RU2694061C1 - Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью - Google Patents
Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694061C1 RU2694061C1 RU2018146296A RU2018146296A RU2694061C1 RU 2694061 C1 RU2694061 C1 RU 2694061C1 RU 2018146296 A RU2018146296 A RU 2018146296A RU 2018146296 A RU2018146296 A RU 2018146296A RU 2694061 C1 RU2694061 C1 RU 2694061C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carnosine
- ccs
- antioxidant
- scs
- activity
- Prior art date
Links
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 claims abstract description 87
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 11
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 abstract description 72
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 72
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 72
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 abstract description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 24
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 cytoprotective Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 8
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100031006 Beta-Ala-His dipeptidase Human genes 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000919694 Homo sapiens Beta-Ala-His dipeptidase Proteins 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 108010071840 Cytosol nonspecific dipeptidase Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002587 anti-hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 101100182033 Mus musculus Lipk gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059605 Necrobiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015906 Necrobiotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- NIFZMQTZQXEOQI-VIFPVBQESA-N acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=C[N]1 NIFZMQTZQXEOQI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000012462 polypropylene substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству общей структурной формулы (1): Х-бета-аланил-L-гистидин или X-карнозин (Х-К), где X - салицил (СЦ), обладающему антиагрегантной, супероксид-перехватывающей, антиоксидантной и цитопротекторной активностью. Технический результат: создание нового средства на основе производного салициловой кислоты с карнозином, обладающего высокой антиагрегантной, супероксид-перехватывающей, антиоксидантной и цитопротекторной активностью и способного обеспечивать защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта от побочных повреждающих эффектов, присущих нестероидным противовоспалительным препаратам. 6 ил., 6 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к средствам, обладающим антиагрегантной, цитопротекторной, антиоксидантной и супероксид-перехватывающей активностью, общей структурной формулы X-бета-аланил-L-гистидин (X-карнозин), где X - салицил (СЦ) или ацетилсалицил (АСЦ).
Салициловая кислота (СК) и ее производные долгое время используются в медицине в качестве нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Наиболее известный салицилат представляет собой ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин). АСК, благодаря ее способности препятствовать агрегации тромбоцитов, применяется для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (Домашенко М.А., Танашян М.М.. Ацетилсалициловая кислота в лечении и профилактике ишемических нарушений мозгового кровообращения. // РМЖ Неврология Психиатрия. 2011. Т. 19(9). С. 562-573; Танашян М.М., Раскуражев А.А., Кузнецова П.И. Аспирин: легенда продолжается // Профилактическая медицина. 2018. Т. 21(5). С. 124-129). Кроме того, АСК обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим действием ( Н, K. Clinical pharmacology of acetylsalicylic acid. // Z. Kardiol. 1992. V. 81 (Suppl 4). P. 171-175).
Антитромботическое действие АСК обусловлено наличием ацетильной группы, которая посредством реакции ацетилирования приводит к необратимому ингибированию циклооксигеназы 1 (СОХ-1) и, как следствие, к подавлению образования тромбоксана А2. (Awtry Е.Н., Loscalzo J. Aspirin. // Circulation, 2000. V. 101(10). P. 1206-1218). Аспирин остается основным средством как первичной, так и вторичной профилактики ишемического инсульта (Пирадов М.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. МЕДпресс-информ Москва, 2018. 360 с). Клиническая эффективность аспирина показана в ряде международных исследований. Так по данным метаанализа, проведенного в 2009 году, прием аспирина снижает риск атеротромботических событий на 14% при первичной профилактике и на 22% при вторичной профилактике (Сергеев Д.В., Танашян М.М., Пирадов М.А. Антиагрегантная терапия при ишемическом инсульте: проблемы и перспективы // РМЖ Неврология Психиатрия. 2012, №31, С. 1536-1540). В настоящее время аспирин является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в острый период ишемического инсульта подкреплена данными доказательной медицины.
Как и другие НПВП, АСК может оказывать как местное (за счет раздражения слизистой оболочки), так и системное (за счет уменьшения синтеза простагландинов) повреждающее воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при пероральном приеме, в том числе с возникновением эрозий и язв, развитием желудочно-кишечных кровотечений. (Рафальский В.В., Крикова А.В., Багликова А.Н. Особенности клинической фармакологии ацетилсалициловой кислоты как антитромботического препарата // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. V. 8(7). Р. 102-107). Кроме того, высокие дозы аспирина могут вызывать проагрегантное воздействие на тромбоциты, а также повышение артериального давления (АД), нарушение функций печени и почек, аллергические проявления. Частота этих осложнений напрямую зависит от высокой (>1000 мг/сут.) суточной дозы препарата. Использование малых суточных доз аспирина (1 мг/кг массы тела) в лечении больных с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) впервые в мировой клинической практике в НИИ неврологии РАМН (Суслина З.А., Высоцкая В.Г., Антиагрегантное действие и клинический эффект малых доз аспирина при лечении больных артериальной гипертензией и цереброваскулярными нарушениями. // Клиническая медицина, 1983, №9, С. 51-58), позволило минимизировать побочные эффекты аспирина, но не устранило полностью его способность индуцировать повреждения ЖКТ.
Наличие побочных эффектов обусловливает целесообразность модификации салицилатов, с сохранением их основных терапевтических эффектов. Одним из способов решения данной задачи может быть создание синтетических производных на основе салицилатов и природного антиоксиданта карнозина (бета-аланил-L-гистидин), который показал противоязвенную активность при моделировании язвенных повреждений слизистой оболочки желудка у крыс, что выражалось в уменьшении размеров очага язвенного повреждения и ускорении его заживления (Трубицына И.Е., Шабанова М.Е., Чикунова Б.З., Шаврацкий В.Х., Формазюк В.Е., Сергиенко В.И., Стволинский С.Л., Болдырев А.А. Характеристика противоязвенной эффективности карнозина. // Пат. физиол. и эксперим, терапия, 1997. №4. С. 17-20).
Карнозин обладает свойствами прямого антиоксиданта - перехватчика радикалов, а также индуктора антиоксидантных систем в условиях окислительного стресса (ОС), антигликирующего агента, хелатора ионов металлов и молекулярного шаперона (Болдырев А.А., Карнозин: новые концепции для функций давно известной молекулы. // Биохимия, 2012. Т. 77(4). С. 403-418). Антиоксидантное и нейропротекторное действие карнозина охарактеризовано на различных моделях в экспериментах in vitro и in vivo (Boldyrev A.A., Aldini G., Derave W., Physiology and pathophysiology of carnosine. // Physiol. Rev. 2013. V. 93. P. 1803-1845).
Ключевым молекулярным механизмом, лежащим в основе гибели нервной ткани при ишемии мозга является ОС. На моделях фокальной ишемии мозга в бассейне средней мозговой артерии исследована эффективность карнозина и ключевые механизмы его нейропротекторного действия. Впервые выявлен эффект низких доз карнозина как при его курсовом профилактическом применении, так и в постишемическом периоде, который выражался в уменьшении площади очага ишемии и неврологического дефицита на фоне повышения антиоксидантной активности и нормализации уровня белков-регуляторов апоптоза в приочаговой зоне мозга (Стволинский С.Л., Федорова Т.Н, Девятое А.А., Медведев О.С., Белоусова М.А., Рыжков И.Н., Тутельян В.А. Нейропротективное действие карнозина в условиях экспериментальной фокальной ишемии-реперфузии головного мозга. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017. Т. 117. №12-2, С. 60-64; Федорова Т.Н., Гаврилова С.А., Морозова М.П., Девятое А.А., Бережной Д.С., Стволинский С.Л. Нейропротекторное действие карнозина в условиях фокальной ишемии мозга. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. 2017. Т. 20(4). С. 25-31).
В пилотном исследовании было показано, что карнозин повышает эффективность базисной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, улучшая неврологическую симптоматику и восстанавливая уровень эндогенной антиоксидантной защиты в плазме крови (Федорова Т.Н., Беляев М.С., Трунова О.А., Гнездицкий В.В., Максимова М.Ю., Болдырев А.А. Нейропептид карнозин увеличивает устойчивость липопротеинов и эритроцитов крови и эффективность иммунокомпетентной системы у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией // Биол. мембраны. 2008. Т. 25. С. 479-483). Однако его эффективность в организме ограничена низкой липофильностью, а также гидролизом под действием специфических ферментов - тканевой и сывороточной карнозиназ (Wolos A., Piekarska K., Carnosinase in the kidney and liver. // Intern. J. Biochem. 1975. V. 6. P. 723-726). Можно предположить, что новые соединения карнозина с салицилатами защищенные от гидролиза карнозиназой будут обладать нейропротекторным действием, антиагрегантной и антиоксидантной активностью, а также позволят предотвратить побочные эффекты на ЖКТ.
Из уровня техники известно совместное использование карнозина и АСК только в форме биорезорбируемой гидрогелевой полимерной композиции в виде пленки, применяемой в сердечно-сосудистой хирургии. При этом для получения композиции желатина с биологически активными веществами, в том числе и АСК, готовят 5-10 мас. % раствор желатина с молекулярной массой 60-80 кДа в дистиллированной воде. Раствор нагревают до температуры 40°С до полного растворения желатина, затем выливают на подложку из полипропилена, полиэтилена. Высушивание композиции осуществляют при температуре не выше 30°С в течение 3-5 дней. Для перевода в водонерастворимое состояние полимерные композиции обрабатывают 0,05-0,1 мас. % растворами сшивающих агентов - глутарового альдегида или генипина при комнатной температуре. Полимерную композицию промывают дистиллированной водой для удаления непрореагировавших остатков сшивающего агента (контроль промывных вод - спектрофотометрический). Введение в полимерную композицию биологически активных веществ (БАВ) - ацетилсалициловой кислоты, гепарина, дипиридамола, L-карнозина, ципрофлоксацина, метронидазола осуществляют путем хемосорбции. Полимерные композиции погружают в раствор БАВ с концентрацией 0,05-1,0 мас. %. Для пластифицирования полимерных композиций их погружают в растворы пластификатора с концентрацией - 7-10 мас. %. Композиции получают в виде пленок (RU 2519103, 10.06.2014). Однако данная композиция используется только в качестве пленки для покрытий имплантируемых изделий и устройств, предназначенных для контакта с кровью (манжеты для искусственных клапанов сердца, кардиохирургические заплаты, протезы кровеносных сосудов и др.); для использования в качестве биофизического барьера для профилактики спаечных процессов после хирургических вмешательств; и для создания систем с контролируемым высвобождением биологически активных и лекарственных веществ.
Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является антиоксидантный комплекс, представляющий собой комплекс карнозина с α-липоевой кислотой, полученный путем смешивания α-липоевой кислоты с водным раствором карнозина в эквимолярном соотношении (RU 2647435, 15.03.2018). Данный комплекс проявляет высокую антиоксидантную активность, устойчивость к гидролизу сывороточной карнозиназой, нейропротекторную активность в условиях воздействия нейротоксина- 6-гидроксидофамина на культуру клеток нейробластомы человека SH-SY5Y. В условиях острой гипобарической гипоксии у крыс данный комплекс защищает экспериментальных животных от гибели и способствует сохранению когнитивных функций мозга.
Задача изобретения: создание нового средства на основе салицилатов и карнозина, обладающего нейропротекторным действием, антиагрегантной и антиоксидантной активностью.
Технический результат заключается в расширении арсенала средств, обладающих антиагрегантной, антиоксидантной и цитопротекторной активностью и обеспечивающих существенное снижение побочных эффектов на ЖКТ, присущих НПВП.
Технический результат достигается тем, что создано средство общей структурной формулы (I): Х-бета-аланил-L-гистидин или Х-карнозин (Х-К), где X - салицил (СЦ) -,
обладающее супероксид-перехватывающей, антиоксидантной, нейропротекторной и антиагрегантной активностью.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение.
Пример. 1.
Синтез и идентификация средства
Для синтеза средства общей структурной формулы (I): Х-бета-аланил-L-гистидин или Х-карнозин (Х-К), где X - салицил (СЦ)-,
использовали следующие реактивы: ацетилсалициловая кислота (Хэбэй Цзихэн Труп Фармасьютикал Ко. Лтд, Китай), карнозин (Hamari Chemicals, Япония); триэтиламин, пивалоил хлорид (Fluka, Германия); ацетонитрил, диэтиловый эфир (Химмед, Россия). Все растворители абсолютировали соответствующим образом по общепринятым методикам. Синтез проводили в растворе классическими методами синтеза.
В первой колбе 2.0 г (11.1 ммоль) АСК растворяли в 40 мл ацетонитрила, охлаждали до температуры -5°С, к раствору прибавляли 1.76 мл (12.2 ммоль) триэтиламина (ТЭА), охлаждали до температуры -30°С, перемешивая на магнитной мешалке. К охлажденному раствору прибавляли 1.5 мл (12.2 ммоль) пивалоил хлорида (PivCl), перемешивали на магнитной мешалке 20 минут при температуре -10°С, охлаждали до температуры -30°С.
Карнозин 2.5 г (11.1 ммоль) растворяли в 7 мл воды и 14 мл ацетонитрила, прибавляли 1.55 мл (11.1 ммоль) ТЭА, охлаждали до температуры -20°С и через 20 минут прибавляли к содержимому первой колбы. Реакционную смесь выдерживали 1 час при температуре -10°С и 12 часов при температуре 18-20°С перемешивая на магнитной мешалке. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе досуха. Остаток растворяли в абсолютном метаноле и высаживали этилацетатом. Полученный продукт дважды переосаждали из абсолютного метанола сухим эфиром. Продукт отфильтровывали, многократно промывая его на фильтре сухим эфиром.
Полученное вещество высушивали под вакуумом в эксикаторе, в качестве осушителей использовали КОН, Р2О5 и парафин, осушители в эксикаторе меняли несколько раз. Выход продукта синтеза составил 2.8 г. По данным ВЭЖХ содержание целевого соединения в осадке составило 22.3%.
Масс-спектрометрия по полному ионному току.
В образце методом масс-спектрометрии для целевого соединения было установлено отношением массы к заряду m/z [М-Н] = 345 г/моль, что соответствует веществу салицил-карнозин (салицил-β-аланил-L-гистидин, СЦК) с молекулярной массой 346 г/моль. Кроме СЦК были установлены примеси ацетилкарнозина, диацетилкарнозина и СК (величины m/z в виде отрицательных ионов [М-Н] равны 267.1, 309.1 и 137.0, соответственно).
Препаративная очистка
Для последующей очистки 2.5 г полученного образца хроматографировали на колонке LiChroprep RP-18, используя в качестве подвижной фазы градиент этанола (0 - 30%). В отобранных фракциях (объем 1,0 мл) с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) определяли наличие СЦК, используя АСК, СК и карнозин в качестве стандартов.
В таблице 1 приведены хроматографические подвижности (Rf) салицил-карнозина и стандартов: карнозина, АСК и СК в использованных системах растворителей при ТСХ.
Фракции, содержащие СЦК, объединяли, упаривали досуха на роторном испарителе, растворяли в абсолютном метаноле и осаждали сухим эфиром. Полученный осадок сушили в вакууме. Выход продукта составил 680 мг, содержание СЦК - 86%.
Получение высокоочищенного салицил-карнозина.
На следующем этапе была проведена очистка средства СЦК методом ВЭЖХ с использованием колонки Reprosilpur C18aq на хроматографе Милихром-А02. Для нанесения на колонку 250 мг неочищенного СЦК растворили в смеси 500 мкл метанола +500 мкл воды + 50 мкл уксусной кислоты. Выход регистрировали спектрофотометрически при λ=226 нм. Время удерживания составило 3.2 мин, выход 44.5 мг. Чистота полученного вещества составила 96,9% (см. фиг. 1). На фиг. 1 показан анализ чистоты синтезированного средства для исследований молекулярной структуры салицил-карнозина, полученного методом ВЭЖХ с обращенной фазой (по оси ординат - величина оптического поглощения при приведенных на графике длинах волн, в условных единицах - AU).
Элементный анализ.
Было проведено определение элементного состава СЦК на элементном анализаторе «Carlo-Erba Strumentazione» модель 1106 (Италия). Полученные данные представлены в таблице 2.
Полученные результаты элементного анализа удовлетворительно совпали с теоретическими данными для СЦК.
Спектральная характеристика.
Оптическую плотность растворов СК, СЦК и карнозина измеряли при длинах волн 200-350 нм (рис. 2). Максимум поглощения для СЦК составил λмах=298±1 нм; при pH=5.89 (c=40 мг/мл). На фиг. 2 показаны спектры поглощения для карнозина (1), салициловой кислоты (2) и салицил-карнозина (3) в концентрациях 40 мг/мл.
Температура плавления.
Температура плавления СЦК составила 167-169°С.
Подтверждение молекулярной структуры полученного соединения.
Молекулярная структура СЦК была подтверждена данными исследования высокоочищенного препарата методами ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения (МСВР). ЯМР-1Н-спектры были получены на оборудовании «BrukerAvance 300» («Bruker DaltonicsInc.», США) на частоте 300 МГц; 13C-ЯМР-спектры были получены на оборудовании Bruker Avance 600 на частоте 150 МГц. Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) измеряли на приборе Bruker micrOTOF II с использованием электро-распылительной ионизации (ЭРИ).
- 1Н - ЯМР - (300 MHz, D2O) δ 2.49-2.64 (m, 2Н), 2.95-3.03 (m, 1Н), 3.13-3.20 (m, 1H, J=4.3 Hz), 3.51-3.63 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H, J=4.5 Hz), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.19 (s, 1H);
- 13C - ЯМР (150 MHz, D2O) δ 28.0, 36.1, 36.7, 54.4, 116.9, 117.9, 120.8, 129.1, 130.5, 133.7, 134.9, 158.0, 158.3, 170.2, 174.2, 177.1;
- MCBP (m/z) [M+H] - расчетное значение для C16H18N4O5: 347.1358; полученное при исследовании 347.1350.
Таким образом, молекулярная масса СЦК, определенная методом масс-спектрометрии высокого разрешения, составила 346 г/моль.
По исследованным физико-химическим характеристикам полученное нами соединение салицил-β-аланил-L-гистидин (СЦК) описывается следующей структурной формулой:
Пример 2.
Супероксид-перехватывающая активность салицилкарнозина.
Известно, что в активном центре Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы медь и цинк связаны координационными связями с остатками гистидина. Было показано, что комплексы карнозина с цинком и медью обладают эффективной супероксид-перехватывающей способностью (Гуляева Н.В. Супероксид-перехватывающая активность карнозина в присутствии ионов меди и цинка // Биохимия. 1987. Т. 52. №7. С. 1216-1220).
Супероксид-перехватывающую активность карнозина и СЦК определяли спектрофотометрически путем оценки степени торможения супероксиддисмутазой реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) в формазан супероксидными радикалами, генерируемыми системой ферментативного окисления ксантина в присутствии ксантиноксидазы.
В кинетическом режиме измеряли подавление нарастания оптической плотности при длине волны поглощения 560 нм, обусловленное ингибированием восстановления НСТ.
Определение скорости генерации супероксида проводили в контрольных образцах, не содержащих карнозин и СЦК, и при добавлении их комплексов с медью и цинком. Для получения комплексов с медью и цинком образцы карнозина и СЦК предварительно инкубировали 10 мин при комнатной температуре с эквимолярной концентрацией CUSO4 и ZnSO4. Супероксид-перехватывающую активность комплексов Cu/Zn - карнозина и Cu/Zn - СЦК в концентрациях 2, 4 и 10 мМ оценивали в % к контрольным образцам, не содержащим комплексов карнозина и СЦК.
Была выявлена концентрационная зависимость супероксид-перехватывающей активности комплексов карнозина и СЦК с CuSO4 и ZnSO4 (фиг. 3). В концентрации 10 мМ оба комплекса практически полностью ингибировали восстановление НСТ. При концентрации 4 мМ СЦК-комплекс ингибировал восстановление НСТ на 67%, комплекс с карнозином - на 24%»; т.е. СЦК оказался в 2,8 раза эффективнее, чем карнозин. При низкой концентрации (2 мМ) супероксид-перехватывающая активность обоих комплексов снижалась и не превышала 12%. Полученные результаты свидетельствуют о высокой супероксид перехватывающей активности СЦК (* - p<0,001 по отношению к карнозину).
Пример 3.
Устойчивость салицил-карнозина к гидролизу карнозиназой.
Для определения устойчивости к сывороточной карнозиназе ЛипК и свободного карнозина был использован метод, предложенный Пеговой и соавт. (Pegova A., Abe Н., Boldyrev A. Hydrolysis of carnosine and related compounds by mammalian carnosinases // Comp. Biochem. Physiol, part В Biochem. Mol. Biol. 2000. V. 127. P. 443-446). В исследовании использовали смесь образцов сыворотки, полученных от нескольких доноров. Сывороточную карнозиназу активировали путем инкубации с 5 мМ CdCl2 при 37°С в течение 30 мин. Карнозин или СЦК вносили в пробы в концентрации 2 мМ. Пробы инкубировали в течение 0-30-60-120-180 мин при 37°С. Белки осаждали ТХУ, осадок удаляли центрифугированием, супернатант использовали для анализа. В качестве контроля были взяты пробы, которые инкубировали без добавления сыворотки. Определение содержания СЦК и карнозина в пробах проводили методом ВЭЖХ-масс-спектрометрии, как описано выше. Отклик прибора в условных единицах интегрирования от стартовых образцов (0 мин), содержащих карнозин и СЦК в концентрации 2 мМ, принимали за 100%, остальные образцы нормировали на площадь пика стартового образца.
Карнозин гидролизовался препаратом фермента на 86% за 1 ч и полностью - за 2 ч, тогда как СЦК в течение 3 ч практически не подвергался гидролизу (см. фиг. 4). На фиг. 4 показано определение устойчивости СЦК к гидролизу сывороточной карнозиназой.
Пример 4.
Определение антиоксидантной активности салицил-карнозина методом железо-индуцированной хемилюминесценции.
Для оценки антиоксидантной активности СЦК in vitro использовали модель перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого ионами Fe2+ в липопротеинах низкой и очень низкой плотности (ЛП), выделенных из сыворотки крови пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга.
Метод основан на измерении параметров хемилюминесценции (ХЛ) в условиях окисления суспензии ЛП ионами двухвалентного железа. Регистрировали следующие кинетические параметры ХЛ: быструю вспышку ХЛ (h, мВ), отражающую стационарный уровень липидных гидроперекисей; длительность латентного периода возгорания ХЛ (лаг-период, τ, c), характеризующего резистентность ЛП к окислению, которая зависит от их эндогенной антиоксидантной активности; максимальную величину хемилюминесценции (Н), которая характеризует общую способность субстрата (ЛП) к окислению.
Антиоксидантное действие СЦК сравнивали с действием карнозина, АСК, и тролокса. Растворы этих соединений вносили в реакционную пробу объемом 1 мл в концентрации 500 мкМ.
Через 30 секунд к пробам добавляли раствор двухвалентного железа (FeSO4*7H2O) в концентрации 2,5 мМ. Измерение ХЛ проводили на приборе Luminometer-1251 (LKB, Швеция) при 37°С и непрерывном перемешивании в 2 параллельных пробах для каждого образца, используя в анализе среднюю величину. Изменение изучаемых параметров кривой ХЛ выражали в процентах по отношению к контрольным значениям для проб, не содержащих исследуемые соединения (Федорова Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки некоторых фармакологических веществ // Эксперим. клин, фармакология. 2003. Т. 66(5). 56-58). Данные изменения параметров железоиндуцированной хемилюминесценции под влиянием исследуемых соединений (конечная концентрация - 500 мкМ) отражены в таблице 3.
Результаты эксперимента показывают, что карнозин и СЦК с равной эффективностью изменяют кинетические параметры ХЛ: снижая на 46% и 43% интенсивность быстрой вспышки и увеличивая на 220% и 190% (по отношению к контролю, принятому за 100%) длительность латентного периода; при этом максимальная величина хемилюминесценции изменялась незначительно. Способность этих соединений ингибировать развитие быстрой вспышки ХЛ свидетельствует об их взаимодействии с предобразованными липидными гидроперекисями, а увеличение длительности латентного периода ХЛ характеризует их прямое антиоксидантное действие. По эффективности предотвращения роста липидных гидроперекисей и повышению антиоксидантной активности карнозин и СЦК сопоставимы с тролоксом, принятым в качестве «золотого стандарта» при исследовании активности природных антиоксидантов. Максимальная интенсивность перекисного окисления липопротеинов на 90% блокировалась тролоксом, при этом карнозин и СЦК не оказывали существенного влияния на этот параметр. АСК характеризуется низкой антиоксидантной активностью по сравнению с карнозином, СЦК и тролоксом.
Пример 5.
Цитопротекторное действие салицил-карнозина в условиях индукции окислительного гемолиза эритроцитов.
В качестве источника эритроцитов была использована кровь здоровых доноров, стабилизированная гепарином (20 ед/мл), которую разводили в 10 раз физиологическим раствором (145 мМ NaCl) и хранили при 37°С не более 4 часов. Устойчивость суспензии эритроцитов к окислительному воздействию определяли, регистрируя кинетику их гемолиза по изменению оптической плотности проб при длине волны 630 нм. Измерения проводили при 37°С и непрерывном перемешивании. Для измерения гемолиза в кювету, содержащую пирофосфатный буфер (10 мМ, pH=8,4), приготовленный на физиологическом растворе, вносили суспензию эритроцитов до концентрации (5±0.3)*106 клеток/мл. Подсчет количества клеток проводили в камере Горяева. Окислительную атаку индуцировали добавлением гипохлорита натрия (NaOCl) до конечной концентрации 200 мкМ в пробе. Процедуру проводили до достижения максимального уровня гемолиза.
Влияние карнозина, СЦК, АСК, тролокса и тиклопидина (высокоэффективного антиагреганта, не относящегося к классу НПВП, угнетающего агрегацию эритроцитов и повышающего их способность к деформации) на окислительный гемолиз эритроцитов оценивали:
а) по снижению скорости (V) гемолиза, определяемой по tg угла наклона кривой на линейном участке;
б) по увеличению времени, за которое гемолитическому разрушению подвергалась половина эритроцитов по сравнению с контролем (t1/2).
При измерении кинетики гемолиза перед добавлением индуктора окисления - NaOCl в кювету вносили исследуемые соединения до конечной концентрации 100 мкМ. Измеряемые параметры выражали в % по отношению к контрольным образцам, не содержащим исследуемые соединения.
По окончанию измерения гемолиза эритроцитов, вызванного NaOCl, во всех пробах проводили контрольное определение pH реакционной смеси. Необходимость контроля pH реакционной среды (8,3-8,4) была вызвана тем, что эффективность действия NaOCl снижается в кислой среде.
При исследовании антигемолитической активности СЦК в качестве препарата сравнения использовали карнозин. В предварительном опыте было показано, что 50%-ингибирование гемолиза обеспечивается концентрацией карнозина 25 мкМ. Далее в этой концентрации оценивали антигемолитическое действие СЦК, АСК, тиклопидина и тролокса. Результаты антигемолитического действия исследуемых соединений представлены в таблице 4.
На фиг. 5 приведены примеры кинетики гемолиза эритроцитов: А - контроль; Б и В - в присутствии 100 мкМ салицил-карнозина и карнозина, соответственно; вертикальной чертой отмечено время гемолиза половины эритроцитов.
Из приведенных данных можно заключить, что в условиях индукции гемолиза гипохлоритом натрия СЦК и карнозин в концентрации 25 мкМ проявили сильное ингибирующее действие на скорость гемолиза и время разрушения половины эритроцитов (52% и 227%, и 50% и 223%, соответственно; см. фиг. 5Б и 5В). Тиклопидин был сопоставим по антигемолитическому действию с карнозином и СЦК, тогда как АСК и тролокс в этих условиях не оказывали влияния на измеряемые параметры.
Пример 6.
Антиагрегантная активность салицил-карнозина.
Антиагрегантную активность СЦК сравнивали с действием АСК, тиклопидина, карнозина и тролокса.
Тромбоциты получали из донорской крови в соответствии со стандартной процедурой. Агрегацию инициировали добавлением раствора аденозиндифосфата в концентрации 10 мкМ. Процесс агрегации тромбоцитов регистрировали турбидиметрическим методом по изменению оптической плотности с использованием лазерного агрегометра BIOLA Ltd. Коэффициент агрегации тромбоцитов рассчитывали в % к контрольным образцам, не содержащим исследуемые соединения. В качестве препарата сравнения использовали АСК, являющуюся широко применяемым высокоэффективным антиагрегантным препаратом. В предварительном эксперименте было показано, что 50% подавление агрегации тромбоцитов достигается при концентрации АСК, равной 85 мкМ.
В эксперименте исследуемые соединения использовали в такой же концентрации. Результаты антиагрегантной активности исследуемых соединений показаны в таблице 5.
СЦК подавлял агрегацию тромбоцитов на 42%, АСК - на 46%, тиклопидин - на 43%. Под действием карнозина агрегация тромбоцитов снижалась на 22%, тролокс не проявлял антиагрегантной активности. Антиагрегантная активность карнозина была в 2 раза ниже, чем у СЦК, АСК и тиклопидина. Таким образом по эффективности действия СЦК был сопоставим с АСК и тиклопидином, применяемыми в клинике в качестве антиагрегантов (см. табл. 5).
Пример 7.
Влияние карнозина и салицил-карнозина на устойчивость крыс к острой гипобарической гипоксии.
Защитный эффект СЦК in vivo был исследован в модели острой гипобарической гипоксии (ОГГ). В эксперименте использовали самцов крыс линии Вистар весом 180-220 г. Условия ОГГ были созданы в барометрической камере путем снижения атмосферного давления до 145 мм рт. ст., приводящего к 100% гибели животных в течение 15-30 минут. Животные были разделены на 3 группы по 8 животных: 1 - контроль, гипоксия с введением физиологического раствора; 2 - гипоксия с введением карнозина; 3 - гипоксия с введением СЦК. Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг массы тела за 1 час до помещения в барокамеру. Крыс по одной сажали в барокамеру и в течение 1 минуты снижали давление до указанного выше значения. Животных содержали в камере до полной остановки дыхания, после чего в течение 1 мин восстанавливали давление до нормального. Регистрировали время реабилитации (RT, сек), которое является периодом от момента перевода животного в условия нормального атмосферного давления до восстановления активной позы. Влияние карнозина и СЦК на время реабилитации крыс, перенесших воздействие острой гипобарической гипоксии, показано в таблице 6.
Из данных, представленных в таблице 6, следует, что введение карнозина способствует значительному снижению (в 5 раз) времени восстановления активной позы крыс после воздействия ОГГ по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. СЦК также способствует значительному снижению (в 2,5 раза) времени восстановления активной позы крыс после воздействия ОГГ по сравнению с контрольными животными. Смертность в группе животных, получавших карнозин, была в 1,7 раза ниже, чем в группе, получавших физиологический раствор. Введение животным СЦК полностью предотвращало их гибель, обусловленную действием ОГГ. АСК с наименьшей эффективностью (в 1,6 раза) сокращала время восстановления позы и не защищала животных от гибели. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности СЦК как антигипоксанта.
Пример 8.
Влияние карнозина, ацетилсалициловой кислоты и салицил-карнозина на формирование язвенного повреждения слизистой оболочки желудка.
Влияние карнозина, АСК и СЦК на формирование язвенного повреждения слизистой оболочки желудка было исследовано на модели ацетатной язвы по Окабе (Okabe S., Roth J., Pfeiffer С.A method for experimental, penetrating gastric and duodenal ulcers in rats. Observations on normal healing // An. J. Dig. Diseases. 1971. V. 16. P. 277-282). Данная модель по своим патоморфологическим признакам, закономерностям развития и заживления, а также реакции на лекарственные препараты имеет сходные элементы с язвенной болезнью у человека. Развитие язвы в модели Окабе характеризуется определенной стадийностью: фаза альтерации - некроз и некробиоз тканей (1-3 сутки); отторжение некротических масс (3-5 сутки); фаза регенерации - разрастание соединительной ткани в дне язвы (5-13 сутки); редукция соединительной ткани в дне язвы, завершение эпителизации и формирование новой слизистой на месте язвы (13-40 сутки); при этом после 20-40 суток заживления периодически выявляются обострения хронической язвы.
Эксперименты проводили на крысах линии Wistar массой 180-220 г. Перед оперативным вмешательством крыс не кормили 18 часов, предоставляя свободный доступ к воде. Язвенное повреждение моделировали, помещая после вскрытия брюшной полости на внешнюю стенку желудка кольцо с 0,03 мл ледяной уксусной кислоты на 30 с. Далее кислоту удаляли, брюшную полость зашивали. После операции животных содержали в обычных условиях. Препараты вводили через зонд по 3 схемам: в интервале 1-5, 1-10 и 5-10 сутки. Вскрытие проводили соответственно на 5- или 10-е сутки. На слизистой оболочке желудка определяли площадь очага повреждения - «язвенный индекс».
На фиг. 6 представлены данные измерений язвенного индекса в группах животных, которым вводили исследуемые препараты (ось X - сроки введения: 1-5, 1-10, 5-10 сутки; ось У - ЯИ, см2; колонки слева направо - контроль, карнозин 50 мг/кг, 100 мг/кг, СЦК 50 мг/кг, АСК 50 мг/кг). Наиболее значимые отличия наблюдаются для срока введения с 1 по 5 сутки. В группах животных, получавших карнозин в дозах 50 и 100 мг/кг массы тела, площадь очага уменьшалась на 17% и 29% по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор. В группе животных, получавших СЦК в дозе 50 мг/кг массы тела, размер очага уменьшался на 39% по сравнению с контролем.
Таким образом, СЦК оказался эффективнее карнозина в дозе 50 и 100 мг/кг массы тела, на 24% и 12%, соответственно. У животных, получавших АСК, площадь очага повреждения увеличивалась на 26% относительно контрольной группы, получавшей физиологический раствор, что свидетельствует о токсичности АСК.
На 2-ой стадии язвенного процесса - отторжения некротических масс в язвенном очаге (5-10 сутки), при введении карнозина в суточной дозе 50 мг/кг массы тела площадь очага не отличалась от контрольной группы (0,05 см2), а при введении в дозе 100 мг/кг массы тела карнозин снижал площадь язвенного очага на 27%. СЦК в дозе 50 мг/кг снижал площадь язвенного очага на 28%. Таким образом, эффективность противоязвенного действия СЦК на 2-ой стадии язвенного процесса в 2 раза превышает действие карнозина.
В третьей группе животных, получавших исследуемые препараты с 1 по 10-е сутки, эффективность эпителизации язвенного повреждения у крыс, оцениваемая по площади язвенного очага, показала следующие результаты. По сравнению с контрольной группой у крыс, получавших карнозин в дозе 50 мг/кг массы тела, к 10 суткам площадь очага была ниже на 8%, а в дозе 100 мг/кг - на 31%. У крыс, получавших СЦК в дозе 50 мг/кг, к 10 суткам площадь очага была на 57% ниже, чем в контроле. Полученные результаты свидетельствуют о том, что на стадии эпителизации язвенного повреждения эффективность СЦК в дозе 50 мг/кг в 1,6 раза выше, чем у карнозина в дозе 100 мг/кг.
Введение АСК в период с 5 по 10 сутки и с 1 по 10 сутки препятствовало заживлению язвенного очага, площадь которого в 5-6 раз превышала площадь очага как у контрольных крыс, так и у крыс, получавших карнозин и СЦК (фиг. 6).
Таким образом, СЦК был эффективнее карнозина на всех этапах формирования и заживления язвенного дефекта слизистой оболочки желудка крыс. АСК в использованной модели не только не препятствовала развитию язвенного поражения желудка, но и усиливала патологический процесс и препятствовала процессу заживления.
Полученные результаты указывают на перспективы применения СЦК в качестве антиагрегантного препарата при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях, а также противовоспалительного средства, позволяющего избежать побочных эффектов, связанных с повреждениями желудочно-кишечного тракта, присущих аспирину и другим НПВП.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018146296A RU2694061C1 (ru) | 2018-12-25 | 2018-12-25 | Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018146296A RU2694061C1 (ru) | 2018-12-25 | 2018-12-25 | Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2694061C1 true RU2694061C1 (ru) | 2019-07-09 |
Family
ID=67251925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018146296A RU2694061C1 (ru) | 2018-12-25 | 2018-12-25 | Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2694061C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2777391C1 (ru) * | 2021-11-17 | 2022-08-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" (ФГБНУ НЦН) | Средство, обладающее антиоксидантной и нейропротекторной активностью |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2191592C1 (ru) * | 2001-04-26 | 2002-10-27 | Некоммерческое партнерство "АСГЛ-Исследовательские лаборатории" | Средство, обладающее антигипоксической и антиоксидантной активностью |
RU2255758C2 (ru) * | 2003-09-18 | 2005-07-10 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ТЕХКОН" | Биологически активный карнозин-анзеринсодержащий комплекс и способ его получения |
WO2006074114A2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Yu Ruey J | Compositions comprising o-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids |
RU2647435C2 (ru) * | 2016-02-11 | 2018-03-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Мицелярный комплекс липоевой кислоты с карнозином для защиты млекопитающих от окислительного стресса |
-
2018
- 2018-12-25 RU RU2018146296A patent/RU2694061C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2191592C1 (ru) * | 2001-04-26 | 2002-10-27 | Некоммерческое партнерство "АСГЛ-Исследовательские лаборатории" | Средство, обладающее антигипоксической и антиоксидантной активностью |
RU2255758C2 (ru) * | 2003-09-18 | 2005-07-10 | Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ТЕХКОН" | Биологически активный карнозин-анзеринсодержащий комплекс и способ его получения |
WO2006074114A2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Yu Ruey J | Compositions comprising o-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids |
RU2647435C2 (ru) * | 2016-02-11 | 2018-03-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) | Мицелярный комплекс липоевой кислоты с карнозином для защиты млекопитающих от окислительного стресса |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Froemming K.H. "Synthesis of some peptide-like derivatives of salicylic acid" Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, 299(2), 1966, 179-88. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2777391C1 (ru) * | 2021-11-17 | 2022-08-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" (ФГБНУ НЦН) | Средство, обладающее антиоксидантной и нейропротекторной активностью |
RU2780112C1 (ru) * | 2022-02-18 | 2022-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НЕВРОЛОГИИ" | Средство, обладающее нейропротекторной противоишемической активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2373128C (en) | Tetrapeptide revealing geroprotective effect, pharmacological substance on its basis, and the method of its application | |
Kim et al. | The targeted delivery of the c-Src peptide complexed with schizophyllan to macrophages inhibits polymicrobial sepsis and ulcerative colitis in mice | |
WO2006105214A2 (en) | Reduction in complement activation and inflammation during tissue injury by carotenoids, carotenoid analogs, or derivatives thereof | |
KR101141683B1 (ko) | 환형 당의 디설파이드, 설파이드, 설폭사이드 및 설폰유도체, 및 그의 용도 | |
CN106214674B (zh) | 7-羟基-丁苯酞的医药用途 | |
JPH1087483A (ja) | 神経系および心循環系に対する酸化ストレスにより惹起する疾患の予防および治療のためのl−カルニチンまたはその誘導体と抗酸化剤の使用 | |
US11517554B2 (en) | Method for preventing or treating Alzheimer's disease | |
US4861783A (en) | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases | |
RU2694061C1 (ru) | Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью | |
JPS5933270A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
CA2634217A1 (en) | Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof | |
KR101091025B1 (ko) | 복분자 추출물을 함유하는 비스테로이드성 항염증제에 의해 유발된 위염 및 위궤양 예방 및 치료용 조성물 | |
Mozsik et al. | Approaches to gastrointestinal cytoprotection: from isolated cells, via animal experiments to healthy human subjects and patients with different gastrointestinal disorders | |
WO1996040746A1 (en) | Lysyloxidase inhibitors | |
HU208114B (en) | Process for producing thiosulfinic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPS63107939A (ja) | 抗貧血剤 | |
JPS6338322B2 (ru) | ||
RU2697580C1 (ru) | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных | |
RU2549449C2 (ru) | Способ профилактики повреждения биологических мембран | |
Wada et al. | Effect of plaunotol on gastric injury induced by ischaemia-reperfusion in rats | |
RU2672062C1 (ru) | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием | |
US7018659B2 (en) | Anti-arrhythmic pharmaceutical composition and a process thereof | |
RU2086238C1 (ru) | N,n-дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер | |
EA043130B1 (ru) | Цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных | |
AU2016225174B2 (en) | Protoescigenin derivative, process of its preparation, use of said compound and pharmaceutical composition comprising that compound |