RU2663643C1 - Method for correcting ischemic neuropathy of the optic nerve with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment - Google Patents
Method for correcting ischemic neuropathy of the optic nerve with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663643C1 RU2663643C1 RU2017133744A RU2017133744A RU2663643C1 RU 2663643 C1 RU2663643 C1 RU 2663643C1 RU 2017133744 A RU2017133744 A RU 2017133744A RU 2017133744 A RU2017133744 A RU 2017133744A RU 2663643 C1 RU2663643 C1 RU 2663643C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- experiment
- day
- optic nerve
- dimethylaminoethanol
- correction
- Prior art date
Links
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 title abstract description 15
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 title abstract description 7
- MDLKWDQMIZRIBY-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)ethanol Chemical class CC(O)N(C)C MDLKWDQMIZRIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 25
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims description 7
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 abstract description 22
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 abstract 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 16
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 238000002571 electroretinography Methods 0.000 description 5
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004243 retinal function Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical group C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical group C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N L-arginine, methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010069385 Ocular ischaemic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004300 dark adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009539 direct ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037822 retinal angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Algebra (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и офтальмологии.The invention relates to medicine, in particular to experimental pharmacology and ophthalmology.
По известным литературным источникам – артериальная гипертензия, существуя длительно, приводит к возникновению серьезных осложнений со стороны органа зрения [Савина Ю.Н., Долгих В.В., Погодина А.В. и др. Ранние проявления гипертонической ангиохориоретинопатии у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией // Офтальмохирургия. – 2014. – No 3. – С. 48-52]. Ишемическая нейропатия зрительного нерва развивается у больных с гипертензией и характеризуется внезапно возникающим снижением остроты зрения, выпадением или сужением его полей, монокулярной слепотой [А. В. Густов. Практическая нейроофтальмология: в 2 т. Т.1. 2-е издание. – Н.Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. - с. 88-98].According to well-known literature, arterial hypertension, existing for a long time, leads to serious complications from the organ of vision [Savina Yu.N., Dolgikh VV, Pogodina A.V. et al. Early manifestations of hypertonic angiochorioretinopathy in adolescents with essential arterial hypertension // Ophthalmosurgery. - 2014. - No 3. - S. 48-52]. Ischemic optic neuropathy develops in patients with hypertension and is characterized by a sudden decrease in visual acuity, loss or narrowing of its fields, monocular blindness [A. V. Gustov. Practical neuroophthalmology: in 2 volumes. T.1. 2nd edition. - N. Novgorod: Publishing House of the Nizhny Novgorod State Medical Academy, 2003. - p. 88-98].
Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина) относят к ноотропным средствам. Современные литературные данные свидетельствуют о применении ноотропов в офтальмологической практике [Kamilov KhM, Kasimova MS, Makhkamova DK. Analysis of choline alfoscerate effectiveness in chronic ocular ischemic syndrome. Vestn Oftalmol. 2016;132(2):73-6; Roberti G, Tanga L, Michelessi M, et al. Cytidine 5'-Diphosphocholine (Citicoline) in Glaucoma: Rationale of Its Use, Current Evidence and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2015;16(12):28401-17; Parisi V, Centofanti M, Ziccardi L, et al. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(8):1327-40].Derivatives of dimethylaminoethanol (precursors of acetylcholine) are classified as nootropic drugs. Modern literature data indicate the use of nootropics in ophthalmic practice [Kamilov KhM, Kasimova MS, Makhkamova DK. Analysis of choline alfoscerate effectiveness in chronic ocular ischemic syndrome. Vestn Oftalmol. 2016; 132 (2): 73-6; Roberti G, Tanga L, Micimatelyi M, et al. Cytidine 5'-Diphosphocholine (Citicoline) in Glaucoma: Rationale of Its Use, Current Evidence and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2015; 16 (12): 28401-17; Parisi V, Centofanti M, Ziccardi L, et al. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015; 253 (8): 1327-40].
Сегмент лекарственных препаратов для лечения ишемической нейропатии зрительного нерва как осложнения артериальной гипертензии целесообразно расширять вследствие роста заболеваемости и отсутствия средств для направленной коррекции ишемических повреждений сетчатки и зрительного нерва.The segment of drugs for the treatment of ischemic neuropathy of the optic nerve as a complication of arterial hypertension should be expanded due to an increase in the incidence and lack of funds for targeted correction of ischemic damage to the retina and optic nerve.
Известен способ лечения нейропатии зрительного нерва или врожденной атрофии зрительного нерва с помощью офтальмологического нейропротектора (RU № 2014152906, опубл. 20.08.2016), включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор АПФ представляет собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл и др. Указанная нейропатия зрительного нерва или атрофия зрительного нерва выбрана из группы, включающей: врожденную атрофию зрительного нерва, ишемическую нейропатию зрительного нерва, воспалительную нейропатию зрительного нерва и др. Указанная офтальмологическая композиция имеет форму твердого вещества или раствора, может быть введена перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазного введения. Местное введение осуществляется с помощью глазных капель.A known method of treating optic neuropathy or congenital atrophy of the optic nerve using an ophthalmic neuroprotector (RU No. 2014152906, publ. 08/20/2016), comprising administering to a person in need of such treatment an ophthalmic composition containing at least one angiotensin converting enzyme (APF) inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the at least one ACE inhibitor is fosinopril, ramipril, captopril, trandolapril, etc. The specified neuropathy is of the single nerve or optic atrophy is selected from the group consisting of: congenital optic atrophy, ischemic optic nerve neuropathy, inflammatory optic neuropathy, etc. The specified ophthalmic composition is in the form of a solid or solution, can be administered orally, parenterally, intravenously, intramuscularly topically or by intraocular administration. Topical administration is via eye drops.
Основным недостатком способа является то, что в формуле изобретения не приведены дозы и режимы дозирования при разных путях введения офтальмологической композиции для лечения нейропатии зрительного нерва или врожденной атрофии зрительного нерва. Кроме того, нет данных, подтверждающих фармакологическую эффективность данной офтальмологической композиции, а именно результатов доклинических и клинических исследований.The main disadvantage of this method is that in the claims are not given doses and dosage regimens for different routes of administration of an ophthalmic composition for the treatment of optic neuropathy or congenital optic atrophy. In addition, there is no data confirming the pharmacological effectiveness of this ophthalmic composition, namely the results of preclinical and clinical studies.
Наиболее близким к заявленному решению является способ профилактики или лечения глазного заболевания, сопровождающегося нарушением деятельности зрительного нерва, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она или его соли, где глазное заболевание представляет собой глаукому, глаукоматозную нейропатию зрительного нерва (RU 2491066, опубл. 27.08.2013).Closest to the claimed solution is a method for the prevention or treatment of eye disease, accompanied by impaired optic nerve activity, comprising administering to the patient a pharmacologically effective amount of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazole-3 (2H) -one or its salt, where the eye disease is glaucoma, glaucomatous neuropathy of the optic nerve (RU 2491066, publ. 08.27.2013).
Основным недостатком способа является то, что препарат эбселен ингибирует индуцибельную синтазу оксида азота (NO), что приводит к снижению синтеза NO, неспецифической резистентности организма, антиоксидантной защиты и т.д. (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. Т. 65. Вып. 4. С. 485-503).The main disadvantage of this method is that the drug ebselen inhibits the inducible synthase of nitric oxide (NO), which leads to a decrease in NO synthesis, nonspecific resistance of the body, antioxidant protection, etc. (Menshikova E.B., Zenkov N.K., Reutov V.P. Nitric oxide and NO synthases in mammals under various functional conditions // Biochemistry. 2000. V. 65. Issue 4. P. 485-503 )
Следует отметить, что крысиная модель повреждения сетчатки, индуцированного ишемией/реперфузией, представляет собой животную модель, в которой ишемия сетчатки индуцируется применением механического давления на переднюю камеру глаза с последующей реперфузией кровотока в сетчатке, и широко используется в качестве одной из животных моделей нарушения деятельности зрительного нерва, в том числе, ишемической нейропатии зрительного нерва, главным образом вызываемого временным повышением внутриглазного давления (ВГД).It should be noted that the rat model of retinal damage induced by ischemia / reperfusion is an animal model in which retinal ischemia is induced by applying mechanical pressure to the anterior chamber of the eye, followed by reperfusion of blood flow in the retina, and is widely used as one of the animal models of visual impairment nerve, including ischemic neuropathy of the optic nerve, mainly caused by a temporary increase in intraocular pressure (IOP).
Задачей предлагаемого изобретения является создание эффективного способа коррекции ишемической нейропатии зрительного нерва с использованием нового производного ДМАЭ 7-16, 2-диметиламиноэтанола L-2-аминопентандиовоата, в эксперименте, подтверждаемого результатами ЛДФ, офтальмоскопии и электрофизиологических исследований.The objective of the invention is the creation of an effective method for the correction of ischemic neuropathy of the optic nerve using a new derivative of DMAE 7-16, 2-dimethylaminoethanol L-2-aminopentanedioate, in an experiment confirmed by the results of LDF, ophthalmoscopy and electrophysiological studies.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ коррекции ишемической нейропатии зрительного нерва с использованием нового производного ДМАЭ 7-16, 2-диметиламиноэтанола L-2-аминопентандиовоата, в эксперименте, подтверждаемый результатами ЛДФ, офтальмоскопии и электрофизиологических исследований.The technical result of the invention is an effective method for the correction of ischemic optic neuropathy using a new derivative of DMAE 7-16, 2-dimethylaminoethanol L-2-aminopentanedioate, in the experiment, confirmed by the results of LDF, ophthalmoscopy and electrophysiological studies.
Поставленная задача достигается тем, что предложен способ коррекции ишемической нейропатии зрительного нерва производным диметиламиноэтанола 7-16 в эксперименте, включающий моделирование патологии путем ежедневного внутрибрюшинного (в/б) введения лабораторным крысам-самцам линии Wistar неселективного ингибитора NO-синтаз N-нитро-L-аргинин-метилового эфира, L-NAME, в дозе 12,5 мг/кг массы крысы в течение 28 суток и однократного повышения внутриглазного давления (ВГД) до 110 мм рт.ст. в течение 5 мин путем применения механического давления на переднюю камеру глаза на 26 сутки эксперимента, причем коррекцию патологии производным ДМАЭ 7-16 проводят с 29 дня эксперимента в течение 28 дней путем его ежедневного введения крысам в виде раствора в дозе 25 мг/кг/сут внутрижелудочно, через зонд, подтверждаемый результатами офтальмоскопии, лазер-Доплер флоуметрии и электроретинографии (ЭРГ).This object is achieved by the fact that the proposed method for correcting ischemic optic neuropathy with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment, including modeling of pathology by daily intraperitoneal (ip) administration of non-selective N-nitro-L- NO synthase inhibitor N-synthase to laboratory male rats Wistar arginine methyl ester, L-NAME, at a dose of 12.5 mg / kg rat weight for 28 days and a single increase in intraocular pressure (IOP) to 110 mm Hg for 5 min by applying mechanical pressure to the anterior chamber of the eye on the 26th day of the experiment, and pathology correction with DMAE derivatives 7-16 is carried out from the 29th day of the experiment for 28 days by daily administration to rats in the form of a solution at a dose of 25 mg / kg / day intragastrically, through a probe confirmed by the results of ophthalmoscopy, laser-Doppler flowmetry and electroretinography (ERG).
Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что введение нового производного ДМАЭ 7-16 в дозе 25 мг/кг/сут приводит к выраженной коррекции ишемической нейропатии зрительного нерва в эксперименте, что подтверждается офтальмоскопической картиной, улучшением уровня ретинальной микроциркуляции, восстановлением электрофизиологической активности сетчатки, так как ДМАЭ улучшает нейрометаболические процессы в сетчатке, впоследствии из ДМАЭ образуется нейромедиатор ацетилхолин [New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger. Malanga G, Aguiar MB, Martinez HD, Puntarulo S. Drug Metab Lett. 2012 Mar;6(1):54-9], применяемый как сосудорасширяющее средство при спазмах артерий сетчатки в экспериментах. Помимо этого, ДМАЭ обладает антиоксидантной активностью, т.к. является ингибитором свободных радикалов [https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_597.htm]. Кроме этого, новое производное ДМАЭ 7-16, 2-диметиламиноэтанола L-2-аминопентандиовоат, обладает меньшей молекулярной массой, чем ближайшее по структуре вещество деанола ацеглумат (нооклерин), применяемое в качестве ноотропного средства, с чем связано лучшее прохождение через гемато-ретинальный барьер производного ДМАЭ 7-16.The main advantage of the proposed method is that the introduction of a new derivative of DMAE 7-16 at a dose of 25 mg / kg / day leads to a pronounced correction of ischemic optic neuropathy in the experiment, which is confirmed by the ophthalmoscopic picture, an improvement in the level of retinal microcirculation, and restoration of the electrophysiological activity of the retina, As DMAE improves neurometabolic processes in the retina, the neurotransmitter Acetylcholine is subsequently formed from DMAE [New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger. Malanga G, Aguiar MB, Martinez HD, Puntarulo S. Drug Metab Lett. 2012 Mar; 6 (1): 54-9], used as a vasodilator for spasms of retinal arteries in experiments. In addition, DMAE has antioxidant activity, as is an inhibitor of free radicals [https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_597.htm]. In addition, the new derivative of DMAE 7-16, 2-dimethylaminoethanol L-2-aminopentanediovoate, has a lower molecular weight than the closest structural substance deanol, aceglumate (nooclerin), used as a nootropic agent, which is associated with better passage through the hematoretinal DMAE derivative barrier 7-16.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДМАЭ 7-16METHOD FOR PRODUCING DMAE DERIVATIVE 7-16
Пример 1Example 1
К 1,78г (0,02м) 2-диметиламиноэтанола в 10 мл воды прибавляют при тщательном перемешивании 2,95г (0,02м) L-2-аминопентандиовой кислоты, полученный раствор фильтруют, отгоняют воду в вакууме, получают 4,23г 2-диметиламиноэтанола L-2-аминопентандиовоата, гигроскопичное вещество, расплывается на воздухе. C9H20N2O5 2.85 g (0.02 m) of L-2-aminopentanedioic acid are added to 1.78 g (0.02 m) of 2-dimethylaminoethanol in 10 ml of water with thorough stirring, the resulting solution is filtered, water is distilled off in vacuo, and 4.23 g of 2- are obtained. dimethylaminoethanol L-2-aminopentanediovoate, a hygroscopic substance, spreads out in air. C 9 H 20 N 2 O 5
ИК-спектр, ν, см-1: 3480, 3360, 3240, 1560, 1510, 1420.IR spectrum, ν, cm -1 : 3480, 3360, 3240, 1560, 1510, 1420.
ТСХ: sorbfile, система вода:уксусная кислота:этанол – 5:1:2, Rf – 0,43.TLC: sorbfile, water: acetic acid: ethanol - 5: 1: 2, R f - 0.43.
pH 6,5–7,0 (1% раствор).pH 6.5–7.0 (1% solution).
Пример 2Example 2
К 2,67г (0,03м) 2-диметиламиноэтанола в 20 мл абсолютного этанола прибавляют при тщательном перемешивании 4,42г (0,03м) L-2-аминопентандиовой кислоты, полученный раствор фильтруют, отгоняют этанол в вакууме, получают 6,82г 2-диметиламиноэтанола L-2-аминопентандиовоата. При сушке в вакууме над P2O5 Tпл ~ 36 - 38 °C, гигроскопичное вещество, расплывается на воздухе. C9H20N2O5 To 2.67 g (0.03 m) of 2-dimethylaminoethanol in 20 ml of absolute ethanol, 4.42 g (0.03 m) of L-2-aminopentanedioic acid are added with thorough stirring, the resulting solution is filtered, ethanol is distilled off in vacuo, 6.82 g of 2 is obtained. dimethylaminoethanol L-2-aminopentanediovoate. When drying in vacuum over P 2 O 5 T PL ~ 36 - 38 ° C, a hygroscopic substance, spreads out in air. C 9 H 20 N 2 O 5
ИК-спектр, ν, см-1: 3480, 3360, 3240, 1560, 1510, 1420.IR spectrum, ν, cm -1 : 3480, 3360, 3240, 1560, 1510, 1420.
ТСХ: силикагель MERK, система этанол:вода:муравьиная кислота - 5:1:3, Rf – 0,37.TLC: MERK silica gel, ethanol: water: formic acid system - 5: 1: 3, R f - 0.37.
pH 6,5–7,0 (1% раствор).pH 6.5–7.0 (1% solution).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАЯВЛЕННОГО СОЕДИНЕНИЯPHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF THE STATED JOINT
Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах линии Wistar массой 225-275 г. Для исследования взяты крысы без внешних признаков заболевания, прошедшие карантинный режим.The experiments were carried out on 40 Wistar male rats weighing 225-275 g. Quarantine-free rats were taken for the study.
Выбор крыс-самцов в эксперименте связан с наличием циклических гормональных изменений у самок и эндотелиопротективных свойств у эстрогенов, что может повлиять на чистоту эксперимента с использованием L-NAME.The choice of male rats in the experiment is associated with the presence of cyclic hormonal changes in females and endothelioprotective properties in estrogens, which may affect the purity of the experiment using L-NAME.
Каждая группа включала 10 крыс. Первая группа – группа интактных животных, вторая группа – с ишемической нейропатией зрительного нерва (контроль), третья группа – с коррекцией патологии производным ДМАЭ 7-16; четвертая группа – с коррекцией патологии диметиламиноэтанолом («DMAE», Maxler, США) (препарат сравнения).Each group included 10 rats. The first group is a group of intact animals, the second group ischemic neuropathy of the optic nerve (control), the third group is a pathology correction derivative of DMAE 7-16; the fourth group - with the correction of pathology with dimethylaminoethanol ("DMAE", Maxler, USA) (comparison drug).
Моделирование ишемической нейропатии зрительного нерва производили путем ежедневного в/б введения лабораторным крысам-самцам линии Wistar L-NAME в дозе 12,5 мг/кг массы крысы в течение 28 суток и однократного повышения ВГД до 110 мм рт. ст. в течение 5 мин на 26 сутки эксперимента.Simulation of ischemic optic neuropathy was performed by daily intravenous administration to laboratory male rats of the Wistar L-NAME line at a dose of 12.5 mg / kg rat weight for 28 days and a single increase in IOP to 110 mm Hg. Art. within 5 min on the 26th day of the experiment.
Для измерения кровяного давления у крыс (на хвосте) применена система неинвазивного измерения кровяного давления у небольших животных NIBP200 в составе комплекса Biopac-systems MP-150. На фоне ежедневного в/б введения L-NAME в течение 28 суток у крыс сформировалась артериальная гипертензия (на 29 сутки эксперимента: САД 204,8 мм рт.ст., ДАД 164,2 мм рт.ст. в группе с патологией; САД 139,2 мм рт.ст., ДАД 104,2 мм рт.ст. в группе интактных, p < 0,05) [The development of hypertensive neuroretinopathy model on wistar rats / A.A. Peresypkina, A.A. Dolzhikov, V.O. Gubareva, et al. // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 18-31].To measure blood pressure in rats (on the tail), a non-invasive blood pressure measurement system for small animals NIBP200 was used as part of the Biopac-systems MP-150 complex. Against the background of the daily intravenous administration of L-NAME, arterial hypertension developed for 28 days in rats (on the 29th day of the experiment: SBP 204.8 mm Hg, DBP 164.2 mm Hg in the group with pathology; SBP 139.2 mmHg, DBP 104.2 mmHg in the intact group, p <0.05) [The development of hypertensive neuroretinopathy model on wistar rats / AA Peresypkina, A.A. Dolzhikov, V.O. Gubareva, et al. // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2017 .-- Vol. 3, No. 1 - P. 18-31].
В третьей группе животных после моделирования патологии, начиная с 29 дня эксперимента в течение 28 дней, вводили производное ДМАЭ 7-16 внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг/сут ежедневно. В четвертой группе животных после моделирования патологии, начиная с 29 дня эксперимента в течение 28 дней, вводили диметиламиноэтанол внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг/сут ежедневно. Терапевтические дозы препаратов получены в результате переноса доз с человека на крысу с использованием формулы межвидового переноса и коэффициента пересчета доз для разных видов животных в зависимости от массы тела по Улановой И.П.In the third group of animals, after modeling the pathology, starting from the 29th day of the experiment for 28 days, the DMAE derivative 7-16 was administered intragastrically at a dose of 25 mg / kg / day daily. In the fourth group of animals after modeling the pathology, starting from the 29th day of the experiment for 28 days, dimethylaminoethanol was administered intragastrically at a dose of 20 mg / kg / day daily. Therapeutic doses of drugs were obtained as a result of dose transfer from a human to a rat using the interspecific transfer formula and the dose conversion factor for different animal species depending on body weight according to IP Ulanova.
О выраженности протективного эффекта судили по офтальмоскопической картине, электрофизиологическим изменениям и уровню микроциркуляции в сетчатке крыс на 57-е сутки эксперимента. Для этого под наркозом (хлоралгидрат, 300 мг/кг массы тела крысы, в/б) животное фиксировали.The severity of the protective effect was judged by the ophthalmoscopic picture, electrophysiological changes and the level of microcirculation in the rat retina on the 57th day of the experiment. For this, under anesthesia (chloral hydrate, 300 mg / kg rat body weight, ip), the animal was fixed.
Для исследования глазного дна у экспериментальных животных применена прямая офтальмоскопия (офтальмоскоп Bx a Neitz, Япония). Для расширения зрачка использовали глазные капли Ирифрин 2,5%. Офтальмоскоп приближали к глазу крысы и направляли в него пучок света с расстояния 0,5-2 см для получения чёткого изображения картины глазного дна. При неясном изображении глазного дна поворотом диска офтальмоскопа подбирали линзу, дающую чёткие изображения деталей глазного дна. Для увеличения применяли линзу Osher MaxField 78D модель OI-78M [A. A. Peresypkina, V. O. Gubareva, E. A. Levkova, et al. Correction of retinal angiopathy of hypertensive type by minoxidil, sildenafil in experiment // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2016. – Vol. 2, №4. – P. 34-44. doi: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-34-44].Direct ophthalmoscopy (Bx a Neitz ophthalmoscope, Japan) was used to study the fundus in experimental animals. Irifrin 2.5% eye drops were used to dilate the pupil. The ophthalmoscope was brought closer to the rat’s eye and a beam of light was directed into it from a distance of 0.5-2 cm to obtain a clear picture of the fundus. With an unclear fundus image, a lens was selected by turning the ophthalmoscope disk, giving clear images of the fundus details. The Osher MaxField 78D lens model OI-78M [A. A. Peresypkina, V. O. Gubareva, E. A. Levkova, et al. Correction of retinal angiopathy of hypertensive type by minoxidil, sildenafil in experiment // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, No. 4. - P. 34-44. doi: 10.18413 / 2500-235X-2016-2-4-34-44].
Функциональное состояние сетчатки оценивали по амплитуде а- и b- волн электроретинограммы. Угнетение волны b является наиболее чувствительным показателем ишемического повреждения ткани и отражает функциональное состояние сетчатки даже при отсутствии заметных структурных повреждений [Константинова, Т. С. Протекторная и нейротоксическая роль оксида азота в моделях зрительных патологий: автореф. дис. … канд. биол. наук : 03.00.02 / Т. С. Константинова. – Москва, 2009. – 26 с.]. Вызванные биопотенциалы пропускались на частоте 1-1000 Гц, усиливались, усреднялись и представлялись графически на экране при помощи Biopac-systems MP-150 с компьютерной программой AcqKnowledge 4.2 (США). The functional state of the retina was evaluated by the amplitude of the a and b waves of the electroretinogram. The inhibition of wave b is the most sensitive indicator of ischemic tissue damage and reflects the functional state of the retina even in the absence of noticeable structural damage [Konstantinova, TS. Protective and neurotoxic role of nitric oxide in models of visual pathologies: author. dis. ... cand. biol. Sciences: 03.00.02 / T. S. Konstantinova. - Moscow, 2009. - 26 p.]. The evoked biopotentials were passed at a frequency of 1-1000 Hz, amplified, averaged, and displayed graphically on the screen using Biopac-systems MP-150 with the AcqKnowledge 4.2 computer program (USA).
Оценку микроциркуляции проводили при помощи лазер-Доплер флоуметра Biopac-systems MP-150 и датчика TSD-144 (США). Для этого производили регистрацию уровня микроциркуляции в сетчатке в десяти точках по окружности склеры с шагом 1 мм. Запись кривой уровня микроциркуляции проводили в течение 20 с в каждой точке. Из полученных десяти значений выводили среднее, которое вносили в протокол и принимали за уровень микроциркуляции в сетчатке у данного животного. Из 10 полученных значений выводили среднее, которое принимали за уровень микроциркуляции в сетчатке в данной группе животных [Shabelnikova A.S., Lutsenko V.D., Pokrovskii M.V., et al. Protective effects of recombinant erythropoietin in ischemia of the retina: the role of mechanisms of preconditioning // Research Journal of Medical Sciences. – 2015. – Т. 9, № 4. – С. 200-203].Microcirculation was assessed using a Biopac-systems MP-150 laser-Doppler flowmeter and a TSD-144 sensor (USA). For this, the level of microcirculation in the retina was recorded at ten points around the circumference of the sclera with a step of 1 mm. The microcirculation level curve was recorded for 20 s at each point. From the obtained ten values, the average was deduced, which was entered into the protocol and was taken as the level of microcirculation in the retina in this animal. From the 10 obtained values, the average was deduced, which was taken as the level of microcirculation in the retina in this group of animals [Shabelnikova A.S., Lutsenko V.D., Pokrovskii M.V., et al. Protective effects of recombinant erythropoietin in ischemia of the retina: the role of mechanisms of preconditioning // Research Journal of Medical Sciences. - 2015. - T. 9, No. 4. - S. 200-203].
Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов, средней арифметической и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные при p<0,05. Для расчётов использовали программу статистического анализа Microsoft Excel 2003.The reliability of changes in the absolute parameters was determined by the difference method of variation statistics with finding the average values of the shifts, the arithmetic mean and the probability of a possible error (p) according to Student tables. Differences were evaluated as significant at p <0.05. For calculations, we used the statistical analysis program Microsoft Excel 2003.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF SPECIFIC PERFORMANCE
Офтальмоскопическая картина у интактной крысы Wistar: диск зрительного нерва (ДЗН) круглой или овальной формы и выделяется на фоне глазного дна бледно – розовым цветом. Границы ДЗН четкие. Он лежит в плоскости сетчатой оболочки. Из середины ДЗН выходят центральные сосуды сетчатой оболочки. Анастомозов сосуды сетчатой оболочки не имеют. Вены и артерии прямолинейны, калибр равномерный, извитости нет. Общий фон розовый.The ophthalmoscopic picture of an intact Wistar rat: the optic nerve disk (optic disc) is round or oval and stands out against the fundus in a pale pink color. The boundaries of the optic line are clear. It lies in the plane of the retina. The central vessels of the retina exit from the middle of the optic disc. The vessels of the retina have no anastomoses. Veins and arteries are straight, the caliber is uniform, there is no crimp. The general background is pink.
Офтальмоскопическая картина у крыс Wistar с моделированием патологии на 29 и 57 сутки эксперимента была одинакова: ДЗН отечный, увеличен в размерах, отек распространяется на сетчатку. Незначительная стушёванность границ ДЗН. Наблюдаются очаги «ватного» экссудата, свидетельствующие о нарастании ишемии. Вены полнокровны, извиты на периферии. Артерии сужены. Сосуды неравномерного калибра. Сетчатка бледновата (ишемизирована). Симптом Салюса-Гунна I. В единичных случаях наблюдались очаги твердого экссудата.The ophthalmoscopic picture in Wistar rats with pathology modeling on the 29th and 57th day of the experiment was the same: the optic nerve disc was swollen, enlarged, and the edema spreads to the retina. Insignificant shading of the borders of the health care system. Foci of "cotton" exudate are observed, indicating an increase in ischemia. The veins are full-blooded, convoluted on the periphery. Arteries are narrowed. Vessels of uneven caliber. The retina is pale (ischemic). Symptom of Salus-Hun I. In isolated cases, foci of solid exudate were observed.
Офтальмоскопическая картина у крыс Wistar с коррекцией патологии производным ДМАЭ 7-16 на 57-е сутки эксперимента близка к норме: ДЗН круглой формы, бледно – розовый, лежит в плоскости сетчатой оболочки, границы четкие. Вены и артерии прямолинейны, калибр равномерный, извитости нет. Общий фон розовый.The ophthalmoscopic picture in Wistar rats with correction of the pathology by the DMAE derivative 7-16 on the 57th day of the experiment is close to normal: round discs, pale pink, lie in the plane of the retina, clear boundaries. Veins and arteries are straight, the caliber is uniform, there is no crimp. The general background is pink.
Офтальмоскопическая картина у крыс Wistar с коррекцией патологии диметиламиноэтанолом на 57-е сутки эксперимента: ДЗН отечный, немного увеличен в размерах. Границы ДЗН четкие. Вены и артерии прямолинейны, калибр равномерный, извитости нет. Общий фон розовый.Ophthalmoscopic picture in Wistar rats with correction of the pathology by dimethylaminoethanol on the 57th day of the experiment: the optic disc is edematous, slightly increased in size. The boundaries of the optic line are clear. Veins and arteries are straight, the caliber is uniform, there is no crimp. The general background is pink.
Для проведения ЭРГ животных выдерживают в темноте 30 мин [Effects of the duration of dark adaptation on the retinal function of normal SD rats [Text] / L. Zahng, Y.-h. Gu, J. An [et al.] // Chinese journal of optometry ophthalmology and visual science. – 2013. – Vol. 15, № 6. – P. 323-326], далее наркотизируют и фиксируют на столике, изолированном от электромагнитного излучения. Роговичный серебряный электрод помещают на роговицу, предварительно смоченную физ. раствором для более полного контакта, референтный игольчатый электрод помещают подкожно в области черепа, заземляющий игольчатый электрод помещают подкожно в области основания хвоста. Стробоскоп со вспышкой белого света, подключенный к стимулятору, размещают за спиной животного, регистрацию ЭРГ проводят в ответ на одиночную стимуляцию. Вызванные биопотенциалы пропускают на частоте 1-1000 Гц, усиливают, усредняют и представляют графически. Запись ЭРГ проводят в течение 0,5 с у каждой крысы. Для оценки степени развития ишемии сетчатки используют соотношение амплитуд b- и а-волн ЭРГ – коэффициент b/a [Константинова, Т. С. Протекторная и нейротоксическая роль оксида азота в моделях зрительных патологий [Текст] : автореф. дис. … канд. биол. наук : 03.00.02 / Т. С. Константинова. – Москва, 2009. – 26 с.; Нероев, В. В. Ишемия сетчатки и оксид азота [Текст] / В. В. Нероев, М. М. Архипова // Вестник РАМН. – 2003. – № 5. – С. 37-40].The animals were kept in the dark for 30 minutes to perform ERG [Effects of the duration of dark adaptation on the retinal function of normal SD rats [Text] / L. Zahng, Y.-h. Gu, J. An [et al.] // Chinese journal of optometry ophthalmology and visual science. - 2013 .-- Vol. 15, No. 6. - P. 323-326], then anesthetized and fixed on a table isolated from electromagnetic radiation. The corneal silver electrode is placed on the cornea, previously moistened with physical. solution for more complete contact, the reference needle electrode is placed subcutaneously in the region of the skull, the grounding needle electrode is placed subcutaneously in the region of the base of the tail. A stroboscope with a flash of white light connected to the stimulator is placed behind the back of the animal; ERG is recorded in response to a single stimulation. The evoked biopotentials are passed at a frequency of 1-1000 Hz, amplified, averaged and presented graphically. ERG recording is carried out for 0.5 s in each rat. To assess the degree of development of retinal ischemia, the ratio of the amplitudes of the b- and a-waves of the ERG is used - the coefficient b / a [Konstantinova, T. S. The protective and neurotoxic role of nitric oxide in models of visual pathologies [Text]: author. dis. ... cand. biol. Sciences: 03.00.02 / T. S. Konstantinova. - Moscow, 2009. - 26 p .; Neroev, V.V. Retinal ischemia and nitric oxide [Text] / V.V. Neroev, M. M. Arkhipova // Vestnik RAMS. - 2003. - No. 5. - S. 37-40].
Результаты оценки электрофизиологической активности сетчатки крыс на 57-е сутки эксперимента (М±m), усл.ед. представлены в таблице 1.The results of evaluating the electrophysiological activity of rat retina on the 57th day of the experiment (M ± m), conventional units presented in table 1.
Таблица 1Table 1
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; у - р<0,05 в сравнении с группой контроляNote: * - p <0.05 in comparison with a group of intact animals; y - p <0.05 in comparison with the control group
При моделировании ишемической нейропатии зрительного нерва на 57 сутки эксперимента коэффициент b/a снижался до 1,9±0,08 при его нормальных значениях у крыс линии Wistar 2,6±0,07 (р<0,05). При коррекции патологии производным ДМАЭ 7-16 коэффициент b/a достоверно возрастал до 2,5±0,07 (р<0,05) по сравнению с группой контроля и не отличался достоверно от значений группы интактных крыс (табл. 1). При коррекции диметиламиноэтанолом b/a составил 2,3±0,09, что достоверно отличается как от значений в группе контроля (р<0,05), так и от значений в группе интактных крыс (р<0,05).When modeling ischemic optic neuropathy on the 57th day of the experiment, the b / a coefficient decreased to 1.9 ± 0.08 at its normal values in Wistar rats of 2.6 ± 0.07 (p <0.05). When pathology was corrected with derivatives of DMAE 7-16, the b / a coefficient significantly increased to 2.5 ± 0.07 (p <0.05) compared with the control group and did not differ significantly from the values of the group of intact rats (Table 1). During correction with dimethylaminoethanol, b / a was 2.3 ± 0.09, which significantly differed both from the values in the control group (p <0.05) and from the values in the group of intact rats (p <0.05).
Уровень микроциркуляции в сетчатке интактных крыс составил 743,6±20,9 п.е. Уровень микроциркуляции после моделирования патологии в группе контроля составил на 57 сутки эксперимента 420,1±10,2 п.е. (р<0,05 в сравнении с группой интактных животных), что подтверждают формирование ишемии. При коррекции производным ДМАЭ 7-16 уровень микроциркуляции в сетчатке на 57 сутки эксперимента достоверно увеличивается до 721,9±13,1 п.е. (р<0,05) по сравнению с группой контроля. При коррекции патологии диметиламиноэтанолом уровень микроциркуляции в группе возрастает до 685,9±14,5 п.е. (р<0,05) по сравнению с группой контроля.The level of microcirculation in the retina of intact rats was 743.6 ± 20.9 p.u. The level of microcirculation after modeling the pathology in the control group was 420.1 ± 10.2 bp on the 57th day of the experiment. (p <0.05 compared with the group of intact animals), which confirms the formation of ischemia. With correction by DMAE derivatives 7-16, the level of microcirculation in the retina on the 57th day of the experiment significantly increases to 721.9 ± 13.1 bp (p <0.05) compared with the control group. When pathology is corrected with dimethylaminoethanol, the level of microcirculation in the group rises to 685.9 ± 14.5 bp (p <0.05) compared with the control group.
Таким образом, в предлагаемом способе ежедневное внутрижелудочное введение нового производного ДМАЭ 7-16 в дозе 25 мг/кг/сут в течение 28 дней приводит к более выраженной коррекции ишемической нейропатии зрительного нерва, чем введение диметиламиноэтанола в дозе 20 мг/кг/сут, что подтверждается результатами офтальмоскопии, достижением более высоких значений уровня ретинальной микроциркуляции и восстановлением электрофизиологической активности сетчатки на 57 сутки эксперимента.Thus, in the proposed method, the daily intragastric administration of a new derivative of DMAE 7-16 at a dose of 25 mg / kg / day for 28 days leads to a more pronounced correction of ischemic optic neuropathy than the introduction of dimethylaminoethanol at a dose of 20 mg / kg / day, which confirmed by the results of ophthalmoscopy, the achievement of higher levels of retinal microcirculation and the restoration of the electrophysiological activity of the retina on the 57th day of the experiment.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017133744A RU2663643C1 (en) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | Method for correcting ischemic neuropathy of the optic nerve with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017133744A RU2663643C1 (en) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | Method for correcting ischemic neuropathy of the optic nerve with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663643C1 true RU2663643C1 (en) | 2018-08-07 |
Family
ID=63142538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017133744A RU2663643C1 (en) | 2017-09-28 | 2017-09-28 | Method for correcting ischemic neuropathy of the optic nerve with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2663643C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2765675C1 (en) * | 2021-06-22 | 2022-02-01 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for preventing excitotoxic damage of retina by dimethylaminoethanol derivative in experiment |
| RU2769487C1 (en) * | 2021-01-12 | 2022-04-01 | Федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Фёдорова Министерства здравоохранения РФ | Combined method of laser treatment of anterior ischemic neuroopticopathy |
| RU2782497C1 (en) * | 2022-02-18 | 2022-10-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correcting neuronal damage to the retina with dimethylaminoethanol derivatives in the experiment |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2331414C1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-08-20 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Injection drug formulation with neuroprotective properties |
| US7547434B2 (en) * | 2005-09-09 | 2009-06-16 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for mitigating skin irritation |
| RU2444378C1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-10 | Олег Германович Макеев | Method of treating coronary insufficiency in simulated myocardial ischemia |
| RU2491066C2 (en) * | 2008-02-28 | 2013-08-27 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Preparation for preventing and treating ocular disease accompanied by optic nerve disorder |
-
2017
- 2017-09-28 RU RU2017133744A patent/RU2663643C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7547434B2 (en) * | 2005-09-09 | 2009-06-16 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for mitigating skin irritation |
| RU2331414C1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-08-20 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Injection drug formulation with neuroprotective properties |
| RU2491066C2 (en) * | 2008-02-28 | 2013-08-27 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Preparation for preventing and treating ocular disease accompanied by optic nerve disorder |
| RU2444378C1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-10 | Олег Германович Макеев | Method of treating coronary insufficiency in simulated myocardial ischemia |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BLIN O et al. Effects of dimethylaminoethanol pyroglutamate (DMAE p-Glu) against memory deficits induced by scopolamine: evidence from preclinical and clinical studies. Psychopharmacology (Berl). 2009 Dec;207(2):201-12. * |
| MALANGA G et al. New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger. Drug Metab Lett. 2012 Mar;6(1):54-9. * |
| МАРЧУК Г. С. и др. Экспериментальная туннельная компрессионно-ишемическая нейропатия и разработка метода ее лечения. Вертеброневрология, 1992, N 2, с. 73. * |
| МАРЧУК Г. С. и др. Экспериментальная туннельная компрессионно-ишемическая нейропатия и разработка метода ее лечения. Вертеброневрология, 1992, N 2, с. 73. BLIN O et al. Effects of dimethylaminoethanol pyroglutamate (DMAE p-Glu) against memory deficits induced by scopolamine: evidence from preclinical and clinical studies. Psychopharmacology (Berl). 2009 Dec;207(2):201-12. MALANGA G et al. New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger. Drug Metab Lett. 2012 Mar;6(1):54-9. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769487C1 (en) * | 2021-01-12 | 2022-04-01 | Федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Фёдорова Министерства здравоохранения РФ | Combined method of laser treatment of anterior ischemic neuroopticopathy |
| RU2765675C1 (en) * | 2021-06-22 | 2022-02-01 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for preventing excitotoxic damage of retina by dimethylaminoethanol derivative in experiment |
| RU2782497C1 (en) * | 2022-02-18 | 2022-10-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correcting neuronal damage to the retina with dimethylaminoethanol derivatives in the experiment |
| RU2784350C1 (en) * | 2022-04-14 | 2022-11-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correcting microcirculatory disorders with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium 5-hydroxy-3-pyridinocarbonate in experimental nmda-mediated excitotoxicity in the retina |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2470635C2 (en) | Preventive and therapeutic agent for posterior eye diseases | |
| JP5314931B2 (en) | Preventive or therapeutic agent for age-related macular degeneration | |
| RU2723988C1 (en) | Composition for preventing or treating vision disorders, containing ursodeoxycholic acid | |
| Peresypkina et al. | Correction of retinal angiopathy of hypertensive type by minoxidil, sildenafil in experiment | |
| JP6813916B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| PT1884234E (en) | Prophylactic or therapeutic agent for corneal and conjunctival disorder | |
| Krempler et al. | Simvastatin improves retinal ganglion cell survival and spatial vision after acute retinal ischemia/reperfusion in mice | |
| RU2663643C1 (en) | Method for correcting ischemic neuropathy of the optic nerve with a dimethylaminoethanol derivative 7-16 in an experiment | |
| EP1004316B1 (en) | Therapeutics for diabetic complications | |
| WO2013188217A1 (en) | Therapeutic formulation and methods of treatment | |
| RU2643579C1 (en) | Method for preventing ischemic neuropathy of the optic nerve by carbamylated darbepoetin in experiment | |
| BR112020009364A2 (en) | compound, pharmaceutical composition, method for treating a vision disorder or a complication of it in an individual in need of it and method for treating a skin disease or a complication thereof in an individual in need of it | |
| Breusegem et al. | The effect of trabeculectomy on ocular pulse amplitude | |
| Zhu et al. | Effect of a Topical Combination of Latanoprost and Pranoprofen on Intraocular Pressure and the Ocular Surface in Open‐Angle Glaucoma Patients | |
| HU214719B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions for preventing and treating retinal diseases | |
| Peresypkina | A comparative evaluation of the efficacy of dimethylaminoethanol derivative 7–16, C7070 and picamilon in correction of experimental hypertensive neuroretinopathy. Research Results in Pharmacology 4 (3): 1–8 | |
| RU2643671C1 (en) | Method for retinal ischemia-reperfusion prevention by minoxidil in experiment | |
| EA029157B1 (en) | Baclofen and acamprosate based therapy of macular degeneration | |
| VERDICH et al. | ACUTE TRANSIENT OPHTHALMOMALACIA IN GIANT‐CELL ARTERITIS: Report of a Case | |
| NZ518164A (en) | Rivastigmine for the treatment of ocular disorders | |
| RU2585400C2 (en) | Dosage form based on butylaminohydroxypropoxyphenoxymethyl methyloxadiazole | |
| Nogueira et al. | Ophthalmology: Neuro-Ophthalmological | |
| Roncone et al. | Conjunctival chemosis: A case series of systemic causes | |
| Alnagdy et al. | Topical NSAIDs in Prevention of Postcataract Macular Edema | |
| Deleu et al. | Two cases of acute intraocular pressure elevation with dabigatran use in glaucoma patients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190605 Effective date: 20190605 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190619 Effective date: 20190619 |