RU2676699C1 - Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность - Google Patents
Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676699C1 RU2676699C1 RU2017143922A RU2017143922A RU2676699C1 RU 2676699 C1 RU2676699 C1 RU 2676699C1 RU 2017143922 A RU2017143922 A RU 2017143922A RU 2017143922 A RU2017143922 A RU 2017143922A RU 2676699 C1 RU2676699 C1 RU 2676699C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- influenza
- virus
- norbornane
- antiviral activity
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 title description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims abstract description 12
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=N1 GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- FYHBMPWRHCWNBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)acetic acid Chemical class C1CC2C(CC(=O)O)CC1C2 FYHBMPWRHCWNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- -1 new ones Chemical class 0.000 description 11
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 150000002847 norbornane derivatives Chemical class 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N camphene Chemical compound C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700039655 Viroporin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 3
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N Primaeres Camphenhydrat Natural products C1CC2C(O)(C)C(C)(C)C1C2 PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006739 camphene Natural products 0.000 description 2
- ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N camphenilone Natural products C1CC2C(=O)C(C)(C)C1C2 ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001869 matrix assisted laser desorption--ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960004376 rimantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQJJXVETXFINY-UHFFFAOYSA-N 5-(N,N-hexamethylene)amiloride Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)N=C(N)N)=NC(Cl)=C1N1CCCCCC1 RQQJJXVETXFINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101710132653 Protein M2 Proteins 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- JESWDXIHOJGWBP-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)CC1C2 JESWDXIHOJGWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102220025556 rs267602805 Human genes 0.000 description 1
- 102220319377 rs769687105 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению производных 2-норборнануксусной кислоты, имеющих указанные ниже структурные формулы, в качестве средств, обладающих противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и действующих на штаммы, резистентные к действию римантадина и амантадина. Изобретение относится также к новым соединениям формул (II), (IV) и (V). 4 н.п. ф-лы, 8 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к фармакологии и вирусологии и касается соединений, в том числе и новых, являющихся производными 2-норборнануксусной кислоты, применяемых в качестве средств, обладающих противовирусной активностью. Предлагаемые соединения можно рекомендовать для создания новых противовирусных препаратов, с использованием как в виде индивидуального средства, так и в составе композиций.
Грипп является серьезным инфекционным заболеванием, которое представляет опасность для жизни, особенно для детей, пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом. В некоторых странах от сезонного гриппа ежегодно страдает до 40% населения. Ежегодно в мире заболевает до 500 млн. человек, 2 миллиона из которых умирают, чаще всего от осложнений [1]. Новые штаммы высоковирулентного вируса гриппа могут появиться неожиданно и вызвать всемирные пандемии с высоким уровнем заболеваемости и смертности.
Стратегия борьбы с сезонными и пандемическими штаммами вируса гриппа включает в себя создание вакцин против гриппа и разработку новых противогриппозных препаратов. В настоящее время разработка противовирусных препаратов представляется наиболее перспективной стратегией в области контроля и профилактики инфекций, вызванных сезонным и пандемическим гриппом. Противовирусные препараты могут преодолеть ограничения, присущие вакцинным препаратам. В частности, затраты времени на молекулярный дизайн ежегодной вакцины, недостаточная защита для пациентов с ослабленным иммунитетом и непредсказуемые изменения антигенной структуры штаммов вируса гриппа снижают эффективность вакцинации. В настоящий момент основное внимание уделяется разработке ингибиторов вирусного фермента нейраминидазы. Представителями этого класса ингибиторов являются тамифлю (Tamiflu®) и реленза (Relenza®), которые были утверждены ВОЗ в качестве основных лекарственных средств для профилактики и лечения гриппозных инфекций [2].
На данный момент известны случаи формирования резистентности к озельтамивиру, так, к нему была резистентна практически вся популяция сезонных штаммов вируса гриппа A(H1N1) [3, 4]. В частности было показано, что невосприимчивость к озельтамивиру у штаммов вируса гриппа А(H1N1) обусловлена мутацией в участке H275Y в последовательности генома, кодирующего нейраминидазу. Однако штамм А(H1N1) оставался чувствительным к занамивиру (реленза). Вероятно, это связано со значительно меньшими объемами использования препарата релензы в качестве средства для профилактики и лечения гриппа, чем препарата тамифлю [2].
Помимо ингибиторов нейраминидазы существуют препараты - блокаторы функции ионного канала М2: римантадин гидрохлорид и 1-аминоадамантан гидрохлорид (амантадин). Ингибирующее действие этих соединений направлено на угнетение функции протон-проводящего канала М2 в оболочке вируса. Белок М2, который образует тетрамерный канал в оболочке вируса гриппа, является типичным представителем семейства виропоринов. Виропорин М2 вируса гриппа А отвечает за однонаправленный транспорт протонов внутрь вирусной частицы. Высокая селективность и сродство канала М2 именно к ионам водорода обусловлены особым строением гидрофобного трансмембранного (ТМ) домена, который содержит остатки гистидина в положении 37 (His37) и триптофана в положении 41 (Trp41). Поставщиками протонов из клетки-хозяина служат ионы гидроксония (H3О+). Они подходят к кольцу имидазольного сопряжения гистидинов и соединяются водородными связями с атомом азота, а при изменении конфигурации кольца переходят во внутреннее пространство вирусной частицы [5]. Конформационное изменение положения остатков гистидина после протонирования имидазольных колец является результатом электростатического отталкивания, что приводит к расширению канала в районе His37 и пропускает протоны внутрь. Конформационный скачок снимает избыточный заряд ионов имидазолия, и гистидины возвращаются в нейтральное состояние [6]. Таким образом, канал М2 представляет собой мишень, на которую направлено действие препаратов адамантанового ряда. Активность молекул римантадина и амантадина была связана с образованием водородной связи между аминогруппой карбоцикла и гидроксильной группой остатка серина в положении 31 (Ser31) внутри поры канала М2. В последние годы вследствие мутационной замены Ser31 на аспарагин (S31N) циркулирующие вирусы гриппа приобрели устойчивость к препаратам адамантанового ряда, и их применение для лечения и профилактики является неэффективным [7]. Для преодаления резистентности к препаратам адамантанового ряда проводятся исследования по созданию синтетических препаратов пептидной природы на основе адамантанового и других карбоциклов, являющихся ингибиторами вирусных ионных каналов. Ранее нами был предложен способ преодоления резистентности вирусов гриппа А к препаратам адамантанового ряда путем введения новых функциональных групп (карбоксильной, гидроксильной, имидазольной, индольной и др.) в аминоадамантановый карбоцикл с использованием для этого аминокислот, пептидов или других физиологически важных соединений. Полученный ряд адамантил-аминокислот и пептидов способен ингибировать высокопатогенные штаммы вирусов гриппа А, включая и такие как A/H1N1pdm09, A/H5N1, A/H3N2 и др [8].
Ингибиторы функции белка М2, как правило, состоят из гидрофобной части молекулы (в препаратах амантадин и римантадин - адамантан), соединенной с полярной функциональной группой. В амантадине или римантадине заместитель представлен амино- или эти л аминогруппой. Адамантильный остаток может быть заменен на другие гидрофобные группы, в том числе сопряженные и спиро-сопряженные мультициклические алканы, разветвленные ациклические алканы и силаны [9, 10]. Эти соединения показали достаточную активность в отношении дикого типа, а некоторые были весьма активны в отношении мутантов V27A и L26F [10, 11]. Однако ни одно из этих производных не показало противовирусной активности в отношении штаммов, несущих замену S31N в М2, превосходящей активность амантадина. Так же блокаторами виропоринов могут быть гексаметиленамилорид и длинноцепочечные производные ацилиминосахаров [12].
В ряду известных соединений норборнана выраженная противовирусная активность зарегистрирована в случае 2-(1-аминоэтил)норборнана, в частности в форме гидрохлорида (дейтифорина):
Препарат обладает противовирусной активностью в отношении серотипов вируса гриппа типа А; парагриппа 3 типа и РС-вируса [7].
По химической структуре, биологической активности и клиническим показаниям дейтифорин является близким аналогом римантадина (1-(1-аминоэтил) адамантан гидрохлорида) который также высокоактивен в отношении ряда штаммов вируса гриппа А [13, 14]
Однако соединения адамантанового ряда (каркасные трициклы) имеют более сложное химическое строение, чем норборнановые аналоги (бициклы), что обусловливает значительно более сложный синтез и меньшую доступность адамантановых соединений по сравнению с норборнановыми. Кроме того, адамантановые абиотики в целом более токсичны, чем аналогичные производные норборнана, который составляет основу ряда природных бициклических терпеноидов (камфора, камфен, борнеол, изоборнеол, фенхен, фенхон и др.) [14].
Появление новых вариантов гриппа, устойчивых к лекарственным средствам, подчеркивает необходимость в инновационной стратегии разработки новых препаратов с улучшенным противовирусным эффектом и безопасных для организма человека. Разработка противовирусных средств, ориентированных на белки клетки хозяина, которые играют важную роль в репликации вируса, также активно развивается в последнее время. Кроме того, комбинированная терапия, основанная на применении двух или более различных противовирусных средств, представляет собой перспективный подход к борьбе с гриппозной инфекцией.
Известно, что соединения адамантанового ряда (каркасные трициклы) имеют более сложное химическое строение, чем норборнановые аналоги (бициклы), что обусловливает значительно более сложный синтез и меньшую доступность адамантановых соединений по сравнению с норборнановыми. Кроме того, адамантановые абиотики в целом более токсичны, чем аналогичные производные норборнана, который составляет основу ряда природных бициклических терпеноидов (камфора, камфен, борнеол, изоборнеол, фенхен, фенхон и др.).
Таким образом, есть все предпосылки полагать, что синтетические производные 2-норборнануксусной кислоты с остатками аминокислот и пептидов ввиду их значительной активности и низкой токсичности могут претендовать на модель для создания новых противовирусных препаратов против современных штаммов гриппа А.
Изобретение относится к применению соединений (I-V), являющихся производными 2-норборнануксусной кислоты, из которых соединения (II, IV, V) - новые.
Сущность изобретения заключается в выявлении у производных 2-норборнануксусной кислоты - соединений, имеющих структурные формулы (I-V), специфической биологической активности - противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А:
- соединение I - 2-норборнилацеткарбокси-глицин этиловый эфир ((этил{[(бицикло[2.2.1]гепт-2-ен)ацетил]амино}ацетат);
- соединение II - 2-норборнилацеткарбокси-гистидин метиловый эфир ((метил-2-{[(бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)ацетил]амино}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноат);
- соединение III - 2-норборнилкарбокси-триптофан метиловый эфир (метил-3-(1Н-индол-3-ил)-2-[(3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)ацетил)амино]пропаноат);
- соединение IV - 2-норборнилкарбокси-глицил-гистидин метиловый эфир (метил-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2-({[(3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)ацетил)амино]ацетил}амино)пропаноат);
- соединение V - 2-норборнилкарбокси-глицил-триптофан метиловый эфир (метил-3-(1Н-индол-3-ил)-2-({[(3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)ацетил)амино]ацетил}амино)пропаноат).
Соединения I-V имеют следующие структурные формулы:
Предлагаемые соединения ингибируют репродукцию патогенных штаммов вируса гриппа A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09 и A/H5N1, резистентных к действию римантадина, причем соединения I, II, IV, V обладают меньшим токсическим эффектом на монослой клеток MDCK и Vero-Е6, чем римантадин.
Технический результат: заявленные соединения ингибируют патогенные штаммы вируса гриппа А, в том числе и резистентные к действию препаратов римантадина и амантадина, и обладают малой токсичностью.
Для более ясного понимания сути заявленного изобретения, которое отражено в формуле изобретения, а также для демонстрации ее особенностей и преимуществ далее приводится подробное описание со ссылками на фигуры чертежей.
Краткое описание чертежей.
На фиг. 1 представлены в виде таблицы 1 выход и физико-химические константы предлагаемых соединений: [α]20 D - показатель вращения в этиловом спирте при 20°С с концентрацией 1,0 мг/мл и длине кюветы 5 см, Rf - (Ratio of Fronts) характеристика положение пятен веществ по окончании разделения в условиях тонкослойной хроматографии (ТСХ)
На фиг. 2 представлен Масс-спектр соединения Nor-Gly-OEt (I)
На фиг. 3 представлен Масс-спектр соединения Nor-His-OMe (II)
На фиг. 4 представлен Масс-спектр соединения Nor-Trp-OMe (III)
На фиг. 5 представлен Масс-спектр соединения Nor-Gly-His-OMe (IV)
На фиг. 6 представлен Масс-спектр соединения Nor-Gly-Trp-OMe (V)
На фиг. 7 представлены в виде таблицы 2 данные влияния различных концентраций соединений I-V на репродукцию пандемического штамма вируса гриппа A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09 в культуре Madin Darby Canine Kidney (MDCK) при добавлении вещества одномоментно с вирусом и за 2 часа до заражения вирусом монослоя клеток. Испытания противовирусной активности соединений I-V проведены в сравнении с римантадином.
На фиг. 8 представлены в виде таблицы 3 данные противовирусных свойств соединений I-V в отношении инфекции, вызванной высокопатогенным вирусом гриппа A/duck/Novosibirsk/56/05 (Н5N1)на клеточной модели Vero-Е6. К.в. - Контроль вируса (без соединений).
Для получения соединений I-V могут быть использованы различные подходы. Один из способов получения соединений I-V - метод смешанных ангидридов, по следующей схеме: где NMM - N-метилморфолин, IBCF - изо-бутилхлорформиат, R - боковая группа аминокислоты, Е - остаток спирта в сложноэфирной группе. Образование пептидной связи между 2-норборнануксусной кислотой, содержащей карбоксильную группу, и эфирами аминокислот и пептидов с открытой аминогруппой проводили в одну стадию в условиях реакции смешанных ангидридов в эквимолярном соотношении. Для поглощения выделяющегося хлористого водорода использовался N-метилморфолин
Однако предложенный метод синтеза не должен рассматриваться как некое ограничение объема настоящего изобретения во всех отношениях.
В работе использовали 2-норборнанкарбоновую кислоту, N-метилморфолин (NMM) и L-аминокислоты фирмы Sigma-Aldrich (США); изо-бутилхлорформиат (IBCF) фирмы «Fluka» (Швейцария). Все используемые для конденсации и удаления защитных групп растворители предварительно сушили и перегоняли по стандартным методикам. Идентификация полученных соединений осуществлялась ТСХ на пластинах Merck-Kieselgel 60 F(254) в системах: метанол-хлороформ, 13:60 (А), втор-бутанол - 3%-ный аммиак, 100:44 (В), н-бутанол - уксусная кислота - вода - пиридин, 30:3:12:10 (С). Масс-спектры МАЛДИ получали на масс-спектрометре Bruker autoflex speed (Bruker Daltonics Inc., Германия), оснащенном твердотельным УФ-лазером с λ=355 нм и рефлектроном, в режиме регистрации положительно заряженных ионов. Для регистрации масс-спектров МАЛДИ использовали стальную мишень МТР 384 ground steel (Bruker Daltonics Inc., Германия). Для регистрации масс-спектров МАЛДИ образец смешивали с раствором матрицы CIN (синапиновая кислота, фирмы Sigma-Aldrich (США)) в соотношении 1:1, наносили на стальную мишень и высушивали. Инфракрасные спектры были получены на ИК Фурье спектрометре ИнфраЛЮМ ФТ-10.
Общую методику синтеза представленных соединений рассмотрим на примере получения соединения IV. Остальные соединения были получены аналогичным образом с использованием соответствующих исходных реагентов. Физико-химические константы и выход соединений представлены в таблице 1 (фиг 1).
Пример 1. Синтез соединения IV
Boc-Gly-His-OMe
Раствор 1 г (5,71 ммоль) Boc-Gly-OH и 0,63 мл (5,71 ммоль) NMM в 10,0 мл хлороформа охлаждают до минус 20°С и при перемешивании прибавляют 0,75 мл (5,71 ммоль) IBCF, а спустя 10 минут 1,38 г (5,71 ммоль) дихлоргидрата метилового эфира гистидина (2HCl*H-His-OMe) в 10,0 мл хлороформа с 1,25 мл (11,28 ммоль) NMM. Перемешивают 30 минут при минус 15°С, 1 час при 0°С и 2 часа при 20°С.
Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 25,0 мл этилацетата и промывают последовательно 0,5 н NaHCO3 (2×15,0 мл), 10% лимонной кислотой (2×10,0 мл) и Н2О (1×5 мл), сушат безводным Na2SO4. Этилацетат удаляют в вакууме, получают маслообразный продукт, который при сушке в вакууме при 1 мм. рт. ст. вспенивается.
Выход 1,62 г (87%) (масло). [α]D+14°; Rf 0,91(A); Rf 0,86(В); Rf 0.76(C).
HCl*H-Gly-His-OMe
К раствору 0,228 г Boc-Gly-His-OMe в 4,0 мл этилацетата при 5°С прибавляют 5,0 мл 4н НСl в этилацетате. Через 15 минут внесли еще 3,0 мл 4н НСl в этилацетате. Реакционную смесь выдерживают в течение 1 часа при 20°С. Этилацетат удаляют в вакууме, остается маслянистый остаток.
Выход 0,165 г (89%) (масло), [α]D+12°; Rf 0.81(A); Rf 0.76(B); Rf 0.78(C); m/z: найдено [M+H]+:363,20; FW(C18H26N4O4) 362,42 Da.
Nor-Gly-His-OMe получают аналогично Boc-Gly-His-OMe. В качестве амино-компонента выступает хлоргидрат эфира дипептида HCl*H-Gly-His-OMe, а в качестве карбоксильной составляющей 2-норборненуксусная кислота. Выход 0,165 г (89%) (масло), [α]D+12°; Rf 0.81(A); Rf 0.76(B); Rf 0.78(C). Аналогичным образом были получены соединения I, II, III, и V. Масс-спектрометрические характеристики соединений I-V представлены на фиг. 2-6…
Пример 2. Определение противовирусной активности синтетических соединений в отношении вируса гриппа А.
В работе использовали штамм A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09, выделенный из аутопсийного материала пациента с летальной пневмонией в декабре 2012 г. По антигенным свойствам штамм падобен эталонному штамму А/Калифорния/7/2009. Изучение противовирусной активности синтетические соединений проводили на 96-луночных панелях со сформировавшимся монослоем клеток культуры ткани MDCK. Для эксперимента использовали две схемы введения соединений в культуру клеток: одномоментно с инфицированием и за 2 часа до заражения вирусом в монослой клеток вносили римантадин (референс-препарат) и изучаемые синтетические соединения в концентрациях 0,05, 0,0375, 0,025, 0,0125, 0,005, 0,0025 мМ. Панели инкубировали 24 часа при 37°С, а затем останавливали реакцию фиксированием клеток 80% ацетоном на фосфатном буфере. Постановку метода клеточного иммуноферментного анализа (ИФА) проводили согласно методике, описанной ранее [16]. Процент ингибирования вирусной активности соединениями определяли по формуле (1):
где ОПопыт - оптическая плотность опытной лунки (с веществом) при 492 н.м., ОП кл. к - ОП492 клеточного контроля, ОП вир. к. - ОП492 вирусного контроля
На фиг. 7 представлены средние значения результатов испытания противовирусной активности синтезированных соединений из параллельных опытов, проводимых в аналогичных условиях.
Результаты эксперимента показывают, что пандемический штамм вируса гриппа A/IIV-Orenburg/83/2012(H1N1)pdm09 в той или иной степени был чувствителен ко всем соединениям. Противовирусная активность обнаружена у всех пяти соединений. Однако 50%-ное и более подавление репродукции вируса отмечено для соединений III, IV, V.
В биологических испытаниях соединения I противовирусный эффект выражен незначительно. Причем при достижении концентрации в 0,05 Мм при одномоментном введении соединения с вирусом эффект достигает 39% подавления, но при введении соединения за 2 часа до заражения эффект практически теряется. Активность соединения II в одномоментном введении в культуру клеток вместе с вирусом несколько выше активности при введении его за 2 часа до заражения и составила менее 40%.
Соединение III высокоэффективно подавляло репродукции вируса гриппа уже при концентрации 0,025 мМ. Однако при переходе к большим концентрациям соединения проявлялся токсический эффект.
Соединения IV и V проявили наибольший противовирусный эффект, в обеих схемах введения. Более того, в рамках эксперимента не удалось достичь цитотоксического эффекта этих соединений. Соединение IV было несколько более активно, чем соединение V, 50%-ная ингибирующая доза 50 (ИД50) соединения IV составила 0,05 мМ или 3,8 мкг/мл.
Отсутствие ингибирующего эффекта римантадина гидрохлорида косвенно свидетельствует о резистентности данного штамма к препаратам адамантана.
Пример 3. Определение противовирусной активности синтетических соединений в отношении вируса гриппа A/duck/Novosibirsk/56/05 (H5N1). Изучение противовирусной активности синтезированных соединений проводили на панелях со сформировавшимся монослоем клеток Vero-Е6. Противовирусную активность проверяли в трех схемах введения соединений в культуру клеток: за 18 часов до заражения клеток, в момент заражения и через 18 часов после заражения культур клеток. Изначальная концентрация соединений составляла 10 мМ, которая наносилась в серии последовательных разведений 1/10……1/640. Таким образом, соединения вносили в концентрациях 0,5; 0,25; 0,125; 0,062; 0,031 0,0015 и 0,0075 мМ. В качестве контроля использовали инфицированную культуру клеток без добавления соединений [17].
Из данных таблицы 2 (фиг. 8) видно, что производное 2-норборнануксусной кислоты с остатком глицина (Nor-Gly-OEt (I) эффективно защищало монослой клеток от цитопатогенного действия вируса во всех схемах внесения соединения: ИД50<0,0015 мМ. Соединение II в эксперименте с вирусом A(H5N1) проявляло наибольшую противовирусную активность (ИД50<0,0015 мМ) из представленных соединений.
Соединение III также проявляло высокий эффект защиты клеток в схеме внесения до инфицирования ИД50 составило<0,0015 мМ, а для одновременного внесения вещества с вирусом и через 18 часов после заражения ИД50 составило 0,0062 мМ.
Соединения IV и V при биологическом испытании сильно потеряли в противовирусной активности по сравнению с соединениями II и III. Соединения IV и V были малоактивны в профилактической схеме введения (за 18 часов до заражения). В схемах одномоментного внесения соединения и вируса и при введении через 18 часов после заражения, активность составила для соединения IV ИД50=0,0125 мМ, а для соединения V ИД50<0,025 мМ.
Предлагаемые аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты ингибируют репродукцию штаммов вируса гриппа A/H1N1pdm2009 и A/H5N1, резистентных к действию препаратов адамантанового ряда. Эти соединения могут быть применены для создания новых препаратов, против вируса гриппа А с использованием как в виде индивидуального лекарства, так и в составе композиций в качестве действующего вещества.
ЛИТЕРАТУРА
1. Н.А. Малышев, М.В. Базарова, Г.И. Кареткина, и др. Особенности пандемического гриппа A (H1N1) pdm09// Инфекционные болезни, 2013; №2; 12-17
2. WHO Guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza pandemics. WHO/ CDS/CSR/RMD/2004.8
3. Львов Д.К, Бурцева Е.И., Галегов Г.А. и др. Чувствительность эпидемических и пандемических штаммов вирусов гриппа к занамивиру (Релензе) в опытах in vitro // Вопр. вирусол., 2010; 55(6); 10-14
4. Смирнов B.C., Гаршинина А.В., Штро А.А. Протективная активность комбинации глутамил-триптофана и глицирризиновой кислоты при пероральном введении на модели экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной осельтамивирустойчивым штаммом вируса. //Вопр. вирусол., 2014; 59(5); 31-38
5. Miao Y., Fu R., Zhou H.X., et. al. Dynamic Short Hydrogen Bonds in Histidine Tetrad of Full-Length M2 Proton Channel Reveal Tetrameric Structural Heterogeneity and Functional Mechanism, //Structure, 2015; 23(12); 2300-2308.
6. Wei G, Pohorille A. M2 proton channel: toward a model of a primitive proton pump.//Orig Life Evol. Biosph., 2015; 45(2); 241-248
7. Chuang G.Y., Kozakov D., Brenke R. et. al. Binding hotspots and amantadine orientation in the influenza A virus M2 proton channel. //Biophys. J., 2009; 97(10); 2846-2853.
8. Shibnev V.A., Garaev T.M., Finogenova M.P, et. al. New adamantane derivatives capable of overcoming the resistance of influenza A (H1N1) pdm2009 and A (H3N2) for "rimantadine" Bull. Exp.Biol. Med., 2012; 153(2); 233-235
9. Wang J., Ma C, Jo К, V. Balannik et. al. Discovery of novel dual inhibitors of the wild-type and the most prevalent drug-resistant mutant, S3 IN, of the M2 proton channel from influenza A virus. //J Med. Chem., 2013; 56(7); 2804-2812.
10. Wang J., Ma C, Fiorin G., Carnevale V. et. al. Molecular Dynamics Simulation Directed Rational Design of Inhibitors Targeting Drug-Resistant Mutants of Influenza A Virus M2//J. Am. Chem. Soc.,2011; 133; 12834-12841.
11. Balannik V, Wang J, Ohigashi Y, Jing XH, Magavern E, et. al. Design and Pharmacological Characterization of Inhibitors of Amantadine-Resistant Mutants of the M2 Ion Channel of Influenza A Virus. //Biochemistry, 2009; 48; 11872-11882.
12. Griffin S.D., Beaks L.P., Clarke D.S., et. al. The p7 protein of hepatitis С virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, Amantadine. // FEBS Lett., 2003; 535; 34-38.
13. Машковский М.Д. Лекарственные средства, "Издательство Новая Волна", 2002, т. 2, с… 326.
14. Киселев О.И., Блинов В.М., Ильенко Ю.И. и др. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов адамантанового ряда. Вестн. Рос. Акад. Мед. Наук 1993 (3): с. 10-15.
15. Муравьева Д.А., Самылина И.А., Яковлев Г.П. Фармакогнозия. М.: "Медицина", 2002, 654 с.
16. Ленева И.А., Фадеева Н.И., Федякина И.Т. и др. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противовирусного препарата. //Хим.-фарм. журнал. 1994, №9, с. 4-15.
17. Дерябин П.Г., Львов Д.К., Исаева Е.И., и др. Спектр клеточных линий позвоночных, чувствительных к высокопатогенным вирусам гриппа А/крачка/Южная Африка/61 (H5N3) и А/крачка/Новосибирск/56/05 (H5N1) // Вопр. вирусол., 2007; 52(1); 45-47.
Claims (9)
1. Применение производных 2-норборнануксусной кислоты, имеющих структурные формулы:
в качестве средств, обладающих противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и действующих на штаммы, резистентные к действию римантадина и амантадина.
2. Соединение (II), имеющее структурную формулу:
3. Соединение (IV), имеющее структурную формулу:
4. Соединение (V), имеющее структурную формулу:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017143922A RU2676699C1 (ru) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017143922A RU2676699C1 (ru) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2676699C1 true RU2676699C1 (ru) | 2019-01-10 |
Family
ID=64958681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017143922A RU2676699C1 (ru) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2676699C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2749006C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-06-02 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Аминокислотное производное декагидро-клозо-декаборатного аниона и его противовирусная активность в отношении вируса гриппа А |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448692C2 (ru) * | 2009-11-09 | 2012-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский Институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России) | Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение |
| RU2572102C1 (ru) * | 2014-12-26 | 2015-12-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные 1-(1-адамантил)этиламин-n-ациламинокислот и их противогриппозная активность |
-
2017
- 2017-12-14 RU RU2017143922A patent/RU2676699C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448692C2 (ru) * | 2009-11-09 | 2012-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский Институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России) | Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение |
| RU2572102C1 (ru) * | 2014-12-26 | 2015-12-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные 1-(1-адамантил)этиламин-n-ациламинокислот и их противогриппозная активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAS RN 1218478-59-1 (дата ввода 11.04.2010), получено из STN. CAS RN 1212490-63-5 (дата ввода 21.03.2010), получено из STN. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2749006C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-06-02 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Аминокислотное производное декагидро-клозо-декаборатного аниона и его противовирусная активность в отношении вируса гриппа А |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zarubaev et al. | Broad range of inhibiting action of novel camphor-based compound with anti-hemagglutinin activity against influenza viruses in vitro and in vivo | |
| Hardes et al. | Novel furin inhibitors with potent anti‐infectious activity | |
| KR101660363B1 (ko) | 인플루엔자를 억제하는 조성물 및 방법 | |
| Gong et al. | Potential targets and their relevant inhibitors in anti-influenza fields | |
| Meunier et al. | Influenza pathogenesis: lessons learned from animal studies with H5N1, H1N1 Spanish, and pandemic H1N1 2009 influenza | |
| Shibnev et al. | New adamantane derivatives can overcome resistance of influenza A (H1N1) pdm2009 and A (H3N2) viruses to remantadine | |
| CN102268072B (zh) | 流感病毒血凝素蛋白结合多肽的结构和用途 | |
| Shibnev et al. | Some pathways to overcoming drug resistance of influenza a virus to adamantane derivatives | |
| JP2022088370A (ja) | 抗ウイルス剤としてのペプチドおよびこのための使用 | |
| JP6198741B2 (ja) | インフルエンザを処置するための化合物 | |
| RU2676699C1 (ru) | Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность | |
| US9221874B2 (en) | Antiviral peptides against influenza virus | |
| JP6910043B2 (ja) | ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬 | |
| Yu | Efficacy of (r)-6-adamantane-derivatives of 1, 3-oxazinan-2-one and piperidine-2, 4-dione in the treatment of mice infected by the a/California/04/2009 influenza virus | |
| US20090234096A1 (en) | Influenza inhibiting compositions and methods | |
| Konkel et al. | Anti-SARS-CoV-2 activity of cyanopeptolins produced by Nostoc edaphicum CCNP1411 | |
| CN116997349A (zh) | 用途为治疗包膜病毒感染的化合物 | |
| RU2624906C2 (ru) | Производные 2-хинальдинкарбоновой кислоты и их противогриппозная активность | |
| RU2572102C1 (ru) | Производные 1-(1-адамантил)этиламин-n-ациламинокислот и их противогриппозная активность | |
| AU2017415108A1 (en) | Peptides and uses therefor as antiviral agents | |
| CN107286044B (zh) | 一种能够抑制流感病毒pb2蛋白与rna帽结合的化合物 | |
| RU2553991C1 (ru) | Производное 1,3-адамантандиуксусной кислоты и его противовирусная активность | |
| CN115710303A (zh) | 一种抗h1n1流感病毒的多肽衍生物和用途 | |
| WO2018199798A1 (ru) | Пептидные производные противовирусного препарата занамивира | |
| KR20180083402A (ko) | 의학적 용도의 화합물 |