RU2570646C2

RU2570646C2 - Improved method for obtaining lithium salts of oxybenzoic acids and their carboxylated amides

Info

Publication number: RU2570646C2
Application number: RU2014107225/04A
Authority: RU
Inventors: Анатолий Кузьмич Брель; Светлана Викторовна Лисина; Юлия Николаевна Будаева
Priority date: 2014-02-25
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2015-12-10
Also published as: RU2014107225A

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to improved method for obtaining lithium salts of carboxylated amines of hydroxybenzoic acids, applied in production of medications and other organic products. Method consists in interaction of carboxylated amines of hydroxybenzoic acids with lithium hydroxide, with the process being carried out in medium of boiling benzene with azeotropic distillation of water for 1.0-1.5 h. Final product is extracted by filtration and washing by solvent.

EFFECT: method makes it possible to obtain lithium salt with content of basic substance not less than 99,0 wt % and output not less than 96%.

4 ex

Description

Известно, что литий подавляет симпатическую активность и ослабляет действие катехоламинов, активирует моноаминооксидазу и усиливает внутринейрональный метаболизм катехоламинов, уменьшает чувствительность адренергических и дофаминовых рецепторов, обладает способностью предотвращать повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, возникающую при лечении нейролептиками, в частности галоперидолом (RU 2477722).It is known that lithium suppresses sympathetic activity and weakens the action of catecholamines, activates monoamine oxidase and enhances the internal neuronal metabolism of catecholamines, decreases the sensitivity of adrenergic and dopamine receptors, and has the ability to prevent the increased sensitivity of dopamine receptors that occurs during treatment with antipsychotics, in particular haloperidol (RU 2477722).

Также известен способ получения соли лития гидроксипиронкарбоновой кислоты взаимодействием раствора кислоты с раствором карбоната лития или раствор гидроксида лития (0,2 н, 80±2°C) добавляют при помешивании (RU 2477722). В патенте отсутствуют данные о качестве полученной соли, а также авторы не дают описания выделения соли из водного раствора.Also known is a method of producing a lithium salt of hydroxypyrrocarboxylic acid by reacting an acid solution with a solution of lithium carbonate or a solution of lithium hydroxide (0.2 N, 80 ± 2 ° C) is added with stirring (RU 2477722). The patent does not contain data on the quality of the obtained salt, and the authors do not give a description of the allocation of salt from an aqueous solution.

Известен синтез литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты, который осуществляют взаимодействием карбоната лития с 1-адамантанкарбоновой кислотой при кипячении в течение двух часов, в качестве исходного производного лития могут быть применены также гидрат окиси или окись лития. Однако литиевая соль 1-адамантанкарбоновой кислоты получается в виде дигидрата (SU 1367194).The synthesis of the lithium salt of 1-adamantanecarboxylic acid is known, which is carried out by reacting lithium carbonate with 1-adamantanecarboxylic acid while boiling for two hours, lithium oxide or lithium oxide can also be used as the starting lithium derivative. However, the lithium salt of 1-adamantanecarboxylic acid is obtained in the form of a dihydrate (SU 1367194).

Известен способ получения аммониевых или щелочных солей ди- и трикарбоновых кислот для фотографических процессов реакцией ди- или трикарбоновой кислоты или их ангидридов с аммоний и/или щелочнометаллическим бикарбонатом в твердой фазе при температуре 40-100°C с использованием полимеров (ЕР 1284254 А1). Недостатком этого способа является дороговизна используемых реагентов и аппаратуры.A known method of producing ammonium or alkaline salts of di- and tricarboxylic acids for photographic processes by reacting di- or tricarboxylic acids or their anhydrides with ammonium and / or alkali metal bicarbonate in the solid phase at a temperature of 40-100 ° C using polymers (EP 1284254 A1). The disadvantage of this method is the high cost of the reagents and equipment used.

Известны способы получения литиевой соли салициловой кислоты путем ее взаимодействия с гидроксидом лития в водном растворе. После завершения реакции салицилат лития выделяют добавлением соответствующего растворителя, в котором соль не растворяется (RU 2009/0148541 А1). К недостаткам этого метода можно отнести то, что полученная соль подвергается гидролизу, что ведет к уменьшению выхода соли.Known methods for producing the lithium salt of salicylic acid by its interaction with lithium hydroxide in an aqueous solution. After completion of the reaction, lithium salicylate is isolated by adding an appropriate solvent in which the salt does not dissolve (RU 2009/0148541 A1). The disadvantages of this method include the fact that the obtained salt undergoes hydrolysis, which leads to a decrease in salt yield.

Наиболее близким к предлагаемому способу является известный способ получения солей щелочных металлов производных салициловой кислоты путем взаимодействия производного салициловой кислоты с щелочью в водно-органической среде (диоксан-вода). Недостатком способа является нетехнологичность процесса, связанная с продолжительностью в 7 часов и необходимостью обработки эфиром, сушкой сульфатом натрия и последующим концентрированием (US 3950320).Closest to the proposed method is a known method for producing alkali metal salts of salicylic acid derivatives by reacting a salicylic acid derivative with alkali in an aqueous-organic medium (dioxane-water). The disadvantage of this method is the low technological process associated with a duration of 7 hours and the need for treatment with ether, drying with sodium sulfate and subsequent concentration (US 3950320).

Соединение N-салицилоилглицин (салицилуровая кислота, 2-гидроксигиппуровая кислота, salicyluric acid, CAS 207-661-6) повышает антикоагулирующий эффект аспирина (US 5389621) и обладает терапевтическим эффектом при лечении воспалительных процессов (US 4287190). Ее литиевая соль имеет существенные отличия от известных солей лития, применяющихся в медицинской практике, в частности карбоната лития, проявляющего седативное действие. Получение салицилуровой кислоты в виде водорастворимой литиевой соли не только увеличивает биодоступность салицилуровой кислоты, но и открывает новые возможности использования ее литиевой соли в медицине и фармации в качестве ноотропного препарата, характеризующегося широтой терапевтического действия в сравнении с известными аналогами (RU 2495867). Появление новой активности у дилитиевой соли салицилуровой кислоты представляет особый интерес для характеристики фармакологической активности солей лития. Так карбонат лития проявляет не ноотропное, а седативное действие.The compound N-salicyloylglycine (salicyluric acid, 2-hydroxyhippuric acid, salicyluric acid, CAS 207-661-6) increases the anticoagulant effect of aspirin (US 5389621) and has a therapeutic effect in the treatment of inflammatory processes (US 4287190). Its lithium salt has significant differences from the known lithium salts used in medical practice, in particular lithium carbonate, which exhibits a sedative effect. The preparation of salicyluric acid in the form of a water-soluble lithium salt not only increases the bioavailability of salicyluric acid, but also opens up new possibilities for using its lithium salt in medicine and pharmacy as a nootropic drug characterized by a wide therapeutic effect in comparison with the known analogues (RU 2495867). The appearance of a new activity in the dilithium salt of salicyluric acid is of particular interest for characterizing the pharmacological activity of lithium salts. So lithium carbonate is not sedative, but nootropic.

Задачей настоящего изобретения является разработка более совершенного способа получения литиевых солей органических кислот, по которому возможно получать экологически чистые литиевые соли с содержанием основного вещества не менее 99,0 мас.% и выходом не ниже 96%. Индивидуальность полученных литиевых солей доказывали с помощью хроматографического метода ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Perkin Elmer модели 1020 LCPLUS, детектор УФ-диодная матрица. Содержание металла в синтезированных соединениях определялось на спектрофотометре Shimadzu АА-670. Температуры плавления определяли капиллярным методом на приборе Stuart SMP-30 при скорости нагрева 10°C/мин.The objective of the present invention is to develop a more advanced method for producing lithium salts of organic acids, by which it is possible to obtain environmentally friendly lithium salts with a basic substance content of at least 99.0 wt.% And a yield of at least 96%. The individuality of the obtained lithium salts was proved using the chromatographic method HPLC on a liquid chromatograph Perkin Elmer model 1020 LCPLUS, detector UV-diode matrix. The metal content in the synthesized compounds was determined on a Shimadzu AA-670 spectrophotometer. Melting points were determined by the capillary method on a Stuart SMP-30 instrument at a heating rate of 10 ° C / min.

Пример 1. Синтез салицилуровой, 3-гидроксигиппуровой (CAS 1637-75-8), 4-гидроксигиппуровой (CAS 2482-25-9) кислот может быть осуществлен по методике, описанной в статье [Диванян Н.М., Казарян Л.Х., Галстян Л.Х. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты - производных α-аминокислот. Хим.-фарм. журнал. 1978. Т XII, №9. С. 45-48].Example 1. The synthesis of salicyluric, 3-hydroxy-hippuric (CAS 1637-75-8), 4-hydroxy-hippuric (CAS 2482-25-9) acids can be carried out according to the method described in the article [Divanyan NM, Kazaryan L.Kh. ., Galstyan L.Kh. Synthesis and anti-inflammatory activity of some amides of salicylic acid - derivatives of α-amino acids. Chem.-farm. Journal. 1978. T XII, No. 9. S. 45-48].

Пример 2. Дилитиевая соль салицилуровой кислоты. Для получения дилитиевой соли N-салицилоилглицина в реакторе, снабженном насадкой Дина-Старка, смешивают 4,8 г (200 ммоль) гидроксида лития, 100 г бензола и 19,5 г (100 ммоль) N-салицилоилглицина (салицилуровая кислота). Реакционную смесь перемешивают в течение 60-90 минут при температуре 80-82°C. Температурный режим обусловлен температурой кипения бензола. Азеотропная смесь бензол-вода, образующаяся в ходе реакции нейтрализации, отводится из реакционной среды с помощью насадки Дина-Старка, что исключает возможный гидролиз соли и образование гидратов.Example 2. Dilithium salt of salicyluric acid. To obtain the dilithium salt of N-salicyloylglycine, 4.8 g (200 mmol) of lithium hydroxide, 100 g of benzene and 19.5 g (100 mmol) of N-salicyloylglycine (salicyluric acid) are mixed in a reactor equipped with a Dean-Stark nozzle. The reaction mixture is stirred for 60-90 minutes at a temperature of 80-82 ° C. The temperature regime is determined by the boiling point of benzene. The azeotropic benzene-water mixture formed during the neutralization reaction is removed from the reaction medium using a Dean-Stark nozzle, which eliminates the possible hydrolysis of the salt and the formation of hydrates.

После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат до постоянной массы. Получают белое кристаллическое вещество (C₉H₇Li₂NO₄, 19,87 г, 96%) с температурой плавления 205-207°C и чистотой 99,1% (ВЭЖХ).After cooling, the product is separated by filtration, washed with a small amount of solvent and dried to constant weight. A white crystalline substance is obtained (C ₉ H ₇ Li ₂ NO ₄ , 19.87 g, 96%) with a melting point of 205-207 ° C and a purity of 99.1% (HPLC).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,70%.AAS (atomic absorption spectrophotometry): lithium content: calculated: 6.71%; Found: 6.70%.

Пример 3. Дилитиевая соль 3-гидроксигиппуровой кислоты. Получают белое кристаллическое вещество (C₉H₇Li₂NO₄, 19,91 г, 98%) с температурой плавления 202-204°C и чистотой 99,8% (ВЭЖХ).Example 3. Dilithium salt of 3-hydroxyhippuric acid. A white crystalline substance is obtained (C ₉ H ₇ Li ₂ NO ₄ , 19.91 g, 98%) with a melting point of 202-204 ° C and a purity of 99.8% (HPLC).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,72%.AAS (atomic absorption spectrophotometry): lithium content: calculated: 6.71%; Found: 6.72%.

Пример 4. Дилитиевая соль 4-гидроксигиппуровой кислоты. Получают белое кристаллическое вещество (C₉H₇Li₂NO₄, 19,89 г, 96%) с температурой плавления 234-236°C и чистотой 99,8% (ВЭЖХ).Example 4. Dilithium salt of 4-hydroxyhippuric acid. Get a white crystalline substance (C ₉ H ₇ Li ₂ NO ₄ , 19.89 g, 96%) with a melting point of 234-236 ° C and a purity of 99.8% (HPLC).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,73%.AAS (atomic absorption spectrophotometry): lithium content: calculated: 6.71%; Found: 6.73%.

Claims

A method of obtaining lithium salts of carboxylated amides of hydroxybenzoic acids by their interaction with lithium hydroxide, characterized in that the process is conducted in a medium of boiling benzene with azeotropic distillation of water for 1.0-1.5 hours.