RU2681544C2 - Локальные антибиотические композиции - Google Patents
Локальные антибиотические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681544C2 RU2681544C2 RU2016134417A RU2016134417A RU2681544C2 RU 2681544 C2 RU2681544 C2 RU 2681544C2 RU 2016134417 A RU2016134417 A RU 2016134417A RU 2016134417 A RU2016134417 A RU 2016134417A RU 2681544 C2 RU2681544 C2 RU 2681544C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- silver
- composition
- carboxylate
- specified
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 191
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title abstract description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 120
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 116
- -1 aliphatic silver carboxylate Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 13
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- KWVVTSALYXIJSS-UHFFFAOYSA-L silver(ii) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ag+2] KWVVTSALYXIJSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- ARXVTYGOLNYKET-UHFFFAOYSA-L pyridine-2-carboxylate;silver Chemical compound [Ag].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 ARXVTYGOLNYKET-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 25
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 19
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- ANQVKHGDALCPFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1N1CCN(C)CC1 ANQVKHGDALCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YBAGJXAHJCEPHD-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2].C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2].C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-] YBAGJXAHJCEPHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 6
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- XUZMHUZZZREUHQ-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2] XUZMHUZZZREUHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 4
- CKDZHTMVLSSICW-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2] CKDZHTMVLSSICW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTYHQUJGIQUHMS-UHFFFAOYSA-M silver;hexadecanoate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LTYHQUJGIQUHMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 3
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 2
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- AQRYNYUOKMNDDV-UHFFFAOYSA-M silver behenate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O AQRYNYUOKMNDDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbutyrate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNSPGXKLAGVAY-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2].C(CCCCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ag+2].C(CCCCCCCCCCC)(=O)[O-] LPNSPGXKLAGVAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TUVVHZPYIBXONN-UHFFFAOYSA-L C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)[O-].[Ag+2].C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)[O-] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)[O-].[Ag+2].C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)[O-] TUVVHZPYIBXONN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 240000003243 Thuja occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008109 Thuja occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- OTCVAHKKMMUFAY-UHFFFAOYSA-N oxosilver Chemical class [Ag]=O OTCVAHKKMMUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORYURPRSXLUCSS-UHFFFAOYSA-M silver;octadecanoate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ORYURPRSXLUCSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/38—Silver; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антимикробную композицию, содержащую по меньшей мере одно серебросодержащее соединение, в том числе антимикробный агент, содержащий алифатический карбоксилат серебра, причем указанное серебро алифатического карбоксилата серебра имеет номинальную валентность 2, причем указанное по меньшей мере одно серебросодержащее соединение имеет среднюю валентность по меньшей мере 1,1; и основу-носитель. Указанное по меньшей мере одно серебросодержащее соединение диспергировано в указанной основе. Изобретение обладает антибиотическими свойствами, т.е. может уничтожать микроорганизмы, при этом избирательно демонстрирует относительную инертность по отношению к клеткам человека. Антимикробная композиция не темнеет или проявляет незначительное потемнее с увеличением концентрации серебросодержащего антимикробного агента. 19 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл., 118 пр.
Description
Настоящая заявка берет приоритет от предварительной заявки на патент США, порядковый номер 61/931,944, поданной 27 января 2014 года, которая включена в данный документ для всех целей, как если бы полностью изложена в данном документе.
ОБЛАСТЬ И УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к антибиотическим композициям и способам, и более конкретно, к локальным антибиотическим композициям, содержащим серебро (II), способам их производства, а также способам их применения.
Несмотря на то, что были достигнуты значительные успехи в лечении локальных ран, как острых, так и хронических, авторы полагают, что существует потребность дальнейшего совершенствования разработки рецептуры устойчивых, эффективных локальных антибиотических композиций и медицинских устройств; предметом настоящего описания и патентной формулы является удовлетворение этой потребности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с идеями настоящего изобретения предлагается антимикробная композиция, включающая: (а) по меньшей мере одно серебросодержащее соединение, в том числе антимикробный агент, содержащий алифатический карбоксилат серебра, причем серебро алифатического карбоксилата серебра имеет номинальную валентность 2, это по меньшей мере одно серебросодержащее соединение имеет среднюю валентность не менее 1,1; и (b) основу-носитель; указанное по меньшей мере одно серебросодержащее соединение диспергировано в этой основе.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается антимикробная композиция, пригодная для нанесения на кожную ткань, причем композиция включает: (а) по меньшей мере одно серебросодержащее соединение, в том числе по меньшей мере один карбоксилат серебра, причем серебро карбоксилата имеет номинальную валентность 2 или по меньшей мере 2, это по меньшей мере одно серебросодержащее соединение имеет среднюю валентность по меньшей мере 1,1; и (b) основу-носитель; причем указанное по меньшей мере одно серебросодержащее соединение однородно диспергировано в основе, композиция имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 4,0, по меньшей мере 4,1, по меньшей мере, 4,2 или по меньшей мере 4,3 отражательных единиц (reflective units, RU); композиция имеет общую концентрацию серебра по меньшей мере 0,10%, по меньшей мере 0,20%, по меньшей мере 0,30%, по меньшей мере 0,50%, по меньшей мере 0,70%, по меньшей мере 1,00%, по меньшей мере 1,5%, по меньшей мере 2,0%, по меньшей мере 2,5%, или, по меньшей мере 3,0%.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается антимикробная композиция, пригодная для использования при местном нанесении на кожную ткань, причем композиция включает по меньшей мере одно серебросодержащее соединение, в том числе антимикробный агент, содержащий по меньшей мере один карбоксилат серебра, причем серебро карбоксилата имеет номинальную валентность по меньшей мере 2; это по меньшей мере одно серебросодержащее соединение имеет среднюю валентность по меньшей мере 1,1.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается использование карбоксилата серебра при изготовлении лекарственного средства для лечения местного состояния, причем серебро карбоксилата серебра имеет номинальную валентность по меньшей мере, 1,1, по меньшей мере 1,2, по меньшей мере 1,3, по меньшей мере 1,4, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 1,6, по меньшей мере 1,7, по меньшей мере 1,8, по меньшей мере 1,9 или 2,0 или, по существу, 2,0.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается антимикробная композиция, пригодная для нанесения на кожную ткань, причем композиция включает: (а) по меньшей мере одно серебросодержащее соединение, в том числе антимикробный агент, содержащий по меньшей мере один карбоксилат серебра, причем серебро карбоксилата серебра имеет номинальную валентностью по меньшей мере 1,1; и (b) основу-носитель.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения карбоксилата серебра (II) или композиции с карбоксилатом серебра, причем указанный способ включает следующие этапы: (а) смешивание карбоновой кислоты и оксида серебра (II) с получением реакционной смеси; и (b) нагревание реакционной смеси с получением алифатического карбоксилата серебра, причем серебро алифатического карбоксилата серебра имеет номинальную валентность 2.
Полученная реакционная смесь, или карбоксилат серебра (II) в ней, может смешиваться с основой-носителем для получения композиции с карбоксилатом серебра (II).
Температура реакции может быть по меньшей мере 50°С, по меньшей мере 60°С или по меньшей мере 70°С, и более типично, по меньшей мере 80°С, по меньшей мере 84°С или по меньшей мере 86°С. Температура реакции может быть не более 135°С, не более 125°С, не более 115°С, не более 110°С, не более 107°С, не более 105°С, не более 103°С, не более 100°С, не более 98°С, не более 96°С или не более 94°С. Температура реакции может быть в диапазоне от 60°С до 110°С, от 80°С до 110°С, от 80°С до 105°С, от 84°С до 105°С, от 84°С до 100°С, от 84°С до 98°С, от 84°С до 96°С или от 86°С до 96°С.
Реакционную смесь можно перемешивать на протяжении по меньшей мере части этапа (b), и более типично, по существу, на протяжении всего этапа (b).
Карбоновую кислоту можно предварительно нагреть, при необходимости, перед смешиванием с оксидом серебра (II). Как правило, перед этим смешиванием карбоновая кислота доводится до жидкой формы.
Для формирования части реакционной смеси может вводиться растворитель или растворители. Предпочтительно, любые такие растворители должны быть недоступны или главным образом недоступны для окисления оксидом серебра (II), и могут выбираться по меньшей мере для частичного растворения карбоновой кислоты.
После осветления реакционной смеси нагревание может быть прекращено. Осветление может наблюдаться визуально или с помощью приборов.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет форму крема, эмульсии или мази.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления общее содержание серебра в композиции, или общее содержание серебра по меньшей мере одного серебросодержащего соединения, находится в диапазоне от 0,0005% до 20%, от 0,0005% до 12%, от 0,0005% до 7%, от 0,0005% до 3,5%, от 0,0005% до 3%, от 0,0005% до 2,5%, от 0,001% до 3,5%, от 0,005% до 3,5%, от 0,01% до 3,5%, от 0,03% до 3,5%, от 0,05% до 3,5%, от 0,10% до 3,5%, от 0,30% до 3,5%, от 0,5% до 3,5%, от 0,7% до 3,5% или от 0,9% до 3,5% по весу.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах содержание алифатического карбоксилата составляет по меньшей мере 0,1%, по весу Ag4O4, композиция белого цвета или по меньшей мере почти белого цвета.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах содержание алифатического карбоксилата составляет по меньшей мере 0,1%, по весу Ag4O4, композиция белого цвета или по меньшей мере почти белого цвета.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления композиция, как правило, имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 3,4, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 3,6, по меньшей мере 3,7, по меньшей мере 3,8 или по меньшей мере 3,9 отражательных единиц (RU), по меньшей мере в диапазоне от 0,1% до 1,7% по весу Ag4O4.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления общее содержание серебра указанного по меньшей мере одного серебросодержащего соединения находится в диапазоне от 0,09% до 1,7%, по весу Ag4O4, и композиция имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 4,0, по меньшей мере 4,1, по меньшей мере 4,2 или по меньшей мере 4,3 отражательные единиц (RU).
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления общее содержание серебра указанного по меньшей мере одного серебросодержащего соединения находится в диапазоне от 0,8% до 3,4% по весу, и композиция имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 3,6, по меньшей мере 3,7, по меньшей мере 3,8, или по меньшей мере 3,9 отражательных единиц (RU).
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления карбоксилат серебра и основу-носитель выбирают таким образом, что после стандартной обработки ультрафиолетовым светом (УФ), во время которой композиция подвергается постоянному облучению УФ в течение 12 часов при 240 нм, стандартное значение белизны композиции остается в пределах 0,6 RU, в пределах 0,5 RU, в пределах 0,4 RU, в пределах от 0,3 RU или в пределах 0,2 RU от исходного значения белизны композиции до обработки.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления карбоксилат серебра и основу-носитель выбирают таким образом, что после стандартной обработки ультрафиолетом (УФ), во время которой композиция подвергается постоянному воздействию УФ в течение 12 часов при 240 нм, значение белизны композиции после облучения УФ остается равным по меньшей мере 3,5 отражательных единиц (RU), по меньшей мере 3,6 RU, по меньшей мере 3,7 RU, по меньшей мере 3,8 RU, по меньшей мере 3,9 RU, по меньшей мере 4,0 RU или по меньшей мере 4,1 RU.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит карбоксилата серебра в диапазоне от 0,30% до 3,5%, от 0,4% до 3,5%, от 0,5% до 3,5%, от 0,6% до 3,5%, от 0,7% до 3,5%, от 0,30% до 3%, от 0,4% до 3%, от 0,5% до 3% или от 0,6% до 3% по весу.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления средняя валентность составляет по меньшей мере 1,2, по меньшей мере 1,3, по меньшей мере 1,4, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 1,6, по меньшей мере 1,7, по меньшей мере 1,8, по меньшей мере 1,9 или примерно 2,0.
В соответствии с другими признаками в описанных предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2,5%, менее 2,0%, менее 1,5%, менее 1,2%, менее 1%, менее 0,8%, менее 0,6% или менее 0,4% оксида цинка.
В соответствии с другими признаками в описанных предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2,5%, менее 2,0%, менее 1,5%, менее 1,2%, менее 1%, менее 0,8%, менее 0,6% или менее 0,4% отбеливающего агента, как например неорганический отбеливающий агент.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления весовое отношение отбеливающего агента по меньшей мере к указанному одному серебросодержащему соединению составляет менее чем 7:1, менее чем 5:1, менее чем 3:1, менее чем 2:1, менее чем 1,5:1, менее чем 1,2: 1, менее чем 1:1, менее чем 0,8:1, менее чем 0,6:1, менее чем 0,4:1, менее чем 0,3:1, менее чем 0,2:1, менее чем 0,1:1 или менее чем 0,05:1.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления отбеливающий агент включает, главным образом включает или по существу состоит из двухвалентной соли или оксида, как например соль или оксид кальция или соль или оксид магния.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит менее 10%, менее 9%, менее 8%, менее 6%, менее 4%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, менее 0,2%, менее 0,1% или менее 0,05%, в совокупности, серебросодержащих соединений, выбранных из группы, состоящей из фторида серебра (II) (AgF2), пиколината серебра (II) (C12H8AgN2O4) или любого другого содержащего серебро (II) соединения, который имеет атом азота в кольце или ароматическом кольце, оксида серебра (I) и оксида серебра (II).
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления указанный по меньшей мере один карбоксилат серебра включает двухвалентный или по меньшей мере двухвалентный карбоксилат серебра, имеющий углеродное число или среднее углеродное число меньше 40, меньше 38, меньше 36, меньше 34, меньше 33, меньше 32, меньше 31, меньше 30, меньше 29, меньше 28, меньше 27, меньше 25, меньше 23, меньше 22 или меньше 21.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере один карбоксилат серебра включает двухвалентный или по меньшей мере двухвалентный карбоксилат серебра, имеющий углеродное число или среднее углеродное число больше 9, больше 10 или больше 11.
В соответствии с другими признаками в описанных предпочтительных вариантах осуществления углеродное число или среднее углеродное число меньше 40 и больше 11, меньше 40 и больше 13, меньше 40 и больше 14, меньше 38 и больше 11, меньше 36 и больше 11, меньше 34 и больше 11, меньше 32 и больше 11, меньше 31 и больше 11, меньше 30 и больше 11, меньше 29 и больше 11, меньше 28 и больше 11 или меньше 27 и больше 11.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере одну карбоновую кислоту, необязательно включающую соответствующую карбоновую кислоту карбоксилата серебра, имеющего номинальную валентность по меньшей мере 2, молярное отношение соответствующей карбоновой кислоты к карбоксилату серебра, необязательно составляет по меньшей мере 0,01, по меньшей мере 0,025, по меньшей мере 0,05, по меньшей мере 0,1, по меньшей мере 0,2, по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 1,0, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2 или по меньшей мере 3.
В соответствии с другими признаками в описываемых предпочтительных вариантах осуществления углеводородную структуру карбоксилата выбирают по меньшей мере из одной группы, состоящей из полностью насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных структур.
В соответствии с другими признаками структура основной цепи карбоксилата включает по меньшей мере одну структуру, выбранную из группы, состоящей из прямой углеводородной цепи и разветвленной углеводородной цепи.
В соответствии с другими признаками структура основной цепи карбоксилата включает по меньшей мере одну структуру, выбранную из группы, состоящей из кольцевой структуры и ароматической структуры.
В соответствии с другими признаками карбоксилат включает карбоксилат серебра кето-карбоновой кислоты.
В соответствии с другими признаками композиция имеет, при 25°С, вязкость по меньшей мере 25 сП, по меньшей мере 100 сП, по меньшей мере 250 сП, по меньшей мере 500 сП, по меньшей мере 1000 сП, по меньшей мере 5000 сП, по меньшей мере 20000 сП, по меньшей мере 50000 сП, по меньшей мере 150000 сП, по меньшей мере 500000 сП, по меньшей мере 1000000 сП, по меньшей мере 3000000 сП или по меньшей мере 10000000 сП.
В соответствии с другими признаками композиция имеет определенное общее содержание серебра, а концентрация элементарного серебра в композиции составляет не более 50%, не более 30%, не более 15%, не более 5%, не более 3% или не более 1% от определенного общего содержания серебра.
В соответствии с другими признаками основа-носитель включает или преимущественно включает маслянистый материал, который может включать или преимущественно включать материал, выбранный из группы, состоящей из пчелиного воска, петролатума, жидкого воскового эфира, масла и полиэтиленового воска.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Описание изобретения приводится, только в качестве примера, со ссылкой на прилагаемые рисунки. В отношении конкретной ссылки на рисунки в деталях следует подчеркнуть, что показанные подробные данные приведены только в качестве примера и с целью иллюстративного рассмотрения предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, и представлены для обеспечения, как полагают, наиболее полезного и понятного описания принципов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. В связи с этим не предпринималось никаких попыток показать структурные детали изобретения более подробно, чем это необходимо для фундаментального понимания изобретения; описание вместе с рисунками делает очевидными для специалистов в данной области техники возможные пути воплощения отдельных форм изобретения на практике. Для обозначения одинаковых элементов на всех рисунках используются одинаковые условные обозначения.
На рисунках:
На Фигуре 1 представлен спектр резонанса электронного спина (ЭПР) для продукта реакции из Примера 4;
На Фигуре 2 представлен сравнительный спектр ЭПР пиколината Ag(II);
На Фигуре 3 представлен график инфракрасной (ИК) спектроскопии продукта реакции из Примера 6 против спектра сырьевого материала пальмитиновой кислоты;
На Фигуре 4 представлена гистограмма, демонстрирующая антибактериальную эффективность с течением времени алифатических карбоксилатов серебра (II) из Примеров 18-29 с использованием золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) 25923;
На Фигуре 5 представлена гистограмма, демонстрирующая антибактериальную эффективность с течением времени алифатических карбоксилатов серебра (II) из Примеров 18-29 с использованием кишечной палочки (Escherichia coli) 35218;
На Фигуре 6 представлена гистограмма, демонстрирующая антигрибковую эффективность с течением времени алифатических карбоксилатов серебра (II) из Примеров 18-29 с использованием диплоидного грибка (Candida albicans) 10231;
На Фигуре 7 представлен спектр ЭПР для смеси дистеарата серебра (90%) и дибегената серебра (10%);
На Фигуре 8 представлена гистограмма белизны композиции для композиций, содержащих: (1): Ag4O4 (0,7%); (2): Ag2O (0,7%); и (4): Ag(II) пиколинат (0,7%), каждый в основе, содержащей пчелиный воск (19,8%) и масло жожоба (79,5%), против композиции по изобретению, содержащей 0,7% дистеарата серебра, по существу в идентичной основе;
На Фигуре 9 представлена гистограмма белизны композиции для композиций с оксидом серебра (II) известного уровня техники, содержащих: (1): Ag4O4 (0,1%); (2): Ag4O4 (0,7%); (3): Ag4O4 (1,5%); и (4): Ag4O4 (3%) до и после воздействия УФ облучения;
На Фигуре 10 представлена гистограмма белизны композиции для композиций с оксидом серебра (I) известного уровня техники, содержащих: (1): Ag2O (0,1%); (2): Ag2O (0,7%); (3): Ag2O (1,5%); и (4): Ag2O (3%) до и после воздействия УФ облучения;
На Фигуре 11 представлена гистограмма белизны композиции для композиций по изобретению, полученных из Ag4O4 и пчелиного воска, до и после воздействия УФ облучения;
На Фигуре 12 представлена гистограмма белизны композиции для композиций известного уровня техники, содержащих Ag4O4 и различные неорганические отбеливатели, до и после воздействия УФ облучения;
На Фигуре 13 представлена гистограмма белизны композиции для композиций по изобретению, полученных из Ag4O4 и пчелиного воска, до и после воздействия УФ облучения, некоторые из композиций содержат различные неорганические отбеливатели; и
На Фигуре 14 представлена гистограмма белизны композиции для композиций по изобретению, содержащих карбоксилат серебра (II) в различных основах, до и после воздействия УФ облучения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Принципы композиций с карбоксилатом серебра (II), способов получения этих композиций и способов их применения, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть поняты лучше со ссылкой на рисунки и прилагаемое описание.
Прежде чем перейти к подробному описанию, по меньшей мере, одного варианта осуществления настоящего изобретения, следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается в своем применении деталями, изложенными в приведенном ниже описании. Изобретение допускает другие варианты осуществления или применение на практике или выполнение различными способами. Кроме того, следует понимать, что фразеология и терминология используется в настоящем документе для целей описания и их не следует рассматривать как ограничивающие.
Ag4O4 (тетроксид тетрасеребра) может быть в частности реактивным по отношению к другим компонентам локальных композиций, тем самым подвергая риску устойчивость композиции. Композиция может затем приобрести, что является недостатком, темно-коричневый или черный цвет.
Авторы настоящего изобретения изобрели способ получения композиций с карбоксилатом серебра (II), обладающих антимикробными свойствами. Многие из таких композиций могут быть по внешнему виду преимущественно светлого (например, светло-желтого, желтовато-коричневого или почти белого цвета) или белого цвета.
Поразительно, но по резкому контрасту с композициями, содержащими оксид серебра (II) и оксид серебра (I), композиции по настоящему изобретению не темнеют, или в лучшем случае проявляют незначительное потемнение, с увеличением концентрации серебросодержащего антимикробного агента.
Карбоксилаты серебра (II) в композициях по настоящему изобретению имеют, как правило, номинальную валентность 2 или по меньшей мере 2. Концентрация этих карбоксилатов серебра (II) в композициях может составлять, по меньшей мере 20 ppm (частей на миллион) и вплоть до 15% или вплоть до 20% по весу или более. В некоторых вариантах осуществления концентрация этих карбоксилатов серебра (II) составляет по меньшей мере 30 ppm, по меньшей мере 100 ppm, по меньшей мере 0,05%, по меньшей мере 0,10%, по меньшей мере 0,3%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 0,7%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15% или по меньшей мере 20%. Следует подчеркнуть, что было установлено, что концентрации уже 20 ppm обладают высокой эффективностью с точки зрения антимикробного или антибиотического действия.
В некоторых вариантах осуществления концентрация этих карбоксилатов серебра составляет не более 10%, не более 7%, не более 5%, не более 3,5%, не более 3% или не более 2,5%. В некоторых вариантах осуществления концентрация этих карбоксилатов серебра находится в диапазоне от 20 ppm до 50%, от 20 ppm до 45%, от 20 ppm до 40%, 20 ppm до 30%, от 20 ppm до 20%, от 20 ppm до 15%, от 20 ppm до 10%, от 20 ppm до 5%, от 100 ppm до 3%, от 0,05% до 3%, от 0,1% до 3%, от 0,2% до 3%, от 0,3% до 3%, от 0,5% до 3% или от 0,7 до 3%.
Композиции по настоящему изобретению, как было установлено, обладают антибиотическими свойствами, то есть, они могут атаковать и уничтожать по меньшей мере один вид или тип микроорганизмов, в то же время избирательно демонстрируют относительную инертность по отношению к клеткам человека и млекопитающих. Более типично, антибиотическое вещество избирательно атакует и уничтожает по меньшей мере один вид или тип микроорганизмов, который обычно населяет кожу, поверхностные раны, пролежни и тому подобное, в то же время демонстрирует относительную инертность по отношению к клеткам кожи человека и млекопитающих.
ПРИМЕРЫ
Далее сделана ссылка на следующие примеры, которые вместе с приведенным выше описанием иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
В этих примерах использованы следующие микробы: кишечная палочка (Escherichia coli) 35218 и золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) 25923, а также диплоидный грибок (Candida albicans) 10231, которые были получены из американской коллекции типовых культур (АТСС).
Что касается материалов и оборудования, оксид серебра (II) поступил из Ames Goldsmith Inc. (Нью-Джерси, США). Оксид серебра (II) обычно содержит по меньшей мере 90% Ag4O4 по весу и может содержать некоторое количество AgO и Ag2O.
Ag2O (каталожный №S1090), также известный как оксид серебра (I), поступил из Spectrum Chemicals (Нью-Джерси, США).
4-фенилмасляная кислота и 2-этил-капроновая кислота поступили из Sigma-Aldrich (позиции Р21005 и 538701, соответственно).
SYTO® bacterial count kit (набор для определения количества бактерий) и LIVE/DEAD® Funga Light™ Yeast Viability Kit (набор для определения жизнеспособности дрожжей) поступили из Invitrogen Inc. (Техас, США). Бактериальные бульонные культуры и питательные среды поступили из Remel Inc. (Нью-Йорк, США).
Для бактериальной культуры и бактериального анализа, соответственно, использовали микробный встряхивающий инкубатор (модель 311DS, Labnet Inc.) и проточный цитометр Attune (Invitrogen Inc.).
Спектры 1Н и 13С-ЯМР были получены на спектрометре Bruker DPX-300. Химические сдвиги выражены в ppm (части на миллион) при низком поле от Me4Si (TMS), который используется в качестве внутреннего стандарта. Значения приведены по δ шкале.
Масс-спектры низкого разрешения (LRMS) были получены также на Q-TOF микроспектрометре (Waters UK) с использованием ESI (электронная ионизация распылением).
Точки плавления были определены на приборе Фишера-Джонса и не были скорректированы.
Элементный анализ серебра проводили с помощью атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой (ICP) (Ultima 2, Jobin Yvon Horiba).
Спектры электронного парамагнитного резонанса (ESR) получали на спектрометре Elexsys Е500 EPR Х-диапазона (Bruker, Карлсруэ, Германия).
ПРИМЕР 1
Иллюстративная общая процедура получения композиций (например, мазей и концентратов карбоксилата серебра) в соответствии с настоящим изобретением заключается в следующем:
Порошок оксида серебра (II) взвешивают в чашке для взвешивания. Материал, содержащий карбоновую кислоту, как правило, в твердом состоянии при комнатной температуре, отмеряют в реакционный сосуд и нагревают, обычно до температуры в диапазоне от 88-93°С, чтобы получить жидкую среду. Черный порошок оксида серебра (II) вводят в горячую жидкость и реакционную смесь энергично перемешивают. Перемешивание продолжают при поддержании температуры в диапазоне 88-93°С в течение оставшейся части этого этапа. Как правило, раствор будет постепенно светлеть, так как реакционная смесь поддерживается при температуре 88-93°С. Может наблюдаться общая прогрессия цвета: цвет реакционной смеси может изменяться от черного (после добавления оксида серебра (II)) до оливково-зеленого и до темно-желтого цвета. Во многих случаях цвет реакционной смеси может продолжать развиваться до светло-желтого цвета и может далее развиться в почти белый и, наконец, в белый цвет.
Время реакции может составлять примерно от 1,5 до 48 часов, в зависимости от природы конкретного карбоксилата, молярного отношения оксида серебра (II) к функциональной группе карбоновой кислоты, условий смешивания (в том числе вязкости) и температуры. По желанию, реакция может быть прекращена намеренно, чтобы гарантировать наличие Ag4O4 в композиции.
Для особенно вязких материалов, содержащих карбоновую кислоту, вязкость реакционной смеси может быть снижена путем введения низшей карбоновой кислоты (например, кислоты С12), путем введения низшего (низкое углеродное число) карбоксилата серебра (например, карбоксилат серебра (II) С12) или путем возврата части продукта из ранее полученной порции карбоксилата серебра (II).
Продукционный материал из Примера 1 может подвергаться дальнейшей обработке по составлению композиции. Например, продукт может смешиваться с маслом и/или жидким восковым эфиром, как например масло жожоба. По желанию, в композицию может примешиваться один или несколько карбоксилатов серебра (I). Кроме того, может вводиться одно или несколько эфирных масел, как например масло пальмарозы. Перемешивание может продолжаться, как правило, в течение от 0,5 до 2 часов при охлаждении смеси до температуры ниже примерно 40°С. Композицию можно затем вылить в контейнеры для хранения.
ПРИМЕР 2
Иллюстративная общая процедура получения композиций и составов с карбоксилатом серебра (II) на основе эмульсии в соответствии с настоящим изобретением заключается в следующем: жидкость, как например воду, можно смешать или перемешать с высокой скоростью в сосуде для композиции предпочтительно с загустителем, как например бентонит или гекторит. Смешивание может продолжаться по мере того, как вводится карбоксилат серебра (II), предпочтительно в нагретом виде. По желанию, может быть добавлено эфирное масло, как например масло пальмарозы.
В некоторых случаях перед введением карбоксилата в сосуд для композиции можно нагреть и смешать с карбоксилатом серебра (II) жидкий восковой эфир.
Более высокие концентрации загустителя (например, 4-7% бентонит) ассоциируются с более густыми кремами; более низкие концентрации загустителя (например, 1-2% бентонит) ассоциируются с кремами, имеющими относительно низкую вязкость.
ПРИМЕР 3
30 грамм пчелиного воска и/или карбоновой кислоты расплавляют на нагревательной плите, как правило, при температуре примерно 100°С. После расплавления пчелиного воска и/или жирной кислоты добавляют 1 грамм AgO. Следует соблюдать осторожность, чтобы не допустить возгорания смеси.
От начального темного черного цвета смесь обычно светлеет, в конечном счете становится светло-желтого, почти белого или белого цвета. Затем 20 г эмульгирующего воска расплавляют при температуре примерно 90°С и после этого добавляют к описанной выше реакционной смеси и энергично перемешивают. Температуру можно затем медленно снизить примерно до 75°С. Следует соблюдать осторожность, чтобы не слишком снизить температуру, поскольку это может вызвать затвердение воска.
Отдельно, 680 грамм воды и 70 грамм бентонитовой глины можно перемешать в смесителе с большим сдвигом. Затем смесь можно перемешать при высоком значении в течение примерно 60 минут.
После этого к вышеуказанной смеси можно добавить 240 грамм масла жожоба, продолжая при этом процесс перемешивания. В этот момент к эмульсии можно добавить 50 грамм эмульгирующей смеси Ag-пчелиный воск/карбоновая кислота, продолжая при этом интенсивное перемешивание в течение 40 минут. Конечный продукт может представлять собой эмульсию, содержащую карбоксилат серебра (II).
ПРИМЕР 4
Смесь Ag4O4 (0,3 грамм, 24,22 ммоль) и 4-фенилмасляной кислоты (ароматическая алифатическая карбоновая кислота) (3,97 г, 2,42 ммоль) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционная смесь, сначала черная, в конце концов превратилась в белую. Образец, примерно 10 мг полученного белого твердого вещества, смешали с водой и небольшим количеством концентрированного аммиака и получили ЭПР спектр раствора. Полученный ЭПР спектр, представленный на Фигуре 1, указывает на наличие свободного радикала, как например Ag+2. На основании различных методик проведения испытаний, описанных ниже, продукт реакции представляет собой ди-4-фенилбутират серебра (II),.
Для сравнения на Фигуре 2 представлен ЭПР спектр пиколината Ag(II).
ПРИМЕР 5
Реакция, аналогичная описанной в Примере 4, была проведена с Ag4O4 (0,2 грамм, 1,61 ммоль) при замене 4-фенилмасляной кислоты на 2-этил-гексановую кислоту (1,86 грамм, 10 ммоль), разветвленную алифатическую карбоновую кислоту. Реакционная смесь, сначала черная, постепенно светлела и в конечном счете стала белой. 13С-ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) выполняли на белом твердом веществе с выходом ppm δ в 2-этил-гексановой кислоте, углерод СООН имеет химический сдвиг 177,34 ppm, тогда как в изолированной соли серебра углерод СОО- имеет химический сдвиг 179,4 ppm.
ПРИМЕР 6
Три (3,0) грамма Ag4O4 примешали к 40 грамм пальмитиновой кислоты. Реакционную смесь выдерживали в диапазоне от 90°С до 110°С в течение ночи, в результате чего получили белый воскообразный материал.
Полученный материал отправили на анализ инфракрасной (ИК) спектроскопии и результаты сравнили со спектром пальмитиновой кислоты, используемой при синтезе. Полученный ИК график представлен на Фигуре 3.
Пики в области волновых чисел 1519 и примерно 1420 (неразрешенное) могут указывать на СОО- асимметричные и симметричные валентные колебания карбоксилата. Пик 1519 точно соответствует пику для бегената серебра, как сообщается в Liu et al. in "Thermal Decomposition Process of Silver Behenate", Thermochimica Acta 440 (2006) 1-6, Elsevier Press. Такие пики отсутствуют в образце пальмитиновой кислоты.
Кроме того, С=O участок при волновом числе 1703 и С-О участок при волновом числе 1296 уменьшаются от жирной кислоты к продукту, что указывает на то, что число СООН групп уменьшается.
Эти доказательства убедительно свидетельствуют о формировании комплекса карбоксилата серебра.
ПРИМЕР 7-10
Все реакции, проведенные в Примерах 7-10, были выполнены с использованием 1,5 грамм Ag4O4, содержащего примерно 0,012 моль серебра. Эти реакции проводили с использованием n-докозанола в качестве среды или носителя, где вес n-докозанола и жирной кислоты составлял 40 грамм. Использовавшаяся пальмитиновая кислота содержала 97,4% пальмитиновой кислоты; отклонение от чистого материала учитывалось в молярных расчетах.
Результаты приведены в Таблице 1. Для молярных отношений 2:1 (карбоксильные группы: Ag4O4 на основе AgO) и выше было получено белое твердое вещество, тогда как для молярного отношения 1,6:1 было получено светло-коричневое твердое вещество. Казалось, что недостаточное количество карбоновой кислоты прореагировало с Ag4O4, следовательно, остальное количество Ag4O4 вступило в реакцию с растворителем, или, возможно, осталось частично непрореагировавшим.
Дополнительное подтверждение валентности серебра в карбоксилате приводится ниже.
ПРИМЕРЫ 11-14
Все реакции, проведенные в Примерах 11-14, были выполнены с использованием 1,5 грамм Ag4O4, содержащего примерно 0,012 молей серебра. Эти реакции проводили с использованием n-докозанола в качестве среды или носителя, где вес n-докозанола и жирной кислоты составлял 40 грамм. Использовавшаяся бегеновая кислота содержала 89,3% бегеновой кислоты; отклонение от чистого материала учитывалось в молярных расчетах.
Результаты сведены в Таблице 2:
Для молярных отношений выше 2:1 было получено белое твердое вещество. В Примере 13 немного меньшее количество бегеновой кислоты (меньше 0,3 грамм) прореагировало с Ag4O4 и реакционная смесь приобрела светло-коричневый цвет. Как указано выше, казалось, что недостаточное количество карбоновой кислоты прореагировало с Ag4O4, следовательно, избыток Ag4O4 вступил в реакцию с растворителем, или, возможно, оставался частично непрореагировавшим.
При молярном отношении 1:1, значительно ниже, чем 2:1, реакционная смесь приобрела коричнево-серый цвет.
ПРИМЕР 15-17
Пальмитат серебра (II) из Примера 7, бегенат серебра (II) из Примера 11 и 4-фенилбутират серебра (II) из Примера 4, каждый, были включены в основу-носитель, содержащую пчелиный воск и масло жожоба с получением композиций из Примеров 15-17 (1%/20% пчелиного воска/79% масла жожоба). Композиция показала физическую и химическую устойчивость. Каждую из композиций с пальмитатом серебра (II) (Пример 15), бегенатом серебра (II) (Пример 16) и 4-фенилбутиратом серебра (II) исследовали в течение 3-12 месяцев с целью оценки долгосрочной физической и химической устойчивости. Деградация композиций не наблюдалась: по существу не было никакой физической сегрегации фаз, и с течением времени композиции сохранили светлый/белый цвет.
Другие образцы карбоксилатов серебра (II) являются объектами непрерывного исследования старения. Различные композиции с карбоксилатом серебра (II) подвергаются воздействию ультрафиолетового (УФ) света в ускоренной процедуре испытаний. Результаты наряду с различными сравнительными примерами приведены ниже в Примерах 84-104.
ПРИМЕРЫ 18-29
Серию реакций между Ag4O4 и различными алифатическими карбоновыми кислотами, как правило, проводили в соответствии с методикой синтеза, представленной в Примере 1. При каждом синтезе 80 грамм конкретной карбоновой кислоты (в диапазоне от С8 до С26) или 80 грамм пчелиного воска переносили в реакционный сосуд.
Все эти алифатические карбоновые кислоты имеют температуру плавления ниже 90°С. После плавления конкретной карбоновой кислоты или кислот, при необходимости, температура может медленно увеличиваться примерно до 90-100°С. Реакция может проходить значительно медленнее или может прекратиться при более низких температурах, а при температуре выше примерно 105°С могут возникнуть, или даже преобладать, различные побочные реакции.
Далее вводили 3 грамма Ag4O4 и реакционную смесь перемешивали на протяжении реакции. Наблюдалась общая прогрессия цвета: цвет реакционной смеси обычно превращался из черного (после добавления черного порошка оксида серебра (II)) в оливково-зеленый до темно-желтого. В многих случаях цвет реакционной смеси продолжал развиваться, сначала в светло-желтый, а при дополнительном времени реакции в почти белый и, наконец, в белый цвет.
Оказалось, что реакции, как правило, идут к завершению в течение примерно 3-30 часов, в зависимости от конкретной жирной кислоты.
Примерно 320 грамм масла жожоба нагрели до примерно 88°С и ввели в реакционную смесь после того, как реакция оказалась завершенной. Затем смесь гомогенизировали в течение примерно 30 секунд, постепенно охладили до температуры примерно 40°С и перенесли в контейнеры для хранения.
Результаты реакции приведены в Таблице 3 ниже.
ПРИМЕР 30
1. Бактериальные клетки сначала высевали в колбу с культурой, содержащую трипсиновый соевый агар, согласно руководствам АТСС, в инкубаторе 311DS.
2. Клетки выдерживаются приблизительно 30 часов до достижения 90% конфлуентности. Клетки затем отдельно высевали в пробирки, содержащие 10 мл бульона, были приняты меры для поддержания идентичного количества клеток в каждой пробирке.
3. Для каждого экспериментального момента времени также был сделан посев в контрольной пробирке.
4. Стерильные бумажные диски обработали в биологическом шкафу и тщательно смазали их 1% испытуемой композицией.
5. Затем диск опустили в пробирку с бактериальным бульоном и поместили во встряхивающий инкубатор. В то же время «пустой» диск опустили в контрольный бактериальный бульон.
6. Процесс повторяли несколько раз, используя разные композиции и разную продолжительность испытаний.
ПРИМЕР 31
1. После того, как бактерии были обработаны с помощью конкретной композиции в течение назначенного момента времени (20-180 мин), пробирки вместе с соответствующим контрольным экземпляром были удалены из инкубатора. С помощью стерильного пинцета диск удалили и выбросили, а бактерии центрифугировали при 5000 g в течение 30 секунд.
2. Бактериальный осадок ресуспендировали в 2 мл свежего трипсинового соевого бульона.
3. В этот момент к клеткам добавили 2 μл бактериального красителя SYTO® (компонент А) и инкубировали в течение 5 мин.
4. После инкубации добавили 10 μл компонента В и продолжали инкубацию в течение еще 5 минут. Затем образцы проанализировали с помощью проточного цитометра. Проточный цитометр представляет результаты в виде процентного содержания от контроля и использует их как шкалу, количество клеток можно определить математически.
5. Количество бактерий определяется на основании окрашиваемости красителем SYTO®. Каждые 2 недели использовали новый набор, так как компоненты начинают деградировать примерно через 15 дней.
С помощью вышеупомянутой методики образцы проанализировали на жизнеспособность клеток, результаты были зарегистрированы, как представлено ниже в данном документе.
ПРИМЕРЫ 32-41
Антибактериальные характеристики алифатических карбоксилатов серебра (II) -- S Aureus
С помощью вышеприведенных методик оценивали антибактериальные характеристики большинства алифатических карбоксилатов серебра (II) из Примеров 18-29, используя золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) 25923. Результаты с течением времени представлены в виде гистограммы на Фигуре 4.
В течение 4-х часов измерений все 10 содержащих серебро (II) композиций показали антибактериальную активность. Из 10 композиций особенно эффективными оказались композиции, у которых углеродное число было выше С12, так что через 4 часа микробное число уменьшилось примерно до 1/5 - 1/3 контрольного значения.
ПРИМЕРЫ 42-51
С помощью вышеприведенных методик оценивали антибактериальные характеристики большинства алифатических карбоксилатов серебра (II) из Примеров 18-29, используя кишечную палочку (Escherichia coli) 35218. Результаты с течением времени представлены в виде гистограммы на Фигуре 5.
В течение 4-х часов измерений все 10 содержащих серебро (II) композиций показали антибактериальную активность. Из 10 композиций особенно эффективными оказались композиции, у которых углеродное число было выше С12, так что через 4 часа микробное число уменьшилось примерно до 0 - 1/3 контрольного значения.
ПРИМЕР 52
1. После обработки образца грибка конкретной композицией в течение назначенного момента времени (20-180 мин) пробирки вместе с соответствующим контрольным экземпляром удалили из инкубатора. С помощью стерильного пинцета диск удалили и выбросили, а образец грибка центрифугировали при 1000 g в течение 60 секунд.
2. Грибковый осадок ресуспендировали в 2 мл свежей жидкой среды Сабуро.
3. В этот момент к клеткам добавили 10 μл набора LIVE/DEAD® Funga Light™ Yeast Viability Kit и инкубировали в течение 5 минут.
4. Образцы затем проанализировали с помощью проточного цитометра. Проточный цитометр представляет результаты в виде процентного отношения к контролю и использует их как шкалу, количество клеток можно определить математически.
5. Грибковое число определяется на основании окрашиваемости с помощью набора LIVE/DEAD® Funga Light™ Yeast Viability Kit. Каждые 2 недели использовали новый набор, так как компоненты начинают деградировать примерно через 15 дней.
ПРИМЕРЫ 53-62
С помощью вышеприведенных методик оценивали антибактериальные характеристики большинства алифатических карбоксилатов серебра (II) из Примеров 18-29, используя диплоидный грибок (Candida albicans) 10231. Результаты с течением времени представлены в виде гистограммы на Фигуре 6.
В течение 4-х часов измерений все 10 содержащих серебро (II) композиций показали антибактериальную активность. Из 10 композиций особенно эффективными оказались композиции, которые имели углеродное число выше С12, так что через 6 часов микробное число в основном уменьшилось более чем на 
, и более типично, примерно на 60-75% по отношению к контрольному значению.
ПРИМЕР 63
Процедура синтеза была проведена в основном в соответствии с методикой, представленной в Примере 1. 30 грамм пальмитиновой кислоты нагрели в реакционном сосуде примерно до 98°С.
Далее ввели 3 грамма Ag4O4 и реакционную смесь перемешивали на протяжении примерно 48 часов. Цвет реакционной смеси, сначала черный от черного порошка оксида серебра (II), в конце концов стал белым.
Полученный концентрированный пальмитат серебра (II), (также известный, как дипальмитат серебра (II)) имел расчетную концентрацию примерно 46%, остальное составляла, главным образом, избыточная пальмитиновая кислота.
ПРИМЕР 64
Эмульсию приготовили в основном в соответствии с методикой, представленной в Примере 3. В смеситель с большим сдвигом ввели примерно 680 грамм воды и добавили в нее 70 грамм бентонитовой глины. Смесь перемешивали при высоком значении в течение 60 минут.
В химическом стакане 240 грамм масла жожоба нагрели до примерно 93°С, и ввели 10 грамм композиции с концентрированным пальмитатом серебра (II) из Примера 62. Затем смесь гомогенизировали в течение 1 минуты.
После этого эту смесь добавили в водно-бентонитовую основу и новую смесь перемешивали при высокой скорости в течение примерно 40 минут.
Полученная композиция представляла собой эмульсию, содержащую приблизительно 0,5% пальмитата серебра (II).
ПРИМЕР 65
Эмульсию приготовили в соответствии с методикой, представленной в Примере 64, но ввели только 2 грамма композиции с концентрированным пальмитатом серебра (II) из Примера 63.
Полученная композиция представляла собой эмульсию, содержащую приблизительно 0,1% пальмитата серебра (II).
ПРИМЕРЫ 66-68
1,4 грамма Ag4O4 ввели в нагретый пчелиный воск, смешивали до получения карбоксилата серебра (II) с помощью способа, описанного в Примере 1.
50 грамм расплавленного карбоксилата серебра (II) в пчелином воске затем добавили к 50 граммам предварительно расплавленного петролатума (Пример 66), АС-629 (Пример 67) и кокосового масла (Пример 68), в отдельных сосудах, нагревали до температуры примерно 80°С. Затем каждую смесь гомогенизировали и охладили.
Все три мази показали себя как мощные антимикробные средства.
EXAMPLES 69-71
В нагретый пчелиный воск ввели Ag4O4, как описано в предыдущих примерах.
10 грамм расплавленного карбоксилата серебра (II) в пчелином воске затем добавили к 50 граммам предварительно расплавленного петролатума (Пример 69), АС-629 (Пример 70) и кокосового масла (Пример 71), в отдельных сосудах, нагревали до температуры примерно 80°С. Затем каждую смесь гомогенизировали и охладили.
Все три мази показали себя как мощные антимикробные средства.
ПРИМЕР 72
Мазь на основе карбоксилата серебра (I) и масла жожоба получили в основном в соответствии с Примером 1, но с использованием коммерчески доступного пальмитата серебра (I).
Мазь, содержащая примерно 2,2% карбоксилата серебра по весу, продемонстрировала антимикробную активность.
ПРИМЕР 73
Мазь на основе карбоксилата серебра (I) получили в основном в соответствии с Примером 66, но с использованием коммерчески доступного стеарата серебра (I), вместо реакции оксида серебра (II) с пчелиным воском.
Мазь, содержащая примерно 1,3% карбоксилата серебра по весу, продемонстрировала антимикробную активность.
ПРИМЕР 74
Пальмитат серебра (II) из Примера 22 и пальмитат серебра (I) из Примера 72 нагревали отдельно и смешивали в соотношении 1:6 с получением смешанной композиции карбоксилата серебра (I)-серебра (II). Полученная композиция демонстрировала антимикробную активность.
ПРИМЕР 75
Лаурат серебра (II) из Примера 21 и пальмитат серебра (I) из Примера 72 нагревали отдельно и смешивали в соотношении 1:9. Полученная композиция продемонстрировала антимикробную активность.
ПРИМЕР 76
Определение органической кислоты, связанной с серебром в креме или мази, а также определение состояния окисления ионов серебра в карбоксилате серебра в них, можно выполнить следующим образом:
Образец крема смешали с толуолом для удаления липофильных веществ, оставляя органические соли в твердой или полутвердой фазе. Смесь центрифугировали и надосадочную жидкость слили. Остаток промыли эфиром, чтобы удалить остаточные следы толуола, и остаток высушили.
Затем остаток смешали с избытком трифторуксусной кислоты, чтобы преобразовать любые карбоксилаты серебра в трифторацетат серебра, высвобождая карбоксилаты как соответствующие свободные карбоновые кислоты. Полученную смесь выпарили. Остаток смешали с эфиром и центрифугировали, надосадочную жидкость отделили и выпарили.
Остаток, полученный после выпаривания эфира, проанализировали с помощью 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3). Остаток дал спектр, имеющий следующие характеристики: ppm δ 0,90 (t, 3Н), 1,25 (bs, 28Н), 1,61 (q, 2Н), 2,24 (t, 2Н), что указывает на то, что присутствующее соединение представляло собой стеариновую кислоту. Однако интеграция пика при 1,25 ppm указывает на присутствие небольшого количества дополнительных водородов, которые могут быть отнесены на счет небольшого количества (менее 10% от присутствующих кислот) бегеновой кислоты.
Второй образец остатка (207 мг), полученного после смешивания крема с толуолом, растворили в небольшом количестве концентрированной азотной кислоты. Раствор азотной кислоты промыли эфиром, эфир декантировали, а водную фазу разбавили водой.
Элементный анализ серебра с помощью ICP выявил, что количество полученного серебра (33,6 мг/л) соответствовало, в пределах точности ~97%, расчетной концентрации серебра в смеси дистеарата серебра (90%) и дибегената серебра (10%).
207 мг остатка, состоящего из 90/10 дистеарата/дибегената, дает расчетное значение серебра 32,5 мг/л. Это теоретическое значение 32,5 мг/л находится в пределах 3% от установленного значения 33,6 мг/л, указывая на то, что состоянием окисления ионов серебра было Ag+2. Если бы полученная соль представляла ионы Ag+1, расчетное количество серебра в 207 мг остатка составило бы 49 мг/л.
Кроме того, полученный спектр ESR, представленный на Фигуре 7, по-видимому, подтвердит присутствие Ag+2.
ПРИМЕР 77
Отражательную способность композиции, ее светлоту или белизну оценивали следующим образом: приблизительно 1 грамм конкретного образца (как правило, мази или крема) намазывали на площади 5 см на 5 см белой хлопчатобумажной ткани и распределяли равномерно, как правило, с помощью металлического шпателя.
Для оценки отражательной способности каждого образца использовали спектрофотометрический прибор LabScan ХЕ (HunterLab, Вирджиния). Принцип работы прибора относится к свойству отражения света. Образец ткани хранится в совершенно темном контейнере. Для измерения отражательной способности образец с помощью прибора подвергается воздействию регулируемого, повторяемого импульса света. Светлота образца, как правило, согласуется с отражательной способностью: более высокие значения соответствуют более светлым образцам.
Спектрофотометр имеет диапазон длин волн от 375 нм до 750 нм и оптическое разрешение 10 нм. Показатели спектрофотометра отображали цвет при использовании геометрии 0°/45°.
ПРИМЕР 78
Отражательную способность композиции оценивали как функцию продолжительности воздействия ультрафиолетового света следующим образом: использовали спектрофотометр LabScan ХЕ, описанный в Примере 74. Каждый образец непрерывно подвергался облучению ультрафиолетовым светом, генерируемым источником освещения. Непрерывное ультрафиолетовое облучение производилось с помощью 254 нм, 6 Вт УФ лампы, поставляемой Cole-Parmer®. Расстояние между УФ источником и образцом или композицией составляло 18 дюймов (~45,7 см).
Подготовка образца была по существу такой же, как описано в Примере 74. После первоначального измерения («время 0») были выполнены дополнительные измерения в ходе облучения ультрафиолетовым светом, как правило, через 12 или 24 час.
ПРИМЕРЫ 79-83
Фигура 8 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций, содержащих: (1): Ag4O4 (0,7%); (2): Ag2O (0,7%); и (4): пиколинат Ag(II) (0,7%), каждый находится в основе, содержащей пчелиный воск (19,8%) и масло жожоба (79,5%), против композиции в соответствии с изобретением, содержащей 0,7% дистеарата серебра, по существу, в идентичной основе.
ПРИМЕРЫ 84-87
Фигура 9 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций известного уровня техники, содержащих: (1): Ag4O4 (0,1%); (2): Ag4O4 (0,7%); (3): Ag4O4 (1,5%); и (4): Ag4O4 (3%), каждый находится в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в весовом соотношении примерно 4:1. После первоначального измерения перед УФ облучением было выполнено дополнительное измерение после 12 часов облучения ультрафиолетовым светом (смотри Примеры 77-78).
ПРИМЕРЫ 88-91
Фигура 10 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций предшествующего уровня техники, содержащих: (1): Ag2O (0,1%); (2): Ag2O (0,7%); (3): Ag2O (1,5%); и (4): Ag2O (3%), каждый находился в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в весовом соотношении примерно 4:1. После первоначального измерения перед УФ облучением было выполнено дополнительное измерение после 12 часов облучения ультрафиолетовым светом (смотри Примеры 77-78).
ПРИМЕРЫ 92-95
Фигура 11 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций в соответствии с настоящим изобретением, причем композиции содержат: (1): карбоксилат Ag(II) (0,1% на основе Ag4O4); (2): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4); (3): карбоксилат Ag(II) (1,5% на основе Ag4O4); и (4): карбоксилат Ag(II) (3% на основе Ag4O4); каждый из которых расположен в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в весовом соотношении примерно 4:1. Карбоксилат серебра (II) получили из Ag4O4 и пчелиного воска. После первоначального измерения перед УФ облучением было выполнено дополнительное измерение после 12 часов облучения ультрафиолетовым светом (смотри Примеры 77-78).
ПРИМЕРЫ 96-98
Фигура 12 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций предшествующего уровня техники, содержащих: (1): 5% ZnO и 0,7% Ag4O4; (2): 5% MgO и 0,7% Ag4O4; и (3): 5% TiO2 и 0,7% Ag4O4, каждый находится в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в весовом соотношении примерно 4:1. После первоначального измерения перед УФ облучением было выполнено дополнительное измерение после 12 часов облучения ультрафиолетовым светом (смотри Примеры 77-78).
ПРИМЕРЫ 99-101
Фигура 13 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций в соответствии с настоящим изобретением, причем композиции содержат: (1): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4) и 5% ZnO; (2): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4) и 5% MgO; и (3): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4) и 5% TiO2; каждый расположен в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в весовом соотношении примерно 4:1. Карбоксилат серебра (II) получили из Ag4O4 и пчелиного воска. После первоначального измерения перед УФ облучением было выполнено дополнительное измерение после 12 часов облучения ультрафиолетовым светом (смотри Примеры 77-78).
ПРИМЕРЫ 102-104
Фигура 14 представляет собой гистограмму, отображающую белизну композиции для композиций в соответствии с настоящим изобретением, причем композиции содержат: (1): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4) в петролатумной основе; (2): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4) в основе АС-629; (3): карбоксилат Ag(II) (0,7% на основе Ag4O4) в основе из кокосового масла. Карбоксилат Ag(II) получили из Ag4O4 и пчелиного воска. После первоначального измерения перед УФ облучением было выполнено дополнительное измерение после 12 часов облучения ультрафиолетовым светом (смотри Примеры 77-78).
ПРИМЕРЫ 105-113
Композиции с карбоксилатом Ag(II) были получены в соответствии с процедурой, предусмотренной для Примеров 21-29, но с использованием 2,4 грамм оксида серебра (II) (вместо 3 грамм). После хранения в герметичных пластиковых контейнерах для хранения проверяли цвет и текстуру композиций по трехмесячному графику. Данные композиции не обнаружили разделения фаз или потемнения/изменения цвета через три месяца, шесть месяцев, девять месяцев или один год хранения при комнатной температуре. На сегодняшний день после 14 месяцев хранения композиции выглядят, по существу, так же, как и аналогичные, вновь составленные композиции с карбоксилатом Ag(II). Кроме того, старая композиция продолжала демонстрировать сильную антимикробную активность.
ПРИМЕР 114
Протокол вирусного анализа
Посев здоровых NRK 52Е (эпителиальные клетки почки крысы):
1. Приготовить три по существу идентичных базовых раствора клеток, каждый раствор содержит по 1⋅106 клеток на мл в питательной среде:
Раствор 1: контрольный раствор;
Раствор 2: ввести во второй базовый раствор примерно 0,1% по весу гомеопатической, папилломной композиции (wart formulation) в соответствии с изобретением, содержащей 0,7% карбоксилата серебра (II) на основе AgO, 0,2% жидкости, содержащей спирт (67%), воду (33%) и небольшое количество экстракта туи западной (thuja Occidentalis), все расположены в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в соотношении ~3,5:1; и
Раствор 3: ввести в третий базовый раствор примерно 0,1% по весу папилломной палочки (wart stick) в соответствии с изобретением, содержащей 0,7% карбоксилата серебра (II) на основе AgO и салициловую кислоту (12%), оба расположены в основе, содержащей масло жожоба и пчелиный воск в соотношении ~5:1;
2. Перемешать вихревым способом все три раствора;
3. Добавить 1,0 мл питательной среды с клетками в 6-луночный планшет; и
4. Инкубировать планшеты в инкубаторе с 5% СО2 при 37°С. Через ~12-24 часов клетки должны стать приблизительно на 90-100% конфлюэнтными.
Получение аденовируса для инфекции:
1. Приготовить 4 пробирки, каждая пробирка содержит 2 мл PBS;
2. Добавить 20 μл образца вируса в первую пробирку;
3. Тщательно перемешать вихревым способом.
Инфицирование клеток вирусом:
1. Отобрать пипеткой и отбросить 5 мл среды из каждой лунки. Теперь в каждом монослое должно остаться по одному мл среды;
2. Добавить 100 μл вирусного раствора в каждую лунку; в этот момент должно быть три 6-луночных планшета: контрольный, terrasil с гомеопатическим средством и terrasil с салициловой кислотой, каждый инфицирован аденовирусом;
3. Инкубировать инфицированный(ые) монослой/и в течение 24 часов при 37°С.
Покрытие агаром:
1. Приготовить стерильный раствор 4% агарозы в дистиллированной воде в автоклаве при температуре 121°С в течение 20 минут;
2. Охладить агарозу до 37°С;
3. Аккуратно поместить 3 мл агарозы в каждую лунку трех образцов и оставить затвердевать на 15 минут;
4. Переместить планшет(ы) в увлажненный инкубатор при температуре 37°С, в котором содержится 10% СО2;
После инфицирования через 48-72 часов будут видны темно пурпурные бляшки. Бляшки видны невооруженным глазом и их можно посчитать, поместив луночные планшеты сверху на источник света.
ПРИМЕРЫ 115-116
ПРИМЕР 117
Реакцию между Ag4O4 и линолевой кислотой (полиненасыщенная омега-6 жирная кислота) проводили в основном в соответствии с методикой синтеза, представленной в Примере 1. Линолевую кислоту, жидкую при комнатной температуре, нагревали до ~93°С в реакционном сосуде.
После этого ввели 3,75 грамм Ag4O4 и реакционную смесь перемешивали на протяжении реакции. Цвет реакционной смеси постепенно превращался из темно-серого, после добавления черного порошка оксида серебра (II), в желтый цвет до почти белого цвета. Полученные белые твердые частицы были отделены от жидкости, они продемонстрировали антимикробную эффективность.
ПРИМЕР 118
Реакцию между Ag4O4 и олеиновой кислотой (мононенасыщенная жирная кислота) проводили в соответствии с методикой синтеза, представленной в Примере 117, с использованием тех же количеств Ag4O4 и жирной кислоты. Цвет реакционной смеси постепенно превращался из темно-серого, после добавления черного порошка оксида серебра (II), в желтый цвет до почти белого. Полученные белые твердые частицы были отделены от жидкости, они продемонстрировали антимикробную эффективность. Оказалось, что конверсия линолевой кислоты происходит быстрее, чем конверсия олеиновой кислоты.
Авторы настоящего изобретения считают, что в композициях в соответствии с настоящим изобретением кетоновые фрагменты могут замещать водородные фрагменты по длине углеводородной цепи (за исключением в позициях 1-2 из кислотного фрагмента). Такие структуры могут быть в основном недоступны для атаки оксидом серебра (II) во время синтеза. Аналогично, галогеновые фрагменты, наиболее типично фрагменты хлора, могут, как правило, замещать водородные фрагменты по длине углеводородной цепи.
Было установлено, что представленные в данном документе способы особенно подходят для карбоновых кислот, и более конкретно, алифатических карбоновых кислот, как например жирные кислоты, имеющих температуру плавления ниже 105°С, и более типично, ниже 102°С, ниже 100°С, ниже 98°С, ниже 96°С, ниже 93°С или ниже 90°С. Карбоновые кислоты, имеющие температуру плавления значительно ниже этих температур имеют склонность к конверсии в (Ag+2) карбоксилат с еще большей легкостью.
Конверсия мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот может происходить с относительной легкостью по отношению к соответствующей насыщенной кислоте.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «антимикробный» по отношению к химическому агенту или композиции, относится к веществу, которое губительно для микроорганизмов или ингибирует их рост.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «антибиотический» относится к веществу, которое селективно атакует и уничтожает по меньшей мере один вид или тип микроорганизмов, в то же время демонстрируют относительную инертность по отношению к клеткам человека и/или млекопитающих. Более типично, антибиотическое вещество избирательно атакует и уничтожает по меньшей мере один вид или тип микроорганизмов, который обычно населяет кожу, поверхностные раны, пролежни и тому подобное, в то же время демонстрирует относительную инертность по отношению к клеткам кожи человека и/или млекопитающих. Термин «антибиотический» в частности подразумевает исключение антимикробных консервантов, как антигрибковых консервантов, так и антибактериальных консервантов. Такие антигрибковые консерванты включают, но не ограничиваются этим, соединения, как например бензойная и аскорбиновая кислоты и их основные соли, и фенольные соединения, как например метил, этил, пропил и бутил п-гидроксибензоат (парабены). Антибактериальные консерванты включают, но не ограничиваются этим, соединения, как например четвертичные аммониевые соли, спирты, фенолы, ртутные препараты и бигуанидины. Термин «антибиотический» в частности подразумевает исключение антимикробных консервантов, таких как поваренная соль и тому подобное, уксус, нитрат натрия, нитрит натрия и сульфиты. Термин «антибиотический» в частности подразумевает включение, без ограничения, оксидов серебра, как например оксид серебра (I) и оксид серебра (II), сульфадиазин серебра, а также любые другие локальные антибиотики, которые эффективны при лечении серьезных кожных ран, как например пролежни, язвы кожи и колотые раны, или которые эффективны при лечении обычных кожных ран. Термин «антибиотический» в частности подразумевает включение «классических» локальных антибиотиков, таких как бацитрацин, неомицин, эритромицин и хлорамфеникол. Дополнительные локальные антибиотические вещества могут быть без труда очевидны для специалистов в данной области.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «терапевтически эффективное количество» по отношению к антибиотическому веществу или антибиотической композиции относится к количеству, достаточному для получения положительного результата при лечении по меньшей мере одной локальной инфекции.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «терапевтически эффективная концентрация» по отношению к антибиотическому веществу в композиции или медицинском устройстве относится к концентрации антибиотика, в композиции или медицинском устройстве, достаточной для получения положительного результата при лечении по меньшей мере одной локальной инфекции.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «процент» или «%» относится к процентному отношению по весу, если специально не указано иное.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «вес Ag4O4» относится к весовой основе, полученной путем умножения весового содержания серебра в веществе на фактор (AgO/Ag) или примерно 1,148.
Аналогичным образом, термин «отношение» в контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой относится к весовому отношению, если специально не указано иное.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «оксид серебра (II)» относится к оксиду серебра, в структуре единиц которого серебро и кислород содержатся, по существу, в молярном отношении 1:1. Термин «оксид серебра (II)» в частности подразумевает включение Ag4O4 (часто представляется как Ag2O3⋅Ag2O) и AgO.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «номинальная валентность» по отношению к серебру в карбоксилате серебра относится к средней валентности серебра в соединении с карбоксилатом серебра (молекулы, соль, комплекс, etc.). Таким образом, в качестве примера, серебро в карбоксилате серебра (II), представленного в виде Ag(OOCR)3⋅AgOOCR, будет иметь номинальную валентность 2.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «соответствующий» по отношению к карбоновой кислоте относится к кислотной форме карбоксилата серебра. Таким образом, пальмитиновая кислота представляет собой соответствующую карбоновую кислоту пальмитата серебра.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «серебросодержащее соединение» в частности подразумевает исключение металлического серебра (Ag0). Термин «серебросодержащее соединение» в частности подразумевает включение диссоциированных видов серебра и/или видов серебра, образующих комплекс.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «оксид серебра (I)» относится к оксиду серебра, в структуре единиц которого серебро и кислород содержатся, по существу, в молярном отношении 2:1. Термин «оксид серебра (I)» в частности подразумевает включение Ag2O.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой подразумевается, что термин «стандартная величина белизны» и тому подобное относится к процедуре, подробно описанной в Примере 77.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой подразумевается, что «стандартная обработка ультрафиолетовым светом (УФ)» и подобное относится к процедуре, подробно описанной в Примере 78.
В контексте данного описания и следующего раздела с патентной формулой термин «главным образом включает», «состоит главным образом из» и тому подобное в отношении компонента в композиции относится к содержанию по меньшей мере 30% по весу; термин «в основном включает», «состоит в основном из» и тому подобное относится к содержанию по меньшей мере 50% по весу; термин «преимущественно включает», «состоит преимущественно из» и тому подобное относится к содержанию по меньшей мере 65% по весу.
Следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Несмотря на то, что изобретение описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления, ясно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны для специалистов в данной области. Соответственно, предполагается, что охватываются все такие альтернативы, модификации и вариации, которые попадают в пределы сущности и широкого объема прилагаемой патентной формулы.
Claims (23)
1. Антимикробная композиция, содержащая:
(a) по меньшей мере одно серебросодержащее соединение, в том числе антимикробный агент, содержащий алифатический карбоксилат серебра, причем указанное серебро алифатического карбоксилата серебра имеет номинальную валентность 2, причем указанное по меньшей мере одно серебросодержащее соединение имеет среднюю валентность по меньшей мере 1,1; и
(b) основу-носитель;
причем указанное по меньшей мере одно серебросодержащее соединение диспергировано в указанной основе.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция имеет форму крема, эмульсии или мази.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что общее содержание серебра в композиции или общее содержание серебра в указанном по меньшей мере одном серебросодержащем соединении находится в диапазоне от 0,0005 до 20% по весу.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание указанного алифатического карбоксилата составляет по меньшей мере 0,1%, по весу Ag4O4, композиция белая или по меньшей мере почти белая.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание указанного алифатического карбоксилата находится в диапазоне от 0,1 до 1,7%, по весу Ag4O4, композиция имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 3,4, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 3,6, по меньшей мере 3,7, по меньшей мере 3,8 или по меньшей мере 3,9 отражательных единиц (RU).
6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанное общее содержание серебра, указанного по меньшей мере одного серебросодержащего соединения, находится в диапазоне от 0,09% до 1,7%, по весу Ag4O4, композиция имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 4,0, по меньшей мере 4,1, по меньшей мере 4,2 или по меньшей мере 4,3 отражательные единиц (RU).
7. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанное общее содержание серебра, указанного по меньшей мере одного серебросодержащего соединения, находится в диапазоне от 0,8 до 3,4%, по весу, композиция имеет стандартное значение белизны по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 3,6, по меньшей мере 3,7, по меньшей мере 3,8 или по меньшей мере 3,9 отражательных единиц (RU).
8. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанного алифатического карбоксилата серебра и указанной основы-носителя выбирают таким образом, что после стандартной обработки ультрафиолетовым светом (УФ), во время которой композиция подвергается постоянному облучению УФ в течение 12 ч при 240 нм, указанное стандартное значение белизны композиции остается в пределах 0,6 RU от исходного значения белизны композиции до указанной обработки.
9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанного карбоксилата серебра и указанной основы-носителя выбирают таким образом, что после стандартной обработки ультрафиолетовым светом (УФ), во время которой композиция подвергается постоянному облучению УФ в течение 12 часов при 240 нм, значение белизны композиции после УФ облучения остается равным по меньшей мере, 3,5 отражательных единиц (RU).
10. Композиция по п. 8 или 9, отличающаяся тем, что в композиции указанный карбоксилат серебра содержится в диапазоне от 0.30% до 3,5% по весу.
11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная средняя валентность составляет по меньшей мере 1,5.
12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит менее 5%отбеливающего агента.
13. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит менее 2% серебросодержащих соединений, выбранных из группы, состоящей из фторида серебра (II) (AgF2), пиколината серебра (II) (C12H8AgN2O4), оксида серебра (I) и оксида серебра (II).
14. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один карбоксилат серебра включает по меньшей мере двухвалентный карбоксилат серебра, имеющий углеродное число меньше 30.
15. Композиция по п. 1, причем указанный по меньшей мере один карбоксилат серебра включает по меньшей мере двухвалентный карбоксилат серебра, имеющий углеродное число или среднее углеродное число больше 9.
16. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере одну карбоновую кислоту, указанная по меньшей мере одна карбоновая кислота, необязательно включает соответствующую карбоновую кислоту указанного карбоксилата серебра, имеющего указанную номинальную валентность 2, молярное отношение указанной соответствующей карбоновой кислоты к указанному карбоксилату серебра, имеющему указанную номинальную валентность по меньшей мере 2, по меньшей мере 0,1.
17. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что углеводородную структуру указанного карбоксилата выбирают из группы, состоящей из полностью насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных структур.
18. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что структура основной цепи указанного карбоксилата включает структуру, выбранную из группы, состоящей из прямой углеводородной цепи и разветвленной углеводородной цепи.
19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что структура основной цепи указанного карбоксилата включает структуру, выбранную из группы, состоящей из кольцевой структуры и ароматической структуры.
20. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция имеет форму крема, эмульсии или мази, общее содержание серебра в композиции находится в диапазоне от 0,0005 до 20%, указанный алифатический карбоксилат серебра включает карбоксилат серебра жирной кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461931944P | 2014-01-27 | 2014-01-27 | |
| US61/931,944 | 2014-01-27 | ||
| PCT/IB2015/050630 WO2015111032A1 (en) | 2014-01-27 | 2015-01-27 | Topical antibiotic formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016134417A RU2016134417A (ru) | 2018-03-01 |
| RU2016134417A3 RU2016134417A3 (ru) | 2018-09-20 |
| RU2681544C2 true RU2681544C2 (ru) | 2019-03-11 |
Family
ID=53680912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016134417A RU2681544C2 (ru) | 2014-01-27 | 2015-01-27 | Локальные антибиотические композиции |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9901541B2 (ru) |
| EP (1) | EP3099310A4 (ru) |
| JP (1) | JP6622218B2 (ru) |
| KR (1) | KR102292758B1 (ru) |
| CN (1) | CN106211756B (ru) |
| AU (1) | AU2015208739B2 (ru) |
| CA (1) | CA2974179C (ru) |
| IL (1) | IL246981B (ru) |
| MX (1) | MX2016009696A (ru) |
| RU (1) | RU2681544C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015111032A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201605935B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10376541B2 (en) * | 2014-01-27 | 2019-08-13 | Aidance Skincare & Topical Solutions Llc | Topical antibiotic formulations |
| EP3607084B1 (en) * | 2017-04-07 | 2024-05-01 | The University Of Western Australia | A method for testing antimicrobial susceptibility |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0255248A2 (en) * | 1986-07-24 | 1988-02-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antimicrobial wound dressing |
| US20050069502A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-03-31 | Chopra Suman K. | Hydrophobic polymer carrier based liquid tooth whitening composition |
| GB2472126A (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-26 | Aidance Skincare & Topical Solutions Llc | Topical formulation comprising zinc oxide and silver (II) oxide |
| RU2448711C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2012-04-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие комбинации антибактериальных агентов и агентов, изменяющих реакцию организма-носителя |
| WO2013001172A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Silverphase Oy | Polymeric antimicrobial additive |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03141205A (ja) * | 1989-10-24 | 1991-06-17 | Ajinomoto Co Inc | 抗菌剤 |
| US20020127282A1 (en) * | 1991-12-05 | 2002-09-12 | N. Jonas & Co., Inc. A/K/A N. Jonas & Co. | Multivalent silver pharmaceuticals |
| US5491059A (en) * | 1994-10-31 | 1996-02-13 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Silver carboxylate compounds as silver sources in photothermographic and thermographic elements |
| JPH0967231A (ja) * | 1995-09-01 | 1997-03-11 | Nikko Kemikaruzu Kk | 脂肪酸銀を含有する抗菌剤組成物及び該脂肪酸銀を含有する化粧品 |
| BR9915174A (pt) * | 1998-11-09 | 2001-11-06 | Ira Jay Newman | Complexo de prata iÈnica |
| US7001617B2 (en) * | 2001-04-23 | 2006-02-21 | Nueryst Pharmaceuticals Corp. | Method of induction of apoptosis and inhibition of matrix metalloproteinases using antimicrobial metals |
| JP4303915B2 (ja) * | 2002-05-31 | 2009-07-29 | 山口 康子 | 抗菌性組成物及びその製造方法 |
| US10251392B2 (en) * | 2004-07-30 | 2019-04-09 | Avent, Inc. | Antimicrobial devices and compositions |
| CN101336640A (zh) * | 2008-08-29 | 2009-01-07 | 宜兴市乔阳电器有限公司 | 四氧化四银杀菌剂、制备方法及其应用 |
-
2015
- 2015-01-27 JP JP2016565585A patent/JP6622218B2/ja active Active
- 2015-01-27 MX MX2016009696A patent/MX2016009696A/es unknown
- 2015-01-27 CA CA2974179A patent/CA2974179C/en active Active
- 2015-01-27 AU AU2015208739A patent/AU2015208739B2/en active Active
- 2015-01-27 CN CN201580016290.1A patent/CN106211756B/zh active Active
- 2015-01-27 EP EP15740451.8A patent/EP3099310A4/en active Pending
- 2015-01-27 KR KR1020167023448A patent/KR102292758B1/ko active IP Right Grant
- 2015-01-27 WO PCT/IB2015/050630 patent/WO2015111032A1/en active Application Filing
- 2015-01-27 RU RU2016134417A patent/RU2681544C2/ru active
-
2016
- 2016-03-09 US US15/064,623 patent/US9901541B2/en active Active
- 2016-07-27 IL IL246981A patent/IL246981B/en active IP Right Grant
- 2016-08-25 ZA ZA2016/05935A patent/ZA201605935B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0255248A2 (en) * | 1986-07-24 | 1988-02-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antimicrobial wound dressing |
| US20050069502A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-03-31 | Chopra Suman K. | Hydrophobic polymer carrier based liquid tooth whitening composition |
| RU2448711C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2012-04-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие комбинации антибактериальных агентов и агентов, изменяющих реакцию организма-носителя |
| GB2472126A (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-26 | Aidance Skincare & Topical Solutions Llc | Topical formulation comprising zinc oxide and silver (II) oxide |
| WO2013001172A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Silverphase Oy | Polymeric antimicrobial additive |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A.S. Kazachenko et al. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF SILVER COMPLEXES WITH H * |
| A.S. Kazachenko et al. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF SILVER COMPLEXES WITH HISTIDINE AND TRYPTOPHAN, 25.10.1999 * |
| A.S. Kazachenko et al. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF SILVER COMPLEXES WITH HISTIDINE AND TRYPTOPHAN, 25.10.1999. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9901541B2 (en) | 2018-02-27 |
| JP2017503864A (ja) | 2017-02-02 |
| KR20160112004A (ko) | 2016-09-27 |
| AU2015208739A1 (en) | 2016-08-25 |
| CN106211756B (zh) | 2019-12-27 |
| EP3099310A4 (en) | 2017-07-26 |
| IL246981A0 (en) | 2016-09-29 |
| CN106211756A (zh) | 2016-12-07 |
| CA2974179C (en) | 2022-06-21 |
| WO2015111032A1 (en) | 2015-07-30 |
| AU2015208739B2 (en) | 2020-04-16 |
| RU2016134417A (ru) | 2018-03-01 |
| IL246981B (en) | 2021-02-28 |
| ZA201605935B (en) | 2017-11-29 |
| KR102292758B1 (ko) | 2021-08-24 |
| CA2974179A1 (en) | 2015-07-30 |
| US20160184221A1 (en) | 2016-06-30 |
| RU2016134417A3 (ru) | 2018-09-20 |
| EP3099310A1 (en) | 2016-12-07 |
| MX2016009696A (es) | 2017-03-27 |
| JP6622218B2 (ja) | 2019-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mahdavi et al. | Assessment of antioxidant, cytotoxicity, antibacterial, antifungal, and cutaneous wound healing activities of green synthesized manganese nanoparticles using Ziziphora clinopodioides Lam leaves under in vitro and in vivo condition | |
| Ouyang et al. | A black phosphorus based synergistic antibacterial platform against drug resistant bacteria | |
| Rauf et al. | Biomimetically synthesized ZnO nanoparticles attain potent antibacterial activity against less susceptible S. aureus skin infection in experimental animals | |
| US10172361B2 (en) | Doped metal oxide nanoparticles of and uses thereof | |
| Ferin Fathima et al. | Enhanced antifungal activity of pure and iron-doped ZnO nanoparticles prepared in the absence of reducing agents | |
| Aiswarya Devi et al. | Strategy of metal iron doping and green-mediated ZnO nanoparticles: dissolubility, antibacterial and cytotoxic traits | |
| Al-Enizi et al. | Cellulose gum and copper nanoparticles based hydrogel as antimicrobial agents against urinary tract infection (UTI) pathogens | |
| Kumaraswamy et al. | Gamma irradiation synthesis and in vitro drug release studies of ZnO/PVA hydrogel nanocomposites | |
| Borzenkov et al. | Novel photo-thermally active polyvinyl alcohol-Prussian blue nanoparticles hydrogel films capable of eradicating bacteria and mitigating biofilms | |
| Pandey et al. | Biocompatible gadolinium oxide nanoparticles as efficient agent against pathogenic bacteria | |
| RU2681544C2 (ru) | Локальные антибиотические композиции | |
| Arya et al. | Versatile biomedical potential of biosynthesized silver nanoparticles from Acacia nilotica bark. | |
| Govindasamy et al. | Effect of calcination temperature on physicochemical and antimicrobial properties of green synthesised ZnO/C/Ca nanocomposites using Calotropis gigantea leaves | |
| Liu et al. | Facile synthesis of tannic acid modified NbTe2 nanosheets for effective photothermal ablation of bacterial pathogens | |
| Dutta et al. | Sustainable bioactivity enhancement of ZnO–Ag nanoparticles in antimicrobial, antibiofilm, lung cancer, and photocatalytic applications | |
| Selvaraju et al. | Fabrication and characterization of surgical sutures with propolis silver nano particles and analysis of its antimicrobial properties | |
| Ahmad et al. | Chitosan-based topical formulation integrated with green-synthesized silver nanoparticles utilizing Camellia sinensis leaf extracts: A promising approach for managing infected wounds | |
| Darjee et al. | Scrupulous recognition of biologically important acids by fluorescent “turn off-on” mechanism of thaicalix reduced silver nanoparticles | |
| Sudhakar et al. | Gelatin stabilized silver nanoparticles for wound healing applications | |
| US11013763B2 (en) | Topical antibiotic formulations | |
| Žalnėravičius et al. | Antimicrobial particles based on Cu2ZnSnS4 monograins | |
| Nazeri et al. | Er2TiO5@ Ag nanocomposites: enhanced photocatalysis and bacteria inactivation, and cytotoxicity | |
| CN110463719A (zh) | 环丙沙星金属配合物-聚烯醇复合物及其制备方法和应用 | |
| Chatterjee et al. | Bacteria against bacteria: Green silver nanoparticle fabrication, antioxidant, anti-biofilm and antibacterial activities | |
| Moalwi et al. | Green synthesis of zinc oxide nanoparticles from Wodyetia bifurcata fruit peel extract: multifaceted potential in wound healing, antimicrobial, antioxidant, and anticancer applications |