RU2685713C2 - Способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или диагностирования метаболического синдрома у субъекта - Google Patents
Способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или диагностирования метаболического синдрома у субъекта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685713C2 RU2685713C2 RU2014140427A RU2014140427A RU2685713C2 RU 2685713 C2 RU2685713 C2 RU 2685713C2 RU 2014140427 A RU2014140427 A RU 2014140427A RU 2014140427 A RU2014140427 A RU 2014140427A RU 2685713 C2 RU2685713 C2 RU 2685713C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- neurotensin
- diabetes
- pro
- risk
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 108010054321 proneurotensin Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 37
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 25
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 25
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 3
- 101150108752 Ntsr1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LWULHXVBLMWCHO-UHFFFAOYSA-N 2-[[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-[[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-oxomethyl]-2-propan-2-ylphenyl]-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(C(=O)N(C)CCCN(C)C)C=C1C(C)C LWULHXVBLMWCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 101000591385 Homo sapiens Neurotensin receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 2
- 102100033986 Neurotensin receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 2
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 241000532370 Atla Species 0.000 description 1
- 208000006274 Brain Stem Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 1
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 1
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 101100167640 Glycine max CLV1B gene Proteins 0.000 description 1
- 101000591388 Homo sapiens Neurotensin receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102400001101 Large neuromedin N Human genes 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000282342 Martes americana Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101800001607 Neuromedin N Proteins 0.000 description 1
- 102400001104 Neuromedin N Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100034002 Neurotensin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150070570 Ntsr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 1
- 102100024554 Tetranectin Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XHUBQRRWQWIRQR-HEIFKUMQSA-N dtrp11nt Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XHUBQRRWQWIRQR-HEIFKUMQSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010062231 neuromedin N precursor Proteins 0.000 description 1
- 108010041345 neuromedin N-125 Proteins 0.000 description 1
- RZMLVIHXZGQADB-YLUGYNJDSA-N neuromedin n Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 RZMLVIHXZGQADB-YLUGYNJDSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 108010013645 tetranectin Proteins 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
- G01N2333/4706—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета или метаболического синдрома, где у указанного субъекта нет диабета. Способ включает следующие стадии: определение уровня про-нейротензина 1-117 или полипептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с помощью иммунного анализа в образце крови, сыворотки или плазмы, взятом у указанного субъекта, и корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с риском развития диабета или метаболического синдрома, где повышенный уровень по сравнению с пороговым значением является прогностическим для повышенного риска возникновения сахарного диабета или метаболического синдрома. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 пр., 19 табл., 3 ил.
Description
Объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета, который включает следующие стадии:
- определение уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанного субъекта; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина или его фрагментов с риском развития в указанного субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска возникновения сахарного диабета и/или метаболического синдрома, или где повышенный уровень коррелирует с диагностированием метаболического синдрома у субъекта, где у указанного субъекта нет диабета.
Термин "повышенный уровень" обозначает уровень выше определенного порогового уровня.
Нейротензин представляет собой нейропептид, состоящий из 13 аминокислот, который имеет происхождение из предшественника препро-нейротензина и стехиометрически высвобождается совместно со стабильным пептидом из 117 аминокислот про-нейротензин (P-NT) и зрелый гормон связывается с тремя различными рецепторами, рецептором нейротензина 1 и 2 (Ntsr1 и Ntsr2), которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и рецептором нейротензина 3 (Ntsr3), который не связан с G-белком и также известен как Сортиллин-1 (SORT1).
Нейротензин высвобождается периферически из тонкого кишечника, а также центрально из гипоталамуса. Периферическая секреция нейротензина стимулируется потреблением пищи, в особенности жиров, и известно, что он регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию поджелудочного сока и желчи. Интересно, что нейротензин вовлечен в контролирование аппетита в качестве анорексического гормона, поскольку он сильно уменьшает потребление пищи, как после центральной (интрацеребровентрикулярной), так и после периферической (внутрибрюшинной) инъекции крысам, эффект, который, вероятно, опосредуется главным образом через рецептор нейротензин-1 (Ntsr1). У людей, страдающих ожирением, по сравнению со здоровыми людьми с нормальным весом, послеобеденные концентрации нейротензина в плазме уменьшены после потребления жидкой жирной пищи (Widen и др., 1992, Reg peptides; Plasma concentrations of regulatory peptides in obesity following modified sham feeding (MSF) and a liquid test meal), что указывает на нарушение регуляции секреции нейротензина при ожирении. Тем не менее, не было проведено существенных исследований о том, будет ли и как нейротензин связан с регуляцией ожирения. Интересно, что P-NT существенно повышается после обходного желудочного анастомоза (Roux-en-Y), операции, которая, как показано, приводит к нормогликемии у большинства пациентов с ожирением при диабете II типа, но не известно, вовлечен ли в целом нейротензин в развитие сахарного диабета. Кроме того, система нейротензина вовлечена в развитие ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в виде вариации гена Ntsr3 (SORT1), который является одним из наиболее сильно чувствительных генов при распространенной ишемической болезни сердца, что известно для людей.
Механизм взаимосвязи между ожирением и злокачественным новообразованием в значительной степени неизвестен, тем не менее, одна из основных теорий состоит в том, что избыток жировых отложений приводит к повышенной периферической ароматизации андрогенов и, следовательно, к повышенному уровню циркулирующих эстрогенов. Дополнительно, было показано, что один из отличительных признаков ожирения, гиперинсулинемия, ингибирует продукцию в печени глобулина, связывающего половые гормоны (Sexual Hormone Binding Globulin (SHBG)), таким образом повышая биодоступные уровни как эстрогенов, так и андрогенов, предполагая пути, посредством которых ожирение может повышать риск распространенных форм злокачественных новообразований, запускаемых формами половых гормонов, таких как рак молочной железы и предстательной железы. Интересно, что экспрессия как нейротензина, так и Ntsr1 является распространенной при злокачественных раковых опухолях протоков груди и экспериментально фармакологическая блокада или РНК молчание NTSR1 уменьшает рост опухоли у мышей.
Уровни экспрессии рецептора нейротензина 1 (NTSR1) в клетках рака молочной железы используют для определения прогноза субъекта, страдающего от рака молочной железы (US 2011/0305633). Кроме того, те же самые авторы отмечают, что в настоящее время не описана четкая корреляция между циркулирующим нейротензином и состоянием опухолей поджелудочной железы, предстательной железы или медуллярных опухолей щитовидной железы, вероятно, вследствие быстрого клиренса печенью. Интересно, что было обнаружено в группе из 51 пациентов с инвазивным раком протоков молочной железы 91% всех опухолей были положительными по рецептору нейротензина 1 (NTSR1), но только 31% всех опухолей были положительными по нейротензину в указанной ткани. (Souaze и др. Cancer Research 2006; 66: (12) страницы 6243-6249).
Были получены данные, свидетельствующие о том, что нейротензин и рецепторы нейротензина принимают участие в росте злокачественных новообразований, в частности, при раке легких, раке поджелудочной железы и раке толстой кишки (Carraway и др.; Peptides 27 (2006) 2445-2460). Было описано, что уровни NT в сыворотке пациентов с раком поджелудочной железы были существенно увеличенными (Picheon и др., Anticancer Research 1999; 19; 1445-50). Также интересно, что в этой группе было обнаружено, что NT уровни согласуются с прогрессированием заболевания как при раке предстательной железы, так и при раке поджелудочной железы. Дополнительно, в отличие от этого, Meggiato и др.; Tumori 1996; 82; 592-5; обнаружили, что уровни NT в плазме были нормальными при раке поджелудочной железы, но были повышены в случае диагностирования панкреатита.
Применение копептина для прогнозирования диабета было описано Enhorning и др., Circulation. 2010; 121:2102-2108
Задачей настоящего изобретения является исследование прогностической и диагностической способности NT для предсказания риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета. Для решения этой задачи, мы измеряли стабильные фрагменты про-нейротензина в плазме натощак в указанном перспективном групповом исследовании Swedish (Malmö Diet and Cancer Study) и относительный исходный уровень этого биомаркера к частоте возникновения диабета в течение последующих 15 лет.
Объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета, который включает следующие стадии:
- определение уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанного субъекта; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина или его фрагментов с риском развития в указанного субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска возникновения сахарного диабета и/или метаболического синдрома, или где повышенный уровень коррелирует с диагностированием метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета.
Объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета, который включает следующие стадии:
- определение уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанного субъекта; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, с риском развития в указанного субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска возникновения сахарного диабета и/или метаболического синдрома, или где повышенный уровень коррелирует с диагностированием метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета.
Термин "субъект", как используется в настоящей заявке, относится к живому организму человека или организму, отличному от человека. Предпочтительно в настоящей заявке субъект относится к человеку. В специфическом варианте осуществления изобретения указанный субъект представляет собой особь женского пола. В специфическом варианте осуществления изобретения указанный субъект представляет собой не-IFG (не предрасположенный к диабету) субъект.
В одном варианте осуществления изобретения, уровень про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, представляет собой уровень натощак про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды. Уровень натощак обозначает отсутствие потребления пищи за 12 ч до отбора образца крови.
Уровни про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола, которые являются предсказательными для риска развития сахарного диабета и/или метаболического синдрома высвобождается из тонкого кишечника. Высвобождение нейротензина из тонкого кишечника стимулируется поглощением пищи, в особенности жирами, и известно, что он регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию поджелудочного сока и желчи. Про-нейротензин 1-117 и его фрагменты или про-нейротензин 1-117, содержащий пептиды, которые используются в качестве суррогатного маркера для высвобожденного нейротензина в виде нейротензина и про-нейротензина 1-117 и его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, высвобождаются в эквимолярных количествах из про-нейротензина.
Неожиданно в настоящем изобретении было обнаружено, что периферическая секреция нейротензина/про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, является индикаторной для чувствительности особи женского пола относительно развития сахарного диабета и/или метаболического синдрома. Таким образом, режим питания в виде уменьшения потребления жиров может снижать указанный риск в указанного субъекта.
Корреляция между уровнем про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или PNT 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанного субъекта и риск развития сахарного диабета и/или метаболического синдрома является непрерывной, то есть чем более высокий уровень, тем более высокий риск.
Учитывая целесообразность, специалист в данной области техники может использовать порог (и).
Таким образом, термин "повышенный уровень" может обозначать уровень выше порогового уровня.
Биологическая жидкость может быть выбрана из группы, включающей кровь, сыворотку, плазму, мочу, цереброспинальную жидкость (csf), и слюну.
Данные согласно настоящему изобретению указывают на сильную корреляцию между уровнем про-нейротензина или его фрагментов, в особенности про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, с диабетом, в частности, у субъектов без преобладающего диабета.
Данные согласно настоящему изобретению также указывают на сильную корреляцию между уровнями про-нейротензина или его фрагментов, в особенности про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, с диабетом, у субъектов с гипертонией, которые представляют собой распространенную группу с высоким риском для сердечнососудистого заболевания и/или диабет.
Фрагменты про-нейротензина, которые могут быть определены в биологической жидкости, могут представлять собой, например,
SEQ ID NO:1 (Про-нейротензин 1-147)
SEQ ID NO:2 (про-нейротензин 1-125 (большой нейромедин N))
SEQ ID NO:3 (нейромедин N:)
SEQ ID NO:4 (нейротензин)
SEQ ID NO:5 (про-нейротензин 1-117)
SEQ ID NO:6 (про-нейротензин 1-132)
SEQ ID NO 7: (Про-нейротензин 1-125)
SEQ ID NO:8 (про-нейротензин 120-140)
SEQ ID NO:9 (про-нейротензин 120-147)
SEQ ID NO:10 (про-нейротензин 128-147)
В более специфическом варианте осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением определяют уровень про-нейротензина 1-117.
В специфическом варианте осуществления уровня про-нейротензина, в особенности про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, измеряют с помощью иммуноанализа. Более специфически используют иммунологический анализ, как описано в Ernst и др. Peptides 27 (2006) 1787-1793.
Иммунологический анализ, который можно использовать для определения уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептид, может включать стадии, как изложено в примере 2. Все пороги и значения будут понятными с учетом теста и калибровки, используемых в соответствии с примером 2. Для квалифицированного специалиста в данной области техники известно, что на абсолютное значение порога может оказывать влияние используемая калибровка. Это обозначает, что все значения и пороги, представленные в настоящей заявке, следует понимать в контексте калибровки, используемой в настоящей заявке (Пример 2). Человеческий P-NT-калибратор доступен от ICI-Diagnostics, Berlin, Germany. Альтернативно, анализ может быть откалиброван с помощью синтетического или рекомбинантного P-NT 1-117 или его фрагментов (см. также Ernst и др, 2006).
Порог для определения риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета в соответствии со способами согласно настоящему изобретению составляет больше 78 пмоль/л PNT, предпочтительно 100 пмоль/л, более предпочтительно 150 пмоль/л. В специфическом варианте осуществления указанный порог составляет около 100 пмоль/л. Эти пороги относятся к вышеуказанному способу калибровки. pro-NT значение выше указанного порога обозначает, что у субъекта есть повышенный риск развития сахарного диабета и/или метаболического синдрома.
Определение диабета было следующим: в анамнезе клинический диагноз или прием противодиабетических лекарственных средств или уровень глюкозы в цельной крови натощак >/=6,1 ммоль/л (примечание, это составляет =7,0 ммоль/л в плазме) на момент начала исследования.
Пре-диабет, нарушенная гликемия натощак (IFG): IFG=уровень глюкозы в плазме натощак 6,1-6,9 ммоль/л.
Определение нормальное кровяное давление /высокое кровяное давление (НВР) осуществляли следующим образом:
НВР: Систолическое ВР>/=140 мм рт.ст. или Диастолическое BP>/=90 мм рт.ст. или прием противогипертонических лекарственных средств. Субъекты, которые имеют нормальное кровяное давление (BP), представляют собой все другие субъекты, то есть субъекты с Систолическим ВР <140 мм рт.ст. или Диастолическим BP <90 мм рт.ст. или которые не принимают противогипертонических лекарственных средств.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением указанный субъект представляет собой субъект без диабета с уровнем глюкозы в крови натощак меньше, чем 6,1 ммоль/л, но больше, чем 5,4 ммоль/л.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением указанный субъект представляет собой субъект без диабета с уровнем глюкозы в крови натощак, равным или меньше, чем 5,4 ммоль/л.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением определяют указанный риск развития у субъекта сахарного диабета II типа.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением предсказание риска для субъекта развития сахарного диабета и/или метаболического синдрома или диагностирование метаболического синдрома улучшается путем дополнительного определения и использования уровня по меньшей мере одного лабораторного параметра или другого маркера, выбранного из группы, включающей уровень глюкозы в крови или плазме натощак, триглицериды, HDL холестерин или его субфракции, LDL холестерин или его субфракции, цистатин С, инсулин, CRP, вазопрессин или его предшественники или его фрагменты и BNP или его предшественники или его фрагменты.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей возраст, пол, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, лечение гипертонии (АНТ), индекс массы тела, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, курение в данный период, наследственную предрасположенность к диабету и более ранее сердечнососудистое заболевание (CVD).
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета в соответствии с любым из предшествующих пунктов, где уровень про-нейротензина или его фрагментов либо отдельно или в сочетании с другими прогностически пригодными лабораторными или клиническими параметрами используют для прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома с помощью способа, который может быть выбран из следующих альтернатив:
- сравнение со средним значением уровня про-нейротензина или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в группе заранее определенных образцов в популяции предположительно здоровых субъектов,
- сравнение с квантилем уровня про-нейротензина или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в группе заранее определенных образцов в популяции предположительно здоровых субъектов,
- расчет на основе анализа пропорциональных рисков Кокса (Сох Proportional Hazards analysis) или с помощью расчета индекса риска, такого как NRI (Net Reclassification Index) или IDI (Integrated Discrimination Index).
В одном варианте осуществления изобретения, образец выбирают из группы, включающей образец крови, образец сыворотки, образец плазмы, образец спинно-мозговой жидкости, образец слюны и образец мочи или экстракт любого из вышеуказанных образцов. В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением определяют уровень про-нейротензина или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептид, имеющий длину по меньшей мере 5 аминокислот, путем диагностического анализа, предпочтительно путем иммунологического анализа.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением способ осуществляют более одного раза для наблюдения за риском возникновения сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для наблюдения за проведением лечения метаболического синдрома у субъекта, где в указанного субъекта нет диабета.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением указанное наблюдение осуществляют для оценки ответа указанного субъекта на проведенные профилактические и/или терапевтические процедуры.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением способ используют для классификации указанных субъектов в группы риска.
Также настоящим изобретением охватывается портативное устройство для осуществления способа в соответствии с изобретением.
Также настоящим изобретением охватывается анализ и/или набор для осуществления способа в соответствии с изобретением.
Объектом изобретения также является связующее к нейротензину или к рецептору нейротензина, для применения для предотвращения или лечения сахарного диабета и/или метаболического синдрома у субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения, связующее уменьшает биологическую активность нейротензина на 70% или меньше.
В соответствии с изобретением связующее к нейротензину выбирают из группы, включающей антитела, например, IgG, типичный полноразмерный иммуноглобулин, или фрагменты антител, содержащие по меньшей мере F-вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, как, например, химически связанные антитела (фрагмент, связывающий антиген), включая, но не ограничиваясь только ими, Fab-фрагменты, включая Fab минитела, одноцепочечное Fab антитело, одновалентное Fab антитело с эпитопными метками, например, Fab-V5Sx2; двухвалентное Fab (мини-антитело), димеризованное с СН3 доменом; двухвалентное Fab или мультивалентное Fab, например, образованное путем мультимеризации с помощью гетерологичного домена, например, путем димеризации dHLX доменов, например, Fab-dHLX-FSx2; Р(ab')2-фрагменты, scFv-фрагменты, мультимеризованные мультивалентные или/и мультиспецифические scFv-фрагменты, двухвалентные и/или биспецифические диатела, BITE® (биспецифический захватыватель Т-клеток), трифункциональные антитела, поливалентные антитела, например, из другого класса, чем G; антитела с одним доменом, например, нанотела, имеющие происхождение из нанотела, имеющие происхождение из верблюдов или рыб.
В соответствии с изобретением связующее к рецептору нейротензина выбирают из группы, включающей антитела, например, IgG, типичный полноразмерный иммуноглобулин, или фрагменты антител, содержащие по меньшей мере F-вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, как, например, химически связанные антитела (фрагмент, связывающий антиген), включая, но не ограничиваясь только ими, Fab-фрагменты, включая Fab минитела, одноцепочечное Fab антитело, одновалентное Fab антитело с эпитопными метками, например, Fab-V5Sx2; двухвалентное Fab (мини-антитело), димеризованное с CH3 доменом; двухвалентное Fab или мультивалентное Fab, например, образованное путем мультимеризации с помощью гетерологичного домена, например, путем димеризации dHLX доменов, например, Fab-dHLX-FSx2; Р(ab')2-фрагменты, scFv-фрагменты, мультимеризованные мультивалентные или/и мультиспецифические scFv-фрагменты, двухвалентные и/или биспецифические диатела, BITE® (биспецифический захватыватель Т-клеток), трифункциональные антитела, поливалентные антитела, например, из другого класса, чем G; антитела с одним доменом, например, нанотела, имеющие происхождение из нанотела, имеющие происхождение из верблюдов или рыб, или пептидный антагонист например, [D-Trp11]-Нейротензин, [Tyr(Ме)11]-Нейротензин (например, описанный Quiron и др.), или непептидный антагонист, например, Левокабастин, SR-48692 (NTS1 селективный), SR-142948 (неселективный), SR-142948A, CP 96345, [3H]SR-48692, SR 48692, SR-48527 и SR-49711, или связующий каркас, например, не-Ig каркасы на основе тетранектина (например, описанные в US 2010/0028995), фибронектиновые каркасы (например, описанные в ЕР 1266 025; каркасы на основе липокалина ((например, описанные в WO 2011/154420); убиквитиновые каркасы (например, описанные в WO 2011/073214), трансфериновые каркасы (например, описанные в US 2004/0023334), каркасы белка А (например, описанные в ЕР 2231860), каркасы на основе анкиринового повтора (например, описанные в WO 2010/060748), микробелки, предпочтительно микробелки, образующие цистиновый клубок) каркасы (например, описанные в ЕР 2314308), каркасы на основе домена Fyn SH3 (например, описанные в WO 2011/023685) каркасы на основе домена EGFR-A (например, описанные в WO 2005/040229) и каркасы на основе домена Куница (например, описанные в ЕР 1941867).
Примеры
Пример 1
Разработка антител
Пептиды/ конъюгаты для иммунизации:
Пептиды для иммунизации синтезировали (JPT Technologies, Berlin, Germany) с дополнительным N-концевым цистеиновым остатком для конъюгации пептидов с бычьим сывороточным альбумином (BSA). Пептиды ковалентно связывали с BSA путем использования Sulfo-SMCC (Perbio-science, Bonn, Germany). Процедуру сочетания осуществляли в соответствии с руководством Perbio.
Меченное антитело (LA) пептид (P-NT 1-19):
Твердофазное антитело (SPA) пептид (P-NT 44-62):
Антитела создавали в соответствии со следующим методом:
BALB/c мыши иммунизировали с помощью 100 мкг Пептид-BSA-Конъюгат в день 0 и 14 (эмульгированного в 100 мкл полного адъюванта Фрейнда) и 50 мкг в день 21 и 28 (в 100 мкл неполного адъюванта Фрейнда). За три дня до этого осуществляли эксперимент слияния, животное получало 50 мкг конъюгата, растворенного в 100 мкл солевого раствора, вводимого в виде одной внутрибрюшинной и одной внутривенной инъекции.
Спленоциты от иммунизированных мышей и клетки миеломной клеточной линии SP2/0 сливали с 1 мл 50% полиэтиленгликоля в течение 30 с при 37°C. После промывки, клетки высевали в планшет для культивирования клеток на 96 лунок. Гибридные клоны отбирали путем выращивания в HAT среде [RPMI 1640 культуральная среда, дополненная 20% фетальной бычьей сывороткой и НАТ-добавкой]. Через две недели HAT среду заменяли на НТ Среду для трех пассажей с последующим возвращением к нормальной среде для культивирования клеток.
Супернатанты культуры клеток изначально подвергали скринингу относительно антиген-специфических IgG антител через три недели после слияния. Положительные тестируемые микрокультуры переносили в планшеты на 24 лунки для размножения. После повторного испытания отобранные культуры клонировали и повторно клонировали, используя технику предельных разведений, и определяли изотипы.
(Lane, R.D. "A short-duration polyethylene glycol fusiontechnique for increasing production of monoclonal antibody-secreting hybridomas", J. Immunol. Meth. 81:223-228; (1985), Ziegler, В. и др. "Glutamate decarboxylase (GAD) is not detectable on the surface of rat islet cells examined by cytofluorometry and complement-dependent antibody-mediated cytotoxicity of monoclonal GAD antibodies", Horm. Metab. Res. 28:11-15, (1996)).
Продукция моноклонального антитела
Антитела получали с помощью стандартных методов продукции антител (Marx и др., Monoclonal antibody Production, ATLA 25, 121, 1997,) и очищали с помощью хроматографии белка А. Чистота антител составляла >95% на основе анализа SDS гель электрофореза.
Пример 2
Иммунологический анализ для количественного определения про-нейротензина человека
Используемая технология представляла собой люминесцентный иммунологический анализ на пробирке с многослойным покрытием, на основе метки сложным эфиром акридиния.
Меченное соединение (радиоактивный индикатор): 100 мкг (100 мкл) LA (1 мг/мл в PBS, pH 7,4, смешивали с 10 мкл NHS-сложного эфира акридиния (1 мг/мл в ацетонитриле, InVent GmbH, Germany) (ЕР 0353971) и инкубировали в течение 20 мин. при комнатной температуре. Меченное LA очищали путем гель-фильтрации ВЭЖХ на Bio-Sil SEC 400-5 (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) Очищенное LA разводили в (300 ммоль/л фосфат калия, 100 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л Na-EDTA, 5 г/л Бычий сывороточный альбумин,, pH 7,0). Конечная концентрация составляла около 800 тыс.относительных световых единиц (RLU) меченного соединения (около 20 нг меченного антитела) на 200 мкл. Хемилюминесценцию сложного эфира акридиния измеряли с помощью AutoLumat LB 953 (Berthold Technologies GmbH & Co. KG).
Твердая фаза: Полистироловые пробирки (Greiner Bio-One International AG, Austria) покрывали (18 ч при комнатной температуре) с помощью SPA (1,5 мкг SPA/0,3 мл 100 ммоль/л NaCl, 50 ммоль/л TRIS/HCl, pH 7,8). После блокирования с помощью 5% бычьего сывороточного альбумина, пробирки промывали с помощью PBS, pH 7,4 и высушивали в вакууме.
Калибровка:
Исследование калибровали, используя разведения сыворотки человека, содержащей P-NT. Пул сыворотки человека с высокой P-NT-иммунореактивностью (InVent Diagostika, Hennigsdorf, Germany) разводили сывороткой лошади (Biochrom AG, Deutschland) (стандарты для анализа).
Стандарты калибровали с помощью P-NT-калибратора человека (ICI-Diagnostics, Berlin, Germany). Альтернативно, анализ может быть откалиброван с помощью синтетического или рекомбинантного P-NT 1-117 или его фрагментов (см. также Ernst и др., 2006).
P-NT Иммунологический анализ:
50 мкл образца (или калибратора) пипетировали в SPA покрытые пробирки, после добавления меченного LA (200 мкл), пробирки инкубировали в течение 16-22 ч при 18-25°C. Несвязанный радиоактивный индикатор удаляли путем промывок 5 раз (каждый 1 мл) с помощью промывочного раствора (20 мМ PBS, pH 7,4, 0,1% Triton Х-100).
Связанное в пробирке LA измеряли с помощью LB 953
На фигуре 1 представлена типичная P-NT кривая доза/сигнал.
Пример 3
Популяционное исследование
Мы измеряли P-NT в плазме натощак от 4362 участников популяции на основе Malmö Diet and Cancer Study начального исследования в 1991-1994 гг. (возраст особей мужского пола 58±6 лет и 59% особей женского пола). Мы использовали многофакторные подогнанные (все традиционные факторы сердечно-сосудистых рисков, факторы риска диабета и в анализах злокачественного новообразования также унаследованная склонность к злокачественному новообразованию) модели пропорциональных рисков Кокса относительно исходной линии P-NT (относительный риск на каждое среднеквадратичное отклонение повышал логарифмическое преобразование P-NT) к времени первого события каждой из изученных контрольных точек в течение среднего времени последующего наблюдения более чем 12 лет. Выборку конечных точек осуществляли из Swedish National Hospital Discharge Registry, Swedish Myocardial Infarction Registry, Stroke in Malmö Registry и Swedish Cancer Registry. Выборку конечных точек с помощью этих реестров ратифицировали и считали достоверными.
Квартиль-концентрации были практически идентичными у всех представленных анализируемых подгруппах женщин.
Квартиль-концентрации были практически идентичными у всех представленных анализируемых подгруппах мужчин.
P-NT и прогнозирование сахарного диабета
Среди субъектов без сахарного диабета на исходном уровне, у 142 развивался выявленный впервые сахарный диабет в течение среднего времени последующего наблюдения 12,7±2,2 лет. После подгонки к исходным уровням всех факторов риска диабета (возраст, пол, лечение гипертонии, систолическое артериальное давление, индекс массы тела, окружность талии, курение, более ранее сердечно-сосудистое заболевание и концентрации натощак глюкоза, триглицериды, инсулин, HDL и LDL в крови) каждый средне-квадратичное отклонение (SD) повышение исходной линии P-NT предоставляло относительный риск (95% доверительный интервал) 1,28 (1,09-1,50) (Р=0,003) для риска выявленного впервые диабета. В подгруппе субъектов без пре-диабета (Нарушенная гликемия натощак, IFG), также повышалось соотношение рисков для частоты диабет на 1 SD повышение P-NT: 1,48 (1,17-1,86) (Р=0,001).
P-NT был независимо связан с выявленным впервые диабетом.
Среди субъектов без нарушенной гликемии натощак и сахарного диабета на исходном уровне у 68 субъектов развивался выявленный впервые диабет в течение последующего периода наблюдения и после полной подгонки для факторов риска диабета каждый SD повышение P-NT связано с относительным риском 1,48 (1,17-1,87) (Р=0,001) для риска впервые выявленного сахарного диабета в общей популяции, 1,47 (1,08-2,00) (Р=0,014) у женщин и 1,56 (1,08-2,27) (Р=0,019) у мужчин. Из всех факторов риска диабета, включенных в многовариантную Сох регрессионную модель, только исходные уровни концентрации глюкозы в крови натощак имели сильную статистическую взаимосвязь с впервые выявленным сахарным диабетом, которую имел P-NT.
Фигура 2: Анализ выживаемости Каплана-Мейера прогнозирования диабета
2а) Все субъекты без диабета, используя среднее пороговое (104,6 пмоль/л)
2b) Все субъекты без диабета и пре-диабета (IFG), пороговое, (104,6 пмоль/л)
Анализ подгрупп
Используя те же переменные в уравнении, мы использовали различные подгруппы для прогнозирования диабета, субъекты с диабетом на исходном уровне были исключены.
P-NT является достоверно предсказательным для развития диабета. Предсказательная эффективность P-NT была более сильной у субъектов без IFG (пре-диабет).
Описание фигур:
На фигуре 1 представлена типичная P-NT кривая доза/сигнал
Фигура 2: Анализ выживаемости Каплана-Мейера прогнозирования диабета
2а) Все субъекты без диабета, используя среднее пороговое (104,6 пмоль/л)
2b) Все субъекты без диабета и пре-диабета (IFG), пороговое, (104,6 пмоль/л)
Claims (27)
1. Способ прогнозирования риска развития сахарного диабета у субъекта, где у указанного субъекта нет диабета, который включает следующие стадии:
- определение уровня про-нейротензина 1-117, состоящего из SEQ ID NO: 5, или полипептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с помощью иммунного анализа в образце крови, сыворотки или плазмы, взятом у указанного субъекта, где указанные пептиды, содержащие про-нейротензин 1-117, выбраны из группы, включающей SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 6; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с риском развития диабета, где повышенный уровень по сравнению с пороговым значением является прогностическим для повышенного риска возникновения сахарного диабета.
2. Способ по п. 1, где указанный субъект представляет собой субъект без предиабета (не-IFG).
3. Способ по п. 1 или 2, где определяют уровень натощак про-нейротензина 1-117 или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117.
4. Способ по п. 1 или 2, где определяют уровень про-нейротензина 1-117.
5. Способ по п. 1 или 2, где указанный субъект представляет собой субъект без диабета с уровнем глюкозы в крови натощак меньше чем 6,1 ммоль/л, но больше чем 5,4 ммоль/л.
6. Способ по п. 1 или 2, где указанный субъект представляет собой субъект с уровнем глюкозы в крови натощак, равным или меньше чем 5,4 ммоль/л.
7. Способ по п. 1 или 2, где определяют риск развития сахарного диабета II типа.
8. Способ по п. 1 или 2, где дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей возраст, пол, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, лечение гипертонии (АНТ), индекс массы тела, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, курение в данный период, наследственную предрасположенность к диабету и более ранее сердечно-сосудистое заболевание (CVD).
9. Способ по п. 1 или 2, где образец выбирают из группы, включающей образец сыворотки и образец плазмы.
10. Способ по п. 1 или 2, где указанный способ осуществляют более чем один раз с целью контроля риска развития сахарного диабета, где указанным субъектом является субъект, у которого нет диабета.
11. Способ по п. 10, где указанный контроль осуществляют с целью оценки ответа указанного субъекта на предпринятые профилактические или терапевтические процедуры.
12. Способ по п. 1 или 2 для классификации указанных субъектов в группы риска.
13. Способ прогнозирования риска развития метаболического синдрома у субъекта, где у указанного субъекта нет диабета, который включает следующие стадии:
- определение уровня про-нейротензина 1-117, состоящего из SEQ ID NO: 5, или полипептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с помощью иммунного анализа в образце крови, сыворотки или плазмы, взятом у указанного субъекта, где указанные пептиды, содержащие про-нейротензин 1-117, выбраны из группы, включающей SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 6; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с риском развития метаболического синдрома, где повышенный уровень по сравнению с пороговым значением является прогностическим для повышенного риска возникновения метаболического синдрома.
14. Способ по п. 13, где указанный субъект представляет собой субъект без предиабета (не-IFG).
15. Способ по п. 13 или 14, где определяют уровень натощак про-нейротензина 1-117 или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117.
16. Способ по п. 13 или 14, где определяют уровень про-нейротензина 1-117.
17. Способ по п. 13 или 14, где указанный субъект представляет собой субъект без диабета с уровнем глюкозы в крови натощак меньше чем 6,1 ммоль/л, но больше чем 5,4 ммоль/л.
18. Способ по п. 13 или 14, где указанный субъект представляет собой субъект с уровнем глюкозы в крови натощак, равным или меньше чем 5,4 ммоль/л.
19. Способ по п. 13 или 14, где дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей возраст, пол, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, лечение гипертонии (АНТ), индекс массы тела, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, курение в данный период, наследственную предрасположенность к диабету и более ранее сердечно-сосудистое заболевание (CVD).
20. Способ по п. 13 или 14, где образец выбирают из группы, включающей образец сыворотки и образец плазмы.
21. Способ по п. 13 или 14, где указанный способ осуществляют более чем один раз с целью контроля риска развития метаболического синдрома или с целью контроля курса лечения метаболического синдрома у субъекта, где указанным субъектом является субъект, у которого нет диабета.
22. Способ по п. 21, где указанный контроль осуществляют с целью оценки ответа указанного субъекта на предпринятые профилактические или терапевтические процедуры.
23. Способ по п. 13 или 14 для классификации указанных субъектов в группы риска.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261608350P | 2012-03-08 | 2012-03-08 | |
| EP12158680.4 | 2012-03-08 | ||
| EP12158680 | 2012-03-08 | ||
| US61/608,350 | 2012-03-08 | ||
| EP12165062 | 2012-04-20 | ||
| EP12165062.6 | 2012-04-20 | ||
| PCT/EP2013/054801 WO2013132090A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-03-08 | A method for predicting the risk of a subject for contracting diabetes mellitus and/or metabolic syndrome or for diagnosing metabolic syndrome in a subject |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014140427A RU2014140427A (ru) | 2016-04-27 |
| RU2685713C2 true RU2685713C2 (ru) | 2019-04-23 |
Family
ID=49115970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014140427A RU2685713C2 (ru) | 2012-03-08 | 2013-03-08 | Способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или диагностирования метаболического синдрома у субъекта |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10520512B2 (ru) |
| EP (1) | EP2823316B1 (ru) |
| JP (1) | JP6262669B2 (ru) |
| CN (1) | CN103308670B (ru) |
| ES (1) | ES2684512T3 (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01937A (ru) |
| RU (1) | RU2685713C2 (ru) |
| TR (1) | TR201811201T4 (ru) |
| WO (1) | WO2013132090A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022203533A1 (ru) * | 2021-03-25 | 2022-09-29 | Владимир Валерьевич ВОЛОБУЕВ | Способ оценки предрасположенности к различным формам сахарного диабета 2го типа |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103308689B (zh) * | 2012-03-08 | 2017-04-12 | 思芬构技术有限公司 | 用于预测雌性对象中患上癌症的风险或诊断癌症的方法 |
| EP3002589A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-06 | sphingotec GmbH | A method for stratifying a female subject for hormone replacement therapy |
| CA2977494A1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-05-06 | Sphingotec Gmbh | A method for predicting the risk of obesity in a subject |
| US10473670B2 (en) | 2016-02-25 | 2019-11-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of predicting obesity comprising measuring neurotensin |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289287A2 (en) * | 1987-04-27 | 1988-11-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amyloid peptides |
| US20090280501A1 (en) * | 2005-04-11 | 2009-11-12 | Astrazeneca Ab | A Method And A Kit For Diagnosing Type 2 Diabetes, Metabolic Syndrome, Sub Clinical Atherosclerosis, Myocardial Infarct, Stroke Or Clinical Manifestations Of Diabetes |
| UA58612U (ru) * | 2010-06-04 | 2011-04-26 | Высшее Государственное Учебное Заведение «Украинская Медицинская Стоматологическая Академия» | Способ диагностики инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU634716B2 (en) | 1988-08-01 | 1993-03-04 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Method for detection of an analyte using acridinium esters and liposomes |
| US5430047A (en) * | 1994-04-07 | 1995-07-04 | Warner-Lambert Company | Neurotensin antagonists |
| EP0803255A4 (en) * | 1994-06-03 | 1999-06-30 | Tsumura & Co | DRUG |
| WO1999046283A1 (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| US6248527B1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of detecting risk of type II diabetes based on mutations found in carboxypeptidase E |
| US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
| IL142707A0 (en) * | 2000-04-27 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand |
| US7271153B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-09-18 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal uses thereof, and intermediates therefor |
| IL160289A0 (en) | 2001-08-30 | 2004-07-25 | Biorexis Pharmaceutical Corp | Modified transferrin fusion proteins |
| EP2298278B1 (en) | 2002-06-07 | 2015-11-11 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss and inflammatory response |
| US20050164301A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-07-28 | Avidia Research Institute | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
| US20100028995A1 (en) | 2004-02-23 | 2010-02-04 | Anaphore, Inc. | Tetranectin Trimerizing Polypeptides |
| AU2005287557B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-10-13 | Biontech Ag | Use of microproteins as tryptase inhibitors |
| DE102005003687A1 (de) * | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| ATE527353T1 (de) | 2007-12-19 | 2011-10-15 | Affibody Ab | Pdgf-bindendes polypeptid aus protein a |
| NZ592591A (en) | 2008-11-03 | 2012-04-27 | Molecular Partners Ag | Binding proteins comprising ankyrin repeast domains that inhibit the vegf-a receptor interaction |
| AU2009322043A1 (en) * | 2008-12-05 | 2011-07-07 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
| US8586043B2 (en) | 2009-01-07 | 2013-11-19 | Inserm ( Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods for treating breast cancer with inhibitors of neurotensin activation of NTSR1 |
| BR112012004314A2 (pt) | 2009-08-27 | 2016-11-29 | Covagen Ag | compostos de ligação a il-17 e usos medicinais desses compostos |
| EP2494364A1 (en) * | 2009-10-29 | 2012-09-05 | Tethys Bioscience, Inc. | Protein and lipid biomarkers providing consistent improvement to the prediction of type 2 diabetes |
| CA2778871C (en) | 2009-12-14 | 2017-08-01 | Scil Proteins Gmbh | Modified ubiquitin proteins having a specific binding activity for the extradomain b of fibronectin |
| WO2011154420A2 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Pieris Ag | Tear lipocalin muteins binding il-4 r alpha |
| CA2977494A1 (en) * | 2015-02-27 | 2016-05-06 | Sphingotec Gmbh | A method for predicting the risk of obesity in a subject |
-
2012
- 2012-10-08 CN CN201210509621.3A patent/CN103308670B/zh active Active
-
2013
- 2013-03-08 EP EP13708803.5A patent/EP2823316B1/en active Active
- 2013-03-08 JP JP2014560405A patent/JP6262669B2/ja active Active
- 2013-03-08 US US14/383,422 patent/US10520512B2/en active Active
- 2013-03-08 ES ES13708803.5T patent/ES2684512T3/es active Active
- 2013-03-08 RU RU2014140427A patent/RU2685713C2/ru active
- 2013-03-08 IN IN1937MUN2014 patent/IN2014MN01937A/en unknown
- 2013-03-08 WO PCT/EP2013/054801 patent/WO2013132090A1/en active Application Filing
- 2013-03-08 TR TR2018/11201T patent/TR201811201T4/tr unknown
-
2019
- 2019-12-18 US US16/719,507 patent/US20200326350A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289287A2 (en) * | 1987-04-27 | 1988-11-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amyloid peptides |
| US20090280501A1 (en) * | 2005-04-11 | 2009-11-12 | Astrazeneca Ab | A Method And A Kit For Diagnosing Type 2 Diabetes, Metabolic Syndrome, Sub Clinical Atherosclerosis, Myocardial Infarct, Stroke Or Clinical Manifestations Of Diabetes |
| UA58612U (ru) * | 2010-06-04 | 2011-04-26 | Высшее Государственное Учебное Заведение «Украинская Медицинская Стоматологическая Академия» | Способ диагностики инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M.H. Fernstrom et al. Immunoreactive neurotensin levels in pancreas: Elevation in diabetic rats and mice. Metabolism, 1981, vol. 30, is. 9, pages 853-855. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022203533A1 (ru) * | 2021-03-25 | 2022-09-29 | Владимир Валерьевич ВОЛОБУЕВ | Способ оценки предрасположенности к различным формам сахарного диабета 2го типа |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103308670A (zh) | 2013-09-18 |
| US20150056203A1 (en) | 2015-02-26 |
| RU2014140427A (ru) | 2016-04-27 |
| IN2014MN01937A (ru) | 2015-07-10 |
| WO2013132090A1 (en) | 2013-09-12 |
| ES2684512T3 (es) | 2018-10-03 |
| CN103308670B (zh) | 2017-06-09 |
| JP6262669B2 (ja) | 2018-01-17 |
| TR201811201T4 (tr) | 2018-09-21 |
| US10520512B2 (en) | 2019-12-31 |
| EP2823316B1 (en) | 2018-05-23 |
| JP2015512048A (ja) | 2015-04-23 |
| EP2823316A1 (en) | 2015-01-14 |
| US20200326350A1 (en) | 2020-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210109102A1 (en) | Method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject | |
| RU2652304C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола | |
| RU2685713C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или диагностирования метаболического синдрома у субъекта | |
| US20230147663A1 (en) | Method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject | |
| US20200049721A1 (en) | Fasting levels of growth hormone as a predictive marker of cardiovascular risk | |
| EP2943792B1 (en) | A method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a subject | |
| ES2752038T3 (es) | Método para predecir el riesgo de contraer cáncer de mama en mujeres |