RU2677872C1 - Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов - Google Patents
Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677872C1 RU2677872C1 RU2017127639A RU2017127639A RU2677872C1 RU 2677872 C1 RU2677872 C1 RU 2677872C1 RU 2017127639 A RU2017127639 A RU 2017127639A RU 2017127639 A RU2017127639 A RU 2017127639A RU 2677872 C1 RU2677872 C1 RU 2677872C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sign
- clone
- cytokeratin
- tumor
- expression
- Prior art date
Links
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 title claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 116
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 53
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 47
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102100025756 Keratin, type II cytoskeletal 5 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010070553 Keratin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 102100023972 Keratin, type II cytoskeletal 8 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010070511 Keratin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims abstract description 6
- 241000046053 Betta Species 0.000 claims abstract description 5
- 102100040445 Keratin, type I cytoskeletal 14 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102100032700 Keratin, type I cytoskeletal 20 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102100023974 Keratin, type II cytoskeletal 7 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010066321 Keratin-14 Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 108010066302 Keratin-19 Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 108010066370 Keratin-20 Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000005706 Keratin-6 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010070557 Keratin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 108010070507 Keratin-7 Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 102000018329 Keratin-18 Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000013674 S-100 Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108700021018 S100 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 16
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 6
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 32
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 208000009184 Neoplasms by Histologic Type Diseases 0.000 description 2
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028231 connective and soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000007433 macroscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010045515 Undifferentiated sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000022810 undifferentiated (embryonal) sarcoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов. Сущность способа: проводят макроскопическое исследование первичной опухоли, ткани линий резекции и всех удаленных во время операции лимфатических узлов и морфологическое исследование препаратов ткани первичной опухоли на светооптическом уровне, причем оценивают наличие фигур атипических митозов в клетках опухоли, для этого в 10 полях зрения, выбранных случайным образом, при увеличении объектива микроскопа ×400 считают количество фигур атипических митозов, при отсутствии митозов данный признак оценивают в 1 балл, при наличии единичных митозов до 5 митозов в 10 полях зрения признак оценивают в 2 балла, при наличии более 5 фигур атипических митозов признак оценивают в 3 балла, далее в ткани опухоли проводят морфологическую оценку спонтанных некрозов с определением площади спонтанных некрозов в первичной опухоли в пределах гистологического препарата при увеличении объектива микроскопа ×100, при отсутствии спонтанных некрозов в ткани опухоли признак оценивают в 1 балл, если зона некроза занимает менее 10% площади опухоли в пределах гистологического среза, признак оценивают в 2 балла, в случаях, когда площадь спонтанных некрозов в ткани опухоли занимает от 10 до 50% площади - признак оценивают в 3 балла, если более 50% - в 4 балла, после гистологического исследования ткани первичной опухоли проводят иммуногистохимическое исследование с использованием антител к SMA и белку S100 (Dako) по стандартной методике согласно протоколам, далее оценивают экспрессию указанных маркеров в препаратах опухоли, при наличии негативной экспрессии маркера SMA признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии признак оценивают в 3 балла, при наличии негативной экспрессии маркера S100 признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии признак оценивают в 3 балла, кроме того, в каждом случае в ткани опухоли проводят иммуногистохимическое исследование широкого спектра цитокератинов, при этом в каждом случае проводят изучение 11 маркеров с использованием антител: Pan-Cytokeratin (5/6/8/18) (Clone 5D3, Novocastra), Cytokeratin AE1/AE3 (Clone AE1/AE3, Dako), Cytokeratin 5 (Clone XM26, Novocastra), Cytokeratin 5/6 (Clone D5/16 B4, Dako), Cytokeratin 7 (Clone OV-TL 12/30, Novocastra), Cytokeratin 8 (Clone TS1, Novocastra), Cytokeratin 14 (Clone LL002, Novocastra), Cytokeratin 19 (Clone b170, Novocastra), Cytokeratin 20 (Clone K20.08, Novocastra), Cytokeratin HMW (betta Clone 34E12, Dako), Cytokeratin 8/18 (Clone 5D3, Dako), экспрессию каждого маркера оценивают как негативную или позитивную, при негативной экспрессии всех вышеперечисленных маркеров данный признак оценивают в 1 балл, при наличии позитивной экспрессии хотя бы одного из 11 цитокератинов - значение уравнения регрессии перечисленных маркеров в опухолевой ткани - признак оценивают в 2 балла, далее рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле, который используют в формуле для определения значения вероятности развития лимфогенных метастазов Р. При Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск лимфогенного метастазирования. Чувствительность способа составила 100%, специфичность 100%. Изобретение обеспечивает повышение точности и информативности способа. 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов.
Известно, что саркомы мягких тканей встречаются у взрослого населения достаточно редко, такие опухоли составляют около 1% всех злокачественных новообразований. В детском возрасте показатель частоты встречаемости значимо выше, у детей мягкотканые опухоли занимают 5-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. К числу злокачественных новообразований из мягких тканей относятся опухоли из жировой, хрящевой и мышечной тканей, опухоли из стенок кровеносных и лимфатических сосудов, а также злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов и др. К сожалению, на сегодняшний день при подобных новообразованиях отсутствуют четкие прогностические критерии оценки течения заболевания. К основным морфологическим факторам прогноза и прогрессирования процесса относятся следующие показатели: степень дифференцировки опухоли, количество митозов, площадь некрозов, локализация и размер первичной опухоли, возраст пациентов, степень злокачественности (G), наличие в краях резекции остаточной опухоли или радикальность характера оперативного лечения, чувствительность опухоли к лучевой и химиотерапии, а также наличие в лимфатических узлах метастатического поражения [1, 2, 3, 4, 5]. Возможность прогнозирования в клинике такой формы прогрессии заболевания как лимфогенное метастазирование является важным критерием оценки и, возможно, коррекции лечения у таких пациентов.
Наиболее близким к настоящему способу является способ оценки степени злокачественности (G) сарком мягких тканей (ВОЗ, 2013; Система FNCLCC - French Federation Nationale des Centres de Lutte Contre leCancer) [6, 7]. Суть данного способа основывается на определении и морфологической оценке в ткани опухоли трех показателей: дифференцировка опухоли, митотическая активность и некроз опухолевой ткани. При данном способе проводят морфологическое исследование ткани новообразования на светооптическом уровне. Дифференцировку опухоли оценивают следующим образом. Саркомы, ткань которых напоминает типичный аналог мягких тканей взрослого человека, оценивают в 1 балл. Саркомы с признаками слабого сходства с типичными аналогами мягких тканей взрослого организма оценивают в 2 балла. Эмбриональные, недифференцированные саркомы и саркомы неясного генеза при определении дифференцировки оценивают в 3 балла. Митотическую активность определяют по числу фигур атипических митозов в 10 полях зрения при увеличении микроскопа ×400. Если в опухоли насчитывают до 9 фигур атипических митозов показатель оценивают в 1 балл, при наличии в опухоли от 10 до 19 фигур митозов - в 2 балла, если в ткани новообразования насчитывают 20 и более фигур митозов, то показатель оценивают как 3 балла. Некроз опухолевой ткани определяют следующим образом: при отсутствии некрозов показатель оценивают в 0 баллов. Случаи, при которых некроз опухоли занимает менее 50% площади опухоли, оценивают в 1 балл, при некрозах опухоли, занимающих более 50% площади ткани новообразования, данный показатель оценивают как 2 балла. Далее суммируют полученные баллы и определяют степень злокачественности опухоли: если сумма трех морфологических показателей составляет 2-3 балла, определяют I степень злокачественности (low-grade), при сумме баллов от 4 до 5 определяют II степень злокачественности, если сумма баллов составляет от 6 до 8 баллов - определяют III степень злокачественности (high grade). Согласно данным литературы, опухоли мягких тканей I степени злокачественности (G1) являются высоко дифференцированными, при них редко регистрируются лимфогенные метастазы, они имеют более благоприятный прогноз. Наоборот, опухоли III степени злокачественности (G3) являются низкодифференцированными, часто метастазируют и характеризуются плохим прогнозом [6, 7].
Недостатком выше описанного способа является то, что отсутствуют конкретные числовые показатели, позволяющие оценивать риск лимфогенного метастазирования у пациентов со злокачественными опухолями из оболочек периферических нервов персонифицировано.
Новая техническая задача - разработка способа прогнозирования лимфогенного метастазирования, имеющего высокую степень достоверности, точности и информативности, в результате применения которого будут получены достоверные числовые показатели, характеризующие вероятность риска лимфогенных метастазов при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов, что, в целом, отражает прогноз течения болезни и может определять исход злокачественного процесса.
Новый технический результат-повышение точности и информативности способа.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов, включающем определение и морфологическую оценку на светооптическом уровне в ткани опухоли показателей дифференцировки опухоли, митотической активности и некроза опухолевой ткани, причем, макроскопическому исследованию подвергают ткни первичной опухоли, ткани линий резекции и всех удаленных во время операции лимфатических узлов и морфологическое исследование препаратов ткани первичной опухоли на светооптическом уровне, отличающийся тем, что оценивают наличие фигур атипических митозов в клетках опухоли, для этого в 10 полях зрения, выбранных случайным образом, при увеличении объектива микроскопа ×400 считают количество фигур атипических митозов, при отсутствии митозов данный признак оценивают в 1 балл, при наличии единичных митозов до 5 митозов в 10 полях зрения признак оценивают в 2 балла, при наличии более 5 фигур атипических митозов признак оценивают в 3 балла, далее, в ткани опухоли проводят морфологическую оценку спонтанных некрозов с определением площади спонтанных некрозов в первичной опухоли в пределах гистологического препарата при увеличении объектива микроскопа ×100, при отсутствии спонтанных некрозов в ткани опухоли признак оценивают в 1 балл, если зона некроза занимает менее 10% площади опухоли в пределах гистологического среза, признак оценивают в 2 балла, в случаях, когда площадь спонтанных некрозов в ткани опухоли занимает от 10 до 50% площади - признак оценивают в 3 балла, если более 50% - в 4 балла, после гистологического исследования ткани первичной опухоли проводят иммуногистохимическое исследование с использованием антител к SMA и белку S100 (Dako) по стандартной методике согласно протоколам, далее, оценивают экспрессию указанных маркеров в препаратах опухоли, при наличии негативной экспрессии маркера SMA признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии - признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии - признак оценивают в 3 балла, при наличии негативной экспрессии маркера S100 признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии - признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии - признак оценивают в 3 балла, кроме того, в каждом случае в ткани опухоли проводят иммуногистохимическое исследование широкого спектра цитокератинов, при этом в каждом случае проводят изучение 11 маркеров с испрользованием антител: Pan-Cytokeratin (5/6/8/18) (Clone 5D3, Novocastra), Cytokeratin AE1/AE3 (Clone AE1/AE3, Dako), Cytokeratin 5 (Clone XM26, Novocastra), Cytokeratin 5/6 (Clone D5/16 B4, Dako), Cytokeratin 7 (Clone OV-TL 12/30, Novocastra), Cytokeratin 8 (Clone TS1, Novocastra), Cytokeratin 14 (Clone LL002, Novocastra), Cytokeratin 19 (Clone b170, Novocastra), Cytokeratin 20 (Clone Ks 20.08, Novocastra), Cytokeratin HMW (betta Clone 34Е12, Dako), Cytokeratin 8/18 (Clone 5D3, Dako), экспрессию каждого маркера оценивают как негативную или позитивную, при негативной экспрессии всех выше перечисленных маркеров данный признак оценивают в 1 балл, при наличии позитивной экспрессии хотя бы одного из 11 цитокератинов значение уравнения регрессии перечисленных маркеров в опухолевой ткани - признак оценивают в 2 балла, далее, рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-590+188⋅Х1+12,7⋅Х2+64,7⋅Х3-36,2⋅Х4-31,9⋅Х5,где
(-590) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - наличие фигур атипических митозов в опухоли в 10 полях зрения (1 - атипические митозы отсутствуют, 2 - наличие до 5 атипических митозов в 10 полях зрения, 3 - наличие более 5 атипических митозов в 10 полях зрения),
(188) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - распространенность спонтанных некрозов (1 - некрозы отсутствуют, 2 - зона некроза занимает менее 10% площади опухоли, 3 - зона некроза занимает 10-50% площади опухоли, 4 - более 50% площади опухоли),
(12,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - экспрессия маркера SMA (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
(64,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 - экспрессия маркера S100 (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
(-36,2) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х5 - экспрессия цитокератинов (1 - негативная экспрессия всех цитокератинов, 2 - позитивная экспрессия хотя бы 1 из 11 цитокератинов);
(-31,9) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Вероятность риска лимфогенного метастазирования Р определяют по формуле:
Р=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72
и при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск лимфогенного метастазирования.
Способ осуществляют следующим образом.
Макроскопической оценке подвергают ткань первичной опухоли, линии резекции и все удаленные во время операции лимфатические узлы. Материал фиксируют в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляют по стандартной методике. Препараты окрашивают гематоксилином и эозином. Гистологический тип опухоли устанавливают на основании международной классификации опухолей мягких тканей и костей (ВОЗ, 2013), способ предназначен только для злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов.
Проводят морфологическое исследование препаратов первичной опухоли на светооптическом уровне. При исследовании опухолевой ткани оценивают наличие фигур атипических митозов в клетках опухоли, при этом в 10 полях зрения, выбранных случайным образом, при увеличении объектива микроскопа ×400 считают количество атипических митозов. При отсутствии митозов данный признак оценивают в 1 балл, при наличии единичных митозов (до 5 митозов в 10 полях зрения) признак оценивают в 2 балла, при наличии более 5 фигур атипических митозов признак оценивают в 3 балла. Далее в ткани опухоли проводят морфологическую оценку спонтанных некрозов. Распространенность (площадь) спонтанных некрозов в первичной опухоли в пределах гистологического препарата определяют при увеличении объектива микроскопа ×100. При отсутствии спонтанных некрозов в ткани опухоли данный признак оценивают в 1 балл, если зона некроза занимает менее 10% площади опухоли в пределах гистологического среза, то признак оценивают в 2 балла, в случаях, когда площадь спонтанных некрозов в ткани опухоли занимает от 10 до 50% площади - признак оценивают в 3 балла, если более 50% - в 4 балла. После гистологического исследования ткани первичной опухоли проводят иммуногистохимическое исследование. Для иммуногистохимического исследования используют антитела к SMA и белку S100 (Dako). Иммуногистохимическое исследование проводят по стандартной методике согласно протоколу. Далее оценивают экспрессию указанных маркеров в препаратах опухоли. При наличии негативной экспрессии маркера SMA признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии - признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии - признак оценивают как 3. При наличии негативной экспрессии маркера S100 признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии - признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии - признак оценивают в 3 балла. Кроме того, в каждом случае в ткани опухоли проводят иммуногистохимическое исследование широкого спектра цитокератинов (в каждом случае проводят изучение 11 маркеров), в частности, используют следующие антитела: Pan-Cytokeratin (5/6/8/18) (Clone 5D3, Novocastra), Cytokeratin AE1/AE3 (Clone AE1/AE3, Dako), Cytokeratin 5 (Clone XM26, Novocastra), Cytokeratin 5/6 (Clone D5/16 B4, Dako), Cytokeratin 7 (Clone OV-TL 12/30, Novocastra), Cytokeratin 8 (Clone TS1, Novocastra), Cytokeratin 14 (Clone LL002, Novocastra), Cytokeratin 19 (Clone b170, Novocastra), Cytokeratin 20 (Clone Ks 20.08, Novocastra), Cytokeratin HMW (betta Clone 34E12, Dako), Cytokeratin 8/18 (Clone 5D3, Dako). Экспрессию каждого маркера оценивают как негативную или позитивную. При негативной экспрессии всех выше перечисленных маркеров данный признак оценивают в 1 балл, при наличии позитивной экспрессии хотя бы одного из 11 вышеперечисленных маркеров в опухолевой ткани - признак оценивают в 2 балла.
Рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-590+1881⋅X1+12,7⋅Х2+64,7⋅Х3-36,2⋅Х4-31,9⋅Х5, где
(-590) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - наличие атипических митозов в опухоли в 10 полях зрения (1 - атипические митозы отсутствуют, 2 - наличие до 5 атипических митозов в 10 полях зрения, 3 - наличие более 5 атипических митозов в 10 полях зрения),
(188) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - распространенность спонтанных некрозов (1 - некрозы отсутствуют, 2 - зона некроза занимает менее 10% площади опухоли, 3 - зона некроза занимает 10-50% площади опухоли, 4 - более 50% площади опухоли),
(12,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - экспрессия маркера SMA (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
(64,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 - экспрессия маркера S100 (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
(- 36,2) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х5 - экспрессия цитокератинов (1 - негативная экспрессия всех цитокератинов, 2 - позитивная экспрессия хотя бы 1 из 11 цитокератинов);
(-31,9) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Вероятность риска лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов Р определяют по формуле: Р=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72.
И при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск лимфогенного метастазирования.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Пациент Г., 60 лет, гистологический тип новообразования - злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов. При гистологическом исследовании ткани опухоли в 10 случайным образом выбранных полях зрения были обнаружены более 10 атипических митозов (3), спонтанные некрозы опухоли в пределах гистологического среза не определялись (1). При иммуногистохимическом исследовании в ткани опухоли экспрессия маркера SMA была негативной (1), экспрессия маркера S100 - умеренно позитивная (2), отмечалась негативная экспрессия всех цитокератинов (1).
Вероятность риска лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов оценивалась по формуле: Y=-590+188⋅X1+12,7⋅Х2+64,7⋅Х3-36,2⋅X4-31,9⋅Х5=-590+188⋅3+12,7⋅1+64,7⋅1-36,2⋅2-31,9⋅1=-590+537,1=-52,9
Вероятность риска лимфогенного метастазирования определялась по формуле: Р=eY/(1+eY)=2,72-52,9/(1+2,72-52,9)=0,1/1,1=0,09. Вероятность риска лимфогенного метастазирования у пациента составила 9%. При исследовании лимфатических узлов метастазов обнаружено не было.
Пример 2. Пациент Ц., 59 лет, гистологический тип новообразования - злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов. При гистологическом исследовании ткани опухоли в 10 случайным образом выбранных полях зрения были обнаружены более 10 атипических митозов (3), площадь спонтанных некрозов в опухоли составляла от 10 до 50% (3). При иммуногистохимическом исследовании в ткани опухоли экспрессия маркера SMA была умеренно позитивной (2), экспрессия маркера S100 - также умеренно позитивная (2), отмечалась негативная экспрессия всех цитокератинов (1).
Вероятность риска лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов оценивалась по формуле: Y=-590+188⋅Х1+12,7⋅Х2+64,7⋅Х3-36,2⋅Х4-31,9⋅Х5=-590+188⋅3+12,7⋅3+64,7⋅2-36,2⋅2-31,9⋅1=-590+627,2=37,2
Вероятность риска лимфогенного метастазирования определялась по формуле: Р=eY/(1+eY)=2,7237,2/(1+2,7237,2)=1,5/2,5=0,6. Вероятность риска лимфогенного метастазирования у пациента составила 60%. При исследовании лимфатических узлов в них были выявлены метастазы.
Предлагаемый способ основан на анализе данных морфологического и иммуногистохимического исследования операционного материала.
Изучался операционный материал от 93 пациентов со злокачественными опухолями из оболочек периферических нервов различной локализации. Средний возраст больных в данной группе составил 45,8±18,2 лет, среди пациентов было 43 женщины и 50 мужчин. Всем пациентам проводилась неоадъювантная химиотерапия по схеме MAID. Операция выполнялась в объеме радикального удаления первичной опухоли и лимфатических узлов.
Макроскопической оценке подвергалась ткань первичной опухоли, линии резекции и все удаленные во время операции лимфатические узлы. Материал фиксировался в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляли по стандартной методике. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологический тип опухоли устанавливали на основании международной классификации опухолей мягких тканей и костей (ВОЗ, 2013), способ предназначен только для злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов.
Проводили морфологическое исследование препаратов первичной опухоли на светооптическом уровне. При исследовании опухолевой ткани оценивали наличие фигур атипических митозов в клетках опухоли, при этом в 10 полях зрения, выбранных случайным образом, при увеличении объектива микроскопа ×400 считали количество атипических митозов. При отсутствии митозов данный признак оценивали в 1 балл, при наличии единичных митозов (до 5 митозов в 10 полях зрения) признак оценивали в 2, балла при наличии более 5 фигур атипических митозов признак оценивали в 3 балла. Далее в ткани опухоли проводили морфологическую оценку спонтанных некрозов. Распространенность (площадь) спонтанных некрозов в первичной опухоли в пределах гистологического препарата определяли при увеличении объектива микроскопа ×100. При отсутствии спонтанных некрозов в ткани опухоли данный признак оценивали в 1балл, если зона некроза занимала менее 10% площади опухоли в пределах гистологического среза, то признак оценивали в 2 балла, в случаях, когда площадь спонтанных некрозов в ткани опухоли занимала от 10 до 50% площади - признак оценивали в 3 балла, если более 50% - как 4 балла. После гистологического исследования ткани первичной опухоли проводили иммуногистохимическое исследование. Для иммуногистохимического исследования использовали антитела к SMA и белку S100 (Dako). Иммуногистохимическое исследование проводили по стандартной методике согласно протоколам. Далее оценивали экспрессию указанных маркеров в препаратах опухоли. При наличии негативной экспрессии маркера SMA признак оценивали в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии - признак оценивали в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии - признак оценивали в 3 балла. При наличии негативной экспрессии маркера S100 признак оценивали в 1балл, при умеренной позитивной экспрессии - признак оценивали в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии - в 3 балла. Кроме того, в каждом случае в ткани опухоли проводили иммуногистохимическое исследование широкого спектра цитокератинов (в каждом случае проводят изучение 11 маркеров), в частности, использовали следующие антитела: Pan-Cytokeratin (5/6/8/18) (Clone 5D3, Novocastra), Cytokeratin AE1/AE3 (Clone AE1/AE3, Dako), Cytokeratin 5 (Clone XM26, Novocastra), Cytokeratin 5/6 (Clone D5/16 B4, Dako), Cytokeratin 7 (Clone OV-TL 12/30, Novocastra), Cytokeratin 8 (Clone TS1, Novocastra), Cytokeratin 14 (Clone LL002, Novocastra), Cytokeratin 19 (Clone b170, Novocastra), Cytokeratin 20 (Clone Ks 20.08, Novocastra), Cytokeratin HMW (betta Clone 34E12, Dako), Cytokeratin 8/18 (Clone 5D3, Dako). Экспрессию каждого маркера оценивали как негативную или позитивную. При негативной экспрессии всех выше перечисленных маркеров данный признак оценивали в 1 балл, при наличии позитивной экспрессии хотя бы одного из 11 вышеперечисленных маркеров в опухолевой ткани - признак оценивали в 2 балла.
Рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-590+188⋅X1+12,7⋅Х2+64,7⋅Х3-36,2⋅X4-31,9⋅Х5, где
(-590) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - наличие атипических митозов в опухоли в 10 полях зрения (1 - атипические митозы отсутствуют, 2 - наличие до 5 атипических митозов в 10 полях зрения, 3 - наличие более 5 атипических митозов в 10 полях зрения),
(188) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - распространенность спонтанных некрозов (1 - некрозы отсутствуют, 2 - зона некроза менее 10% площади опухоли, 3 - зона некроза 10 - 50% площади опухоли, 4 - более 50% площади опухоли),
(12,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - экспрессия маркера SMA (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
(64,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 - экспрессия маркера S100 (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
(-36,2) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х5 - экспрессия цитокератинов (1 - негативная экспрессия всех цитокератинов, 2 - позитивная экспрессия хотя бы 1 из 11 цитокератинов);
(-31,9) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Вероятность риска лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов Р определяли по формуле:
Р=eY/(1+eY), где
e - математическая константа, равная 2,72.
При вероятности Р≥50% определяли высокий риск лимфогенного метастазирования, при вероятности Р<50% - низкий риск лимфогенного метастазирования.
Степень достоверности модели χ2=698,43; р=0,0000. Чувствительность составила 100%, специфичность 100%.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью и информативностью при наличии конкретных числовых показателей прогнозировать вероятность лимфогенного метастазирования у пациентов со злокачественными опухолями из оболочек периферических нервов, что позволяет оптимизировать тактику ведения таких больных в плане коррекции объема лечения и последующего послеоперационного наблюдения.
Источники информации принятые во внимание при составлении описания:
1. Шелехова К.В. Изменения в классификации ВОЗ опухолей мягких тканей // Архив патологии. - 2015 г. - №1. - С. 48-54.
2. Мацко Д.Е. Современные представления о морфологической классификации сарком мягких тканей и их практическое значение // Практическая онкология. - 2013 г. - Т. 14, №2. - С. 77-86.
3. Jones N.B., Iwenofu Н., Scharschmidt Т., Kraybill W. Prognostic factors and staging for soft tissue sarcomas: An Update // Surgical Oncology clinics. - 2012. - V. 12, Issue 2. - P. 187-200.
4. Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F. World Health Organization. Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. - Lyon: IARC Press, 2002.
5. AeRang Kim, Douglas R. Stewart, Karlyne M. Reilly, David Viskochil, Markku M. Miettinen, and Brigitte C. Widemann Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors State of the Science: Leveraging Clinical and Biological Insights into Effective Therapies // Sarcoma. Volume 2017, Article ID 7429697, 10 pages, https://doi.org/10.1155/2017/7429697.
6. Феденко A.A., Горбунова B.A. Саркомы мягких тканей // Поволжский онкологический вестник. - 2012 г. - №2. - С. 4-13.
7. Феденко А. А., Бохян А.Ю., Горбунова В.А., Махсон А.Н., Тепляков В.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению сарком мягких тканей // Злокачественные опухоли. - 2016 г. - №4. Спецвыпуск 2. - С. 200-210.
Claims (18)
- Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов, включающий определение и морфологическую оценку на светооптическом уровне в ткани опухоли показателей дифференцировки опухоли, митотической активности и некроза опухолевой ткани, отличающийся тем, что исследованию подвергают ткани опухоли, ткани линий резекции и всех удаленных во время операции лимфатических узлов, оценивают наличие фигур атипических митозов в клетках опухоли, для этого в 10 полях зрения, выбранных случайным образом, при увеличении объектива микроскопа ×400 считают количество фигур атипических митозов, при отсутствии митозов данный признак оценивают в 1 балл, при наличии единичных митозов до 5 митозов в 10 полях зрения признак оценивают в 2 балла, при наличии более 5 фигур атипических митозов признак оценивают в 3 балла, далее в ткани опухоли проводят морфологическую оценку спонтанных некрозов с определением площади спонтанных некрозов в первичной опухоли в пределах гистологического препарата при увеличении объектива микроскопа ×100, при отсутствии спонтанных некрозов в ткани опухоли признак оценивают в 1 балл, если зона некроза занимает менее 10% площади опухоли в пределах гистологического среза, признак оценивают в 2 балла, в случаях, когда площадь спонтанных некрозов в ткани опухоли занимает от 10 до 50% площади признак оценивают в 3 балла, если более 50% - в 4 балла, после гистологического исследования ткани первичной опухоли проводят иммуногистохимическое исследование с использованием антител к SMA и белку S100 (Dako) по стандартной методике согласно протоколам, далее оценивают экспрессию указанных маркеров в препаратах опухоли, при наличии негативной экспрессии маркера SMA признак оценивают 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии признак оценивают в 3 балла, при наличии негативной экспрессии маркера S100 признак оценивают в 1 балл, при умеренной позитивной экспрессии признак оценивают в 2 балла, при слабо выраженной позитивной экспрессии признак оценивают в 3 балл, кроме того, в каждом случае в ткани опухоли проводят иммуногистохимическое исследование широкого спектра цитокератинов, при этом в каждом случае проводят изучение 11 маркеров с использованием антител: Pan-Cytokeratin (5/6/8/18) (Clone 5D3, Novocastra), Cytokeratin AE1/AE3 (Clone AE1/AE3, Dako), Cytokeratin 5 (Clone XM26, Novocastra), Cytokeratin 5/6 (Clone D5/16 B4, Dako), Cytokeratin 7 (Clone OV-TL 12/30, Novocastra), Cytokeratin 8 (Clone TS1, Novocastra), Cytokeratin 14 (Clone LL002, Novocastra), Cytokeratin 19 (Clone b170, Novocastra), Cytokeratin 20 (Clone Ks 20.08, Novocastra), Cytokeratin HMW (betta Clone 34E12, Dako), Cytokeratin 8/18 (Clone 5D3, Dako), экспрессию каждого маркера оценивают как негативную или позитивную, при негативной экспрессии всех вышеперечисленных маркеров данный признак оценивают в 1 балл, при наличии позитивной экспрессии хотя бы одного из 11 цитокератинов - значение уравнения регрессии перечисленных маркеров в опухолевой ткани - признак оценивают в 2 балла, далее рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
- Y=-590+188⋅Х1+12,7⋅Х2+64,7⋅Х3-36,2⋅X4-31,9⋅Х5, где
- (-590) - значение коэффициента регрессии свободного члена,
- X1 - наличие фигур атипических митозов в опухоли в 10 полях зрения (1 - атипические митозы отсутствуют, 2 - наличие до 5 атипических митозов в 10 полях зрения, 3 - наличие более 5 атипических митозов в 10 полях зрения),
- (188) - значение коэффициента регрессии этого признака,
- Х2 - распространенность спонтанных некрозов (1 - некрозы отсутствуют, 2 - зона некроза занимает менее 10% площади опухоли, 3 - зона некроза занимает 10-50% площади опухоли, 4 - более 50% площади опухоли),
- (12,7) - значение коэффициента регрессии этого признака,
- Х3 - экспрессия маркера SMA (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
- (64,7) - значение коэффициента регрессии этого признака,
- Х4 - экспрессия маркера S100 (1 - негативная, 2 - умеренно позитивная, 3 - слабо позитивная),
- (- 36,2) - значение коэффициента регрессии этого признака,
- Х5 - экспрессия цитокератинов (1 - негативная экспрессия всех цитокератинов, 2 - позитивная экспрессия хотя бы 1 из 11 цитокератинов),
- (- 31,9) - значение коэффициента регрессии этого признака,
- вероятность риска лимфогенного метастазирования Р определяют по формуле:
- Р=eY/(1+eY),
- где
- е - математическая константа, равная 2,72,
- и при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск лимфогенного метастазирования.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017127639A RU2677872C1 (ru) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017127639A RU2677872C1 (ru) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2677872C1 true RU2677872C1 (ru) | 2019-01-22 |
Family
ID=65085177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017127639A RU2677872C1 (ru) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2677872C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796769C1 (ru) * | 2022-04-27 | 2023-05-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ оценки агрессивного потенциала рака молочной железы неспецифического типа IDC/NOS type carcinoma при помощи анализа опухолевого почкования |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020009739A1 (en) * | 1998-10-15 | 2002-01-24 | Klaus Giese | Metastatic breast and colon cancer regulated genes |
| RU2425639C1 (ru) * | 2010-01-18 | 2011-08-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ОрГМА Росздрава") | Способ прогнозирования риска лимфогенного метастазирования при раке желудка |
| RU2538632C2 (ru) * | 2012-11-08 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) | Способ прогнозирования исхода мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после комбинированного лечения |
| RU2558860C1 (ru) * | 2014-03-28 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) | Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при трипл негативной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы |
-
2017
- 2017-08-01 RU RU2017127639A patent/RU2677872C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020009739A1 (en) * | 1998-10-15 | 2002-01-24 | Klaus Giese | Metastatic breast and colon cancer regulated genes |
| RU2425639C1 (ru) * | 2010-01-18 | 2011-08-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ОрГМА Росздрава") | Способ прогнозирования риска лимфогенного метастазирования при раке желудка |
| RU2538632C2 (ru) * | 2012-11-08 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) | Способ прогнозирования исхода мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после комбинированного лечения |
| RU2558860C1 (ru) * | 2014-03-28 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) | Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при трипл негативной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ФЕДЕНКО А. А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению сарком мягких тканей // Злокачественные опухоли. 2016 г. N4. Спецвыпуск 2. с. 200-210. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796769C1 (ru) * | 2022-04-27 | 2023-05-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ оценки агрессивного потенциала рака молочной железы неспецифического типа IDC/NOS type carcinoma при помощи анализа опухолевого почкования |
| RU2814748C1 (ru) * | 2023-07-13 | 2024-03-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования риска прогрессирования роста опухоли при раке молочной железы |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Daraï et al. | Fertility and borderline ovarian tumor: a systematic review of conservative management, risk of recurrence and alternative options | |
| Sakorafas et al. | Papillary thyroid microcarcinoma: a surgical perspective | |
| Rubio et al. | Population-based incidence and survival of gastrointestinal stromal tumours (GIST) in Girona, Spain | |
| ES2684219T3 (es) | Un método para el diagnóstico de neoplasias - II | |
| Laver et al. | Ocular melanoma | |
| Marres et al. | The influence of nodal yield in neck dissections on lymph node ratio in head and neck cancer | |
| Petersson et al. | Renal cell carcinoma with areas mimicking renal angiomyoadenomatous tumor/clear cell papillary renal cell carcinoma | |
| Li et al. | Role of TWIST2, E-cadherin and Vimentin in epithelial ovarian carcinogenesis and prognosis and their interaction in cancer progression | |
| Sethi et al. | Patient and tumor factors at diagnosis in a multi‐ethnic primary head and neck squamous cell carcinoma cohort | |
| Timmer et al. | Merkel cell carcinoma of the head and neck: emphasizing the risk of undertreatment | |
| Streba et al. | A pilot study on the role of fractal analysis in the microscopic evaluation of colorectal cancers | |
| Galdames et al. | Sex chromatin in dental pulp. Performance of diagnosis test and gold standard generation | |
| Kung et al. | Fluid genetic analyses predict the biological behavior of pancreatic cysts: three-year experience | |
| Evans et al. | What are the implications in individuals with unilateral vestibular schwannoma and other neurogenic tumors? | |
| RU2677872C1 (ru) | Способ прогнозирования лимфогенного метастазирования при злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов | |
| RU2704966C1 (ru) | Способ диагностики степени дисплазии шейки матки | |
| Ogden | Factors affecting survival for oral cancer | |
| Montazid et al. | Adult stem cell activity in naked mole rats for long-term tissue maintenance | |
| Haksever et al. | The treatment of neck and parotid gland in cutaneous squamous cell carcinoma of face and forehead and the review of literature | |
| Binato et al. | Immunohistochemical overexpression of the p53 protein and Ki-67 (MIB-1) antigen in patients with GERD and chronic esophagitis | |
| Iljin et al. | Immunoexpression of Bmi-1, CK15, Bcl-2 in different types of basal cell carcinomas | |
| Abushahin et al. | Endometrial intraepithelial neoplasia | |
| CN109762902A (zh) | 一种人类map2k5第1100位碱基突变基因的arms-pcr检测试剂盒 | |
| Thongsuksai et al. | Prognostic significance of p16, p53, Bcl-2, and Bax in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma | |
| Saleh et al. | Immunohistochemical assessment of the potential behavior of glandular odontogenic cyst and inflammatory periodontal cyst using E-cadherin and N-cadherin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190802 |