volátiles, alcoholes no volátiles, líquidos o sólidos miscibles con agua, líquidos o sólidos inmiscibles con agua, tensioactivos líquidos o sólidos, agentes antioxidantes, cetonas y aldehídos.For example in the patent application WO-A-02/26263 are described formulations that include a stabilizing compound capable of reduce ionic strength. Said compound is selected from among following classes of compounds: volatile alcohols, non-alcohols volatile, liquid or solid miscible with water, liquids or solids immiscible with water, liquid or solid surfactants, agents antioxidants, ketones and aldehydes.
En la solicitud de patente WO-A-2005/051384 se describe el carbonato cálcico como agente estabilizante para formulaciones sólidas de gabapentina.In the patent application WO-A-2005/051384 describes the calcium carbonate as a stabilizing agent for formulations gabapentin solids.
En la solicitud de patente WO-A-99/59573 se incorpora un aminoácido neutro para estabilizar las composiciones farmacéuticas que comprenden gabapentina.In the patent application WO-A-99/59573 incorporates a neutral amino acid to stabilize pharmaceutical compositions They understand gabapentin.
En la solicitud de patente WO-A-99/59572 se incluye un humectante para estabilizar las formulaciones de gabapentina. Dicho humectante se selecciona entre etilenglicol, propilenglicol, butilglicol, sorbitol, glicerina, o sus ésteres con ácidos alifáticos.In the patent application WO-A-99/59572 a humectant to stabilize gabapentin formulations. Saying humectant is selected from ethylene glycol, propylene glycol, butyl glycol, sorbitol, glycerin, or their esters with acids aliphatic
Sin embargo, el estado de la técnica no describe composiciones farmacéuticas sólidas de gabapentina que contengan un agente hidrofóbico en una fase intragranular y un agente humectante en una fase extragranular, y que, debido a esa disposición de ambos excipientes, las formas farmacéuticas preparadas a partir de dicha composición presenten una buena estabilidad y una buena biodisponibilidad del principio activo. Por lo tanto, todavía subsiste la necesidad de disponer de composiciones farmacéuticas sólidas de gabapentina, alternativas a las descritas en el estado de la técnica.However, the state of the art does not describe solid pharmaceutical compositions of gabapentin containing a hydrophobic agent in an intragranular phase and a wetting agent in an extragranular phase, and that, due to that disposition of both excipients, the pharmaceutical forms prepared from said composition have a good stability and a good Bioavailability of the active substance. Therefore still the need for pharmaceutical compositions remains gabapentin solids, alternatives to those described in the state of The technique.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica sólida que comprende gabapentina como principio activo.The object of the present invention is a solid pharmaceutical composition comprising gabapentin as active principle.
Forma también parte del objeto de la invención un comprimido de gabapentina que comprende dicha composición.It is also part of the object of the invention a gabapentin tablet comprising said composition.
También forma parte de la invención el uso de las composiciones para la preparación de formas sólidas de gabapentina para su administración por vía oral.The use of the compositions for the preparation of solid forms of Gabapentin for oral administration.
Los autores de la presente invención han descubierto que la incorporación de un compuesto hidrofóbico en la fase intragranular, y un agente humectante en la fase extragranular, conduce a la preparación de composiciones sólidas de gabapentina que presentan una buena estabilidad y una buena biodisponibilidad de la gabapentina.The authors of the present invention have discovered that the incorporation of a hydrophobic compound in the intragranular phase, and a wetting agent in the phase extragranular, leads to the preparation of solid compositions of gabapentin that have good stability and good bioavailability of gabapentin.
El objeto de la invención es una composición farmacéutica sólida que comprende:The object of the invention is a composition solid pharmaceutical comprising:
- a)to)
- una fase intragranular que comprende:a intragranular phase comprising:
- i)i)
- una cantidad farmacéuticamente efectiva de gabapentina, a pharmaceutically effective amount of gabapentin,
- ii)ii)
- un compuesto hidrofóbico seleccionado entre el grupo formado por aceites vegetales hidrogenados, ésteres de glicerina y ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22}, alcoholes de cadena C_{16} a C_{22}, ésteres cetílicos, cera microcristalina, y/o sus mezclas, y a hydrophobic compound selected from the group consisting of hydrogenated vegetable oils, glycerin esters and acids C 16 to C 22 chain fatty acids, C 16 to chain alcohols C 22, cetyl esters, microcrystalline wax, and / or mixtures thereof, Y
- iii)iii)
- un agente aglutinante, y a binding agent, and
- b)b)
- una fase extragranular que comprende un agente humectante seleccionado entre el grupo formado por tensioactivos aniónicos, ésteres polioxietilenados de sorbitán y ácidos grasos de cadena C_{12} a C_{18}, ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22} polioxietilenados, y/o sus mezclas.a extragranular phase comprising a selected wetting agent between the group formed by anionic surfactants, esters polyoxyethylene sorbitan and C12 chain fatty acids a C 18, C 16 to C 22 chain fatty acids polyoxyethylene, and / or mixtures thereof.
La composición farmacéutica de la invención es una composición sólida constituida por una fase intragranular y una fase extragranular. Se trata de una composición sólida que tiene un aspecto granular, pero que incluye partículas no granuladas de la fase extragranular.The pharmaceutical composition of the invention is a solid composition consisting of an intragranular phase and a extragranular phase It is a solid composition that has a granular appearance, but that includes non-granulated particles of the extragranular phase
La fase intragranular se puede preparar por granulación por vía húmeda de una mezcla que comprende el principio activo, un compuesto hidrofóbico, y un agente aglutinante, siguiendo métodos convencionales bien conocidos por el experto en la materia, como los descritos en el libro Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [ISBN 0 683 306472].The intragranular phase can be prepared by wet granulation of a mixture comprising the principle active, a hydrophobic compound, and a binding agent, following conventional methods well known to the person skilled in the art, as described in the book Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [ISBN 0 683 306472].
La fase extragranular comprende un agente humectante.The extragranular phase comprises an agent moisturizer
La composición de la invención se prepara por mezclado de la fase intragranular con la fase extragranular, y posterior homogeneización de la mezcla.The composition of the invention is prepared by mixing of the intragranular phase with the extragranular phase, and subsequent homogenization of the mixture.
El principio activo es gabapentina, y se selecciona entre el grupo formado por sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, o anhidratos. Entre dichos compuestos se pueden mencionar, por ejemplo, la gabapentina anhidra, el monohidrato de gabapentina, la sal sódica de gabapentina, y la sal cálcica de gabapentina.The active substance is gabapentin, and it select from the group consisting of its pharmaceutically salts acceptable, solvates, hydrates, or anhydrates. Among sayings compounds can be mentioned, for example, gabapentin anhydrous, gabapentin monohydrate, sodium salt of gabapentin, and the calcium salt of gabapentin.
En las composiciones de la invención se emplea preferiblemente gabapentina que contiene menos de 20 ppm de iones cloruro.In the compositions of the invention, it is used preferably gabapentin containing less than 20 ppm of ions chloride.
Las características físico-químicas de dichos productos, y de los otros excipientes farmacéuticos que se emplean para preparar la composición de la invención se encuentran descritos en manuales de consulta accesibles para el experto en la materia, como el libro Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, London, Pharmaceutical Press, 2003 [ISBN 0 85369 472 9]. En dichos manuales también suelen figurar los nombres comerciales bajo los que se pueden encontrar dichos productos en el mercado.The characteristics physicochemical of these products, and of the others pharmaceutical excipients that are used to prepare the Composition of the invention are described in manuals Accessible consultation for the subject matter expert, such as the book Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, London, Pharmaceutical Press, 2003 [ISBN 0 85369 472 9]. In these manuals also usually include the commercial names under which You can find these products in the market.
El compuesto hidrofóbico que forma parte de la fase intragranular se selecciona entre el grupo formado por aceites vegetales hidrogenados, ésteres de glicerina y ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22}, alcoholes de cadena C_{16} a C_{22}, ésteres cetílicos, cera microcristalina, y/o sus mezclas.The hydrophobic compound that is part of the intragranular phase is selected from the group consisting of oils hydrogenated vegetables, glycerin esters and fatty acids of chain C 16 to C 22, alcohols of chain C 16 to C 22, cetyl esters, microcrystalline wax, and / or their mixtures
Preferiblemente el compuesto hidrofóbico es un aceite vegetal hidrogenado seleccionado entre el grupo formado por el aceite de ricino hidrogenado, el aceite de algodón hidrogenado, el aceite de soja hidrogenado, el aceite de palma hidrogenado, y/o sus mezclas. Más preferiblemente el compuesto hidrofóbico que forma parte de la fase intragranular de las composiciones de la invención es el aceite de ricino hidrogenado.Preferably the hydrophobic compound is a hydrogenated vegetable oil selected from the group consisting of hydrogenated castor oil, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil, and / or their mixtures More preferably the hydrophobic compound that forms part of the intragranular phase of the compositions of the invention It is hydrogenated castor oil.
Entre los ésteres de glicerina y ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22} que se pueden emplear en las composiciones de la invención se encuentran el palmitato de glicerina, el estearato de glicerina, el palmitoestearato de glicerina, el behenato de glicerina, y/o sus mezclas.Between glycerin esters and fatty acids of string C 16 to C 22 that can be used in the compositions of the invention are the palmitate of Glycerin, glycerin stearate, palmitoestearate glycerin, glycerin behenate, and / or mixtures thereof.
Entre los alcoholes de cadena C_{16} a C_{22} apropiados para ser empleados como compuesto hidrofóbico en las composiciones de la invención se encuentran el alcohol cetílico, el alcohol cetoestearílico, el alcohol estearílico, el alcohol behénico, y/o sus mezclas.Between the C16 chain alcohols a C 22 suitable for use as a hydrophobic compound in the compositions of the invention are alcohol cetyl, ketostearyl alcohol, stearyl alcohol, Behenic alcohol, and / or mixtures thereof.
También son apropiados para ser empleados en las composiciones de la invención los ésteres cetílicos, que se definen como una mezcla de ésteres de alcoholes grasos saturados de cadena C_{14} a C_{18} y ácidos grasos saturados de cadena C_{14} a C_{18}.They are also appropriate to be used in compositions of the invention the cetyl esters, which are defined as a mixture of esters of saturated chain fatty alcohols C 14 to C 18 and saturated C 14 to chain fatty acids C_ {18}.
La cera microcristalina está compuesta por una mezcla de alcanos saturados lineales y ramificados aleatoriamente obtenidos del petróleo. La longitud de las cadenas está comprendido en el rango de C_{41} a C_{57}.The microcrystalline wax is composed of a mixture of linear saturated and randomly branched alkanes obtained from oil. The length of the chains is included in the range of C_ {41} to C_ {57}.
El agente aglutinante es un compuesto capaz de impartir propiedades cohesivas a los materiales pulverulentos que constituyen la fase intragranular, de modo que se mejoran las características de fluidez de la composición.The binding agent is a compound capable of impart cohesive properties to the powder materials that they constitute the intragranular phase, so that the fluidity characteristics of the composition.
El agente aglutinante que se emplea para preparar la fase intragranular se puede seleccionar entre el grupo formado por: hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, y/o sus mezclas.The binding agent used to prepare the intragranular phase can be selected from the group formed by: hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and / or their mixtures
Preferiblemente el agente aglutinante empleado es hidroxipropilcelulosa.Preferably the binder used It is hydroxypropyl cellulose.
La fase extragranular de la composición de la invención comprende un agente humectante.The extragranular phase of the composition of the The invention comprises a wetting agent.
Un agente humectante es un compuesto o mezcla de compuestos que facilita el mojado de la composición farmacéutica cuando entra en contacto con el agua, de modo que contribuye a la disolución de la misma, y a la liberación del principio activo.A wetting agent is a compound or mixture of compounds that facilitates the wetting of the pharmaceutical composition when it comes into contact with water, so that it contributes to the dissolution of it, and the release of the active substance.
El agente humectante se selecciona entre el grupo formado por tensioactivos aniónicos, ésteres polioxietilenados de sorbitán y ácidos grasos de cadena C_{12} a C_{18}, ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22} polioxietilenados, y/o sus mezclas.The wetting agent is selected from the group consisting of anionic surfactants, esters polyoxyethylene sorbitan and C12 chain fatty acids a C 18, C 16 to C 22 chain fatty acids polyoxyethylene, and / or mixtures thereof.
Los tensioactivos aniónicos son compuestos que poseen uno o varios grupos funcionales que se ionizan en disolución acuosa originando iones orgánicos con carga negativa, y son responsables de la actividad superficial, que incluye buenas propiedades humectantes.Anionic surfactants are compounds that they have one or more functional groups that ionize in solution aqueous causing organic ions with negative charge, and are responsible for surface activity, which includes good moisturizing properties
Preferiblemente el agente humectante es un tensioactivo aniónico.Preferably the wetting agent is a anionic surfactant.
Entre los tensioactivos aniánicos se pueden mencionar los jabones, los alquilsulfatos, las parafinas sulfonadas, los \alpha-olefinsulfonatos, los dialquilsulfosuccinatos, los alquilbencenosulfonatos, los aiquilfosfatos y los alquil poliétersulfatos.Among the anianic surfactants can be mention soaps, alkyl sulfates, sulfonated paraffins, the α-olefinsulfonates, the dialkylsulfosuccinates, alkylbenzenesulfonates, aliquyl phosphates and alkyl polyether sulfates.
Preferiblemente el agente humectante empleado es lauril sulfato sódico.Preferably the wetting agent employed is sodium lauryl sulfate.
El lauril sulfato sódico pertenece al grupo de los alquilsulfatos y es la sal sódica del monoéster sulfúrico del alcohol láurico. Se trata de un tensioactivo aniónico con buenas propiedades humectantes que encuentra aplicación en formulaciones farmacéuticas, cosméticas, y detergentes.Sodium lauryl sulfate belongs to the group of the alkyl sulfates and is the sodium salt of the sulfuric monoester of lauric alcohol It is an anionic surfactant with good moisturizing properties found in formulations Pharmaceutical, cosmetic, and detergents.
Otro tensioactivo aniónico con buenas propiedades humectantes es el docusato sódico, que forma parte del grupo de dialquilsulfosuccinatos, y es la sal sódica del sulfosuccinato de bis(2-etilhexilo).Another anionic surfactant with good Moisturizing properties is sodium docusate, which is part of the dialkyl sulphosuccinate group, and is the sodium salt of bis (2-ethylhexyl) sulfosuccinate.
Los ésteres polioxietilenados de sorbitán y ácidos grasos de cadena C_{12} a C_{18}, también denominados polisorbatos, son tensioactivos no iánicos que se preparan a partir del sorbitán, obtenido por deshidratación del sorbitol, por esterificación con el ácido graso correspondiente, y posterior reacción con óxido de etileno en presencia de un catalizador. Entre ellos se pueden mencionar: monolaurato de sorbitán polietoxilado con 20 moles de óxido de etileno, monooleato de sorbitán polietoxilado con 20 moles de óxido de etileno, monooleato de sorbitán polietoxilado con 4 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitan polietoxilado con 20 moles de óxido de etileno.The polyoxyethylene sorbitan esters and C 12 to C 18 chain fatty acids, also referred to as polysorbates, are non-ionic surfactants that are prepared from of sorbitan, obtained by dehydration of sorbitol, by esterification with the corresponding fatty acid, and subsequent reaction with ethylene oxide in the presence of a catalyst. Between they can be mentioned: polyethoxylated sorbitan monolaurate with 20 moles of ethylene oxide, polyethoxylated sorbitan monooleate with 20 moles of ethylene oxide, sorbitan monooleate polyethoxylated with 4 moles of ethylene oxide, trioleate polyethoxylated sorbitan with 20 moles of ethylene oxide.
Los ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22} polioxietilenados son tensioactivos no iánicos fruto de la reacción de un ácido graso de cadena C_{16} a C_{22} con óxido de etileno en presencia de un catalizador. También pueden considerarse ésteres de ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22} y un polietilenglicol de un peso molecular comprendido entre 40 y 8000. Dentro de este grupo se pueden mencionar por ejemplo: estearato de polietilenglicol 400, estearato de polietilenglicol 6000. El número que acompaña al nombre del producto corresponde al peso molecular medio de la cadena de polietilenglicol que lleva incorporada el éster.C16 to C22 chain fatty acids polyoxyethylene are non-ionic surfactants resulting from the reaction of a C 16 to C 22 chain fatty acid with oxide of ethylene in the presence of a catalyst. Can also be considered C16 to C22 chain fatty acid esters and a polyethylene glycol with a molecular weight between 40 and 8000. Within this group they can be mentioned for example: polyethylene glycol 400, polyethylene glycol stearate 6000. The number that accompanies the name of the product corresponds to the molecular weight middle of the polyethylene glycol chain that incorporates the ester.
En las composiciones de la invención la cantidad de gabapentina puede variar entre el 75% y el 95% sobre el peso total de la composición, preferiblemente entre el 80% y el 90% sobre el peso total de la composición; la cantidad de compuesto hidrofóbico puede variar entre el 3% y el 15% sobre el peso total de la composición, preferiblemente entre el 6% y el 12% sobre el peso total de la composición; la cantidad de agente humectante puede variar entre el 1% y el 5% sobre el peso total de la composición, preferiblemente entre el 2% y el 4% sobre el peso total de la composición, y la cantidad de aglutinante puede variar entre el 1% y el 5% sobre el peso total de la composición, preferiblemente entre el 2% y el 4% sobre el peso total de la composición.In the compositions of the invention the amount Gabapentin can vary between 75% and 95% on weight total composition, preferably between 80% and 90% over the total weight of the composition; the amount of compound hydrophobic can vary between 3% and 15% of the total weight of the composition, preferably between 6% and 12% on the total weight of the composition; the amount of wetting agent can vary between 1% and 5% on the total weight of the composition, preferably between 2% and 4% on the total weight of the composition, and the amount of binder can vary between 1% and 5% of the total weight of the composition, preferably between 2% and 4% on the total weight of the composition.
Las composiciones de la invención son útiles para la preparación de formas farmacéuticas sólidas de gabapentina para ser administradas por vía oral.The compositions of the invention are useful. for the preparation of solid pharmaceutical forms of gabapentin to be administered orally.
Entre las formas farmacéuticas orales resultan preferidos los comprimidos, que pueden obtenerse mediante el mezclado y homogeneizado de las composiciones objeto de la invención con agentes auxiliares adecuados, y posterior compresión.Among oral dosage forms result preferred tablets, which can be obtained by mixing and homogenization of the compositions object of the invention with suitable auxiliary agents, and subsequent compression.
También forma parte del objeto de la invención un comprimido de gabapentina que comprende una cantidad de la composición de la invención que sea suficiente como para proporcionar una dosis unitaria efectiva de gabapentina, y al menos un agente auxiliar.It is also part of the object of the invention a gabapentin tablet comprising an amount of the composition of the invention that is sufficient to provide an effective unit dose of gabapentin, and at least An auxiliary agent.
Preferiblemente los comprimidos de la invención consisten en entre un 70% y un 90% en peso de la composición de la invención, y entre un 10% y un 30% en peso de al menos un agente auxiliar. Más preferiblemente los comprimidos consisten en entre un 75% y un 85% en peso de la composición de la invención, y en entre un 15% y un 25% en peso de al menos un agente auxiliar.Preferably the tablets of the invention consist of between 70% and 90% by weight of the composition of the invention, and between 10% and 30% by weight of at least one agent assistant. More preferably the tablets consist of a 75% and 85% by weight of the composition of the invention, and in between 15% and 25% by weight of at least one auxiliary agent.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la gabapentina es un principio activo muy efectivo para tratar enfermedades cerebrales como la epilepsia y el dolor neuropático, y que presenta una toxicidad extremadamente baja. Sin embargo, para mantener el efecto terapéutico habitualmente se administra a los adultos en dosis diarias comprendidas entre 900 mg y 2400 mg, repartidas en tres dosis. Preferiblemente los comprimidos de la invención contienen una dosis unitaria que está comprendida entre los 300 mg y los 800 mg de gabapentina.As already mentioned above, the gabapentin is a very effective active substance to treat brain diseases such as epilepsy and neuropathic pain, and which presents an extremely low toxicity. However, for maintaining the therapeutic effect is usually administered to adults in daily doses between 900 mg and 2400 mg, Distributed in three doses. Preferably the tablets of the invention contain a unit dose that is comprised between 300 mg and 800 mg of gabapentin.
Se ha comprobado que en los comprimidos que comprenden las formulaciones de la invención, no es crítica la selección del agente auxiliar.It has been proven that in the tablets that comprise the formulations of the invention, it is not critical the auxiliary agent selection.
El agente auxiliar se puede seleccionar entre el grupo formado por diluyentes, disgregantes, lubricantes, antiadherentes, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes, y/o mezclas de los mismos.The auxiliary agent can be selected from the group consisting of diluents, disintegrants, lubricants, non-sticks, sweeteners, flavorings, flavorings, and / or mixtures thereof.
El agente auxiliar se puede incorporar tanto en la etapa de granulación para preparar la fase intragranular, como en la etapa de mezclado de la misma con la fase extragranular junto al agente humectante, o bien en las dos etapas.The auxiliary agent can be incorporated into both the granulation stage to prepare the intragranular phase, as in the mixing stage thereof with the extragranular phase next to the wetting agent, or in both stages.
Los diluyentes son excipientes inertes que facilitan la compresión de materiales pulverulentos y dotan de resistencia a los comprimidos. Se pueden incorporar tanto a la fase intragranular como a la fase extragranular. Entre los diluyentes que se pueden emplear, se encuentran: celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa silicada, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, manitol, sorbitol, sacarosa, fructosa, dextrosa, y/o mezclas de los mismos.Diluents are inert excipients that facilitate the compression of powdery materials and provide tablet resistance They can be incorporated into the phase intragranular as to the extragranular phase. Among the diluents that can be used, are: microcrystalline cellulose, Powdered cellulose, silica cellulose, lactose monohydrate, lactose anhydrous, mannitol, sorbitol, sucrose, fructose, dextrose, and / or mixtures thereof.
Preferiblemente el diluyente empleado en los comprimidos de la invención es celulosa microcristalina.Preferably the diluent used in the Tablets of the invention is microcrystalline cellulose.
Los agentes disgregantes son excipientes que provocan una rápida rotura del comprimido cuando éste se introduce en medio acuoso, y también una rápida disgregación de los gránulos, de manera que se produce una rápida liberación del principio activo. Preferiblemente dichos excipientes se incorporan en la fase extragranular. Los disgregantes se pueden seleccionar entre el grupo formado por: hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, crospovidona, croscarmelosa sódica, y/o sus mezclas.Disintegrating agents are excipients that cause rapid breakage of the tablet when it is introduced in aqueous medium, and also a rapid disintegration of the granules, so that a rapid release of the principle occurs active. Preferably said excipients are incorporated in the phase extragranular The disintegrants can be selected from the group consisting of: low grade hydroxypropylcellulose substitution, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, crospovidone, croscarmellose sodium, and / or mixtures thereof.
Preferiblemente el agente disgregante empleado es la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución.Preferably the disintegrating agent employed it is the hydroxypropylcellulose of low degree of substitution.
Los lubrificantes y antiadherentes son excipientes que reducen las tensiones interparticulares, impiden la adhesión de las partículas, y mejoran la fluidez de las composiciones granuladas o pulverulentas. Los lubrificantes se pueden seleccionar entre el grupo formado por talco, sales alcalinotérreas del ácido esteárico, especialmente los estearatos magnésico y cálcico, ácido esteárico, palmitoestearato de glicerina, fumarato de estearilo, y/o sus mezclas. Uno de los antiadherentes mas empleados es la sílice coloidal.Lubricants and non-sticks are excipients that reduce interparticular tensions, prevent adhesion of the particles, and improve the fluidity of the granulated or powdery compositions. The lubricants are can select from the group formed by talc, salts alkaline earths of stearic acid, especially stearates magnesium and calcium, stearic acid, palmitoestearate glycerin, stearyl fumarate, and / or mixtures thereof. One of the Non-stick most used is colloidal silica.
Preferiblemente se emplea estearato magnésico como lubrificante.Preferably magnesium stearate is used as a lubricant.
Los comprimidos de esta invención pueden contener además edulcorantes, aromatizantes y saborizantes, con el objeto de conseguir unas características organolépticas (aroma y sabor) adecuadas que sean aceptables por los pacientes. Entre los edulcorantes pueden citarse sacarina sádica, aspartamo, manitol, xilitol, sacarosa, sorbitol y glicirricinato amónico, y entre los aromatizantes y saborizantes aromas de frutas y plantas, por ejemplo naranja, anís, menta, etc.The tablets of this invention can also contain sweeteners, flavorings and flavorings, with the in order to achieve organoleptic characteristics (aroma and taste) suitable that are acceptable to patients. Between the Sweeteners may be mentioned sadistic saccharin, aspartame, mannitol, xylitol, sucrose, sorbitol and ammonium glycyrrhizinate, and among flavoring and flavoring aromas of fruits and plants, for example orange, anise, mint, etc.
La cantidad de agente auxiliar presente en los
comprimidos de la invención varía en función del tipo de agente
auxiliar empleado. Por ejemplo la cantidad de diluyente puede estar
comprendida entre el 1% y el 10% sobre el peso total del
comprimido, preferiblemente entre el 3% y el 7% sobre el peso total
del comprimido; la cantidad de disgregante puede estar comprendida
entre el 5% y el 15% sobre el peso total del comprimido,
preferiblemente entre el 7% y el 12% sobre el peso total del
comprimido; y la cantidad de lubricante puede estar comprendida
entre el 0,5% y el 3% sobre el peso total del comprimido,
preferiblemente entre el 1% y el 2% sobre el peso total del
comprimido.The amount of auxiliary agent present in the tablets of the invention varies depending on the type of auxiliary agent employed. For example, the amount of diluent may be between 1% and 10% on the total weight of the tablet, preferably between 3% and 7% on the total weight of the tablet; the amount of disintegrant may be between 5% and 15% on the total weight of the tablet, preferably between 7% and 12% on the total weight of the tablet; and the amount of lubricant may be between 0.5% and 3% on the total weight of the tablet, preferably between 1% and 2% on the total weight of the tablet.
compressed.
A efectos de la invención, el comprimido preferiblemente comprende gabapentina, aceite de ricino hidrogenado como compuesto hidrofóbico, lauril sulfato sódico como agente humectante, hidroxipropilcelulosa como agente aglutinante, celulosa microcristalina como agente diluyente, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución como agente disgregante, y estearato de magnesio como lubrificante.For the purposes of the invention, the tablet preferably comprises gabapentin, hydrogenated castor oil as hydrophobic compound, sodium lauryl sulfate as agent humectant, hydroxypropyl cellulose as binding agent, cellulose microcrystalline as diluting agent, low hydroxypropylcellulose degree of substitution as a disintegrating agent, and stearate of Magnesium as a lubricant.
En una realización preferida los comprimidos de la invención comprenden entre un 65% y un 75% en peso de gabapentina, entre un 5% y un 7% en peso de aceite de ricino hidrogenado, entre un 1% y un 3% en peso de lauril sulfato sódico, entre un 2% y un 4% en peso de hidroxipropilcelulosa, entre un 3% y un 7% en peso de celulosa microcristalina, entre un 7% y un 12% en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y entre un 1% y un 2% en peso de estearato magnésico.In a preferred embodiment the tablets of the invention comprises between 65% and 75% by weight of gabapentin, between 5% and 7% by weight of castor oil hydrogenated, between 1% and 3% by weight of sodium lauryl sulfate, between 2% and 4% by weight of hydroxypropylcellulose, between 3% and 7% by weight of microcrystalline cellulose, between 7% and 12% in weight of low-substituted hydroxypropylcellulose, and between 1% and 2% by weight magnesium stearate.
En una realización más preferida los comprimidos de la invención comprenden entre un 68% y un 72% en peso de gabapentina, entre un 5,5% y un 6,5% en peso de aceite de ricino hidrogenado, entre un 1,5% y un 2,5% en peso de lauril sulfato sódico, entre un 2,5% y un 3,5% en peso de hidroxipropilcelulosa, entre un 4% y un 6,5% en peso de celulosa microcristalina, entre un 8% y un 11,2% en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y entre un 1,2% y un 1,8% en peso de estearato magnésico.In a more preferred embodiment the tablets of the invention comprise between 68% and 72% by weight of gabapentin, between 5.5% and 6.5% by weight of castor oil hydrogenated, between 1.5% and 2.5% by weight of lauryl sulfate sodium, between 2.5% and 3.5% by weight of hydroxypropylcellulose, between 4% and 6.5% by weight of microcrystalline cellulose, between 8% and 11.2% by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose, and between 1.2% and 1.8% by weight of magnesium stearate.
En todas las realizaciones de la invención la suma de los porcentajes en peso de los componentes de los comprimidos es igual al 100%.In all embodiments of the invention the sum of the percentages by weight of the components of the Tablets equal 100%.
En una realización preferida los comprimidos de la invención comprenden:In a preferred embodiment the tablets of The invention comprises:
- a)to)
- entre 300 y 800 mg de gabapentinabetween 300 and 800 mg of gabapentin
- b)b)
- entre 28 y 75 mg de aceite de ricino hidrogenadobetween 28 and 75 mg of hydrogenated castor oil
- c)C)
- entre 6 y 16 mg de lauril sulfato sódicobetween 6 and 16 mg of sodium lauryl sulfate
- d)d)
- entre 10 y 28 mg de hidroxipropilcelulosabetween 10 and 28 mg of hydroxypropyl cellulose
- e)and)
- entre 19 y 52 mg de celulosa microcristalinabetween 19 and 52 mg of microcrystalline cellulose
- f)F)
- entre 40 y 107 mg de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, ybetween 40 and 107 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose, and
- g)g)
- entre 6 y 16 mg de estearato magnésico.between 6 and 16 mg of magnesium stearate.
Los comprimidos de la invención pueden prepararse por métodos bien conocidos por el experto en la materia, y que se encuentran bien descritos en el libro Remington anteriormente citado.The tablets of the invention can be prepared by methods well known to the person skilled in the art, and that are well described in the Remington book above-mentioned.
Una forma de preparar el comprimido puede ser por ejemplo la siguiente. Se mezclan y tamizan el principio activo y el compuesto hidrófobo, y se granula dicha mezcla por vía húmeda mediante la aplicación de una disolución de un agente aglutinante en un disolvente, que puede ser agua o un disolvente orgánico. La mezcla granulada se seca en un lecho fluido, y se tamiza. A continuación se agrega el agente humectante al granulado seco preparado anteriormente y se procede a la compresión en una máquina convencional. El agente auxiliar se puede incorporar en la fase de granulación, y/o antes de la compresión de la composición granular.One way to prepare the tablet may be For example the following. The active substance is mixed and screened and the hydrophobic compound, and said mixture is granulated by wet route by applying a solution of a binding agent in a solvent, which can be water or an organic solvent. The granulated mixture is dried in a fluid bed, and sieved. TO the wetting agent is then added to the dry granulate previously prepared and compression is performed on a machine conventional. The auxiliary agent can be incorporated in the phase of granulation, and / or before compression of the composition granular.
Una vez obtenido el comprimido, si se desea puede aplicarse una capa exterior de recubrimiento protector utilizando técnicas también convencionales, por ejemplo mediante grageado o pulverización.Once the tablet is obtained, if desired an outer layer of protective coating can be applied using also conventional techniques, for example by dragee or spray.
En una realización preferida, el comprimido incluye además una capa exterior de recubrimiento.In a preferred embodiment, the tablet It also includes an outer coating layer.
En este caso pueden emplearse los recubrimientos accesibles en el mercado conocidos como LUSTRE CLEAR, que está formado por una mezcla de carragenato y celulosa microcristalina, además de pigmentos y opacificantes como el dióxido de titanio.In this case the coatings can be used accessible on the market known as LUSTER CLEAR, which is formed by a mixture of carrageenan and microcrystalline cellulose, In addition to pigments and opacifiers such as titanium dioxide.
Con las composiciones de la invención también pueden prepararse cápsulas que comprenden una cantidad de la composición que sea suficiente como para proporcionar una dosis unitaria efectiva de gabapentina.With the compositions of the invention also capsules comprising an amount of the composition that is sufficient to provide a dose effective unit of gabapentin.
En el caso de una cápsula la dosis unitaria de gabapentina está comprendida entre 100 mg y 400 mg, ya que cantidades superiores de principio activo requieren el empleo de cápsulas de tamaño excesivo.In the case of a capsule the unit dose of gabapentin is between 100 mg and 400 mg, since higher amounts of active ingredient require the use of oversized capsules.
Las cápsulas de la invención pueden prepararse por métodos bien conocidos por el experto en la materia, y que se encuentran bien descritos en el libro Remington anteriormente citado. Por ejemplo mediante una máquina de encapsulación en la que se dosifica la composición de la invención en cápsulas de gelatina dura.The capsules of the invention can be prepared by methods well known to the person skilled in the art, and that found well described in the Remington book above aforementioned. For example by means of an encapsulation machine in which the composition of the invention is dosed in gelatin capsules hard.
Sorprendentemente se ha comprobado que las composiciones de la invención presentan una buena estabilidad tanto en condiciones normales de almacenaje (36 meses a una temperatura de 25 \pm 2ºC y bajo una humedad relativa de 60 \pm 5%), como en condiciones aceleradas de estabilidad (12 meses a una temperatura de 30 \pm 2ºC y bajo una humedad relativa de 60 \pm 5%). Así pues, los comprimidos preparados empleando las composiciones de la invención presentan una buena estabilidad en ambas condiciones de almacenaje, y en todos los casos el contenido en lactama se ha mantenido por debajo del 0,4% en peso determinado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Este resultado pone de manifiesto que, a pesar de la intensa interacción a que son sometidos el principio activo y los excipientes durante el proceso de compresión, las composiciones de la invención no favorecen la reacción de deshidratación de la gabapentina que conduce a la formación de lactama.Surprisingly it has been proven that compositions of the invention exhibit good stability both under normal storage conditions (36 months at a temperature of 25 ± 2 ° C and under a relative humidity of 60 ± 5%), as in accelerated conditions of stability (12 months at a temperature of 30 ± 2 ° C and under a relative humidity of 60 ± 5%). So thus, the tablets prepared using the compositions of the invention have a good stability in both conditions of storage, and in all cases the lactam content has been maintained below 0.4% by weight determined by chromatography High resolution liquid (HPLC). This result puts of I manifest that, despite the intense interaction they are submitted the active substance and excipients during the process compression, the compositions of the invention do not favor the dehydration reaction of gabapentin that leads to lactam formation
También se ha comprobado que la presencia del compuesto hidrofóbico en la fase intragranular, y del agente humectante en la fase extragranular de las composiciones de la invención permite la preparación de comprimidos de gabapentina que liberan el principio activo de forma gradual durante un período de tiempo de aproximadamente una hora, con lo que se consigue una buena biodisponibilidad del principio activo.It has also been proven that the presence of hydrophobic compound in the intragranular phase, and the agent humectant in the extragranular phase of the compositions of the invention allows the preparation of gabapentin tablets which release the active substance gradually over a period of time of about an hour, so you get a good Bioavailability of the active substance.
A continuación, a los efectos de completar de forma suficiente la anterior descripción, se expone el siguiente ejemplo:Then, for the purpose of completing Sufficiently the above description, the following is stated example:
Se pesaron 800 g de gabapentina, 40 g de celulosa microcristalina 50 \mum, y 74,66 g de aceite de ricino hidrogenado. A continuación se tamizaron en una tamizadora oscilante y se mezclaron.800 g of gabapentin, 40 g of 50 µm microcrystalline cellulose, and 74.66 g castor oil hydrogenated They were then screened in an oscillating sieve and mixed.
Se preparó una disolución de 28,00 g de hidroxipropilcelulosa en 140 g de agua purificada.A solution of 28.00 g of hydroxypropylcellulose in 140 g of purified water.
Se amasó la mezcla anterior con la solución acuosa de hidroxipropilcelulosa en una granuladora rápida de alta cizalla.The previous mixture was kneaded with the solution Hydroxypropyl cellulose in a high-speed fast granulator Shears.
La masa se secó en un lecho fluido a una temperatura no superior a 40ºC, y se tamizó el granulado seco por una malla de 1 mm de luz, obteniéndose de esta forma la fase intragranular de la composición de la invención.The dough was dried in a fluid bed at a temperature not exceeding 40 ° C, and the dried granulate was screened by a mesh of 1 mm of light, thus obtaining the phase intragranular of the composition of the invention.
A continuación se pesaron 12,00 g de celulosa microcristalina 100 \mum, y 106,66 g de hidroxipropilcelulosa LH21, se tamizaron en una tamizadora oscilante, y se mezclaron con la fase intragranular obtenida anteriormente.Then 12.00 g of cellulose were weighed 100 µm microcrystalline, and 106.66 g of hydroxypropyl cellulose LH21, were screened in an oscillating sieve, and mixed with the intragranular phase obtained previously.
Se pesaron 16,00 g de lauril sulfato sódico y 16,00 g de estearato magnésico, se tamizaron, y se añadieron a la mezcla anterior, procediendo a su homogeneización.16.00 g of sodium lauryl sulfate and 16.00 g of magnesium stearate, sieved, and added to the previous mixture, proceeding to homogenization.
La mezcla obtenida se comprimió en una máquina de comprimir rotativa y se obtuvieron 1.000 comprimidos de gabapentina, con un contenido en principio activo de 800 mg.The obtained mixture was compressed in a machine of compressing rotary and 1,000 tablets of gabapentin, with an active substance content of 800 mg.
Finalmente, los comprimidos se recubrieron con una dispersión acuosa formada por 6,00 g de dióxido de titanio, 26,00 g de LUSTRE CLEAR, y 320 g de agua, de modo que el incremento de peso del comprimido al aplicar el recubrimiento fue de un 3%.Finally, the tablets were coated with an aqueous dispersion formed by 6.00 g of titanium dioxide, 26.00 g of LUSTER CLEAR, and 320 g of water, so that the increase tablet weight when applying the coating was one 3%.
Los comprimidos obtenidos presentaron una buena estabilidad tanto en condiciones normales de almacenaje (36 meses a una temperatura de 25 \pm 2ºC y bajo una humedad relativa de 60 \pm 5%), como en condiciones aceleradas de estabilidad (12 meses a una temperatura de 30 \pm 2ºC y bajo una humedad relativa de 60 \pm 5%).The tablets obtained showed a good stability both under normal storage conditions (36 months at a temperature of 25 ± 2 ° C and a relative humidity of 60 ± 5%), as in accelerated conditions of stability (12 months at a temperature of 30 ± 2 ° C and a relative humidity of 60 ± 5%).
Los resultados de la estabilidad para diferentes parámetros en ambas condiciones ambientales se presentan en la Tabla I:The stability results for different parameters in both environmental conditions are presented in the Table I:
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Los valores de los parámetros que figuran en la Tabla I se han determinado de acuerdo con los métodos que se indican a continuación.The values of the parameters listed in the Table I have been determined according to the methods that are indicated below.
El contenido en agua se ha determinado empleando el método de Karl-Fischer, bien conocido por el experto en la materia.Water content has been determined using the Karl-Fischer method, well known for the skilled.
El valor del ensayo, o contenido en principio activo, y el contenido en la impureza lactama se han determinado empleando la técnica de HPLC siguiendo el método descrito en el apartado 2.2.29 de la Farmacopea Europea.The value of the test, or content in principle active, and the lactama impurity content have been determined using the HPLC technique following the method described in the Section 2.2.29 of the European Pharmacopoeia.
La dureza de los comprimidos se ha determinado según se describe en el apartado 2.9.8 de la Farmacopea Europea.The hardness of the tablets has been determined as described in section 2.9.8 of the European Pharmacopoeia.
La disgregación en agua de los comprimidos se ha determinado siguiendo las directrices establecidas en el apartado 2.9.1 de la Farmacopea Europea.The disintegration in water of the tablets has determined following the guidelines established in the section 2.9.1 of the European Pharmacopoeia.
La calidad microbiológica se ha determinado empleando las técnicas habituales de control microbiológico, como las que se describen en el apartado 5.1.4. (Categoría 3) de la Farmacopea Europea.The microbiological quality has been determined using the usual microbiological control techniques, such as those described in section 5.1.4. (Category 3) of the European Pharmacopoeia
El perfil de disolución que presentan los comprimidos de la invención es apropiado para liberar el 100% del principio activo en un intervalo de tiempo de aproximadamente 1 hora.The dissolution profile presented by the Tablets of the invention is appropriate to release 100% of the active substance in a time interval of approximately 1 hour.
El ensayo de disolución se ha realizado de acuerdo con el método descrito en el apartado 2.9.3 de la Farmacopea Europea.The dissolution test was carried out in according to the method described in section 2.9.3 of the Pharmacopoeia European
Las condiciones experimentales de dicho ensayo son:The experimental conditions of said test They are:
Para establecer el perfil completo de liberación se tomaron muestras a diferentes tiempos (5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos), se filtraron por un filtro de 0,45 \mum, y se determinó el contenido de gabapentina por HPLC.To set the full release profile Samples were taken at different times (5, 10, 15, 20, 30, 45 and 60 minutes), filtered through a 0.45 µm filter, and determined the content of gabapentin by HPLC.
Los valores medios del porcentaje de gabapentina disuelta en función del tiempo para los comprimidos preparados según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se muestran en la Tabla II:The average values of gabapentin percentage dissolved as a function of time for prepared tablets according to the procedure described in Example 1 are shown in the Table II:
Se puede observar que la liberación del principio activo se produce de forma gradual hasta los 30 minutos, completándose entre los 45 y los 60 minutos. Dicho perfil de liberación es apropiado para conseguir una biodisponibilidad correcta de la gabapentina.It can be seen that the release of active ingredient occurs gradually up to 30 minutes, completing between 45 and 60 minutes. Said profile of release is appropriate to achieve bioavailability correct gabapentin.
Claims (27)
- a)to)
- una fase intragranular que comprende:a intragranular phase comprising:
- i)i)
- una cantidad farmacéuticamente efectiva de gabapentina, a pharmaceutically effective amount of gabapentin,
- ii)ii)
- un compuesto hidrofóbico seleccionado entre el grupo formado por aceites vegetales hidrogenados, ésteres de glicerina y ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22}, alcoholes de cadena C_{16} a C_{22}, ésteres cetílicos, cera microcristalina, y/o sus mezclas, y a hydrophobic compound selected from the group consisting of hydrogenated vegetable oils, glycerin esters and acids C 16 to C 22 chain fatty acids, C 16 to chain alcohols C 22, cetyl esters, microcrystalline wax, and / or mixtures thereof, Y
- iii)iii)
- un agente aglutinante, y a binding agent, and
- b)b)
- una fase extragranular que comprende un agente humectante seleccionado entre el grupo formado por tensioactivos aniónicos, ésteres polioxietilenados de sorbitán y ácidos grasos de cadena C_{12} a C_{18}, ácidos grasos de cadena C_{16} a C_{22} polioxietilenados, y/o sus mezclas.a extragranular phase comprising a selected wetting agent between the group formed by anionic surfactants, esters polyoxyethylene sorbitan and C12 chain fatty acids a C 18, C 16 to C 22 chain fatty acids polyoxyethylene, and / or mixtures thereof.
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- a)to)
- entre 300 y 800 mg de gabapentinabetween 300 and 800 mg of gabapentin
- b)b)
- entre 28 y 75 mg de aceite de ricino hidrogenadobetween 28 and 75 mg of hydrogenated castor oil
- c)C)
- entre 6 y 16 mg de lauril sulfato sódicobetween 6 and 16 mg of sodium lauryl sulfate
- d)d)
- entre 10 y 28 mg de hidroxipropilcelulosabetween 10 and 28 mg of hydroxypropyl cellulose
- e)and)
- entre 19 y 52 mg de celulosa microcristalinabetween 19 and 52 mg of microcrystalline cellulose
- f)F)
- entre 40 y 107 mg de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, ybetween 40 and 107 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose, and
- g)g)
- entre 6 y 16 mg de estearato magnésico.between 6 and 16 mg of magnesium stearate.
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