RU2662923C2 - Method for producing potassium orotate - Google Patents
Method for producing potassium orotate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662923C2 RU2662923C2 RU2016108623A RU2016108623A RU2662923C2 RU 2662923 C2 RU2662923 C2 RU 2662923C2 RU 2016108623 A RU2016108623 A RU 2016108623A RU 2016108623 A RU2016108623 A RU 2016108623A RU 2662923 C2 RU2662923 C2 RU 2662923C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- mixture
- paste
- reactor
- hours
- Prior art date
Links
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JTTRVDRDTDHUPK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dimethoxybutanedioate Chemical compound COC(=O)C(OC)C(OC)C(=O)OC JTTRVDRDTDHUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного калия оротата.The invention relates to the field of organic chemistry, and in particular to a method for producing pharmacopoeial potassium orotate.
Известны способы получения оротовой кислоты и ее солей. Например, путем конденсации щавелево-уксусного эфира или ацетилендикарбоновой кислоты или диметилового эфира диметоксиянтарной кислоты с карбамидом, бромированием моноуреида малеиновой кислоты и другие (см. SU 1447821, 30.12.1988).Known methods for producing orotic acid and its salts. For example, by condensation of oxalic acetic ester or acetylenedicarboxylic acid or dimethoxy succinic acid dimethyl ester with carbamide, bromination of maleic acid monoureid and others (see SU 1447821, 12.30.1988).
Недостатком известных способов является использование высокоопасных и дорогостоящих веществ, используемых в качестве растворителей, многостадийность и сложность процессов, трудность получения исходных продуктов. Полученные известными способами соли оротовой кислоты содержат примеси, что не позволяет использовать продукт в производстве готовых нестерильных лекарственных форм.A disadvantage of the known methods is the use of highly hazardous and expensive substances used as solvents, multi-stage and complex processes, the difficulty of obtaining the starting products. Obtained by known methods, salts of orotic acid contain impurities, which does not allow the product to be used in the manufacture of finished non-sterile dosage forms.
Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении фармакопейного калия оротата и увеличении выхода готового продукта.The technical result to which the invention is directed is to obtain a pharmacopoeial potassium orotate and increase the yield of the finished product.
Технический результат достигается тем, что способ получения калия оротата осуществляют следующим образом: в реактор загружают 2% водный раствор гидроксида калия и оротовую кислоту, затем реакционную массу нагревают при перемешивании до температуры 25±8°С и выдерживают в течение 1,0-2,0 часов; далее в реактор загружают уголь активированный, смесь выдерживают при температуре 25±8°С и перемешивают в течение 20-40 минут; далее смесь через друк-фильтр перемещается в реактор-кристаллизатор, где к реакционной массе добавляют 18% раствор соляной кислоты до pH 5,0-6,0; проводят кристаллизацию смеси при температуре 20-25°C и перемешивании в течение 1,0-2,0 часов; далее полученную пасту отжимают на центрифуге, промывают очищенной водой, передают на сушку, которую проводят при температуре 65±10°C до содержания остаточной влаги в калия оротате не более 0,5%; затем проводят перекристаллизацию пасты очищенной водой при температуре 95±5°C и выдерживают ее в течение 10-30 минут; далее смесь охлаждают до температуры 20±5°C и выдерживают 1-2 часов; потом пасту отжимают на центрифуге, промывают очищенной водой, передают на сушку, которую проводят при температуре 65±10°C до содержания остаточной влаги в калия оротате не более 0,5%.The technical result is achieved in that the method of producing potassium orotate is carried out as follows: a 2% aqueous solution of potassium hydroxide and orotic acid are loaded into the reactor, then the reaction mass is heated with stirring to a temperature of 25 ± 8 ° C and held for 1.0-2, 0 hours then activated carbon is loaded into the reactor, the mixture is kept at a temperature of 25 ± 8 ° C and stirred for 20-40 minutes; the mixture is then transferred through a filter to a crystallizer, where an 18% hydrochloric acid solution is added to the reaction mixture to a pH of 5.0-6.0; crystallize the mixture at a temperature of 20-25 ° C and stirring for 1.0-2.0 hours; further, the resulting paste is squeezed in a centrifuge, washed with purified water, transferred to a dryer, which is carried out at a temperature of 65 ± 10 ° C until the residual moisture content in potassium orotate is not more than 0.5%; then recrystallize the paste with purified water at a temperature of 95 ± 5 ° C and maintain it for 10-30 minutes; then the mixture is cooled to a temperature of 20 ± 5 ° C and incubated for 1-2 hours; then the paste is squeezed in a centrifuge, washed with purified water, transferred to drying, which is carried out at a temperature of 65 ± 10 ° C until the residual moisture content in potassium orotate is not more than 0.5%.
Сущность способа получения калия оротата состоит в следующем.The essence of the method of producing potassium orotate is as follows.
Стадия получения раствора дикалиевой соли оротовой кислоты формулыThe stage of obtaining a solution of dipotassium salts of orotic acid of the formula
путем нейтрализации оротовой кислоты гидроокисью калия.by neutralizing orotic acid with potassium hydroxide.
В реакторе готовят 2% водный раствор гидроксида калия в количестве 320-360 л.In the reactor, a 2% aqueous solution of potassium hydroxide in an amount of 320-360 liters is prepared.
Затем в реактор загружают (8,0-12,0) кг оротовой кислоты. Реакционную массу нагревают при перемешивании до температуры (25±8)°C и выдерживают в течение (1,0-2,0) часов. По окончании выдержки реакционная масса анализируется на полноту растворения оротовой кислоты, раствор должен быть прозрачным.Then load (8.0-12.0) kg of orotic acid into the reactor. The reaction mass is heated with stirring to a temperature of (25 ± 8) ° C and incubated for (1.0-2.0) hours. At the end of the exposure, the reaction mass is analyzed for the completeness of dissolution of orotic acid, the solution should be transparent.
Далее в реактор загружают (0,5-1,0) кг угля активного и выдерживают при температуре (25±8)°C и перемешивании в течение (20-40) минут. По окончании выдержки реакционная масса перемещается через друк-фильтр в реактор-кристаллизатор.Next, (0.5-1.0) kg of active coal is loaded into the reactor and maintained at a temperature of (25 ± 8) ° C and stirring for (20-40) minutes. At the end of the exposure, the reaction mass is moved through the Druck filter into the reactor-crystallizer.
Стадия получения технического калия оротата формулыThe stage of obtaining technical potassium orotate formula
путем выделения соляной кислотой из дикалиевой соли оротовой кислоты.by isolating hydrochloric acid from the dipotassium salt of orotic acid.
При температуре (25±8)°C и перемешивании к реакционной массе в реактор-кристаллизатор постепенно добавляют (17,0-20,0) л 18% соляной кислоты до pH 5,0-6,0.At a temperature of (25 ± 8) ° C and stirring, (17.0-20.0) L of 18% hydrochloric acid is gradually added to the reaction mass in the reactor-crystallizer to a pH of 5.0-6.0.
Кристаллизация калия оротата проводится при температуре (20-25)°C и перемешивании в течение (1,0-2,0) часов. По окончании кристаллизации реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается водой. Затем паста технического калия оротата перемещается на сушку.Crystallization of potassium orotate is carried out at a temperature of (20-25) ° C and stirring for (1.0-2.0) hours. Upon completion of crystallization, the reaction mass is transferred to a centrifuge, squeezed and washed with water. Then the paste of technical potassium orotate is transferred to drying.
Сушка технического калия оротата проводится при температуре (65±10)°C до содержания влаги не более 0,5%. Технический калия оротат передается на стадию получения калия оротата.Drying of technical potassium orotate is carried out at a temperature of (65 ± 10) ° C to a moisture content of not more than 0.5%. Technical potassium orotate is transferred to the stage of obtaining potassium orotate.
Стадия получения калия оротата формулыStage potassium orotate formula
перекристаллизацией технического калия оротата.recrystallization of technical potassium orotate.
В реактор загружают (1550,0-1650,0) л воды очищенной нагретой с температурой (85±5)°C и (25,0-35,0) кг технического калия оротата, нагревают при перемешивании до температуры (95±5)°C и выдерживают в течение (10-30) минут.(1550.0-1650.0) L of purified purified water heated to a temperature of (85 ± 5) ° C and (25.0-35.0) kg of technical potassium orotate are loaded into the reactor, heated to 95 (5 ± 5) with stirring ° C and incubated for (10-30) minutes.
По окончании выдержки реакционная масса анализируется на полноту растворения калия оротата, раствор должен быть прозрачным.At the end of the exposure, the reaction mass is analyzed for completeness of dissolution of potassium orotate, the solution should be transparent.
Затем реакционную массу самоохлаждением доводят до температуры (50±5)°C и далее принудительно охлаждают до температуры (20±5)°C. При этой температуре выдерживают в течение (1-2) часов.Then the reaction mass is brought to a temperature of (50 ± 5) ° C by self-cooling, and then forcibly cooled to a temperature of (20 ± 5) ° C. At this temperature, incubated for (1-2) hours.
По окончании кристаллизации суспензия перемещается на центрифугу, где отжимается и промывается очищенной водой.At the end of crystallization, the suspension is transferred to a centrifuge, where it is squeezed and washed with purified water.
По окончании промывки отбирается проба пасты калия оротата на содержание хлоридов и сульфатов, содержание хлоридов должно быть не более 0,02%, содержание сульфатов не более 0,02%.At the end of the washing, a sample of potassium orotate paste is taken for the content of chlorides and sulfates, the chloride content should be no more than 0.02%, and the sulfate content not more than 0.02%.
Далее паста калия оротата передается на стадию сушки.Next, the potassium orotate paste is transferred to the drying stage.
Сушка калия оротата проводится при температуре (65±10)°C до содержания влаги не более 0,5%.Drying of potassium orotate is carried out at a temperature of (65 ± 10) ° C to a moisture content of not more than 0.5%.
Выход продукта составляет от 95,3 до 96,7%.The product yield is from 95.3 to 96.7%.
В результате предлагаемого способа получают продукт, соответствующий нормам и требованиям ФС 000703-060913 и Государственной Фармакопеи XI, XII издания, который может быть использован в производстве лекарственных препаратов.As a result of the proposed method, a product is obtained that meets the standards and requirements of FS 000703-060913 and the State Pharmacopoeia XI, XII edition, which can be used in the manufacture of medicines.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108623A RU2662923C2 (en) | 2016-03-10 | 2016-03-10 | Method for producing potassium orotate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108623A RU2662923C2 (en) | 2016-03-10 | 2016-03-10 | Method for producing potassium orotate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016108623A RU2016108623A (en) | 2017-09-14 |
| RU2662923C2 true RU2662923C2 (en) | 2018-07-31 |
Family
ID=59893510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016108623A RU2662923C2 (en) | 2016-03-10 | 2016-03-10 | Method for producing potassium orotate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2662923C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2937175A (en) * | 1960-05-17 | Preparation of orotic acid | ||
| US4062847A (en) * | 1975-01-24 | 1977-12-13 | Diamalt Aktiengesellschaft | Process for preparing orotic acid |
| SU526157A1 (en) * | 1974-04-18 | 1979-12-15 | Латвийский Филиал Всесоюзного Ордена Трудового Красного Знамени Научно- Исследовательского Института Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ | Method of preparing orothic acid or its salts |
-
2016
- 2016-03-10 RU RU2016108623A patent/RU2662923C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2937175A (en) * | 1960-05-17 | Preparation of orotic acid | ||
| SU526157A1 (en) * | 1974-04-18 | 1979-12-15 | Латвийский Филиал Всесоюзного Ордена Трудового Красного Знамени Научно- Исследовательского Института Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ | Method of preparing orothic acid or its salts |
| US4062847A (en) * | 1975-01-24 | 1977-12-13 | Diamalt Aktiengesellschaft | Process for preparing orotic acid |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Габриэлян О.С. Химия. 8 класс: учеб. для общеобразоват. учреждений. 2-е изд., стереотип. М.: Дрофа, 2013. - 286 с.: ил. * |
| ОСТ 64-02-003-2002. Стандарт отрасли продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. (Приложение Б). * |
| Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник). М.: "Медицина", 1971. - 328 с. * |
| Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник). М.: "Медицина", 1971. - 328 с. Габриэлян О.С. Химия. 8 класс: учеб. для общеобразоват. учреждений. 2-е изд., стереотип. М.: Дрофа, 2013. - 286 с.: ил. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016108623A (en) | 2017-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018158936A (en) | β-HYDROXY-β-METHYLBUTYRIC ACID PURIFICATION METHOD | |
| CN108358929A (en) | Refining method of tofacitinib citrate | |
| RU2662923C2 (en) | Method for producing potassium orotate | |
| JP6773693B2 (en) | How to prepare Orchipraz | |
| WO2016009448A1 (en) | Process for the preparation of dibenzenesulfonimide | |
| RU2017142996A (en) | SODIUM SALT URIC ACID TRANSPORTER INHIBITOR AND ITS CRYSTAL FORM | |
| JP7012725B2 (en) | Improved synthesis of lysine glycine acetylsalicylate particles | |
| EP3154933B1 (en) | Process for the preparation of 2-(trihalomethyl) benzamide | |
| CN105085595B (en) | A kind of method of deacylation base protection 2,6 halosubstituted purine nucleosides of synthesis | |
| RU2611011C1 (en) | Method for synthesis of ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid | |
| KR102346516B1 (en) | Process for Preparing Crystal of Eldecalcitol | |
| JP2011519840A (en) | Preparation of 1,7'-dimethyl-2'-propyl-2,5'-bi-1H-benzimidazole | |
| JP7035049B2 (en) | Simplified procedure for the preparation of darunavir | |
| Neifert et al. | Hexahydroxybenzene and Some of its Derivatives1 | |
| AU2016205995A1 (en) | Process for manufacture of Forodesine | |
| RU2689775C1 (en) | Industrial production of n-methyl-4-benzylcarbamidopyridinium iodide | |
| RU2614149C1 (en) | Method for producing betulinol diphtalate | |
| CN105579462A (en) | Polymorphic form of sodium hyodeoxycholate (NaHDC) and its preparation process | |
| RU2684285C2 (en) | Method for producing phtalazol | |
| NO132930B (en) | ||
| RU2657241C2 (en) | Method for preparation of sulfadimezine (variants) | |
| RU2623117C1 (en) | Method of producing 1-adamantyl isothiocyanate | |
| RU2668500C2 (en) | Method for producing paracetamol | |
| RU2613665C1 (en) | Method for production of 3-methacryloxy sulfolane | |
| RU2570646C2 (en) | Improved method for obtaining lithium salts of oxybenzoic acids and their carboxylated amides |