RU2684917C1 - Пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности и способ ее получения - Google Patents
Пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684917C1 RU2684917C1 RU2018124595A RU2018124595A RU2684917C1 RU 2684917 C1 RU2684917 C1 RU 2684917C1 RU 2018124595 A RU2018124595 A RU 2018124595A RU 2018124595 A RU2018124595 A RU 2018124595A RU 2684917 C1 RU2684917 C1 RU 2684917C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gestagen
- butyl ether
- containing composition
- polyvinyl alcohol
- filler
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims description 31
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 3
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 3
- -1 butanoyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- SDHHPVPFUVQWKY-AVHYYFBHSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2C=C(C)C3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@]3(C)[C@H]21 SDHHPVPFUVQWKY-AVHYYFBHSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Композиция включает в качестве активной фармацевтической субстанции бутиловый эфир 17α-ацетокси-3β-окси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (АМП-17), поливиниловый спирт и наполнитель PROSOLV EASYTab SP. Описан способ получения таблеток. Таблетки не токсичны в остром и хроническом эксперименте, обладают высокой гестагенной активностью. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности.
Известны фармацевтические композиции для регулирования полового поведения и контрацепции животных. В состав указанных композиций входят два половых гормона - гестаген и эстроген. Это обусловлено тем, что помимо гестагена, вторым компонентом, обязательным для осуществления контрацептивного эффекта, является эстроген. Данные фармацевтические композиции успешно применяются, и доказали свою высокую эффективность на животных в течение последних десятилетий (препараты «Секс-барьер», «Контрсекс-Neo», и т.д.).
Известен препарат Ацетомепрегенол в форме моногормональных гестаген-содержащих таблеток (0,0005 г.) для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1993, т.1, с. 694-695; патент RU 2091019 С1, опублик. 27.09.1997). С 1991 по 1998 годы препарат Ацетомепрегенол был разрешен к медицинскому применению приказом Минздрава СССР от 13.06.1986 №853, а Постановлением Правительства России от 15.04.1996 №478 был включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. В настоящее время Ацетомепрегенол или другой моногормональный препарат российского производства содержащий только гестаген, не выпускается.
Известно, что Ацетомепрегенол является ближайшим структурным аналогом бутилового эфира 17α-ацетокси-3β-окси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (далее, АМП-17), так как содержит при углеродном атоме С3 ацетатную группу, а бутиловый эфир АМП-17 - бутаноилоксигруппу. Однако, при этом более активен (П.В. Сергеев и др. Исследование гестагенной активности 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она. Хим.-Фарм. Журн, 2005, 39 (7), 20-22). Описано противоопухолевое действие Бутилового эфира АМП-17 на клеточных штаммах опухолей человека (RU 2292209 С2, ВНИХФИ, РГМУ, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, ЭНЦ РАМН, 27.01.2007). Бутаноилоксигруппа при С3 дает молекуле новые свойства - способность связываться с SH-группами [Fedotcheva N.I., Teplova V.V., Fedotcheva Т.А., Rzheznikov V.M., Shimanovskii N.L. Effect of progesterone and its synthetic analogues on the activity of mitochondrial permeability transition pore in isolated rat liver mitochondria // Biochemical Pharmacology. 2009. V. 78. No 8. P. 1060-1068]. Этим свойством обусловлена дополнительная химиосенсиблизирующая активность молекулы [Fedotcheva Т.А., Semeykin F.V., Shimanovsky N.L. Butagest is a perspective anticancer drug and chemosensitizer // Сборник материалов Европейского съезда фармакологов. М., 2004. С.84]. Бутиловый эфир АМП-17 обладает не только антипролиферативным, но и химиосенсибилизирующим действием, высокой гестагенной активностью, а также антиметаболической, нейротропной, антипсориатической активностями.
Известны фармацевтические композиции, в состав которых входит субстанция бутиловый эфир АМП-17 (см., например, патент RU 2455006 и др.), однако выпускаются в масляной форме, кроме того, предназначено для ветеринарного применения.
Наиболее близким аналогом препарат Ацетомепрегенол в форме моногормональных гестаген-содержащих таблеток (0,0005 г.) для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности патент RU 2091019 С1, опублик. 27.09.1997 - прототип).
Настоящее изобретение направлено на решение проблемы разработки высокоактивного гестагена для перорального применения для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности с усвоением в желудочно-кишечном тракте, в чем и состоит технический результат изобретения.
Патентуемая пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности, включает в качестве активной фармацевтической субстанции бутиловый эфир 17α-ацетокси-3β-окси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (АМП-17), поливиниловый спирт и наполнитель PROSOLV EASYTab SP, при следующем содержании компонентов, мас. %:
| бутиловый эфир АМП-17 | 1,98-2,1; |
| поливиниловый спирт | 3,6-4,4; |
| наполнитель PROSOLV EASYTab SP | до 100. |
Способ изготовления пероральной формы гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности по п. 1, состоит в том, что бутиловый эфир АМП-17 просеивают на вибросите с размером ячеек 1,5 мм, заданные количества которого и поливинилового спирта совместно перемешивают и растирают до однородного состояния в течение 15-20 минут, затем тритурационным методом вводят наполнитель «PROSOLV EASYTab SP» при смешивании и растирании в фарфоровой ступке каждой порции смеси не менее чем в течение 30 минут, полученную смесь просеивают через сито с размером ячеек 0,5 мм, после чего производят таблетирование таблеток массой 0,100 г. по технологии прямого прессования на гидравлическом однопуансоновом прессе при давлении 80-160 МПа.
Отличием от прототипа является выбор другого активного фармацевтического вещества в подобранном количестве - бутилового эфира АМП-17. В составе гестаген-содержащей композиции в форме таблеток в качестве вспомогательных веществ используют всего два компонента. Первый - это физиологически инертное и нетоксичное вещество - поливиниловый спирт, использован для повышения растворимости водонерастворимой субстанции АМП-17.
Второй компонент - высокофункциональный наполнитель «Все-в-одном» для высокоскоростного таблетирования PROSOLV®EASYtab SP (фирма JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Holzmuhle l,D-73494 Rosenberg, Germany), выбран в результате проведенных экспериментов из числа используемых в технологии прямого прессования (микрокристаллическая целлюлоза Avicel 302, Parteck® М, Маннит для прямого прессования Лудипресс®, Коллоидный диоксид кремния, Kollidon 25 (повидон) и магния стеарат). Наполнитель PROSOLV®EASYtab SP характеризуется хорошей текучестью, низким прилипанием частиц, однородностью, прочностью, отличной адгезией пленки, улучшенными свойствами тиснения и однородности содержимого препаратов с низкой дозой. Следует отметить, что заявителю неизвестно использование указанного наполнителя как вспомогательного вещества для повышения сыпучести, прессуемости и распадаемости водонерастворимых стероидов при разработке таблеток.
В результате моделирования технологии таблетирования были выявлены и устранены следующие отрицательные с точки зрения воспроизведения технологического процесса прямого прессования физико-химические и технологические характеристики выбранной активно действующей субстанции: субстанция бутиловый эфир АМП17 относится ко второму классу веществ по биофармацевтической классификации лекарственных средств (БКС, прогнозированию биодоступности при пероральном приеме) - высокая проницаемость (более 90% попадает в кровоток при пероральном приеме) и низкая растворимость, плохая диспергируемость, кристаллизуется в виде объемных палочек, обладает небольшой прессуемостью и не имеет сыпучести, низкий показатель прочности модельных прессовок - 30-38 Н, время распадаемости прессовок неудовлетворительное - более 15 минут, большая сила выталкивания стандартных прессовок даже при смазке ацетоновым растворов стеариновой кислоты (более 1000 Н). Для приведения технологических характеристик исследуемой субстанции бутилового эфира АМП 17 к регламентируемым для веществ, которые могут быть использованы в технологии прямого прессования исследованы приготовлены и изучены твердые дисперсии (ТД) БУТИЛОВЫЙ ЭФИР АМП-17 с поливиниловым спиртом (ПВС), полвинилпирролидоном (ПВП) К12, сахаринатом натрия и привитым полимером Soluplus® в соотношение 1:2. Показано, что получение ТД механическим способом БУТИЛОВЫЙ ЭФИР АМП-17 с ПВП К12, ПВС и привитым полимером Soluplus® позволяет значительно приблизить показатель формы и размер частиц к оптимальным для прямого прессования (>95% менее 20 мкм и более 3-5 мкм) и исключить ТД с сахаринатом натрия, в случае которой доля частиц более 25 мкм резко возрастает. На основании исследованных технологических характеристик бутилового эфира АМП-17 в форме ТД на трех сериях субстанции далее из разработки по показателю «угла естественного откоса» и «растворимость» была исключена ТД с привитым полимером Soluplus® и по показателю «растворимость» ТД с ПВП. С целью улучшения технологических параметром и реологических свойств таблетируемой массы и на основании анализа современных вспомогательных веществ было разработано 7 модельных составов с использованием преформации бутилового эфира АМП 17 в качестве ТД с ПВС в соотношении 1:2. Экспериментальные составы включали: I - Бутиловый эфир АМП-17 (2%) + МКЦ Avicel 302 (45%) + Лудипресс® (40%) + коллоидный диоксид кремния (4%) + маннит для прямого прессования Parteck М (2%) + повидон (Kollidon 25, 2%) + магния стеарат (1%); II - Бутиловый эфир АМП-17 (2%) + PROSOLV EASYTab SP (98%); III - ТД Бутиловый эфир АМП-17 : ПВС 1:2 (2%+4%=6%) + PROSOLV EASYTab SP (94%); IV - ТД Бутиловый эфир АМП-17 : ПВС 1:2 (2%+4%=6%) + PROSOLV EASYTab SP (92,5%) + повидон (Kollidon 25, 1,5%); V - Бутиловый эфир АМП-17 (2%) + МКЦ Avicel 302 (65%) + Лудипресс® (22%) + коллоидный диоксид кремния (4%) + маннит для прямого прессования Parteck М (2%) + повидон (Kollidon 25, 4%) + магния стеарат (1%); VI - ТД Бутиловый эфир АМП-17 : ПВС 1:2 (2%+4%=6%) + МКЦ Avicel 302 (42%) + Лудипресс® (40%) + коллоидный диоксид кремния (4%) + маннит для прямого прессования Parteck М (2%) + повидон (Kollidon 25, 4%) + магния стеарат (1%); VII - ТД Бутиловый эфир АМП-17 : ПВС 1:2 (2%+4%=6%) + МКЦ Avicel 302 (61%) + Лудипресс® (22%) + коллоидный диоксид кремния (4%) + маннит для прямого прессования Parteck М (2%) + повидон (Kollidon 25, 4%) + магния стеарат (1%). Далее по показателю «однородность дозирования» и «угол естественного откоса» таблетируемой массы были исключены составы I, IV и VII. Оптимальный состав из оставшихся 4 прописей - II, III, V и VI был выбран на основании проведенного математического планирования эксперимента по построению функции желательности на основании градации технологических свойств (прочности, распадаемости модельных таблеток и сыпучести таблетируемой массы) по уровням желательности значений отклика. Получено, что оптимальным составом с самой высокой обобщенной функцией желательности (D=0,788) является состав III - ТД Бутиловый эфир АМП-17 : ПВС 1:2 (2%+4%=6%) + PROSOLV EASYTab SP (94%), который и был предложен в качестве состав таблеток, массой 0,100 г лекарственного средства на основе стероидной субстанции бутилового эфира АМП-17 для гормональной заместительной терапии гестагенной недостаточности. Исследование воспроизводимости технологических показателей таблеток и количественного содержания бутилового эфира АМП-17 в таблетках с разработанным составом, полученных с использованием технологии прямого прессования с оптимальным давлением прессования 100 МПа на 3 контрольных сериях позволило утвердить данный разработанный состав для проведения дальнейшей фармацевтической разработки. Таблетированная лекарственная форма отечественной субстанции гестагена пролонгированного действия с усвоением в желудочно-кишечном тракте предложена впервые и является оригинальной, подобные лекарственные формы для гестагенов в настоящее время на фармацевтическом рынке отсутствуют.
Так как стероиды являются липофильными водонерастворимыми соединениями, ProsolvEasyTab является оптимальным вспомогательным компонентом таблеток со стероидами, способствующим равномерному высвобождению субстанции стероида за счет своих физико-химических свойств. В качестве промышленной технологии получения таблеток была выбрана технология прямого прессования.
Состав таблетки приведен в таблице 1.
Пример 1. Получение лекарственной формы гестаген-содержащей композиции в форме таблеток Гестобутаноил (непатентованное название) следующим образом.
Субстанцию бутилового эфира АМП-17 (полученную, в частности по патенту RU 2653507, оп. 10.05.2018, формула которого приведена на фиг. 1), просеивают на вибросите через сетку с размером отверстий 1,5 мм.
Для получения твердых дисперсий отвешивали рассчитанные количества бутилового эфира АМП-17) и ПВС (40,0 г и 80,0 г соответственно) и производят совместное перемешивание и растирание компонентов пестиком до однородного состояния в течение 15 минут.
Полученную тверд одисперсную форму 17α-ацетокси-3β-окси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (бутиловый эфир АМП-17): ПВС, 120,0 г смешивают с подготовленным количеством PROSOLV® EASYtab SP (1880,0 г), добавляя его по частям (тритурационный способ введения АФС) при тщательном смешивании и растирании в фарфоровой ступке каждой порции смеси. Тщательное смешивание и растирание продолжают не менее, чем в течение 30 минут. Смешанные порошки по всем прописям просеивают через экран в 0,5 мм. Образцы полученной массы для таблетирования отбирают и производят таблетирование на гидравлическом однопуансоновом лабораторном прессе при давлении пресса 100 МПа с рабочей частью пресс-инструмента 8 мм, средняя масса 0,100 г с периодическим контролем внешнего вида, средней массы, диаметра, высоты, прочность на сжатие и истирание получаемых таблеток.
В тесте растворения по ОФС 1.4.2.2.0014.15 согласно стандартной методике, описанной в [Научно-практические руководство для фармацевтической отрасли под редакцией Шохина И.Е. ISBN 978-5-00086-525-5, Москва, 2015] показано, что в раствор за 15 минут переходит 97% заявленного количества субстанции - таблица 2. Спектры растворов таблеток Гестобутаноила и стандартного образца субстанции, приготовленных для количественного определения, имеют максимумы при длине волны 240+2 нм. По показателям однородности по массе, распадаемости и потере в массе при высушивании удовлетворяет требованиям Государственной фармакопеи XIII (ГФ 13).
Исследование воспроизводимости технологических показателей таблеток и количественного содержания бутилового эфира АМП-17 в таблетках с разработанным составом, полученных с использованием технологии прямого прессования с оптимальным давлением прессования 100 МПа на 3 контрольных сериях, позволило утвердить данный разработанный состав для проведения дальнейшей фармацевтической
Пример 2. Гестагенная активность композиции Гестобутаноил.
В тесте Клауберга-МакФейла на самках крыс патентуемая гестаген-содержащая композиция при пероральном введении крысам-самкам в течение 5 дней снижала количество митозов в эндометрии, а у самок-кроликов вызывал дифференцировку эндометрия и переход из пролиферативной фазы в фазу секреции. На фиг. 2 показаны микрофотографии эндометрия самок крыс - контроль, фаза пролиферации; фиг. 3 - доза бутилового эфира АМП-17 2,5 мг/кг - фаза секреции. Увеличение 10×90, окраска гематоксилин-эозин.
Также показано, что гестагенная активность заявляемой гестаген-содержащей композиции на самках-кроликах составила 0,0015 мг/кг.
Пример. 3. Исследование острой токсичности композиции Гестобутаноил. Лекарственную форму (ЛФ) заявляемой гестаген-содержащей композиции в виде приготовленной из таблеток суспензии соответствующей концентрации вводили внутрижелудочно мышам в объеме 0,5-1,0 мл, крысам - 1,0-2,0 мл на животное. Для определения DL50 животные получали препарат в дозах 1250, 2500 и 5000 мг/кг.
Суспензию препарата вводили 3 группам мышей и крыс обоего пола по 10 животных (5 самок и 5 самцов в каждой группе) соответственно применяемым дозам. Контрольная группа получала внутрижелудочно в эквивалентном объеме дисперсную среду. Перед введением суспензии животных лишали на ночь пищи, но не воды. Длительность периода наблюдения за животными после введения препарата составляла 2 недели, в течение которых проводился клинический осмотр экспериментальных животных, еженедельное взвешивание и регистрация потребления пищи и воды. Клинический осмотр каждого животного проводился через 1, 3, 24 часа, 7 и 14 дней после введения препарата.
Как показали результаты исследования, введение заявляемой гестаген-содержащей композиции во всех исследуемых дозах не вызывало гибели мышей и крыс. Данные клинического осмотра не выявили каких-либо отклонений в состоянии здоровья животных опытных групп по сравнению с животными контрольной группы. Результаты также свидетельствуют о том, что заявляемая гестаген-содержащая композиция в исследованных дозах не влияла на прирост массы животных и количество потребляемого корма и воды.
Таким образом, внутрижелудочное введение заявляемой гестаген-содержащей композиции в дозах 1250, 2500 и 5000 мг/кг, значительно превышающих терапевтическую дозу, не приводило к гибели животных, не влияло на массу тела, а также потребление корма и воды. Полученные результаты свидетельствуют о том, что средне смертельная доза (DL50) препарата превышает 5000 мг/кг (5.0 г/кг). В связи с этим заявляемая гестаген-содержащая композиция относится к 4 группе веществ (малотоксичное вещество) согласно гармонизированной системе классификации токсичности и опасности (GHS), Межгосударственного стандарта (ГОСТ 32644-2014) и классификации OECD (Test №423:2001.IDT).
Пример. 4. Исследование токсичности композиции Гестобутаноил при хроническом введении самкам крыс, а также антистрессового действия на ЦНС.
В токсикологическом исследовании на самках крыс таблетки Гестобутаноила при пероральном введении в течение 4 недель в дозах 2,5 мг/кг и 25 мг/кг не вызывали повреждающего действия на органы и ткани, и оказывали успокаивающее, антистрессовое влияние на центральную нервную систему крыс.
После 1-месячного внутрижелудочного введения суспензии таблеток Гестабутаноила в дозах 2,5 и 25 мг/кг в целом не отмечалось достоверных изменений показателей поведенческой активности в тесте «открытое поле» (табл. 3). Анализ данных свидетельствует о тенденции к снижению двигательной, ориентировочно-исследовательской активности и эмоционального поведения. У животных при введении препарата в дозе 2,5 мг/кг было выявлено значимое снижение вертикальной активности на 35% (Р<0,05).
Примечание: КПК - количество пересеченных квадратов; КПЗЛ - количество подъемов на задние лапы; КЗО - количество заглядываний в отверстия; КФБ - количество фекальных болюсов.
Патентуемый способ получения гестаген-содержащего препарата - таблеток для перорального применения Гестабутаноил 0,002 г характеризуется относительной простотой и воспроизводимостью, не требует больших энергозатрат. В исследованиях на животных таблетки Гестабутаноил 0,002 г показали высокую гестагенную активность, антистрессовое действие и отсутствие токсичности как в остром, так и в хроническом эксперименте.
Claims (3)
1. Таблетированная пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности, включающая в качестве активной фармацевтической субстанции бутиловый эфир 17α-ацетокси-3β-окси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (АМП-17), поливиниловый спирт и наполнитель PROSOLV EASYTab SP, при следующем содержании компонентов, мас. %:
2. Способ изготовления таблетированной пероральной формы гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности по п. 1, в котором бутиловый эфир АМП-17 просеивают на вибросите с размером ячеек 1,5 мм, заданные количества которого и поливинилового спирта совместно перемешивают и растирают до однородного состояния в течение 15-20 минут, затем тритурационным методом вводят наполнитель PROSOLV EASYTab SP при смешивании и растирании в фарфоровой ступке каждой порции смеси не менее чем в течение 30 минут, полученную смесь просеивают через сито с размером ячеек 0,5 мм, после чего производят таблетирование таблеток массой 0,100 г по технологии прямого прессования на гидравлическом однопуансоновом прессе при давлении 80-160 МПа.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018124595A RU2684917C1 (ru) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | Пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018124595A RU2684917C1 (ru) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | Пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2684917C1 true RU2684917C1 (ru) | 2019-04-16 |
Family
ID=66168243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018124595A RU2684917C1 (ru) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | Пероральная форма гестаген-содержащей композиции для лечения женщин с состояниями гестагенной недостаточности и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684917C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2200165C1 (ru) * | 2001-10-16 | 2003-03-10 | Тапильская Наталья Игоревна | 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ФЕНИЛПРОПИОНИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ |
| RU2292209C2 (ru) * | 2004-06-30 | 2007-01-27 | Центр Химии Лекарственных Средств - Всероссийский Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт | Противоопухолевое средство для перорального применения и способ его получения |
| RU2456991C1 (ru) * | 2011-07-06 | 2012-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Аутсорсинговая группа "Аспект" | Средство для регулирования половой охоты кошек и собак |
| RU2567800C2 (ru) * | 2013-08-26 | 2015-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Антацидное лекарственное средство и способы его получения (варианты) |
| RU2653507C1 (ru) * | 2017-07-12 | 2018-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17α-АЦЕТОКСИ-3β-БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛ-ПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОНА ИЗ АЦЕТАТА МЕГЕСТРОЛА |
-
2018
- 2018-07-05 RU RU2018124595A patent/RU2684917C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2200165C1 (ru) * | 2001-10-16 | 2003-03-10 | Тапильская Наталья Игоревна | 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ФЕНИЛПРОПИОНИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ |
| RU2292209C2 (ru) * | 2004-06-30 | 2007-01-27 | Центр Химии Лекарственных Средств - Всероссийский Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт | Противоопухолевое средство для перорального применения и способ его получения |
| RU2456991C1 (ru) * | 2011-07-06 | 2012-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Аутсорсинговая группа "Аспект" | Средство для регулирования половой охоты кошек и собак |
| RU2567800C2 (ru) * | 2013-08-26 | 2015-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Антацидное лекарственное средство и способы его получения (варианты) |
| RU2653507C1 (ru) * | 2017-07-12 | 2018-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17α-АЦЕТОКСИ-3β-БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛ-ПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОНА ИЗ АЦЕТАТА МЕГЕСТРОЛА |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Промышленная технология лекарств, под ред. Проф. В.И. Чуешова, т. 2, 1999, Харьков, Изд-во УкрФА, стр. 10-11. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69911240T2 (de) | Zusammensetzungen, enthaltend mikronisiertes eplerenon | |
| DE60133538T2 (de) | Formulierung und tabletten mit guaifenesin mit verzögerter freisetzung | |
| CN102946869B (zh) | γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型 | |
| DE69902893T2 (de) | Schnellauflösende efavirenz-kapseln oder tabletten durch verwendung von super-zersetzern | |
| DE60214876T2 (de) | Arzneizusammensetzung bestehend aus mikronisiertem progesteron, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungen | |
| Gohel et al. | Preparation and assessment of novel coprocessed superdisintegrant consisting of crospovidone and sodium starch glycolate: a technical note | |
| DE60206883T2 (de) | Mit einem tensid co-mikronisiertes progestin, pharmazeutische zusammensetzung dieses enthaltend, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung | |
| JP6151727B2 (ja) | ウリプリスタール酢酸エステル錠 | |
| KR100805648B1 (ko) | 복합 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트와의 배합물을 사용한 호르몬 보충요법 | |
| DE69604600T2 (de) | Neue Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Auftragen auf komprimierte Wirkstofftabletten | |
| KR860000840B1 (ko) | 지속성 매트릭스 정제조성물의 제조방법 | |
| DE69322396T2 (de) | Steroide enthaltende pharmazeutische Granulate | |
| EP0782449B1 (en) | Process of making dosage units by wet granulation | |
| DE102004011512B4 (de) | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan | |
| DE602004011398T2 (de) | Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779 | |
| JP2010511062A (ja) | エストロゲン／ｓｅｒｍおよびエストロゲン／プロゲスチン二層錠剤 | |
| MX2007001706A (es) | Formulacion de comprimidos de liberacion extendida que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para su fabricacion y su uso. | |
| KR20130042638A (ko) | 테트라히드로엽산을 함유하는 제약학적 조성물 | |
| KR20230074847A (ko) | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위 | |
| DE69929703T2 (de) | Neue orale formulierungen für 5-ht4 agonisten oder antagonisten | |
| JPS6327439A (ja) | 持続性薬効製剤 | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| WO1995005809A1 (fr) | Preparation restant dans l'estomac, forme moulee gonflee, et procede de preparation | |
| US6514958B1 (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| EP3037099A1 (en) | Pharmaceutical composition, preparation method therefor and use thereof |