RU2678200C1 - Лекарственная пленка пролонгированного действия и способ её получения - Google Patents
Лекарственная пленка пролонгированного действия и способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678200C1 RU2678200C1 RU2018127796A RU2018127796A RU2678200C1 RU 2678200 C1 RU2678200 C1 RU 2678200C1 RU 2018127796 A RU2018127796 A RU 2018127796A RU 2018127796 A RU2018127796 A RU 2018127796A RU 2678200 C1 RU2678200 C1 RU 2678200C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- solution
- film
- gelatin
- vegf
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101100121891 Pisum sativum SBEI gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000742594 Rattus norvegicus Vascular endothelial growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описана лекарственная пленка пролонгированного действия, которая содержит основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты. В качестве вспомогательных компонентов содержит 20%-ный раствор человеческого альбумина, физиологический раствор, порошкообразные поливинилпирролидон, коллаген, фибриноген, тромбин. В качестве лекарственного компонента - биологически активное вещество - фактор роста эндотелия сосудов VEGF при следующем соотношении компонентов, мас. части: 30%-ный водный раствор желатина - 1,5, 20%-ный раствор человеческого альбумина - 1,0, поливинилпирролидон - 0,1, коллаген - 3,0, фибриноген - 0,125, тромбин - 1,0, фактор роста эндотелия сосудов VEGF - 0,02, физиологический раствор - 10,0. Описан способ получения лекарственной пленки, которая обеспечивает возможность эффективной концентрации действующего вещества в крови в течение 7 суток. Пленка не препятствует сращению краев раны между собой, способствует эпителизации краев раны на 7 сутки исследования. 2 н.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 2 пр.
Description
Предполагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной хирургии, а также к фармацевтической промышленности и касается состава, способа изготовления и применения лекарственной пленки пролонгированного действия.
Известно, что лекарственные пленки представляют собой пластинки, изготовленные из растворимого полимера, содержащего дозированное количество лекарственного средства. Лекарственные пленки позволяют пролонгировать действие лекарственных средств, дозировать их количество, уменьшать расход и токсичность действия лекарственного препарата и, тем самым, сократить продолжительность лечебного курса и минимизировать побочные эффекты
Известна лекарственная фитопленка пролонгированного действия, содержащая пленкообразователи (желатин, метилцеллюлоза), пластификатор (глицерин), лекарственную субстанцию в виде водно-спиртового извлечения из лекарственного растения и очищенную воду (Пат. 2155071 Российская. Федерация, МПК7 А61К 47/34, А61К 9/00, А61К 47/34, А61К 47/32, А61К 47/20, А61К 47/10, А61К 35/78, А61Р 17/02, А61Р 37/00, Способ получения лекарственной фитопленки / Мизина П.Г., Куркин В.А., Косарев В.В. и др.; заявитель и патентообладатель Мизина П.Г. - №99117395/14; заявл. 10.08.99; опубл. 27.08.00, Бюл. №24).
Известная лекарственная фитопленка имеет следующий состав, мас. %:
| Водно-спиртовые извлечения | 8-30 |
| Желатин | 2,4-6 |
| Метилцеллюлоза (МЦ) | 1-5 |
| Диметилсульфоксид (ДМСО) | 0,1-3,5 |
| Глицерин | 0,5-4,0 |
| Поливинилпирролидон (ПВП) | 0,1-2 |
| Вода очищенная | до 100. |
Так же известен и способ получения этой лекарственной фитопленки, который осуществляют следующим образом: водные растворы пленкообразовате-лей готовят раздельно, так как желатин набухает в холодной воде, а МЦ - в горячей. К раствору МЦ добавляют раствор, состоящий из ДМСО, глицерина и ПВП, гомогенизируют, добавляют водно-спиртовые извлечения и снова перемешивают. Добавляют раствор желатина при температуре смеси 37-40°С и перемешивают. Для удаления воздуха из приготовленной массы - при этой же температуре - прибавляют спирт этиловый, смесь выдерживают в открытой емкости в течение 1 ч. По истечении указанного времени массу медленно перемешивают и разливают на стеклянные подложки, предварительно обезжиренные спиртом. Сушат потоком воздуха с температурой 25-30°С до остаточной влажности 5%. После высушивания получают пленки различных размеров, в зависимости от назначения врача.
Применение известной лекарственной фитопленки заключается в нанесении ее на слизистую оболочку для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, как слизистой, так и кожных покровов организма, а также при иммунных нарушениях.
К недостаткам известной состава фитопленки следует отнести высвобождение лекарственного вещества в течение 300 минут, такое время воздействия является недостаточным для заживления послеоперационных ран. Так же к недостаткам известной фитопленки следует отнести и ограниченную возможность ее использования - наружное применение при лечении воспалительных заболеваний слизистых оболочек и кожных покровов организма.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является лекарственная пленка пролонгированного действия, способ изготовления и способ ее применения (Пат. 2445074 Российская Федерация, МПК А61К 9/00, А61К 47/10, А61К 47/38, А61Р 17/02. Лекарственная пленка пролонгированного действия, способ изготовления и способ ее применения / Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А.; заявитель и патентообладатель Учреждение Росс. академии мед. наук Научн. Центр реконстр. и восст. хирургии СО РАМН. - №2010127029/15; заявл. 01.07.2010; опубл. 20.03.2012, Бюл. №8).
Известная лекарственная пленка пролонгированного действия содержит субстанцию лекарственного средства, желатин, глицерин, метилцеллюлозу, 40% этанол и агар-агар, при следующем соотношении компонентов, мас. части:
| 30%-ный водный раствор желатина | 30 |
| 5%-ный водный раствор метилцеллюлозы | 30 |
| 40%-ный этанол | 30 |
| 30%-ный водный раствор агар-агара | 5 |
| Глицерин | 2,5 |
| субстанция лекарственного средства | 2,5 |
Известный способ осуществляют следующим образом: Предварительно раздельно готовят водные растворы 30%-ного желатина, 5%-ной метилцеллюлозы и 30%-ный раствор агар-агара. Подготовленные компоненты смешивают при температуре 40°С, затем добавляют к ним глицерин, тщательно размешивают, полученную смесь нагревают до 40°С и добавляют в нее субстанцию лекарственного средства, снова перемешивают и добавляют 40%-ный этанол. После выдерживания на водяной бане полученную массу разливают в полистироловые формы и сушат потоком холодного воздуха в течение 30 минут. Досушивают при комнатной температуре до остаточной влажности 10%. Подсушенные пленки отделяют от основы и перфорировали отверстиями диаметром 1 мм с шагом перфорации 3 мм. затем перфорированную пленку разрезают на пластинки требуемого размера и подвергают низкотемпературной стерилизации. Далее лекарственную пленку герметично упаковывают в стерильную полиэтиленовую оболочку.
К недостатку известной лекарственной пленки, как и аналогичной, следует отнести время высвобождения лекарственного вещества, которое составляет 72 часа и является недостаточным для заживления послеоперационной раны.
Задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала лекарственных пленок пролонгированного действия, обладающих более длительной активностью и способ ее получения.
Техническим результатом предлагаемого способа является обеспечение возможности получения лекарственной пленки пролонгированного действия, с сохранением длительной активности действующего вещества при интаоперационном наложении пленки на рану стенки трахеи для обеспечения ее заживления первичным натяжением в течение 7 суток.
Технический результат достигается тем, что лекарственная пленка содержит основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты.
Отличие заявляемой лекарственной пленки заключается в том, что в качестве вспомогательных компонентов она содержит 20%-ный раствор человеческого альбумина, физиологический раствор и порошкообразные поливинил-пирролидон, коллаген, фибриноген, тромбин, а в качестве лекарственного компонента - биологически активное вещество - фактор роста эндотелия сосудов VEGF.
Основное отличие предлагаемой лекарственной пленки пролонгированного действия заключается в соотношении компонентов, входящих в ее состав, масс. части:
| 30%-ный водный раствор желатин | 1,5 |
| 20%-ный раствор человеческого альбумина | 1,0 |
| поливинилпирролидон | 0,1 |
| коллаген | 3,0 |
| фибриноген | 0,125 |
| тромбин | 1,0 |
| фактор роста эндотелия сосудов VEGF | 0,02 |
| физиологический раствор | 10,0 |
Способ получения лекарственной пленки пролонгированного действия по п. 1 осуществляют путем смешивания 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательных и лекарственного компонентов, выливания в форму, высушивания и разрезания на пластинки требуемого размера, которые подвергают низкотемпературной стерилизации и герметично упаковывают в стерильную полиэтиленовую оболочку.
Отличие заявляемого способа заключаются в том, что 30%-ный водный раствор желатина соединяют с физиологическим раствором и при постоянном перемешивании нагревают до температуры 70°С, после чего нагревание прекращают, а перемешивание продолжают до остывания смеси до температуры 50°С.
Отличительными приемами предлагаемого способа получения лекарственной пленки является и то, что затем в смесь добавляют поливинилпирролидон и перемешивание продолжают; при достижении температуры смеси 37°С в нее добавляют 20%-ный человеческий альбумин, фибриноген, тромбин и фактор роста эндотелия сосудов VEGF.
Отличие заявляемого способа изготовления также заключается и в том, что полученную массу разливают в форму с размещенным в ней порошком коллагена, после чего форму помещают в холодильную камеру на 48 часов при температуре +4°С.
В доступной литературе отсутствуют сведения о способе изготовления лекарственных пленок по отличительным признакам заявляемого способа.
Сопоставительный анализ заявляемого технического решения с ближайшим аналогом позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».
Заявляемое техническое решение обеспечивает достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно - обеспечение возможности получения лекарственных пленок пролонгированного действия, с сохранением длительной активности действующего вещества при интаоперационном наложении пленки на рану стенки трахеи для обеспечения ее заживления первичным натяжением в течение 7 суток.
Изложенное позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «изобретательский уровень».
Лекарственная пленка и способ ее получения, составляющие заявляемое изобретение, предназначены для использования в медицине, а именно в экспериментальной медицине и хирургии, а также и в фармацевтической промышленности. Возможность осуществления предлагаемого технического решения подтверждена описанными в заявке приемами и средствами, следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию патентоспособности «промышленная применимость».
Лекарственную пленку изготовляют следующим способом: 1,5 маc. части 30%-ного водного раствора желатина вводят в 10 частей физиологического раствора и при постоянном перемешивании нагревают до температуры 70°С - до образования гомогенной жидкой субстанции. Далее процесс нагревания прекращают, а перемешивание продолжают. При остывании субстанции до температуры 50°С добавляют 1/10 часть поливинилпирролидона, перемешивание продолжают. При достижении температуры смеси 37°С в нее добавляют 1 часть 20%-ного раствора человеческого альбумина, смешанного с 0,125 частями фибриногена, 1 частью тромбина и 0,02 частью биологически активного вещества -фактора роста эндотелия сосудов VEGF. Субстанцию перемешивают. Полученную массу разливают в предварительно обезжиренные спиртом полистироловые формы. После обезжиривания в полистироловые формы размещают 3 части порошка коллагена (порошок коллагена). Для сушки заполненную форму помещают в камеру холодильника при температуре +4-+6°С. Через 48 часов пленку отделяют от основы и металлическими лезвиями рассекают на квадраты 5×5 мм. Готовые лекарственные пленки подвергают низкотемпературной стерилизации этиленоксидом в течение 5 часов. Каждую пленку упаковывают в полиэтиленовую оболочку и герметично закрывают. Упакованные пленки до использования хранят в холодильнике при температуре +4 - +6°С.
Осуществление заявляемого технического решения поясняется примером конкретного выполнения.
Пример 1. Способ изготовления лекарственной пленки.
В течение всего процесса изготовления пленки контроль температуры осуществляли термометром (термометр стеклянный керосинового типа СП-2, ТУ 25-11.663-76, свидетельство о поверке П №66, 20 ноября 2013 г.) Перемешивание субстанции выполняли в течение всего процесса приготовления. Взвешивание компонентов выполняли на электронных весах Adventure AR 3130 (свидетельство о поверке №58767-110-708 от 17.12.2015). Водный раствор желатина готовили в течение 72 часов путем набухания порошка желатина в физиологическом растворе при температуре +4 - +6°С. Для этого в эмалированной емкости 1,5 грамма 30%-ного водного раствора желатина смешивали с 10 милилитрами физиологического раствора. Полученную смесь нагревали до 70°С до образования гомогенной субстанции жидкой консистенции. Далее процесс нагревания прекращали, и при остывании до 50°С в полученную субстанцию добавляли 0,1 грамма поливинилпиролидона. При достижении температуры смеси 37°С в нее добавляли 1 милилитр 20%-ного раствора человеческого альбумина, смешанного с 0,125 грамма фибриногена, 1 граммом тромбина и 0,02 грамма биологически активного вещества - фактора роста эндотелия сосудов VEGF (крысиный, рекомбинантный, производство Sigma-Aldrich, США. www.sigmaaldrich.com; каталожный номер V3638). Перемешивание продолжали до образования гомогенной субстанции. Предварительно полистероловую квадратную форму обезжиривали спиртом и на дно ровным слоем укладывали 3,0 грамма порошка коллагена (Коллаген из сухожилия крупного рогатого скота, лиофилизированный, волокнистый порошок, Sigma-Aldrich, США. www.sigmaaldrich.com; каталожный номер 5162). Субстанцию заливали в форму поверх коллагена с равномерным распределением его волокон в толще субстанции. Для сушки заполненную форму в открытом виде помещали в холодильник при температуре +4 - +6°С на 48 часов. По истечении это срока формировалась пленка желто-белесого цвета, с визуализируемыми волокнами коллагена в толще пленки, эластично-стеклообразной консистенции, легко отделимой от основы. Далее пленку металлическими лезвиями рассекали на квадраты 5×5 мм, стерилизовали этиленоксидом и герметично упаковывали в полиэтиленовую оболочку.
Пример 2.
Для экспериментальных испытаний было изготовлено 2 вида лекарственных пленок: 1 - заявляемого состава с добавлением биологически активного вещества VEGF 164 - фактор роста эндотелия сосудов (крысиный, рекомбинантный, производство Sigma-Aldrich, США. www.sigmaaldrich.com; каталожный номер V3638); 2 - пленки такого же состава, но не содержащие VEGF164.
Экспериментальное исследование было выполнено на базе научного отдела экспериментальной хирургии с виварием ФГБНУ ИНЦХТ на 78 животных - крысах-самцах линии Wistar в возрасте 10-12 месяцев с массой тела 300-350 г.
Животных содержали в условиях вивария при свободном доступе к воде и пище, что соответствует нормативам ГОСТа «Содержание экспериментальных животных в питомниках НИИ» (виварий I категории, вет. удостоверение 238 №000360 от 30 апреля 2015 г., служба ветеринарии Иркутской области) по утвержденным СОП (Лепехова С.А. Программа стандартных операционных процедур: лабораторные животные (прием, содержание, уход и контроль здоровья животных в вивариях медицинского учреждения): учеб. пособие. - Иркутск: НЦРВХ СО РАМН; ИГМУ - 2012. - 96 с).
Опыты на животных выполняли в соответствии с правилами гуманного обращения с животными, регламентированными «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденными Приказом МЗ СССР №742 от 13.11.84 г. «Об утверждении правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» и №48 от 23.01.85 г. «О контроле за проведением работ с использованием экспериментальных животных».
Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом. Все оперативные вмешательства проводили в стерильных условиях под общим обезболиванием.
Методом рандомизации животные были распределены на 4 группы.
Животным опытных групп выполняли реконструктивную операцию на трахее, включающую линейный разрез трахеи на протяжении 2 хрящевых полуколец с последующим ушиванием дефекта одним узловым швом при послойном сопоставлении тканей.
Опытная группа группа №1 (n=24) - линейный разрез трахеи с последующим ушиванием дефекта одним узловым швом с послойным сопоставлением тканей, без наложения лекарственной пленки.
Опытная группа №2 (n=24) - линейный разрез трахеи с последующим ушиванием дефекта одним узловым швом с послойным сопоставлением тканей и интраоперационным покрытием ушитой раны трахеи лекарственной пленкой предлагаемого состава, но не содержащей VEGF 164.
Опытная группа №3 (n=24) - линейный разрез трахеи с последующим ушиванием дефекта одним узловым швом с послойным сопоставлением тканей и с интраоперационным покрытием ушитой раны трахеи лекарственной пленкой заявляемого состава, содержащей VEGF 164.
Группа здоровых животных №4 - контрольная (n=6).
Концентрацию VEGF 164 в плазме крови всех животных оценивали на 1, 3, 7 и 21 сутки эксперимента. Содержание VEGF 164 оценивали методом им-муноферментного анализа (Rat VEGF-C Platinum ELISA, BMS626/2 / BMS626/2TEN, eBioscience), который проводили в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.
Забор крови для лабораторных исследований проводили в утренние часы на голодный желудок животных. За норму были приняты показатели, полученные у шести здоровых животных группы №4, содержавшихся в одинаковых условиях с экспериментальными.
Для определения содержания VEGF в плазме крови животных 1, 2 и 3 групп (по n=6) выводили из эксперимента на 1, 3, 7 и 21 сутки. В эти же сроки выполняли гистологические исследования органокомплекса в зоне операции.
Необходимо отметить, что у животных 1 и 2 групп определение содержания VEGF проводилось, поскольку после выполнения оперативного вмешательства возможен подъем собственного VEGF. Также этим можно подтвердить, что лекарственная пленка, не содержащая VEGF, сама по себе не вызывает такой реакции.
Все данные экспериментальных исследований были статистически обработаны с использованием программы Statistica 10.0 (лицензия № AXAR402G263414FA-V) и представлены в виде медианы с нижним и верхним квартилями (25-й и 75-й процентили). Определение значимости различий полученных данных (р) в сравниваемых выборках проведено с использованием непараметрических методов (критерий Манна-Уитни (U), критерий Вилкоксона (W).
Результаты проведенных исследований иллюстрируют фигуры №1 - 4, на которых приведены патоморфологические исследования морфологических структур трахей крыс, где: 1 - отсутствие эпителизации краев раны, 2 - эпителизация краев раны с формированием дефекта слизистой оболочки, 3 - эпителизация краев раны,
Результаты гистологического исследования животных группы №1 представлены на фиг. 1 и 2. Так, на 7 сутки эпителизация раны отсутствует (фиг. 1), к 21 суткам исследования отмечено заживление раны с формированием дефекта слизистой оболочки трахеи (фиг. 2). В группе №2 гистологическая картина соответствовала группе №1.
Результаты гистологического исследования в группе №3 представлены на фигурах №3 - 4. Эпителизация краев раны отмечена с 7-х суток исследования (фиг. 3) и на 21-е сутки (фиг. 4).
При сравнении гистологических материалов в группах отмечено, что в группе №1 заживление происходит на 21 сутки исследования с формированием дефекта в слизистой оболочке трахеи. В группе №2 отмечается аналогичная картина. Гистологические материалы животных группы №3 свидетельствуют о том, что при использовании лекарственной пленки, содержащей VEGF, уже к 7-м суткам после реконструктивной операции на трахее происходит эпителизация слизистой трахеи.
Для оценки длительности выделения VEGF из пленки предлагаемого состава был проведен сравнительный анализ активности VEGF плазмы крови (Mq - условные единицы активности). Полученные результаты представлены в нижеприведенной таблице (медианы, квартили).
Примечания: * - значимые различия по критерию Манна-Уитни по сравнению с нормой (pU≤0,05); ο - значимые различия по критерию Вилкоксона по сравнению с показателем в той же группе на 3-7-е сутки (pW≤0,05),
Из данных таблицы следует, что в группе №1 показатель VEGF незначительно отличался от нормальных значений с тенденцией к уменьшению на 1-е сутки (рU=0,0306) и 3-й сутки (рU=0,0130), с нормализацией к 7-м суткам (рU=0,9361).
В группе №2 при использовании лекарственной пленки, не содержащей VEGF, также не выявлено существенных различий по сравнению с нормой: 1-е сутки (рU=0,5751), 3-й сутки (рU=0,4711), 7-е (рU=0,2979). Различий внутри группы так же не выявлено.
В группе №3 - с использованием лекарственной пленки, содержащей VEGF, выявлено повышение этого показателя с 1-х суток исследования (рU=0,0050) и сохранение его на высоком уровне к 3-м суткам (рU=0,0050) (pW=0,7531). К 7-м суткам исследования активности VEGF в плазме крови (рU=00,0050) (pW=0,0277) оставалась на высоком уровне.
Полученные результаты исследование свидетельствуют о том, что использование лекарственной пленки, содержащей VEGF, достоверно повышает показатель VEGF в плазме крови более чем в 20 раз, начиная с первых суток исследования, и остается таким высоким до 7-х суток. Данные результаты подтверждают пролонгированное выделение VEGF из лекарственной пленки.
Таким образом, предлагаемый состав лекарственной пленки и способ ее получения позволяет изготовить лекарственные пленки длительного действия для интраоперационного применения, которые могут быть использованы как при проведении хронического эксперимента, так и при лечении пациентов.
Claims (3)
1. Лекарственная пленка пролонгированного действия, содержащая основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных компонентов содержит 20%-ный раствор человеческого альбумина, физиологический раствор и порошкообразные поливинилпирролидон, коллаген, фибриноген, тромбин, а в качестве лекарственного компонента - биологически активное вещество - фактор роста эндотелия сосудов VEGF при следующем соотношении компонентов, мас. части:
2. Способ получения лекарственной пленки пролонгированного действия по п. 1 путем смешивания 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательных и лекарственного компонентов, выливания в форму, высушивания и разрезания на пластинки требуемого размера, которые подвергают низкотемпературной стерилизации и герметично упаковывают в стерильную полиэтиленовую оболочку, отличающийся тем, что 30%-ный водный раствор желатина соединяют с физиологическим раствором и при постоянном перемешивании нагревают до температуры 70°С, после чего нагревание прекращают, а перемешивание продолжают до остывания смеси до температуры 50°С, затем в смесь добавляют поливинилпирролидон и перемешивание продолжают, при достижении температуры смеси 37°С в нее добавляют 20%-ный человеческий альбумин, фибриноген, тромбин и фактор роста эндотелия сосудов VEGF, субстанцию перемешивают, далее полученную массу разливают в форму с размещенным в ней порошком коллагена, после чего форму помещают в холодильную камеру на 48 часов при температуре +4°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127796A RU2678200C1 (ru) | 2018-07-27 | 2018-07-27 | Лекарственная пленка пролонгированного действия и способ её получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127796A RU2678200C1 (ru) | 2018-07-27 | 2018-07-27 | Лекарственная пленка пролонгированного действия и способ её получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678200C1 true RU2678200C1 (ru) | 2019-01-24 |
Family
ID=65085033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127796A RU2678200C1 (ru) | 2018-07-27 | 2018-07-27 | Лекарственная пленка пролонгированного действия и способ её получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678200C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2365382C2 (ru) * | 2004-04-14 | 2009-08-27 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы для регуляции развития сосудов |
| RU2445074C1 (ru) * | 2010-07-01 | 2012-03-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН (НЦРВХ СО РАМН) | Лекарственная пленка пролонгированного действия, способ изготовления и способ ее применения |
| RU2620167C1 (ru) * | 2015-12-21 | 2017-05-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения средства для стимуляции регенерации на основе продуктов секреции мультипотентных мезенхимных стромальных клеток человека |
-
2018
- 2018-07-27 RU RU2018127796A patent/RU2678200C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2365382C2 (ru) * | 2004-04-14 | 2009-08-27 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы для регуляции развития сосудов |
| RU2445074C1 (ru) * | 2010-07-01 | 2012-03-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН (НЦРВХ СО РАМН) | Лекарственная пленка пролонгированного действия, способ изготовления и способ ее применения |
| RU2620167C1 (ru) * | 2015-12-21 | 2017-05-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения средства для стимуляции регенерации на основе продуктов секреции мультипотентных мезенхимных стромальных клеток человека |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lau et al. | Evaluation of decellularized tilapia skin as a tissue engineering scaffold | |
| BG108121A (bg) | Но'и'...л ' 'върд "ибриног...н и 'върд 'ромбин | |
| Liu et al. | Macrophage infiltration of electrospun polyester fibers | |
| Zheng et al. | 3D-printed HA15-loaded β-tricalcium phosphate/poly (lactic-co-glycolic acid) bone tissue scaffold promotes bone regeneration in rabbit radial defects | |
| Yassin et al. | Comparative lyophilized platelet-rich plasma wafer and powder for wound-healing enhancement: formulation, in vitro and in vivo studies | |
| Subramanian et al. | Impact of styrene maleic anhydride (SMA) based hydrogel on rat fallopian tube as contraceptive implant with selective antimicrobial property | |
| Chvapil et al. | Experimental experiences with the collagen sponge as hemostaticum and tampon | |
| RU2678200C1 (ru) | Лекарственная пленка пролонгированного действия и способ её получения | |
| RU2445074C1 (ru) | Лекарственная пленка пролонгированного действия, способ изготовления и способ ее применения | |
| JP7132465B2 (ja) | 血管新生促進剤、及び治療方法 | |
| JP2021524849A (ja) | 瘢痕形成の減少の為の接着斑キナーゼ阻害剤の制御されたヒドロゲル送達 | |
| Akkaya et al. | Effects of rivaroxaban on intimal hyperplasia and smooth muscle cell proliferation at the carotid artery anastomosis site in rabbits | |
| TW201623395A (zh) | 化學交聯組成物、含其之生物醫學材料以及其用途 | |
| Gupta et al. | Preformulation studies of biodegradable drug implants of meloxicam for orthopedic patient care | |
| Taguchi et al. | Evaluation of tumor tissue fixation effects of formulation modified Mohs pastes in mice and their water-absorbing properties | |
| Shindhe et al. | Evaluation of wound healing activity of Jatyadi ointment and Jatyadi taila in the management of clean wound (ShuddhaVrana)-a randomised controlled trial | |
| RU2703709C1 (ru) | Способ моделирования экспериментальной раны мягких тканей у крыс для разработки тактики лечения | |
| RU2226406C1 (ru) | Гемостатическая, антисептическая и ранозаживляющая губка | |
| SU725289A1 (ru) | Гемостатическое средство "желпластат | |
| JP6069433B2 (ja) | 癒着防止材 | |
| RU2612260C1 (ru) | Мазь для лечения поверхностных термических ожогов | |
| Martinez Neto et al. | Nasal septal perforation closure with bacterial cellulose in rabbits | |
| RU2550284C1 (ru) | Способ остановки кровотечений при сквозных ранениях печени | |
| Mazumdar et al. | Mucoadhesive Films of Liquorice and Chlorhexidine Gluconate for Treating Mouth Ulcers | |
| RU2767853C1 (ru) | Комплексное соединение иона Co2+ и полиакриловой кислоты, обладающее гемостатическими, антимикробными и ранозаживляющими свойствами |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200728 |