RU2678431C1 - Способ получения вакцины клещевого энцефалита - Google Patents
Способ получения вакцины клещевого энцефалита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678431C1 RU2678431C1 RU2017133180A RU2017133180A RU2678431C1 RU 2678431 C1 RU2678431 C1 RU 2678431C1 RU 2017133180 A RU2017133180 A RU 2017133180A RU 2017133180 A RU2017133180 A RU 2017133180A RU 2678431 C1 RU2678431 C1 RU 2678431C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- virus
- tick
- borne encephalitis
- vaccine
- reproduction
- Prior art date
Links
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 title claims abstract description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 229960003239 encephalitis vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 abstract description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000822 sequential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Mycology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицинской биотехнологии, а именно к производству и контролю вирусной вакцины клещевого энцефалита (КЭ). Для этого культуры клеток заражают штаммом 205 культурального вируса клещевого энцефалита 2-го пассажа с последующей репродукцией вируса на перевиваемой линии клеток Vero; для увеличения репродукции вируса добавляют глутамин, эмбриональную телячью сыворотку. Культивирование проводят в роллерных бутылях или клеточных фабриках, после чего вирусную суспензию инактивируют формальдегидом. Далее суспензию концентрируют на половолоконных или мембранных модулях с порогом отсечения 100-300 кДа с последующей хроматографической очисткой на полимерном сорбенте и сорбируют на адъюванте. Концентрация ДНК клеток-продуцентов в вакцине не превышает 10 нг/доза, концентрация белков плазмы крови КРС не превышает 50 нг/доза. Изобретение обеспечивает получение вакцины, которая содержит минимальное количество гетерогенных белков и обладает повышенной безопасностью, эффективностью и стабильностью. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области микробиологии, медицинской биотехнологии, производству и контролю вирусных вакцин и может быть использовано при получении вакцины клещевого энцефалита (КЭ).
Клещевой энцефалит является трансмиссивным природно-очаговым антропозоонозом. Заражение человека возбудителем - вирусом клещевого энцефалита (семейство Flaviviridae) происходит при присасывании переносчика (клещей рода Ixodes). Очаги КЭ связаны с ареалом обитания иксодовых клещей и эндемичные регионы охватывают широкий пояс хвойных и смешанных лесов умеренной климатической зоны Евразии. Заболевания КЭ регистрируются от Австрии, Швейцарии, Германии, Швеции до Дальнего Востока. В связи с тем, что вирус КЭ поражает нервную ткань, в клинике КЭ в первую очередь выделяют неврологические проявления, которые могут быть очень тяжелыми - вплоть до параличей и поражений ядер ствола мозга. Летальность заболевания может доходить до 30,0% в зависимости от региона.
Для России КЭ является наиболее значимым природно-очаговым заболеванием. Именно на территории РФ циркулируют наиболее вирулентные генотипы вируса. Ежегодно сотни тысяч людей обращаются в медучреждения по поводу присасывания клеща, тысячи заболевают, а для сотен из них заболевание имеет тяжелые исходы - инвалидизация или смерть.
Наиболее эффективным способом специфической профилактики КЭ является вакцинация, которая в десятки раз снижает вероятность заболевания, предотвращает развитие тяжелых форм и осложнений и решает государственную задачу охраны здоровья населения от опасного инфекционного заболевания.
Согласно рекомендациям ВОЗ и требованиям ГФ XIII при производстве вакцин с использованием перевиваемых клеточных культур содержание ДНК клеток-продуцентов не должно превышать 10 нг на 1 дозу вакцины для исключения потенциальной возможности ее онкогенного и трансформирующего действия. Концентрация гетерогенных белков также не должна превышать установленных значений, в частности концентрация белков плазмы крови КРС, используемых при производстве вакцины, не должна превышать 50 нг/доза.
Задача, решаемая изобретением, состоит в получении высокоиммуногенной очищенной вакцины клещевого энцефалита, снижении количества и состава гетерогенных белков, снижении риска контаминации, связанного с использованием куриных эмбрионов, повышении технологичности процесса, повышении стандартности качества препарата, что в конечном итоге позволяет повысить безопасность, эффективность и стабильность препарата, сохранить здоровье населения.
Заявляемый способ получения вакцины клещевого энцефалита включает использование аттестованной культуры клеток Vero, культурального вируса КЭ в качестве посевного, концентрирования ультрафильтрацией в тангенциальном потоке и очистки эксклюзионной хроматографией на полужестких полимерных сорбентах.
Предложенный способ осуществляется следующим образом.
При подготовке посевного вируса проводят двукратное пассирование производственного штамма на культуре клеток Vero с целью удаления компонентов мозга мышей, в котором культивируют производственный штамм. Вирусный сбор (вирусную суспензию) получают путем репродукции вируса в монослойной или псевдосуспензионной культуре клеток Vero. Для увеличения репродукции добавляют глутамин, эмбриональную телячью сыворотку, другие ростовые факторы. Культивирование проводят в роллерных бутылях объемом 2-10 л или многослойных Cell-factory или иных устройствах для монослойного или псевдосуспензионного культивирования в течение 9-10 суток при температуре (37±1)°С при непрерывном перемешивании на роллерной установке со скоростью 1,0-8 об/мин (для роллерных бутылей), в зависимости от объема. Затем вирусную суспензию инактивируют формальдегидом в конечной концентрации 200±20 мкг/мл в течение 3-х суток при температуре (32±1)°С. Концентрацию инфекционного вируса в вирусной суспензии контролируют до инактивации, а инактивированную вирусную суспензию контролируют на отсутствие вирусной активности. Перед объединением культуральную среду, содержащую вирусную взвесь, обрабатывают протаминсульфатом, затем вирусный сбор центрифугируют, объединяя в общую емкость, и фильтруют для освобождения от клеточного субстрата.
Операцию проводят следующим образом.
В инактивированную вирусную суспензию добавляют 4%-ный раствор протаминсульфата до конечной концентрации 50-100 мкг/мл. Оставляют для взаимодействия при температуре (6±2)°С на 0,5-20 часов. Далее преципитат удаляют последовательным центрифугированием полуфабриката из отдельных емкостей на центрифуге при ускорении ~13000 g с последующей фильтрацией объединенного полуфабриката через пакет фильтров с конечным размером пор 0,45 мкм. Полученный таким образом объединенный полуфабрикат концентрируют в 3-30 раз ультрафильтрацией в тангенциальном потоке на мембранных или половолоконных модулях с порогом отсечения 100-300 кДа. Использование ультрафильтрационных модулей обеспечивает удаление значительной части низкомолекулярных примесей. Концентрат дополнительно очищают эксклюзионной хроматографией (гель-фильтрацией) на колонне с полужестким полимерным сорбентом, в качестве которого могут использоваться сорбенты марок Sepharose 4 Fast Flow, Sepharose 6 Fast Flow, WorkBeads 40 SEC, Toyopearl HW 65C, Toyopearl HW 55 F. Использование этого типа сорбентов позволяет повысить скорость процесса, эффективность очистки и стабильность результатов. В собираемой хроматографической фракции контролируют антигенную активность вируса клещевого энцефалита, количество общего белка, ДНК и белков КРС. Затем полученный очищенный концентрат фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, разводят в соответствии с его антигенной активностью и используют для приготовления сорбированной вакцины. Сорбированную вакцину разливают в ампулы или флаконы и при необходимости подвергают сублимации.
Пример 1.
Вирусную суспензию получают путем репродукции вируса в монослойной культуре клеток Vero.
Производственный штамм вируса КЭ (штамм 205), хранящийся в виде мозговой суспензии, вносят в культуру клеток Vero, культивируют в течение 2-4 суток. Культуральную жидкость переносят в новую культуру клеток Vero и также культивируют 2-4 суток. Посевной вирус, прошедший два пассажа через культуру клеток, используют для заражения производственной культуры.
Для увеличения репродукции добавляют глутамин, эмбриональную телячью сыворотку в конечной концентрации 2%. Культивирование вируса проводят в роллерных бутылях объемом 2,0 л в течение 9 суток при температуре (37±1)°С при непрерывном перемешивании на роллерной установке со скоростью вращения 2 об/мин. Затем вирусную суспензию инактивируют формальдегидом в конечной концентрации 200±20 мкг/мл в течение 3-х суток при температуре (32±1)°С. Концентрацию инфекционного вируса в вирусной суспензии контролируют до инактивации. Далее освобождают от клеточного субстрата и объединяют полуфабрикат.
Операцию проводят следующим образом.
В бутыли с инактивированной культуральной средой, содержащей клеточный дебрис, вирусную взвесь, добавляют протаминсульфат до конечной концентрации 50 мкг/мл. Оставляют для взаимодействия при температуре (6+2)°С на 19 ч. Затем клеточный детрит и образовавшийся преципитат удаляют центрифугированием. Сбор поступающего с центрифуги полуфабриката производят в общую емкость, затем его фильтруют через пакет фильтров с конечным размером пор 0,45 мкм. Полученный таким образом объединенный полуфабрикат концентрируют в 10 раз ультрафильтрацией на половолоконных модулях Xampler UFP-100C- 4×2МА с порогом отсечения 100 кДа. Далее концентрат очищают эксклюзионной хроматографией на колонне с сорбентом Sepharose 6 Fast Flow (Фиг. 1).
В собираемой хроматографической фракции контролируют антигенную активность вируса клещевого энцефалита, остаточные ДНК и белки КРС. Кроме того, контролируется чистота цельновирионной фракции (Фиг. 2).
Затем полученный очищенный концентрат разводят равным количеством буферного раствора, фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм и используют для приготовления сорбированной вакцины.
Пример 2.
Вирусную суспензию получают путем репродукции вируса КЭ (штамм 205) в монослойной культуре клеток Vero. Для увеличения репродукции добавляют глутамин, эмбриональную телячью сыворотку в конечной концентрации 2%. Культивирование вируса проводят в 10-слойных Cell-factory (объем среды культивирования 2 л.) в течение 10 суток при температуре (37±1)°С при концентрации углекислоты 5%. Далее инактивацию, очистку и контроль проводят аналогично Примеру 1.
Фиг. 2 Результаты высокоэффективной жидкостной хроматографии исходного концентрата вакцины (А) и очищенного на Sepharose (Б) (колонна Protein Рас 300SW).
Claims (3)
1. Способ получения вакцины клещевого энцефалита, характеризующийся заражением вирусом культуры клеток с последующей репродукцией и выходом вируса в культуральную среду, его инактивированием, очисткой и сорбцией на адъюванте, включающий репродукцию вируса клещевого энцефалита на перевиваемой линии клеток Vero; использование в качестве посевного вируса культурального вируса штамма 205 вируса клещевого энцефалита 2-го пассажа; добавление глутамина, эмбриональной телячьей сыворотки для увеличения репродукции вируса; культивирование в роллерных бутылях при постоянной скорости вращения 1-8 об/мин; инактивацию вирусной суспензии формальдегидом; концентрирование с использованием половолоконных или мембранных модулей с порогом отсечения 100-300 кДа и очистку концентрированного вируса хроматографией на полимерном сорбенте.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что культивирование проводят в клеточных фабриках при контролируемом 5% содержании углекислого газа.
3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что для очистки эксклюзионной хроматографией используют сорбенты на основе сефарозы (Sepharose).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017133180A RU2678431C1 (ru) | 2017-09-25 | 2017-09-25 | Способ получения вакцины клещевого энцефалита |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017133180A RU2678431C1 (ru) | 2017-09-25 | 2017-09-25 | Способ получения вакцины клещевого энцефалита |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678431C1 true RU2678431C1 (ru) | 2019-01-29 |
Family
ID=65273398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017133180A RU2678431C1 (ru) | 2017-09-25 | 2017-09-25 | Способ получения вакцины клещевого энцефалита |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678431C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1349757A1 (ru) * | 1985-02-20 | 1987-11-07 | Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР | Способ получени вакцины против клещевого энцефалита |
| RU2082432C1 (ru) * | 1993-07-19 | 1997-06-27 | Научно-производственное объединение "Вирион" | Способ получения вакцины против клещевого энцефалита |
| RU2084242C1 (ru) * | 1994-05-05 | 1997-07-20 | Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии | Способ получения вакцины против клещевого энцефалита на основе растворимого антигена |
| RU2203089C2 (ru) * | 2001-06-28 | 2003-04-27 | Федеральное Государственное унитарное предприятие научно-производственное объединение "Вирион" | Способ получения вакцины клещевого энцефалита |
| RU2402606C1 (ru) * | 2009-02-05 | 2010-10-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П.Чумакова РАМН | Способ получения вирионного антигена вируса клещевого энцефалита |
-
2017
- 2017-09-25 RU RU2017133180A patent/RU2678431C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1349757A1 (ru) * | 1985-02-20 | 1987-11-07 | Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР | Способ получени вакцины против клещевого энцефалита |
| RU2082432C1 (ru) * | 1993-07-19 | 1997-06-27 | Научно-производственное объединение "Вирион" | Способ получения вакцины против клещевого энцефалита |
| RU2084242C1 (ru) * | 1994-05-05 | 1997-07-20 | Хабаровский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии | Способ получения вакцины против клещевого энцефалита на основе растворимого антигена |
| RU2203089C2 (ru) * | 2001-06-28 | 2003-04-27 | Федеральное Государственное унитарное предприятие научно-производственное объединение "Вирион" | Способ получения вакцины клещевого энцефалита |
| RU2402606C1 (ru) * | 2009-02-05 | 2010-10-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П.Чумакова РАМН | Способ получения вирионного антигена вируса клещевого энцефалита |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| LIU Y.-S. et al. Preparation of inactivated tick-borne encephalitis vaccine (Vero cells) by using basket bioreactor, Chinese Journal of Biologicals, 2015, 28, 12, pp. 1324-1326, 1331, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте https://www.embase.com/#advancedSearch/resultspage/history.5/page.1/25.items/orderby.date/source. * |
| БИЛАЛОВА Г.П. и др. История производства вакцин для профилактики клещевого энцефалита в г. Томске: от мозговой вакцины до вакцины энцевир, Бюллетень СО РАМН, 2007, 4б 126, стр. 105-110, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте https://cyberleninka.ru/article/v/istoriya-proizvodstva-vaktsin-dlya-profilaktiki-kleschevogo-entsefalita-v-g-tomske-ot-mozgovoy-vaktsiny-do-vaktsiny-entsevir. * |
| БИЛАЛОВА Г.П. и др. История производства вакцин для профилактики клещевого энцефалита в г. Томске: от мозговой вакцины до вакцины энцевир, Бюллетень СО РАМН, 2007, 4б 126, стр. 105-110, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте https://cyberleninka.ru/article/v/istoriya-proizvodstva-vaktsin-dlya-profilaktiki-kleschevogo-entsefalita-v-g-tomske-ot-mozgovoy-vaktsiny-do-vaktsiny-entsevir. КОРОЧКИН Р.Б. Культивирование вирусов в культурах клеток, Витебск, ВГАВМ, 2010, стр. 1-43, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте http://www.vsavm.by/wp-content/uploads/2013/10/Kultivirovanie-virusov-v-kulture-kletok.pdf. LIU Y.-S. et al. Preparation of inactivated tick-borne encephalitis vaccine (Vero cells) by using basket bioreactor, Chinese Journal of Biologicals, 2015, 28, 12, pp. 1324-1326, 1331, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте https://www.embase.com/#advancedSearch/resultspage/history.5/page.1/25.items/orderby.date/source. МОРОЗОВА О.В. и др. Динамика репродукци * |
| КОРОЧКИН Р.Б. Культивирование вирусов в культурах клеток, Витебск, ВГАВМ, 2010, стр. 1-43, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте http://www.vsavm.by/wp-content/uploads/2013/10/Kultivirovanie-virusov-v-kulture-kletok.pdf. * |
| МАЙБОРОДА А. Б. и др. Половолоконная мембрана из поливинилиденфторида и ее применение для очистки природных вод, Мембраны и мембранные технологии", 2014, 4, 1, стр. 1-7, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте http://faserkraft.ru/stati-i-publikatsii/statya-iz-zhurnala-membrany-i-membrann. * |
| МОРОЗОВА О.В. и др. Динамика репродукции вируса клещевого энцефалита в культурах клеток. Вопросы вирусологии, 2012, 57, 2 стр. 40-43, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте https://socionet.ru/publication.xml?h=spz:cyberleninka:30870:15806655. SEPHAROSE, INSTRUCTIONS, Amresham Bioscience, 2015, pp. 1-8, найдено 23.07.2018 в Интернете [on-line] на сайте https://documents.tips/documents/sepharose.html. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11207397B2 (en) | Virus purification | |
| JP5129805B2 (ja) | 細胞培養物から精製水疱性口内炎ウイルスを単離するための精製プロセス | |
| AU2014338520B2 (en) | A viral vaccine and methods of manufacture thereof | |
| CN107050445A (zh) | 灭活登革热病毒疫苗 | |
| RU2710239C1 (ru) | Способ получения антигена или антигенов для производства противогриппозной вакцины и вакцина на его основе | |
| DK2459709T3 (en) | HIGH-REPLACED YELLOW FEBER VIRUS TREASURY WITH INCREASED CELL STORAGE | |
| RU2678431C1 (ru) | Способ получения вакцины клещевого энцефалита | |
| Sinha | Physical techniques for purification of mycoplasmas from plant tissues | |
| RU2080124C1 (ru) | Способ получения живой гриппозной вакцины | |
| CN109432413A (zh) | 一种森林脑炎病毒灭活疫苗及其制备方法 | |
| RU2420314C1 (ru) | Способ получения живой культуральной вакцины против вируса гриппа | |
| CN113337475B (zh) | 一种出血热疫苗生产及纯化工艺 | |
| RU2445117C2 (ru) | Способ получения комбинированной бивалентной, культуральной, инактивированной, концентрированной, очищенной вакцины для профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом | |
| RU2741003C1 (ru) | Способ производства четырехвалентной субъединичной вакцины против гриппа без адъювантов | |
| RU2082432C1 (ru) | Способ получения вакцины против клещевого энцефалита | |
| RU2203089C2 (ru) | Способ получения вакцины клещевого энцефалита | |
| RU2604414C2 (ru) | Живая вакцина для профилактики гриппа и способ ее получения | |
| RU2314125C1 (ru) | Способ получения инактивированной вакцины против вируса гепатита а | |
| EA040093B1 (ru) | Технология получения вакцины против геморрагической лихорадки с почечным синдромом | |
| CN116144610A (zh) | 一种流感病毒裂解疫苗的制备方法 | |
| US20180326035A1 (en) | Potentiated t-cell modulator able to modulate immune response, specifically designed for therapeutic use as a potentiating adjuvant in virus vaccines | |
| JP2018515131A (ja) | 固定化プラスミノゲナーゼ組成物、調製方法、使用、及びかかる組成物を含む装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |