RU2683723C1 - Method for prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals - Google Patents
Method for prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals Download PDFInfo
- Publication number
- RU2683723C1 RU2683723C1 RU2018116518A RU2018116518A RU2683723C1 RU 2683723 C1 RU2683723 C1 RU 2683723C1 RU 2018116518 A RU2018116518 A RU 2018116518A RU 2018116518 A RU2018116518 A RU 2018116518A RU 2683723 C1 RU2683723 C1 RU 2683723C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antioxidant
- coagulopathy
- prevention
- chronic
- melaxen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000010171 animal model Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 abstract description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000739 chronic poisoning Toxicity 0.000 abstract description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 13
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 8
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 8
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 7
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 5
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 5
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 5
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 1
- 208000024659 Hemostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 238000003646 Spearman's rank correlation coefficient Methods 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000085 chronic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- -1 diene ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L lead(II) chloride Chemical compound Cl[Pb]Cl HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002248 lipoperoxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940033208 melatonin 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- LDBPIZIYTBIRPM-VQHVLOKHSA-N phenyl (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OC1=CC=CC=C1 LDBPIZIYTBIRPM-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000133 toxic exposure Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Algebra (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к экспериментальной медицине, экологии и токсикологии и может быть использовано для экспериментальной разработки методов профилактики и патогенетической коррекции нарушений функционального состояния системы гемостаза при хроническом токсическом воздействии тяжелых металлов, в частности никеля.The invention relates to experimental medicine, ecology and toxicology and can be used for experimental development of methods for the prevention and pathogenetic correction of disorders of the functional state of the hemostatic system in the chronic toxic effects of heavy metals, in particular nickel.
В качестве средства профилактики коагулопатии при хронической никелевой интоксикации мы использовали синтетический аналог гормона эпифиза мелатонина - Мелаксен. В многочисленных исследованиях показано, что мелатонин участвует практически во всех процессах жизнедеятельности, контролируя сон, деятельность сердечно-сосудистой, эндокринной и иммунной систем. Показано выраженное адаптогенное действие, противовоспалительное, десенсибилизирующее, антиоксидантное, антигипертензивное,As a means of preventing coagulopathy in chronic nickel intoxication, we used a synthetic analogue of the hormone of the pineal gland of melatonin - Melaxen. In numerous studies, it has been shown that melatonin is involved in almost all life processes, controlling sleep, the activity of the cardiovascular, endocrine and immune systems. A pronounced adaptogenic effect, anti-inflammatory, desensitizing, antioxidant, antihypertensive,
гепатопротекторное действие, антистрессорные эффекты и др. (Попович И.Г. 2008). Выраженные мембранопротекторные свойства мелаксена обусловлены его мощным антиоксидантным действием (Лилица Г.А., Заславская P.M., Калинина Е.В. 2005; Арушанян Э.Б. 2012). Мелаксен применяется в терапии патогенетически отличающихся патологических состояний, в том числе и протекающих с нарушениями системы гемостаза (М.И.Смирнов, 1974; Лазарева Е.Н., Галимзянов Х.М., Самотруева М.А. 2013; A. Hoffer, 2010).hepatoprotective effect, antistress effects, etc. (Popovich I.G. 2008). The pronounced membrane-protective properties of melaxen are due to its powerful antioxidant effect (Lilitsa G.A., Zaslavskaya P.M., Kalinina E.V. 2005; Arushanyan E.B. 2012). Melaxen is used in the treatment of pathogenetically different pathological conditions, including those with hemostatic disorders (M.I.Smirnov, 1974; Lazareva E.N., Galimzyanov H.M., Samotrueva M.A. 2013; A. Hoffer, 2010).
Лазарева Е.Н. и соавт. показали эффективность мелатонина в качестве средства коррекции функциональной активности тромбоцитов в условиях экспериментальной гипо- и гиперагрегации (Лазарева Е.Н., Галимзянов Х.М., Самотруева М.А. 2013). Гипоагрегационную модель нарушений функции тромбоцитов индуцировали введением ацетилсалициловой кислоты (per os в дозе 20 мг/кг). Гиперагрегация была вызвана внутрибрюшинным введением 0,1 мл 10% раствора кальция хлорида. Данных о возможности применения мелатонина с целью профилактики нарушений системы гемостаза при никелевой интоксикации мы в доступной литературе не обнаружили.Lazareva E.N. et al. showed the effectiveness of melatonin as a means of correcting the functional activity of platelets under experimental hypo- and hyperaggregation (Lazareva E.N., Galimzyanov H.M., Samotrueva M.A. 2013). A hypoaggregation model of platelet dysfunction was induced by the administration of acetylsalicylic acid (per os at a dose of 20 mg / kg). Hyperaggregation was caused by intraperitoneal administration of 0.1 ml of a 10% calcium chloride solution. We found no data on the possibility of using melatonin for the prevention of hemostatic system disorders with nickel intoxication in the available literature.
Известен способ профилактики проявлений кадмиевой коагулопатии у крыс с применением одного из компонентов прополиса, обладающего антиоксидантными и противовоспалительными свойствами (Ashour Т.Н. Preventative Effects of Caffeic Acid Phenyl Ester on Cadmium Intoxication Induced Hematological and Blood Coagulation Disturbances and Hepatorenal Damage in Rats //ISRN Hematology, Volume 2014, Article ID 764754, 7 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/764754). Недостатком данного способа является то, что с его помощью, невозможно изучение профилактики никелевой коагулопатии, так как в данной работе не рассматривалось влияние никеля на свертывающую систему крови.There is a method of preventing the manifestation of cadmium coagulopathy in rats using one of the components of propolis with antioxidant and anti-inflammatory properties (Ashour T.N. Preventative Effects of Caffeic Acid Phenyl Ester on Cadmium Intoxication Induced Hematological and Blood Coagulation Disturbances and Hepatorenal Damage in Rats // Hematology, Volume 2014, Article ID 764754, 7 pages. Http://dx.doi.org/10.1155/2014/764754). The disadvantage of this method is that with its help, it is impossible to study the prevention of nickel coagulopathy, since the influence of nickel on the blood coagulation system was not considered in this work.
Известен также способ профилактики нарушений гемостаза с использованием препаратов простациклинового ряда при субхронической свинцовой интоксикации у животных (Подолян С.К. Вплив хлористого свинцю на систему регуляцii агрегатного стану кровi у бiлих щypiв // Буковинський медичний вiсник. - 1998. - №3-4. - С. 131-136). Использование стабильного негалогенизированного аналога простациклина (ММ-706), способствовало снижению индекса спонтанной агрегации тромбоцитов и уменьшению процента адгезированных тромбоцитов, за счет стабилизации их мембран.There is also known a method for the prevention of hemostasis with the use of prostacyclin series in case of subchronic lead intoxication in animals (Podolyan S.K. Injection of lead chloride into the system of regulation of the aggregate blood level in large animals // Bukovinsky medical newsletter. - 1998. - No. 3-4. - S. 131-136). The use of a stable non-halogenated prostacyclin analog (MM-706) contributed to a decrease in the index of spontaneous platelet aggregation and a decrease in the percentage of adherent platelets due to stabilization of their membranes.
Недостатком данного способа является то, что с его помощью невозможно изучение профилактики никелевой коагулопатии, так как в способе не рассматривается влияние никеля на свертывающую систему крови. Известно, что все тяжелые металлы имеют преимущественные системы- и органы - «мишени» повреждающего воздействия. Воздействие свинца на организм в течение короткого времени также не позволяет получить модель хронической коагулопатии. Эксперимент проводимый в течение двух месяцев является более приближенным к натуральным условиям, моделирует поступление токсиканта в организм с пищей и водой из окружающей среды в условиях антропогенного загрязнения, более информативен и позволяет подробно в разные сроки в динамике изучить формирование нарушений звеньев системы гемостаза в условиях токсического воздействия, что особенно важно в коагулологии.The disadvantage of this method is that it is impossible to study the prevention of nickel coagulopathy with its help, since the method does not consider the effect of nickel on the blood coagulation system. It is known that all heavy metals have predominant systems - and organs - "targets" of a damaging effect. The impact of lead on the body for a short time also does not allow to obtain a model of chronic coagulopathy. An experiment conducted over a period of two months is closer to natural conditions, simulates the intake of a toxicant into the body with food and water from the environment under conditions of anthropogenic pollution, is more informative and allows you to study in detail at different times in dynamics the formation of disorders of the hemostasis system under toxic exposure , which is especially important in coagulology.
Наиболее близким к предполагаемому изобретению является способ коррекции нарушений гемостаза при гипероксидации с помощью витаминов-антиоксидантов (Бышевский А.Ш., Галян СЛ., Ральченко И.В., Рудзевич А.Ю., Алборов Р.Г., Винокурова Е.А., Волков А.И., Умутбаева М.К. Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации //Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005. -Том 68, №3 - С. 34- 36) заключающийся в том, что животным вводили с рационом препарат компливит из расчета по витамину А - в дозе 1,8 мг/кг в сутки -одновременно с ежедневным введением ацетата свинца в дозе 0,5 мг/кг в течение 15 дней с пищей. Избыток витамина А на фоне токсического влияния свинца ослабляет сдвиги показателей системы гемостаза вызванные металлом, сдерживает активацию тромбоцитов и вызывает снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (продуктов деградации фибрина, растворимые комплексы фибринмономеров, D-димеры, факторы Р3 и Р4).Closest to the proposed invention is a method for correcting hemostasis disorders during hyperoxidation using antioxidant vitamins (Byshevsky A.Sh., Galyan SL., Ralchenko IV, Rudzevich A.Yu., Alborov R.G., Vinokurova E.A. ., Volkov AI, Umutbaeva MK The effect of a combination of antioxidant vitamins on hemostasis during experimental hyperoxidation // Experimental and Clinical Pharmacology. -2005. -Tome 68, No. 3 - P. 34-36) that the animals were given compliments of diet based on vitamin A - at a dose of 1.8 mg / kg per day - simultaneously with the daily administration of lead acetate at a dose of 0.5 mg / kg for 15 days with food. An excess of vitamin A against the background of the toxic effects of lead weakens the shifts of the hemostasis system caused by the metal, inhibits platelet activation and causes a decrease in the level of markers of intravascular coagulation (fibrin degradation products, soluble complexes of fibrinmonomers, D-dimers, factors P3 and P4).
Недостатками прототипа являются:The disadvantages of the prototype are:
сложность определения количества антиоксиданта витамина А, поступающего с пищей в организм на единицу массы тела животного;the difficulty of determining the amount of vitamin A antioxidant that is ingested with food per unit body weight of the animal;
- сложность определения количества поступающего в организм с пищей металла на единицу массы тела животного;- the difficulty of determining the amount of metal ingested with food per unit mass of the animal’s body;
- используемый в качестве профилактического средства витамин А в избыточных количествах может оказывать побочные влияния;- Vitamin A used as a prophylactic in excess may have side effects;
- профилактическое введение антиоксиданта - витамина А в течение короткого времени не позволяет получить способ профилактики хронической коагулопатии. Хронический эксперимент, который проводят в течение двух месяцев является более информативным, и позволяет подробно в разные сроки в динамике изучить механизмы профилактического действия антиоксиданта на формирование нарушений звеньев системы гемостаза в условиях токсического воздействия, что особенно важно в коагулологии;- preventive administration of an antioxidant - vitamin A for a short time does not allow to obtain a method for the prevention of chronic coagulopathy. A chronic experiment, which is carried out for two months, is more informative, and allows you to study in detail at different times in dynamics the mechanisms of the prophylactic action of the antioxidant on the formation of disorders of the hemostatic system under toxic effects, which is especially important in coagulology;
- недостатком данного способа является то, что с его помощью невозможна разработка способа профилактики никелевой коагулопатии, так как в прототипе не рассматривалось профилактическое влияние антиоксиданта на свертывающую систему крови при токсическом воздействии никеля на организм экспериментальных животных. Известно, что разные металлы имеют преимущественные системы- и органы- «мишени» повреждающего воздействия. Соответственно эффективность данного способа при свинцовой интоксикации не доказывает возможность профилактического использования мелатонина при никелевой интоксикации.- the disadvantage of this method is that it is impossible to develop a method for the prevention of nickel coagulopathy, since the prototype did not consider the prophylactic effect of the antioxidant on the blood coagulation system with the toxic effect of nickel on the body of experimental animals. It is known that different metals have predominant systems and target organs of a damaging effect. Accordingly, the effectiveness of this method for lead intoxication does not prove the possibility of the prophylactic use of melatonin in nickel intoxication.
Заявляемое изобретение направлено на решение задачи, заключающейся в разработке способа профилактики хронической токсической коагулопатии у экспериментальных животных.The invention is aimed at solving the problem of developing a method for the prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals.
Решение этой задачи обеспечивает значительное уменьшение сдвигов показателей свертывающей системы крови при хроническом отравлении у экспериментальных животных, что сопровождалось уменьшением интенсивности липопероксидации.The solution to this problem provides a significant reduction in shifts in blood coagulation in chronic poisoning in experimental animals, which was accompanied by a decrease in the intensity of lipid peroxidation.
Для достижения этого технического результата заявляемый способ профилактики хронической токсической коагулопатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении, включающий ежедневное введение антиоксиданта и тяжелого металла (прокоагулянта), отличается тем, что животным вводят мелаксен один раз в сутки в дозе 5 мг/кг через зонд в желудок в течение двух месяцев одновременно с ежедневным внутрижелудочным введением раствора хлорида никеля в дозе 5 мг/кг, в пересчете на металл.To achieve this technical result, the claimed method for the prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals with chronic poisoning, including the daily administration of an antioxidant and heavy metal (procoagulant), is characterized in that animals are injected with melaxen once a day at a dose of 5 mg / kg through a tube into the stomach for two months at the same time as the daily intragastric administration of a solution of nickel chloride in a dose of 5 mg / kg, in terms of metal.
Ежедневное профилактическое введение мелаксена через зонд в желудок в дозе 5 мг/кг одновременно с внутрижелудочным введением раствора хлорида никеля приводит к уменьшению патологических сдвигов показателей клеточного и плазменного гемостаза за счет уменьшения цитотоксичности никеля, мембранопротекторного и антиоксидантного действия мелатонина.. Заявленный способ является эффективным, экономически выгодным и легко воспроизводимым.Daily prophylactic administration of melaxen through a probe into the stomach at a dose of 5 mg / kg simultaneously with intragastric administration of a solution of nickel chloride leads to a decrease in pathological changes in cell and plasma hemostasis due to a decrease in nickel cytotoxicity, membrane-protective and antioxidant effects of melatonin .. The claimed method is effective, economically profitable and easily reproducible.
По имеющимся у авторов сведениям совокупность существенных признаков, характеризующих сущность заявляемого изобретения, не известна, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «новизна».According to the information available to the authors, the set of essential features characterizing the essence of the claimed invention is not known, which allows us to conclude that the invention meets the criterion of "novelty."
По мнению авторов, сущность заявляемого изобретения не следует для специалистов явным образом из известного уровня медицины, так как из него не выявляется вышеуказанная возможность получения способа профилактики хронической токсической коагулопатии, отличающегося тем, что животным вводят мелаксен один раз в сутки в дозе 5 мг/кг через зонд в желудок в течение двух месяцев одновременно с ежедневным внутрижелудочным введением раствора хлорида никеля в дозе 5 мг/кг, в пересчете на металл, что позволяет сделать вывод о соответствии критерию «изобретательский уровень».According to the authors, the essence of the claimed invention should not be obvious to specialists from a known level of medicine, since it does not reveal the above possibility of obtaining a method for the prevention of chronic toxic coagulopathy, characterized in that animals are administered melaxen once a day at a dose of 5 mg / kg through a tube into the stomach for two months simultaneously with the daily intragastric administration of a solution of nickel chloride in a dose of 5 mg / kg, calculated on the metal, which allows us to conclude that the criterion is met inventive step ".
Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения, в принципе может быть многократно использована в медицине с получением результата, заключающегося в эффективном и легко воспроизводимом способе профилактики хронической токсической коагулопатии, путем уменьшения интенсивности процессов перекисного окисления липидов, восстановления ферментов антиоксидантной защиты, подавления активации свертывающей и восстановления противосвертывающей и фибринолитической систем, уменьшения уровня тромбинемии при хроническом отравлении, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «промышленная применимость».The set of essential features characterizing the essence of the invention, in principle, can be repeatedly used in medicine to obtain a result consisting in an effective and easily reproducible method for the prevention of chronic toxic coagulopathy, by reducing the intensity of lipid peroxidation, restoration of antioxidant enzymes, suppression of coagulation activation and restoration anticoagulant and fibrinolytic systems, reducing the level of thrombinemia in chronic eskom poisoning, which allows to conclude that the invention to the criterion "industrial applicability".
Данный способ осуществляется следующим образом.This method is as follows.
Для получения токсического вещества хлорид никеля растворяют в дистиллированной воде таким образом, что на единицу раствора, равную 1 мл, приходится 2,5 мг никеля, в пересчете на металл. На каждые 100 г массы крысы вводят 0,2 мл токсического раствора, что не является чрезмерной водной нагрузкой на организм экспериментального животного.To obtain a toxic substance, nickel chloride is dissolved in distilled water in such a way that 2.5 mg of nickel, in terms of metal, is per unit solution equal to 1 ml. For every 100 g of rat mass, 0.2 ml of a toxic solution is injected, which is not an excessive water load on the body of the experimental animal.
Раствор мелаксена приготавливают таким образом, что на каждую единицу раствора, равную 1 мл, приходится 5 мг мелаксена. Раствор мелаксена готовят ежедневно перед внутрижелудочным введением.Melaxen solution is prepared in such a way that for each unit of solution equal to 1 ml, 5 mg of melaxen is necessary. Melaxen solution is prepared daily before intragastric administration.
Ранее в нашей лаборатории было показано, что применение Мелаксена в дозе 10 мг/кг массы эффективно профилактирует морфо-функциональные изменения у крыс при хронической токсической кардиопатии, нефро- и гепатопатии вызванных поступлением в организм тяжелых металлов - цинка, кадмия и свинца в эксперименте (Брин В.Б., Митциев А.К. 2016). Однако по данным (Лазарева Е.Н. и соавт. 2013), изолированное введение мелаксена интактным животным в дозе 10 мг/кг может оказывать влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, подавляя активность тромбоцитов. Вместе с тем показана корригирующая способность мелаксена в дозе 1 мг/кг: на фоне «аспириновой» гипоагрегации - уменьшается дезагрегационный эффект ацетилсалициловой кислоты, а в условиях «кальциевой» гиперагрегации напротив снижается агрегационная активность тромбоцитов (Лазарева Е.Н. и соавт. 2013). В предлагаемом способе используется доза мелатонина - 5 мг/кг с целью профилактики никелевой коагулопатии при хронической интоксикации.Earlier in our laboratory, it was shown that the use of Melaxen in a dose of 10 mg / kg mass effectively prevents morphological and functional changes in rats with chronic toxic cardiopathy, nephro- and hepatopathy caused by the ingestion of heavy metals - zinc, cadmium and lead in the experiment (Brin V.B., Mitsiev A.K. 2016). However, according to (Lazareva E.N. et al. 2013), isolated administration of melaxen to intact animals at a dose of 10 mg / kg may affect vascular-platelet hemostasis, inhibiting platelet activity. At the same time, the corrective ability of melaxen at a dose of 1 mg / kg was shown: against the background of “aspirin” hypoaggregation, the disaggregation effect of acetylsalicylic acid decreases, and in conditions of “calcium” hypeaggregation, on the contrary, the aggregation activity of platelets decreases (Lazareva E.N. et al. 2013) . The proposed method uses a dose of melatonin - 5 mg / kg for the prevention of nickel coagulopathy in chronic intoxication.
Двум группам животных вводят раствор хлорида никеля в дозе 5 мг/кг через атравматичный зонд в желудок ежедневно 1 раз в сутки в течение 60 дней. Одновременно с первого дня введения хлорида никеля одной группе каждый день внутрижелудочно вводят мелаксен в дозе 5 мг/кг через атравматичный зонд.Two groups of animals are injected with a solution of nickel chloride in a dose of 5 mg / kg through an atraumatic probe into the stomach daily 1 time per day for 60 days. At the same time, from the first day of administration of nickel chloride to one group, melaxen is administered intragastrically at a dose of 5 mg / kg through an atraumatic probe every day.
Состояние системы гемостаза и процессов перекисного окисления липидов оценивают через два месяца. В крови определяются показатели, характеризующие: сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза (количество тромбоцитов и их агрегационную активность); коагуляционное звено гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), лебетоксовое время (ЛЕТ), тромбиновое время (ТВ), содержание фибриногена. По активности антитромбина III (AT III) судят о состоянии противосвертывающей системы, по времени XIIa- калликреин зависимого фибринолиза (XIIa-ЗЛ) исследуют состояние фибринолитической системы, по концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) судят об уровне тромбинемии.The state of the hemostatic system and lipid peroxidation processes are evaluated after two months. In the blood, indicators are determined that characterize: the vascular-platelet link of hemostasis (platelet count and their aggregation activity); coagulation link of hemostasis: activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PV), lebetox time (YEAR), thrombin time (TB), fibrinogen content. The antithrombin III (AT III) activity is used to judge the state of the anticoagulant system, the time of XII-kallikrein-dependent fibrinolysis (XIIa-ZL) is used to examine the state of the fibrinolytic system, and the level of thrombinemia is determined by the concentration of soluble fibrin-monomer complexes (RFMCs).
Об интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) судят по концентрации малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах и уровню гидроперекисей в плазме крови. Определение активности каталазы в эритроцитах производят с целью оценки эффективности антиоксидантной защиты (АОЗ).The intensity of the processes of lipid peroxidation (LP) is judged by the concentration of malondialdehyde (MDA) in red blood cells and the level of hydroperoxides in blood plasma. The determination of catalase activity in red blood cells is carried out in order to assess the effectiveness of antioxidant protection (AOD).
Опыты демонстрируют эффективность применения Мелаксена с целью профилактики хронической токсической коагулопатии. Мелатонин способствует уменьшению выраженности изменений клеточного и плазменного гемостаза, снижает уровень тромбинемии благодаря выраженной антиоксидантной активности в условиях хронической никелевой интоксикации.The experiments demonstrate the effectiveness of the use of Melaxen for the prevention of chronic toxic coagulopathy. Melatonin helps to reduce the severity of changes in cellular and plasma hemostasis, reduces the level of thrombinemia due to the pronounced antioxidant activity in conditions of chronic nickel intoxication.
Пример конкретного выполнения.An example of a specific implementation.
Двум группам крыс-самцов линии Вистар (по 10 крыс в каждой) массой 200-300 г вводили через атравматичный зонд в желудок раствор хлорида никеля в дозе 5 мг/кг каждый день в течение 60 дней. Одновременно, с первого дня введения хлорида никеля, группе №2 каждый день внутрижелудочно вводился мелаксен в дозе 5 мг/кг. Контролем служили интактные животные (10 крыс) содержащиеся в стандартных условиях вивария, и животные с внутрижелудочным введением только мелаксена (10 крыс).Two groups of male Wistar rats (10 rats each) weighing 200-300 g were injected through an atraumatic tube into the stomach with a solution of nickel chloride at a dose of 5 mg / kg every day for 60 days. At the same time, from the first day of nickel chloride administration, group 2 every day intragastrically administered melaxen at a dose of 5 mg / kg. The controls were intact animals (10 rats) kept under standard vivarium conditions, and animals with intragastric administration of melaxen alone (10 rats).
Через 60 дней исследовали показатели свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем и активность процессов перекисного окисления липидов.After 60 days, the parameters of coagulation, anticoagulation and fibrinolytic systems and the activity of lipid peroxidation processes were studied.
Для оценки функционального состояния свертывающей системы крови, определяли: агрегацию тромбоцитов (Born G.V., 1962) (агрегометр «Solar», индуктор - ADP, конечная концентрация 10,0 мкг/мл); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); протромбиновое время (ПВ); лебетоксовое время (ЛЕТ) (Баркаган З.С., Цывкина Л.П. 1988); тромбиновое время (ТВ); содержание фибриногена по методу Клаусса; концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) определяли количественным вариантом фенантролинового теста; активность антитромбина III (AT III); XIIa-калликреин зависимый фибринолиз (XIIa-ЗЛ). Исследование гемокоагуляционных свойств крови проводилось по стандартным методикам (Петрищев Н. Н. Папаян Л.П. 1999; Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А., 2011) с применением диагностических наборов фирмы «Технология стандарт», (Россия).To assess the functional state of the blood coagulation system, the following were determined: platelet aggregation (Born G.V., 1962) (“Solar” aggregometer, inductor — ADP, final concentration 10.0 μg / ml); activated partial thromboplastin time (APTT); prothrombin time (PV); Lebetoks time (YEARS) (Barkagan Z.S., Tsyvkina L.P. 1988); thrombin time (TV); fibrinogen content according to the Clauss method; the concentration of soluble fibrin-monomer complexes (RFMCs) was determined by a quantitative version of the phenanthroline test; antithrombin III activity (AT III); XIIa-kallikrein-dependent fibrinolysis (XIIa-ZL). The study of blood coagulation properties of blood was carried out according to standard methods (Petrishchev N.N. Papayan L.P. 1999; Momot A.P., Tsyvkina L.P., Taranenko I.A., 2011) using diagnostic kits of the company "Technology Standard" , (Russia).
Для оценки липопероксидации и антиоксидантного потенциала определяли содержание: малонового диальдегида (МДА) (Данилова Л.А., 2003), гидроперекисей (ГП) (диеновые конъюгаты и диеновые кетоны) в плазме крови (Камышников B.C., 2003), активность каталазы по методу E.Beutler (Данилова Л.А., 2003). Тесты выполнялись на спектрофотометре «Solar-300», турбидиметрическом коагулометре «CGL-2110» и агрегометре «АР-2110» Solar (Беларусь).To evaluate lipoperoxidation and antioxidant potential, we determined the content of: malondialdehyde (MDA) (Danilova L.A., 2003), hydroperoxides (GP) (diene conjugates and diene ketones) in plasma (Kamyshnikov BC, 2003), catalase activity according to method E .Beutler (Danilova L.A., 2003). Tests were performed on a Solar-300 spectrophotometer, a CGL-2110 turbidimetric coagulometer, and an Solar AP-2110 aggregometer (Belarus).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистических программ Statistica 10.0 (StatSoft, Inc.), Microsoft Excel 2003. Данные представлены в виде медианы (Me), [25-75] процентили выборки. Использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни для оценки статистической значимости различий (Стентон Гланц., 1999). Рассчитывали коэффициент ранговой корреляции (rs) Спирмена для анализа силы взаимосвязей между исследуемыми параметрами. Для всех тестов статистически достоверными считались различия при р<0,05.Statistical processing of the results was carried out using statistical programs Statistica 10.0 (StatSoft, Inc.), Microsoft Excel 2003. The data are presented as the median (Me), [25-75] percentile of the sample. The nonparametric Mann-Whitney U test was used to evaluate the statistical significance of differences (Stanton Glants., 1999). Spearman's rank correlation coefficient (r s ) was calculated to analyze the strength of the relationships between the studied parameters. For all tests, differences at p <0.05 were considered statistically significant.
Проведенные исследования показали, что внутрижелудочное введение хлорида никеля в дозе 5 мг/кг массы тела каждый день в течение двух месяцев способствовало развитию токсической коагулопатии (Таблица 1.).Studies have shown that intragastric administration of nickel chloride at a dose of 5 mg / kg body weight every day for two months contributed to the development of toxic coagulopathy (Table 1.).
Выявлялось подавление активности клеточного звена гемостаза тромбоцитопения. Наблюдалась тенденция к уменьшению концентрации фибриногена в плазме крови. На фоне укорочения АЧТВ и тромбинового времени происходило удлинение протромбинового времени, лебетоксовое время статистически не отличалось от интактного контроля. Изолированное удлинение ПВ при нормальном ЛЕТ может свидетельствовать о снижении активности VII фактора свертывающей системы (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., 1988) вероятно вследствие нарушения синтетической функции печени при металлотоксикозе. Это подтверждает ранее полученные данные, где в разных дозах и в разные сроки выявлялись дистрофические и некробиотические изменения в тканях почек, печени и сердца при хронической никелевой интоксикации (Такоева Е.И. и др., 2012; Брин В.Б., Закс Т.В., 2015).There was a suppression of the activity of the cell component of hemostasis thrombocytopenia. There was a tendency to a decrease in the concentration of fibrinogen in blood plasma. Against the background of shortening of the APTT and thrombin time, the prothrombin time lengthened; the latin -ox time was not statistically different from the intact control. An isolated extension of PV during normal YEARs may indicate a decrease in the activity of factor VII of the coagulation system (Barkagan Z.S., Tsyvkina L.P., 1988) probably due to impaired synthetic liver function in metallotoxicosis. This confirms the previously obtained data, where at different doses and at different times dystrophic and necrobiotic changes were detected in the tissues of the kidneys, liver and heart during chronic nickel intoxication (Takoeva E.I. et al., 2012; Brin V.B., Sachs T .V., 2015).
Вместе с тем регистрировалось угнетение противосвертывающего звена гемостаза (снижалась активность антитромбина (III)), истощение резервных возможностей фибринолитической системы (замедление фXIIa-зависимого эуглобулинового лизиса) и достоверное увеличение содержания растворимых фибрин мономерных комплексов, что свидетельствует о наличии тромбинемии.At the same time, inhibition of the anticoagulant link of hemostasis was recorded (antithrombin (III) activity decreased), depletion of the reserve capacity of the fibrinolytic system (deceleration of the xIIa-dependent euglobulin lysis) and a significant increase in the content of soluble fibrin monomeric complexes, which indicates the presence of thrombinemia.
Параметры системы гемостаза при хронической интоксикации коррелировали с изменениями активности процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантных ферментов под влиянием никеля у животных.The parameters of the hemostatic system in chronic intoxication correlated with changes in the activity of lipid peroxidation and antioxidant enzymes under the influence of nickel in animals.
Снижение активности каталазы у крыс, внутрижелудочно получавших хлорид никеля, сочеталось с увеличением концентрации малонового диальдегида, выявлялось истощение уровня гидроперекисей в плазме крови относительно фоновых значений, что свидетельствует об активации процессов липопероксидации (Таблица 2.).The decrease in catalase activity in rats intragastrically receiving nickel chloride was combined with an increase in the concentration of malondialdehyde, depletion of the level of hydroperoxides in the blood plasma relative to the background values was revealed, which indicates the activation of lipid peroxidation processes (Table 2.).
Выявлена значимая положительная корреляция энзиматической активности каталазы с антитромбином III (rs=0,73;P<0,05), а также высокая степень обратной корреляции с показателями XIIa-ЗЛ (rs=-0,69;P<0,05). Изменения показателей РФМК и сдвиги МДА были ассоциированы тесно положительно (rs=0,77;Р<0,02). Это может свидетельствовать о роли свободнорадикального окисления в механизмах активации внутрисосудистого свертывания крови, угнетении противосвертывающего и фибринолитического звеньев гемостаза и развития тромбинемии при никелевой интоксикации.A significant positive correlation was found between the enzymatic activity of catalase and antithrombin III (r s = 0.73; P <0.05), as well as a high degree of inverse correlation with XIIa-ZL parameters (r s = -0.69; P <0.05 ) Changes in the RFMC indices and MDA shifts were closely positively associated (r s = 0.77; P <0.02). This may indicate the role of free radical oxidation in the mechanisms of activation of intravascular coagulation, inhibition of anticoagulation and fibrinolytic hemostasis and the development of thrombinemia in nickel intoxication.
Анализ параметров гемостаза у контрольной группы животных, получавших в течение двух месяцев только мелаксен в дозе 5 мг/кг массы тела свидетельствует об отсутствии влияния препарата на свертывающую систему крови. Выявлялась незначительная тенденция к уменьшению количества тромбоцитов относительно интактного контроля, но степень АДФ агрегации не изменялась (Таблица 1).The analysis of hemostasis parameters in the control group of animals receiving only melaxen at a dose of 5 mg / kg body weight for two months indicates the absence of the effect of the drug on the blood coagulation system. A slight tendency to a decrease in the number of platelets relative to the intact control was revealed, but the degree of ADP aggregation did not change (Table 1).
Результаты исследования показали, что, у опытных животных с профилактическим введением Мелаксена на фоне хронической интоксикации хлоридом никеля изменения показателей клеточного и плазменного гемостаза были менее выражены. Мелатонин способствовал уменьшению степени тромбоцитопении (Таблица 1). Количество тромбоцитов было ниже относительно интактных животных, но больше, чем у опытной группы животных. ПВ укорачивалось относительно группы с изолированным введением хлорида никеля (р<0,05), но относительно контроля статистически значимых различий не было. Выявлялись менее выраженные изменения АЧТВ и ТВ.The results of the study showed that, in experimental animals with the prophylactic administration of Melaxen against the background of chronic intoxication with nickel chloride, changes in the indicators of cellular and plasma hemostasis were less pronounced. Melatonin contributed to a decrease in the degree of thrombocytopenia (Table 1). The platelet count was lower relative to intact animals, but more than in the experimental group of animals. PV was shortened relative to the group with isolated nickel chloride administration (p <0.05), but there were no statistically significant differences with respect to control. Less pronounced changes in APTT and TV were detected.
Введение мелаксена в условиях хронической интоксикации хлоридом никеля способствовало уменьшению выраженности изменений противосвертывающей и фибринолитической систем. Это выражалось в увеличении активности АТ(III) и укорочении времени XIIa-зависимого фибринолиза по сравнению с крысами получавшими только хлорид никеля (р<0,05 и р<0,01). Уменьшался уровень тромбинемии (Таблица 1). Концентрация растворимых фибринмономерных комплексов была выше интактного контроля (р<0,05), но ее уровень был достоверно ниже, чем у опытных крыс с введением только NiCl2.The introduction of melaxen under conditions of chronic intoxication with nickel chloride contributed to a decrease in the severity of changes in the anticoagulant and fibrinolytic systems. This was expressed in an increase in the activity of AT (III) and a shorter time for XIIa-dependent fibrinolysis compared to rats treated with nickel chloride alone (p <0.05 and p <0.01). The level of thrombinemia decreased (Table 1). The concentration of soluble fibrinmonomeric complexes was higher than the intact control (p <0.05), but its level was significantly lower than in experimental rats with the introduction of only NiCl2.
Профилактическое применение мелаксена способствовало повышению уровня активности каталазы в эритроцитах с одновременным снижением концентрации малонового диальдегида и восстановлением уровня гидроперекисей в плазме крови, что свидетельствует о выраженном антиоксидантном действии мелаксена в условиях хронической никелевой интоксикации (Таблица 2).The prophylactic use of melaxen contributed to an increase in the level of catalase activity in erythrocytes with a simultaneous decrease in the concentration of malondialdehyde and the restoration of the level of hydroperoxides in the blood plasma, which indicates a pronounced antioxidant effect of melaxen in chronic nickel intoxication (Table 2).
Из вышеизложенного следует, что профилактическое применение мелаксена в условиях хронической никелевой интоксикации является эффективным способом профилактики хронической токсической коагулопатии. Полученные данные могут стать экспериментальным основанием для разработки алгоритмов комплексного лечения и профилактики нарушений механизмов регуляции свертывающей системы с использованием мелаксена в регионах с техногенным загрязнением окружающей среды тяжелыми металами, проведения у населения ежегодного обследования состояния системы гемостаза.From the above it follows that the prophylactic use of melaxen in conditions of chronic nickel intoxication is an effective way to prevent chronic toxic coagulopathy. The data obtained can become an experimental basis for the development of algorithms for the complex treatment and prevention of violations of the regulation mechanisms of the coagulation system using melaxen in regions with technogenic environmental pollution by heavy metals, and conducting annual hemostasis screening of the population.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018116518A RU2683723C1 (en) | 2018-05-03 | 2018-05-03 | Method for prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018116518A RU2683723C1 (en) | 2018-05-03 | 2018-05-03 | Method for prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2683723C1 true RU2683723C1 (en) | 2019-04-01 |
Family
ID=66089622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018116518A RU2683723C1 (en) | 2018-05-03 | 2018-05-03 | Method for prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2683723C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706386C1 (en) * | 2019-04-10 | 2019-11-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for preventing chronic lead coagulopathy in experimental animals |
| RU2715679C1 (en) * | 2019-07-15 | 2020-03-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of reducing pro-oxidant action of anticonvulsants in experiment |
| RU2739690C1 (en) * | 2020-01-24 | 2020-12-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for preventing chronic molybdenum coagulopathy |
| RU2788609C1 (en) * | 2022-05-11 | 2023-01-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prevention of chronic subleme coagulopathy in rats in experiment |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2229887C2 (en) * | 2002-08-05 | 2004-06-10 | Уральская государственная академия ветеринарной медицины | Method for decreasing blood and milk nickel level in cows of technogenic area |
| RU2400824C1 (en) * | 2009-07-21 | 2010-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Method of preventing nickel toxic in experimental animals in case of chronic poisoning |
| RU2468446C2 (en) * | 2010-11-29 | 2012-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Method of preventing chronic toxic hepatopathy |
| RU2497520C1 (en) * | 2012-07-17 | 2013-11-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России) | Method for correction of disturbed functional activity of platelets |
-
2018
- 2018-05-03 RU RU2018116518A patent/RU2683723C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2229887C2 (en) * | 2002-08-05 | 2004-06-10 | Уральская государственная академия ветеринарной медицины | Method for decreasing blood and milk nickel level in cows of technogenic area |
| RU2400824C1 (en) * | 2009-07-21 | 2010-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Method of preventing nickel toxic in experimental animals in case of chronic poisoning |
| RU2468446C2 (en) * | 2010-11-29 | 2012-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Method of preventing chronic toxic hepatopathy |
| RU2497520C1 (en) * | 2012-07-17 | 2013-11-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России) | Method for correction of disturbed functional activity of platelets |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CHEN CY et al. Effects of nickel chloride on human platelets: enhancement of lipid peroxidation, inhibition of aggregation and interaction with ascorbic acid. J Toxicol Environ Health A. 2001, 62(6), p.431-438. * |
| DAS K.K. et al. Primary concept of nickel toxicity - an overview. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology, 2018, DOI: https://doi.org/10.1515/jbcpp-2017-0171. * |
| АЛБЕГОВА Ж.К. и др. Эффекты применения энтеросорбентов у животных с хронической интоксикацией хлоридом никеля. Кубанский научный медицинский вестник. 2010, N 1 (115), стр. 5-7. d * |
| АЛБЕГОВА Ж.К. и др. Эффекты применения энтеросорбентов у животных с хронической интоксикацией хлоридом никеля. Кубанский научный медицинский вестник. 2010, N 1 (115), стр. 5-7. ТАКОЕВА Е. А. Патогенитические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах на фоне интоксикации солями никеля. Владикавказ. 2010. автореф. диссер, стр.7-10. DAS K.K. et al. Primary concept of nickel toxicity - an overview. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology, 2018, DOI: https://doi.org/10.1515/jbcpp-2017-0171. CHEN CY et al. Effects of nickel chloride on human platelets: enhancement of lipid peroxidation, inhibition of aggregation and interaction with ascorbic acid. J Toxicol Environ Health A. 2001, 62(6), p.431-438. * |
| ТАКОЕВА Е. А. Патогенитические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах на фоне интоксикации солями никеля. Владикавказ. 2010. автореф. диссер, стр.7-10. d * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706386C1 (en) * | 2019-04-10 | 2019-11-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for preventing chronic lead coagulopathy in experimental animals |
| RU2715679C1 (en) * | 2019-07-15 | 2020-03-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of reducing pro-oxidant action of anticonvulsants in experiment |
| RU2739690C1 (en) * | 2020-01-24 | 2020-12-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for preventing chronic molybdenum coagulopathy |
| RU2788609C1 (en) * | 2022-05-11 | 2023-01-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prevention of chronic subleme coagulopathy in rats in experiment |
| RU2794030C1 (en) * | 2022-07-14 | 2023-04-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prevention of toxic coagulopathy in rats |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2683723C1 (en) | Method for prevention of chronic toxic coagulopathy in experimental animals | |
| Stupnisek et al. | Pentadecapeptide BPC 157 reduces bleeding time and thrombocytopenia after amputation in rats treated with heparin, warfarin or aspirin | |
| Wallace et al. | Gastrointestinal safety and anti-inflammatory effects of a hydrogen sulfide–releasing diclofenac derivative in the rat | |
| Nduhirabandi et al. | Chronic melatonin consumption prevents obesity‐related metabolic abnormalities and protects the heart against myocardial ischemia and reperfusion injury in a prediabetic model of diet‐induced obesity | |
| Gurel et al. | Protective role of α-tocopherol and caffeic acid phenethyl ester on ischemia–reperfusion injury via nitric oxide and myeloperoxidase in rat kidneys | |
| Germoush et al. | Umbelliferone prevents oxidative stress, inflammation and hematological alterations, and modulates glutamate-nitric oxide-cGMP signaling in hyperammonemic rats | |
| Yang et al. | Ethyl pyruvate ameliorates acute alcohol-induced liver injury and inflammation in mice | |
| Boyacioglu et al. | The effect of L-carnitine on oxidative stress responses of experimental contrast-induced nephropathy in rats | |
| El Sayed et al. | Protective effect of methylene blue on TNBS-induced colitis in rats mediated through the modulation of inflammatory and apoptotic signalling pathways | |
| Albert et al. | Oxidative stress and endoplasmic stress in calcium oxalate stone disease: the chicken or the egg? | |
| Barlas et al. | Melatonin protects against pancreaticobiliary inflammation and associated remote organ injury in rats: role of neutrophils | |
| Vasdev et al. | Role of the immune system in hypertension: modulation by dietary antioxidants | |
| Sujithra et al. | Allyl methyl sulfide, an organosulfur compound alleviates hyperglycemia mediated hepatic oxidative stress and inflammation in streptozotocin-induced experimental rats | |
| Fu et al. | Elimination of intracellular calcium overload by BAPTA-AM-loaded liposomes: a promising therapeutic agent for acute liver failure | |
| Idrovo et al. | Post-treatment with the combination of 5-aminoimidazole-4-carboxyamide ribonucleoside and carnitine improves renal function after ischemia/reperfusion injury | |
| Li et al. | Immunomodulatory effects of heme oxygenase-1 in kidney disease | |
| Liang et al. | Gender differences in cardiac remodeling induced by a high-fat diet and lifelong, low-dose cadmium exposure | |
| RU2706386C1 (en) | Method for preventing chronic lead coagulopathy in experimental animals | |
| Mirkov et al. | Intestinal toxicity of oral warfarin intake in rats | |
| Viswanadha et al. | The role of mitochondria in piperine mediated cardioprotection in isoproterenol induced myocardial ischemia | |
| Grattagliano et al. | Mitochondria in liver diseases | |
| Odigie et al. | Effect of chronic exposure to low levels of lead on renal function and renal ultrastructure in SD rats | |
| Zhao et al. | Preventive effect of collagen peptides from Acaudina molpadioides on acute kidney injury through attenuation of oxidative stress and inflammation | |
| RU2829177C2 (en) | Method for preventing toxic coagulopathy in rats | |
| RU2794030C1 (en) | Method for prevention of toxic coagulopathy in rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200504 |