RU2684783C1 - Antioxidants composition suitable for oral administration in therapy of inflammatory process in lungs - Google Patents
Antioxidants composition suitable for oral administration in therapy of inflammatory process in lungs Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684783C1 RU2684783C1 RU2018129037A RU2018129037A RU2684783C1 RU 2684783 C1 RU2684783 C1 RU 2684783C1 RU 2018129037 A RU2018129037 A RU 2018129037A RU 2018129037 A RU2018129037 A RU 2018129037A RU 2684783 C1 RU2684783 C1 RU 2684783C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lungs
- echinochrome
- therapy
- tocopherol
- ascorbic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 title claims abstract description 19
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 49
- NCFUWNUATANZPH-UHFFFAOYSA-N echinochrome A Natural products OC1=C(O)C(O)=C2C(=O)C(CC)=C(O)C(=O)C2=C1O NCFUWNUATANZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229930190208 echinochrome Natural products 0.000 claims abstract description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims abstract description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 35
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 19
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 17
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 17
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 6
- DNRFNICCPHGYAX-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,3,5,7,8-pentahydroxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(O)C(=O)C2=C(O)C(CC)=C(O)C(O)=C21 DNRFNICCPHGYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromen-2-one Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2C PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFHYHXVAAKAFT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1,2,2,2-pentahydroxyethyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound OC(C(O)(O)O)(O)C=1C(C2=CC=CC=C2C(C1)=O)=O QWFHYHXVAAKAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016878 Hypoxia-Inducible Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028501 Hypoxia-Inducible Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- -1 lipid peroxide radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006697 redox regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается композиции антиоксидантов, пригодной для перорального применения в терапии воспалительного процесса в легких.The invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine and relates to an antioxidant composition suitable for oral use in the treatment of the inflammatory process in the lungs.
Болезни органов дыхания являются серьезной медико-социальной проблемой, что определяется их значимостью в уровне заболеваемости, инвалидизации и смертности. В настоящее время отмечается неуклонный рост числа больных с воспалительными заболеваниями легких, которые трудно поддаются лечению и имеют непрерывно рецидивирующий характер течения. Поэтому, несмотря на определенные достижения, продолжается активный поиск средств фармакотерапии воспалительных процессов в легких.Diseases of the respiratory system are a serious medical and social problem, which is determined by their importance in the level of morbidity, disability and mortality. Currently, there is a steady increase in the number of patients with inflammatory lung diseases that are difficult to treat and have a recurrent nature of the course. Therefore, despite certain achievements, an active search continues for pharmacotherapy of inflammatory processes in the lungs.
Главным звеном в комплексной противовоспалительной терапии патологии легких является антибактериальное лечение [Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. - М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2006. - 76 с.]. Основные антибактериальные препараты, парентерально применяемые при пневмонии (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим, цефуроксим, цефоперазон/сульбактам, амоксициллин/клавуланат, спирамицин и др.) вводятся, как правило, внутримышечно или внутривенно 2-4 раза в сутки. При нетяжелой пневмонии длительность антибактериальной терапии обычно составляет 7-10 дней, при тяжелой пневмонии рекомендован 10-дневный курс антибактериальной терапии.The main link in the complex anti-inflammatory therapy of pulmonary pathology is antibacterial treatment [Chuchalin A.G., Sinopalnikov A.I., Strachunsky L.S. Community-acquired pneumonia in adults: practical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention. - M .: LLC Publishing House "M-Vesti", 2006. - 76 p.]. The main antibacterial drugs used parenterally for pneumonia (cefotaxime, ceftriaxone, cefepime, cefuroxime, cefoperazone / sulbactam, amoxicillin / clavulanate, spiramycin, etc.) are administered, as a rule, intramuscularly or intravenously 2-4 times a day. In non-severe pneumonia, the duration of antibiotic therapy is usually 7–10 days; in severe pneumonia, a 10-day course of antibiotic therapy is recommended.
Показано, что у больных с хроническим воспалительным заболеванием легких в стадии ремиссии имеют место выраженные изменения биогенеза активных форм кислорода (АФК) на разных уровнях системной организации. Выявлено нарушение оксидативного метаболизма гранулоцитов, развитие оксидативного стресса на мембранно-клеточном, органном, организменном уровнях. Известно, что АФК активируют редокс-чувствительные факторы транскрипции и стресс-киназы, регулируют клеточный и гуморальный иммуногенез, являются триггерами воспалительных процессов [Mittal М. et al. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxid Redox Signal. 2014, 20 (7), P. 1126-67]. Поэтому нарушение редокс-регуляции, безусловно, играет значимую роль в течении бронхолегочного воспалительного процесса. Вышесказанное свидетельствует о необходимости включения в противовоспалительную фармакотерапию этих пациентов антиоксидантных средств, влияющих на продукцию/детоксикацию АФК и восстанавливающих редокс-баланс.It has been shown that in patients with chronic inflammatory lung disease in the remission stage, pronounced changes in the biogenesis of reactive oxygen species (ROS) occur at different levels of systemic organization. The disturbance of granulocyte oxidative metabolism, the development of oxidative stress at membrane-cell, organ, and organism levels was revealed. It is known that ROS activate redox-sensitive transcription factors and stress kinases, regulate cellular and humoral immunogenesis, are triggers of inflammatory processes [Mittal M. et al. Reactive oxygen species in inflammation and tissue. Antioxid Redox Signal. 2014, 20 (7), p. 1126-67]. Therefore, the violation of redox regulation, of course, plays a significant role in the course of the bronchopulmonary inflammatory process. The above indicates the need to include antioxidant agents in anti-inflammatory pharmacotherapy of these patients, affecting the production / detoxification of ROS and restoring redox balance.
Известно использование антиоксиданта α-токоферола в лечении пневмоний, когда в комплекс традиционной терапии пневмоний включают по 1,0 мл 30% раствора α-токоферола с целью коррекции процессов перекисного окисления липидов [М.В. Нагибина и др. О лечении пневмоний при гриппе антиоксидантами // Терапевтический архив. Т. 68, 11.96. 1996. с. 33-35]. Использование в лечении пневмоний при гриппе α-токоферола способствует более быстрому снижению температуры тела, исчезновению симптомов токсикоза, уменьшению кашля. Однако продолжительность воспалительного процесса в легких при среднетяжелом и тяжелом течении остается высокой (15 до 20 дней) и требует длительного применения α-токоферола.The use of the antioxidant α-tocopherol in the treatment of pneumonia is known, when 1.0 ml of 30% α-tocopherol solution is included in the complex of traditional therapy of pneumonia to correct the processes of lipid peroxidation [M.V. Nagibina and others. On the treatment of pneumonia with influenza antioxidants // Therapeutic archive. T. 68, 11.96. 1996. p. 33-35]. Use in the treatment of pneumonia with α-tocopherol flu contributes to a more rapid decrease in body temperature, the disappearance of symptoms of toxicosis, and a decrease in cough. However, the duration of the inflammatory process in the lungs with moderate and severe course remains high (15 to 20 days) and requires prolonged use of α-tocopherol.
Известно использование в качестве антиоксиданта 5% раствора мексидола в терапии пневмонии. Препарат вводят внутривенно капельно по 400 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 3-5 суток. При необходимости продолжают лечение пневмонии мексидолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки еще 3-4 дня [RU 2205641 С2, 10.06.2003].It is known to use as an antioxidant 5% solution of mexidol in the treatment of pneumonia. The drug is administered intravenously 400 mg 2 times a day with an interval of 12 hours for 3-5 days. If necessary, continue the treatment of pneumonia with Mexidol at a dose of 200 mg, 2 times a day for another 3-4 days [RU 2205641 C2, 10.06.2003].
Основным недостатком указанных выше антибактериальных препаратов и антиоксидантов, применяемых внутримышечно и/или внутривенно для лечения пневмонии в рекомендуемых дозах, является развитие раздражения в месте инъекции, местной болезненности, болезненных уплотнений или инфильтратов в месте введения, а при внутривенном их введении - развитие флебитов, парафлебитов и тромбофлебитов.The main disadvantage of the above antibacterial drugs and antioxidants used intramuscularly and / or intravenously for the treatment of pneumonia in recommended doses is the development of irritation at the injection site, local pain, painful thickening or infiltrates at the injection site, and when administered intravenously, the development of phlebitis, paraphlebitis and thrombophlebitis.
В качестве прототипа выбран инъекционный препарат Гистохром®, разработанный заявителем и успешно применяемый в кардиологии и офтальмологии [RU 2137472 С1, 20.09.1999; RU 2134107 С1, 10.08.1999]. Активным веществом препарата гистохром является эхинохром (7-этил-2,3,5,6,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинон; МНН: пентагидроксиэтилнафтохинон) - хиноидный пигмент морских ежей.As a prototype, the injection drug Histochrome®, developed by the applicant and successfully used in cardiology and ophthalmology [RU 2137472 C1, 09/20/1999; EN 2134107 C1, 10.08.1999]. The active substance of the histochrome preparation is echinochrome (7-ethyl-2,3,5,6,8-pentahydroxy-1,4-naphthoquinone; INN: pentahydroxyethylnaphthoquinone) - a quinoid pigment of sea urchins.
Известно, что парентеральное (внутримышечное) применение инъекционного препарата «Гистохром раствор для инъекций 0,02%» (изотонический раствор ди-и тринатриевой соли эхинохрома 0,2 мг/мл) в противорецидивной терапии детей с хроническим воспалительным заболеванием легких (ХВЗЛ) повышает антиоксидантную защиту организма, корригирует нарушения свободнорадикального и иммунного статусов, уменьшает количество рецидивов заболевания, снижая при этом тяжесть обострения и сокращая длительность госпитализации [В.К. Козлов и др. Клинико-экспериментальное обоснование применения эхинохрома А для коррекции и профилактики структурно-метаболических нарушений в системе органов дыхания на ранних этапах онтогенеза. Дальневосточный медицинский журнал, 2009. N 2. С. 61-64.; В.К. Козлов и др. Антиоксидантная активность эхинохрома А при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей. Тихоокеанский медицинский журнал, 2009. №3. С. 116-117].It is known that parenteral (intramuscular) administration of the injection drug Histochrome 0.02% injection solution (an isotonic solution of 0.2 mg / ml echinochrome trisodium salt) in anti-relapse therapy of children with chronic inflammatory lung disease (HCVL) increases antioxidant protection of the body, correcting violations of free radical and immune status, reduces the number of relapses of the disease, while reducing the severity of exacerbations and reducing the length of hospitalization [V.K. Kozlov and others. Clinical and experimental substantiation of the use of echinochrome A for the correction and prevention of structural and metabolic disorders in the respiratory system in the early stages of ontogenesis. Far Eastern Medical Journal, 2009. N 2. S. 61-64 .; VC. Kozlov and others. Antioxidant activity of echinochrome A in chronic inflammatory lung diseases in children. Pacific Medical Journal, 2009. №3. Pp. 116-117].
Показано, что на раннем этапе постнатального онтогенеза пероральное введение эхинохрома устраняет структурно-метаболические нарушения, вызванные липополисахаридом или блеомицином, и положительно влияет на антиоксидантный статус в легких крыс [Лебедько О. А. и др. Влияние эхинохрома А на липополисахарид-индуцированное повреждение легких на раннем этапе постнатального онтогенеза // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62. №4. С. 206].It is shown that in the early stage of postnatal ontogenesis, oral administration of echinochrome eliminates structural and metabolic disorders caused by lipopolysaccharide or bleomycin, and positively affects the antioxidant status in the lungs of rats [O. Lebedko et al. Effect of echinochrome A on lipopolysaccharide-induced lung damage early postnatal ontogenesis // Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2017. T. 62. №4. S. 206].
Однако основным недостатком создания препаратов перорального действия на основе эхинохрома А является то, что этот препарат подвергается окислительной деструкции в присутствии кислорода воздуха.However, the main disadvantage of creating oral preparations based on echinochrome A is that this preparation undergoes oxidative destruction in the presence of oxygen.
Задача изобретения - расширение арсенала неинвазивных лекарственных средств, применение которых в терапии воспалительного процесса в легких является приоритетным в терапевтической пульмонологической практике.The objective of the invention is the expansion of the arsenal of non-invasive drugs, the use of which in the treatment of the inflammatory process in the lungs is a priority in therapeutic pulmonary practice.
Задача решена созданием новой композиции антиоксидантов, пригодной для перорального применения в терапии воспалительного процесса в легких, содержащей эхинохром, аскорбиновую кислоту, α-токоферола ацетат, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), кремния диоксид коллоидный (Аэросил), магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:The problem is solved by creating a new antioxidant composition suitable for oral use in the treatment of the inflammatory process in the lungs, containing echinochrome, ascorbic acid, α-tocopherol acetate, microcrystalline cellulose (MCC), colloidal silicon dioxide (Aerosil), magnesium stearate in the following ratio of components, mas .%:
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в увеличении эффективности терапии воспалительного процесса в легких по сравнению с таковой при использовании эхинохрома, а также в получении биодоступной, полностью растворимой в желудке композиции, пригодной для приготовления пероральных лекарственных препаратов в таблетированной или капсулированной форме. Это обусловлено тем, что стабильность эхинохрома и его антиоксидантная активность значительно повышаются в результате синергетического эффекта аскорбиновой кислоты и α-токоферола.The technical result provided by the invention is to increase the effectiveness of therapy of the inflammatory process in the lungs compared to that when using echinochrome, as well as to obtain a bioavailable, completely soluble in the stomach composition suitable for the preparation of oral medications in tablet or capsulated form. This is due to the fact that the stability of echinochrome and its antioxidant activity are significantly increased as a result of the synergistic effect of ascorbic acid and α-tocopherol.
Достигаемый технический результат явным образом не вытекает из уровня техники и не является очевидным для специалиста.Achievable technical result is not explicitly derived from the level of technology and is not obvious to the expert.
Показано, что не всегда добавление аскорбиновой кислоты и α-токоферола увеличивают защитное действие антиоксидантов. Примером может служить исследование эффекта DL-α-токоферола и L-аскорбиновой кислоты в композициях с производными 4-метилкумаринов, кофейной кислотой и бутилгидрокситолуолом (ВНТ) [Kancheva V.D. et. al. Protective effects of new antioxidant compositions of 4-methylcoumarins and related compounds with DL-α-tocopherol and L-ascorbic acid // J. Sci. Food Agric. 2018; 98: 3784-3794]. Эквимолярные бинарные и тройные смеси этих соединений с α-токоферолом и аскорбиновой кислотой проявляли различные эффекты в защите липидного субстрата от автоокисления: синергизм (положительный эффект), аддитивизм (суммарный эффект) и антагонизм (отрицательный эффект).It is shown that the addition of ascorbic acid and α-tocopherol does not always increase the protective effect of antioxidants. An example is the study of the effect of DL-α-tocopherol and L-ascorbic acid in compositions with derivatives of 4-methylcoumarins, caffeic acid and butylhydroxytoluene (BHT) [Kancheva V.D. et. al. Protective effects of 4-methylcoumarins and DL-α-tocopherol and L-ascorbic acid // J. Sci. Food Agric. 2018; 98: 3784-3794]. Equimolar binary and ternary mixtures of these compounds with α-tocopherol and ascorbic acid showed different effects in protecting the lipid substrate from auto-oxidation: synergism (positive effect), addivism (total effect) and antagonism (negative effect).
Увеличение эффективности терапии воспалительного процесса в легких при использовании заявляемой композиции обеспечивается комплексом многосторонних и разнообразных свойств, присущих как эхинохрому, так аскорбиновой кислоте и α-токоферолу, обусловленных принципиально различными механизмами их антиоксидантного действия.The increase in the effectiveness of therapy of the inflammatory process in the lungs when using the claimed composition is provided by a complex of multilateral and diverse properties inherent in both echinochrome and ascorbic acid and α-tocopherol, due to fundamentally different mechanisms of their antioxidant action.
Эхинохром, в отличие от основных эндогенных антиоксидантов, одновременно блокирует ряд звеньев свободнорадикальных реакций. Он действует как перехватчик АФК, нейтрализует липопероксидные радикалы, хелатирует ионы металлов, ингибирует перекисное окисление липидов, регулирует клеточный редокс-потенциал.Echinochrome, in contrast to the main endogenous antioxidants, at the same time blocks a number of links of free radical reactions. It acts as an ROS interceptor, neutralizes lipid peroxide radicals, chelates metal ions, inhibits lipid peroxidation, and regulates cellular redox potential.
Водорастворимый антиоксидант витамин С (аскорбиновая кислота) является эссенциальным кофактором пролилгидроксилаз, ингибирующих фактор транскрипции HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1). Витамин С-опосредованное угнетение транскрипции HIF-1-реакционных генов является одним из основных механизмов, управляющих течением инфекционно-воспалительных процессов [Traber M.G., Stevens J.F. Vitamins С and E: beneficial effects from a mechanistic perspective. Free Radic Biol Med. 2011, 51 (5): 1000-1013].Water-soluble antioxidant vitamin C (ascorbic acid) is an essential cofactor of prolyl hydroxylase, which inhibits HIF-1 transcription factor (hypoxia-inducible factor 1). Vitamin C-mediated inhibition of transcription of HIF-1-reactive genes is one of the main mechanisms controlling the course of infectious-inflammatory processes [Traber M.G., Stevens J.F. Vitamins C and E: beneficial effects from a mechanistic perspective. Free Radic Biol Med. 2011, 51 (5): 1000-1013].
В свою очередь, жирорастворимый антиоксидант витамин Е (α-токоферол), участвуя в процессах сигнальной трансдукции, взаимодействует с протеинкиназой С и ингибирует ее активность. Именно с этим механизмом связывают проявление антивоспалительных эффектов α-токоферола в легких [Cook-Mills J.M. et al. Two faces of vitamin E in the lung. American journal of respiratory and critical care medicine. 2013. 188, N 3, 279-284].In turn, the fat-soluble antioxidant vitamin E (α-tocopherol), participating in the processes of signal transduction, interacts with protein kinase C and inhibits its activity. The manifestation of the anti-inflammatory effects of α-tocopherol in the lungs is associated with this mechanism [Cook-Mills J.M. et al. Two faces of vitamin E in the lung. American journal of respiratory and critical care medicine. 2013. 188, N 3, 279-284].
Эхинохром и α-токоферол практически нерастворимы в воде, что ограничивает их биологическую доступность при пероральном введении. Для улучшения биологической доступности комплексного препарата нами проведены эксперименты по подбору вспомогательных веществ для нанесения на них α-токоферола ацетата с условием получения смеси, обладающей достаточной сыпучестью (текучесть) и скольжением и пригодной для капсулирования. Испытаны такие вспомогательные вещества, как каолин, казеин, магния карбонат основной, Аэросил, магния стеарат для получения сыпучих микрокапсул α-токоферола ацетата. В результате выбраны вспомогательные вещества, такие как МКЦ (4,7 г на 1 г α-токоферола ацетата), Аэросил (5 г) и магния стеарат (1 г). Аэросил (скользящее вспомогательное вещество) и магния стеарат (смазывающее вспомогательное вещество) закладывали по нормам - 5% и 1% от общей массы соответственно [Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. 2002].Echinochrome and α-tocopherol are practically insoluble in water, which limits their bioavailability when administered orally. To improve the bioavailability of the complex drug, we conducted experiments on the selection of excipients for the application of α-tocopherol acetate on them with the condition of obtaining a mixture with sufficient flowability (fluidity) and slip and suitable for encapsulation. Auxiliary substances such as kaolin, casein, magnesium carbonate basic, Aerosil, magnesium stearate have been tested to obtain bulk α-tocopherol acetate microcapsules. As a result, auxiliary substances such as MCC (4.7 g per 1 g α-tocopherol acetate), Aerosil (5 g) and magnesium stearate (1 g) were selected. Aerosil (sliding excipient) and magnesium stearate (lubricating excipient) were set according to the norms - 5% and 1% of the total mass, respectively [Chueshov V.I. Industrial technology of drugs. 2002].
Экспериментально показано, что активные компоненты композиции полностью переходят в течение 20 минут в раствор соляной кислоты, имитирующей желудочный сок (рН 1,2). Подтверждена стабильность заявляемой композиции (определено, что активные компоненты сохраняются без изменения в течение 12 месяцев).It was experimentally shown that the active components of the composition are completely transferred within 20 minutes to a solution of hydrochloric acid simulating gastric juice (pH 1.2). The stability of the claimed composition was confirmed (it was determined that the active components remain unchanged for 12 months).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.The invention is illustrated by the following examples of specific performance.
Пример 1. Состав фармацевтической композиции, мас. %: эхинохром - 30, аскорбиновая кислота - 30, α-токоферола ацетат - 6, МКЦ - до 28, Аэросил - до 5, магния стеарат - до 1.Example 1. The composition of the pharmaceutical composition, wt. %: echinochrome - 30, ascorbic acid - 30, α-tocopherol acetate - 6, MCC - up to 28, Aerosil - up to 5, magnesium stearate - up to 1.
Для приготовления заявляемой композиции α-токоферола ацетат (6 г) перемешивают с вспомогательными веществами МКЦ (4,7 г на 1 г α-токоферола ацетата), аэросилом (5 г) и магния стеаратом (1 г) до однородности в ступке, далее смесь просеивают через сито 0,2 мм. Затем к этой смеси добавляют аскорбиновую кислоту (30 г) и эхинохром (30 г) и перемешивают в смесителе 20 минут. Получают композицию антиоксидантов, представляющую собой однородный, мелкокристаллический порошок темного красно-коричневого цвета, пригодный для таблетирования или капсулирования.For the preparation of the claimed composition α-tocopherol acetate (6 g) is mixed with auxiliary substances MCC (4.7 g per 1 g α-tocopherol acetate), aerosil (5 g) and magnesium stearate (1 g) until homogeneous in a mortar, then the mixture sift through a 0.2 mm sieve. Then ascorbic acid (30 g) and echinochrome (30 g) are added to this mixture and mixed in a mixer for 20 minutes. Get the composition of antioxidants, which is a homogeneous, fine-crystalline powder of dark red-brown color, suitable for tableting or encapsulation.
Пример 2. Определение антиоксидантной активности комплексов эхинохрома с аскорбиновой кислотой и α-токоферолом при различных соотношениях компонентов.Example 2. Determination of the antioxidant activity of echinochrome complexes with ascorbic acid and α-tocopherol at different ratios of components.
Проведено сравнительное исследование in vitro антиоксидантной активности эхинохрома, аскорбиновой кислоты и α-токоферола и их смеси на модели перекисного окисления линетола по методике [Веселова М.В. др. Антиоксидантная активность полифенолов из дальневосточного растения тиса остроконечного. Хим. фарм. журн. 2007. Т. 41, №2. С.29-34].A comparative in vitro study of the antioxidant activity of echinochrome, ascorbic acid and α-tocopherol and their mixture in the model of peroxidation of lineetol by the method of [Veselova M.V. other Antioxidant activity of polyphenols from the Far Eastern plant yew peaked. Chem. farm journals 2007. V. 41, No. 2. P.29-34].
Готовили стоковые растворы эхинохрома, аскорбиновой кислоты и α-токоферола в концентрации 10 мг/мл в этиловом спирте. Бинарные и тройные композиции антиоксидантов получали, смешивая объемы стоковых растворов в указанных соотношениях, затем 10 мкл каждого раствора помещали во взвешенные с точностью 0,0005 г стеклянные бюксы, добавляли 300 мкл линетола и помещали реакционные сосуды в термостат (37°°С). Концентрация антиоксидантых препаратов в линетоле во всех случаях была равна 0,05 мг/мл или 0,005%. Дважды в сутки измеряли массу предварительно охлажденных до комнатной температуры реакционных смесей, когда масса увеличивалась примерно на 10 мг, реакцию останавливали. Период ингибирования окисления линетола (Δτ) вычисляли как разность времен, за которые происходило увеличение массы линетола на 10 мг в опытах с добавкой вещества и без него (контроль) по формуле Δτ=τ-τ0, где τ - время начала окисления линетола в присутствии антиоксиданта (ч); τ0 - время начала окисления линетола без добавки антиоксиданта (ч).Preparing stock solutions of echinochrome, ascorbic acid and α-tocopherol at a concentration of 10 mg / ml in ethanol. Binary and ternary antioxidant compositions were prepared by mixing volumes of stock solutions in the indicated ratios, then 10 μl of each solution were placed in glass bottles, weighted with an accuracy of 0.0005 g, 300 μl of linetol were added and reaction vessels were placed in a thermostat (37 ° C). The concentration of antioxidant drugs in lineol in all cases was equal to 0.05 mg / ml or 0.005%. The mass of the reaction mixtures that had been pre-cooled to room temperature was measured twice a day; when the mass increased by about 10 mg, the reaction was stopped. The period of inhibition of linetol oxidation (Δτ) was calculated as the time difference over which the mass of linetol increased by 10 mg in experiments with and without the addition of a substance (control) according to the formula Δτ = τ-τ 0 , where τ is the time of the onset of oxidation of lineetol in the presence of antioxidant (h); τ 0 - the start time of oxidation of linetol without the addition of antioxidant (h).
В таблице 1 представлены периоды ингибирования реакции окисления линетола в присутствии эхинохрома, аскорбиновой кислоты, α-токоферола и их смесей в разных соотношениях.Table 1 shows the periods of inhibition of the oxidation reaction of linetol in the presence of echinochrome, ascorbic acid, α-tocopherol, and their mixtures in different ratios.
Из таблицы 1 видно, что наиболее эффективным антиоксидантом в этом эксперименте оказался α-токоферол (Δτ 125 ч). Эхинохром был менее эффективен (Δτ 100 ч), аскорбиновая кислота не проявляла антиоксидантного эффекта в данной модели. Низкая эффективность аскорбиновой кислоты в данной модели объясняется ее высокой способностью к автоокислению в растворе линетола. Известно, что в экспериментах in vitro аскорбиновая кислота в отсутствии альфа-токоферола не проявляет антиоксидантной активности, что и продемонстрировал наш эксперимент (Δτ для смеси Аск+Ток (2:1) равнялось 195 ч). Наилучший результат по защите линетола от окисления показала смесь трех компонентов Эх+Аск+Ток, в которой проявлялось синергетическое действие антиоксидантов (Δτ0 223 ч).From table 1 it can be seen that α-tocopherol (Δτ 125 h) was the most effective antioxidant in this experiment. Echinochrome was less effective (Δτ 100 h), ascorbic acid did not show an antioxidant effect in this model. The low efficiency of ascorbic acid in this model is due to its high ability to auto-oxidize in a solution of linetol. It is known that in vitro experiments, ascorbic acid in the absence of alpha-tocopherol does not exhibit antioxidant activity, as demonstrated by our experiment (Δτ for the mixture Asc + Talk (2: 1) was 195 h). The best result in protecting linetol against oxidation was shown by a mixture of three components Eh + Ask + Current, in which the synergistic effect of antioxidants was manifested (Δτ 0 223 h).
Так как композиция антиоксидантов разрабатывалась для перорального применения, мы ввели в композицию α-токоферола ацетат и после экспериментального подбора предложили соотношение активных компонентов смеси эхинохром, аскорбиновая кислота и α-токоферола ацетата как 5:5:1.Since the composition of antioxidants was developed for oral administration, we introduced α-tocopherol acetate into the composition and, after experimental selection, suggested a ratio of the active components of the mixture echinochrome, ascorbic acid and α-tocopherol acetate as 5: 5: 1.
Пример 3. Исследование противовоспалительных свойств заявляемой композиции в опытах in vivo.Example 3. The study of the anti-inflammatory properties of the claimed composition in in vivo experiments.
Были исследованы следующие препараты:The following drugs were investigated:
Эх - эхинохром - препарат сравнения,Eh - ehinohrom - comparison drug,
Аск-Ток - композиция антиоксидантов, не содержащая эхинохром: аскорбиновая кислота 3,0 г и α-токоферола ацетат 0,6 г, вспомогательные вещества (МКЦ, Аэросил и магния стеарат) до 10 г - препарат сравнения,Ask-Tok - antioxidant composition that does not contain echinochrome: ascorbic acid 3.0 g and α-tocopherol acetate 0.6 g, auxiliary substances (MCC, Aerosil and magnesium stearate) up to 10 g - the reference drug,
Эх-Аск-Ток - заявляемая композиция, эхинохром 30 г, аскорбиновая кислота 30 г, α-токоферола ацетат 6 г, МКЦ 28 г, Аэросил 5 г и магния стеарат 1 г.Eh-Ask-Tok - the claimed composition, echinochrome 30 g, ascorbic acid 30 g, α-tocopherol acetate 6 g, MCC 28 g, Aerosil 5 g and magnesium stearate 1 g
Эксперименты были поставлены на крысах линии Вистар в возрасте 1 мес.Для моделирования воспалительного процесса животным внутрибрюшинно вводили липополисахарид Е. coli 026:В6 (Sigma) (ЛПС) в дозе 2,5 мг/кг (группы 2-5). Крысам троекратно в дозе 10 мг/кг непосредственно перед введением ЛПС и через 24 и 48 часов после введения ЛПС вводили в желудок через зонд водные растворы Эх (группа 3), Аск-Ток (группа 4) и Эх-Аск-Ток (группа 5).The experiments were performed on Wistar rats aged 1 month. In order to simulate the inflammatory process, lipopolysaccharide E. coli 026: B6 (Sigma) (LPS) was intraperitoneally injected at a dose of 2.5 mg / kg (groups 2-5). Three times in a dose of 10 mg / kg immediately before the administration of LPS and 24 and 48 hours after administration of LPS, aqueous solutions of Eh (group 3), Ask-Tok (group 4) and Eh-Ask-Tok (group 5 ).
Контрольной группе животных (группа 2) через зонд вводили воду в эквиобъемном количестве с растворами испытуемых препаратов.The control group of animals (group 2) was injected through the probe with water in an equivalent volume with solutions of the tested preparations.
Эвтаназию крыс проводили через 3 суток после введения ЛПС.Легкие животных фиксировали в жидкости Карнуа, парафиновые срезы толщиной 7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. При помощи окуляр-микрометра проводили определение максимальных размеров альвеол. Обработку этих данных проводили в программе Statistica. При оценке изменений учитывались:Rat euthanasia was performed 3 days after administration of LPS. Light animals were fixed in Karnua fluid, paraffin sections 7 mm thick were stained with hematoxylin and eosin. Using an eyepiece micrometer, we determined the maximum size of the alveoli. The processing of these data was carried out in the program Statistica. In assessing changes, the following were taken into account:
• очаги лимфоидной инфильтрации с минимальным размером не менее 50 мкм, отдельно учитывались очаги лимфоидной инфильтрации, имевшие линейные размеры, превышавшие 100 мкм;• foci of lymphoid infiltration with a minimum size of not less than 50 microns; lymphoid infiltration foci were taken into account, having linear dimensions exceeding 100 microns;
• периваскулярный отек, имевший толщину по всему ходу сосуда на срезе не менее 50 мкм,• perivascular edema, which had a thickness throughout the course of the vessel on the cut of not less than 50 microns,
• перибронхиальный отек, имевший хотя бы в одном участке среза бронха толщину не менее 50 мкм;• peribronchial edema, having a thickness of at least 50 μm in at least one section of the bronchus slice;
• эмфизематоз но расширенные альвеолы с истонченными стенками, в каждом срезе исследованных легких измерялся диаметр наиболее расширенной альвеолы.• emphysematous but dilated alveoli with thinned walls; the diameter of the most dilated alveoli was measured in each section of the examined lungs.
Результаты эксперимента приведены в таблице 2.The results of the experiment are shown in table 2.
Из таблицы видно, что введение ЛПС внутрибрюшинно в дозе 2,5 мг/кг вызывало серьезные морфологические изменения легких крыс (группа 2), которые незначительно купировались препаратами сравнения (группы 3 и 4). Периваскулярный и перибронхиальный отек, сочетающиеся с миграцией в периваскулярное пространство лейкоцитов, являются важными маркерами интерстициальной пневмонии. Они ярко выражены в группах 2-4 (обнаружены у всех животных) и значительно реже встречаются в группе 5 (11,1%). Признаками развивающегося воспаления является также лимфоидная инфильтрация легких, наблюдавшаяся у всех экспериментальных животных в группах 2-4. Наименее выраженное увеличение размеров эмфизематозно расширенных альвеол (компенсаторно) в группе 5 (72±3,5 мкм) по сравнению с группой 2 (85±4,4 мкм) может быть следствием меньшей степени альтерации альвеол, интерстициальной ткани легкого у животных, которым была введена заявляемая композиция.From the table it can be seen that the administration of LPS intraperitoneally at a dose of 2.5 mg / kg caused serious morphological changes in the lungs of rats (group 2), which were not significantly controlled by the comparison preparations (groups 3 and 4). Perivascular and peribronchial edema, combined with migration into the perivascular space of leukocytes, are important markers of interstitial pneumonia. They are pronounced in groups 2-4 (found in all animals) and are much less common in group 5 (11.1%). Signs of developing inflammation are also lymphoid infiltration of the lungs, which was observed in all experimental animals in groups 2-4. The least pronounced increase in the size of emphysematous dilated alveoli (compensatory) in group 5 (72 ± 3.5 μm) compared with group 2 (85 ± 4.4 μm) may be due to a lesser degree of alteration of the alveoli, interstitial lung tissue in animals that were introduced the claimed composition.
Таким образом, заявляемая композиция антиоксидантов проявляет выраженный противовоспалительный эффект, снижая в большей степени по сравнению с эхинохромом периваскулярный и перибронхиальный отеки, лимфоидную инфильтрацию и расширение альвеол в легких, вызванных введением ЛПС.Thus, the claimed composition of antioxidants exhibits a pronounced anti-inflammatory effect, reducing to a greater extent compared with echinochrome perivascular and peribronchial edema, lymphoid infiltration and expansion of the alveoli in the lungs caused by the introduction of LPS.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018129037A RU2684783C1 (en) | 2018-08-06 | 2018-08-06 | Antioxidants composition suitable for oral administration in therapy of inflammatory process in lungs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018129037A RU2684783C1 (en) | 2018-08-06 | 2018-08-06 | Antioxidants composition suitable for oral administration in therapy of inflammatory process in lungs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2684783C1 true RU2684783C1 (en) | 2019-04-15 |
Family
ID=66168240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018129037A RU2684783C1 (en) | 2018-08-06 | 2018-08-06 | Antioxidants composition suitable for oral administration in therapy of inflammatory process in lungs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684783C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024120750A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | National And Kapodistrian University Of Athens | A pharmaceutical formulation comprising polymeric micro-/nanofibers incorporating echinochrome a |
| RU2825783C1 (en) * | 2023-12-27 | 2024-08-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Dietary supplement and method for its production |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2134107C1 (en) * | 1998-10-12 | 1999-08-10 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН | Preparation "gistokhrom" for treatment of eye retina and cornea inflammatory sicknesses |
| RU2340216C1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук (Тибох Дво Ран) | Dietary supplement and method of its production |
| WO2011001258A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Evita Life Science Pte. Ltd | Compositions, methods, and kits for treating viral and bacterial infections by tocotrienols, tocomonoenols, tocodienols, tocopherols, and their derivates |
| CN105709140A (en) * | 2016-01-20 | 2016-06-29 | 吕红风 | Medicine composition for treating hypersensitivity pneumonitis and preparation method thereof |
-
2018
- 2018-08-06 RU RU2018129037A patent/RU2684783C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2134107C1 (en) * | 1998-10-12 | 1999-08-10 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН | Preparation "gistokhrom" for treatment of eye retina and cornea inflammatory sicknesses |
| RU2340216C1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук (Тибох Дво Ран) | Dietary supplement and method of its production |
| WO2011001258A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Evita Life Science Pte. Ltd | Compositions, methods, and kits for treating viral and bacterial infections by tocotrienols, tocomonoenols, tocodienols, tocopherols, and their derivates |
| CN105709140A (en) * | 2016-01-20 | 2016-06-29 | 吕红风 | Medicine composition for treating hypersensitivity pneumonitis and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.К. Козлов и др. "Антиоксидантная активность эхинохрома А при хронических воспалительныхзаболеваниях легких у детей", Тихоокеанский медицинский журнал, 2009. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024120750A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | National And Kapodistrian University Of Athens | A pharmaceutical formulation comprising polymeric micro-/nanofibers incorporating echinochrome a |
| RU2825783C1 (en) * | 2023-12-27 | 2024-08-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Dietary supplement and method for its production |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6426338B1 (en) | Therapy for constipation | |
| JPS60109522A (en) | Bilobalid-containing medicine composition for treating neurosis | |
| KR20070058460A (en) | Composition containing statins and omega-3 fatty acids | |
| JP6638092B2 (en) | Use of pyrroloquinoline quinone, its derivatives and / or salts in dry syndrome and pharmaceutical compositions | |
| Iino et al. | Effect of ellagic acid on gastric damage induced in ischemic rat stomachs following ammonia or reperfusion | |
| ES2585066T3 (en) | Compositions for the treatment of neurological disorders | |
| JP2008110996A (en) | Composition for reduction of body fat | |
| JP2004516257A (en) | Compositions and methods for treating diabetic neuropathy | |
| RU2684783C1 (en) | Antioxidants composition suitable for oral administration in therapy of inflammatory process in lungs | |
| CA3224544A1 (en) | Treatment of immune-related disorders, kidney disorders, liver disorders, hemolytic disorders, and oxidative stress-associated disorders using nrh, narh and reduced derivatives thereof | |
| WO2005034936A1 (en) | Use of l-butylphthalide in the manufacture of medicaments for prevention and treatment of cerebral infarct | |
| US3094464A (en) | Aspirin-antacid polysiloxane tablet | |
| CA3156691A1 (en) | Synergistic nutritional neuroprotective compositions for ameliorating neural dysfunction | |
| WO2023280238A1 (en) | Use of pharmaceutical composition comprising chlorogenic acid in preparation of drug for treating early alzheimer's disease | |
| KR20070086007A (en) | Medicinal composition for treating diabetes | |
| JPS6056920A (en) | Reduction of lipid level | |
| US20150147411A1 (en) | Composition for preventing or treating colitis comprising s-allyl-l-cysteine as active ingredient, and medical preparation comprising same | |
| DK165966B (en) | IMPROVED PIROXICAM CONTAINING ANTI-INFLAMMATORY PREPARATION | |
| AU2017305853B2 (en) | Compositions and the use thereof for treating or preventing rosacea | |
| JPS648602B2 (en) | ||
| MISHCHENKO et al. | Antioxidant composition of echinochrome, ascorbic acid and αtocopherol for treating inflammatory processes in lungs | |
| Mishchenko et al. | Antioxidant composition of echinochrome, ascorbic acid and a-tocopherolor treating inflammatory processes in lungs | |
| JP2001507006A (en) | Use of a COMT inhibitor in the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunction | |
| US10391114B2 (en) | Therapeutic combinations of curcuminoids and flavonoids | |
| RU2776878C1 (en) | Method for combined treatment of tick typhus caused by heilongjiang rickettsia, organic selenium |