RU2651762C1 - Способ оценки рецептивности эндометрия в период "имплантационного окна" - Google Patents
Способ оценки рецептивности эндометрия в период "имплантационного окна" Download PDFInfo
- Publication number
- RU2651762C1 RU2651762C1 RU2017120910A RU2017120910A RU2651762C1 RU 2651762 C1 RU2651762 C1 RU 2651762C1 RU 2017120910 A RU2017120910 A RU 2017120910A RU 2017120910 A RU2017120910 A RU 2017120910A RU 2651762 C1 RU2651762 C1 RU 2651762C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endometrium
- stroma
- endometrial
- glands
- lif
- Prior art date
Links
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 10
- 101001042362 Homo sapiens Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 101710142062 Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 15
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 13
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 13
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 9
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 9
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 9
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 4
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000030373 chronic endometritis Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 102100020903 Ezrin Human genes 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthyloxyacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCC(=O)O)=CC=C21 RZCJYMOBWVJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 2
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- -1 Ki67 Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 108010001122 alpha(2)-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000016018 endometrial polyp Diseases 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000013277 forecasting method Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 206010046811 uterine polyp Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для оценки рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна». Для этого на 20-23 день менструального цикла производят пайпель-биопсию эндометрия. Исследуют его методом иммуногистохимии с использованием двухэтапного стрептавидин-биотин-пероксидазного метода с демаскировкой антигена и с применением стандартных наборов моноклональных и поликлональных антител к следующим маркерам: ERα в строме, PR в строме, р53 в железах, bcl 2 в строме, CD95 в строме, Ki67 в строме, LIFR в железах, LIF в железах эндометрия. Используя полученные результаты, рассчитывают прогноз рецептивности эндометрия по формуле: d=-1,389х1 + 0,022х2 - 0,044х3 - 0,019х4 + 0,041х5 + 0,006х6 + 0,015х7 - 3,248, где х1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR), х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения), х3 - bcl 2 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения), х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток), х5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения), х6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score), х7 - LIF в железах эндометрия (баллы H-score). При значениях d>0 эндометрий характеризуется как рецептивный, при d≤0 эндометрий характеризуется как нерецептивный. Способ позволяет определять восприимчивость эндометрия в период «имплантационного окна», повышая успешность имплантации. 2 пр., 2 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к патоморфологии, акушерству и гинекологии, и предназначено для оценки рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна».
Из патента RU 2617515, опубл. 22.04.2016 г., известен способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии GnRG и GnRGR в "окно имплантации" в эндометрии женщин бесплодием и неудачными попытками программы ЭКО. Прогностически неблагоприятными показателями рецептивности эндометрия считают отставание секреторной трансформации эндометрия, снижение количества клеток, содержащих зрелые пиноподии в поверхностном эпителии, менее чем 20%, а также низкую экспрессию (<2 баллов) GnRG и GnRGR.
Недостатками способа являются отсутствие учета экспрессии целого ряда молекул рецептивности эндометрия, характеризующих основные физиологические этапы имплантации, в том числе соотношение уровня экспрессии половых стероидных рецепторов, факторы адгезии, ангиогенеза и локального иммунитета в эндометрии. Модель прогнозирования была определена только для пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, не учитывались другие факторы бесплодия, приводящие к нарушению рецептивности эндометрия. При построении модели прогноза не был включен контингент пациенток с нарушением рецептивности эндометрия на фоне привычного невынашивания беременности.
Из патента RU 2580629, опубл. 15.05.2015 г., известен способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки уровня экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии женщин с бесплодием и повторными неудачами программы ЭКО. Показано, что в период «окна имплантации» рецепторный эндометрий характеризуется средней стадией фазы секреции, зрелыми пиноподиями более чем на 20% поверхностного эпителия и высоким уровнем экспрессии эзрина и в эпителии, и пиноподиях. Изобретение позволяет прогнозировать наступления беременности в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и естественных циклах у женщин с бесплодием.
Недостатком способа прогнозирования является ориентация только на один из показателей из целого спектра молекул рецептивности эндометрия - экспрессию фактора адгезии - эзрина. Кроме того, способ прогнозирования основан только на исследовании пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и не учитывал другие факторы нарушения рецептивности эндометрия.
Из патента RU 2617061, опубл. 16.12.2015 г., известен способ оценки готовности женщин с хроническим эндометритом к экстракорпоральному оплодотворению. У женщин с хроническим эндометритом на 19-21 день менструального цикла, предшествующего проведению программы ЭКО, получают смыв из полости матки, в котором методом твердофазного иммуноферментного анализа определяют содержание альфа-2-макроглобулина (а2-МГ) и при содержании а2-МГ равном или более 4,5 мг/л оценивают готовность женщин к ЭКО как низкую, рекомендуют дополнительное лечение и перенос сроков ЭКО, а при содержании а2-МГ менее 4,5 мг/л оценивают готовность женщин к ЭКО как высокую и рекомендуют инициацию программы ЭКО. Осуществление изобретения обеспечивает неинвазивный способ оценки готовности к ЭКО, позволяющий повысить эффективность ЭКО за счет выбора оптимального периода начала программы.
Известный способ не предназначен для определения рецептивности эндометрия в полном смысле этого слова, а лишь прогнозирует эффективность ЭКО в последующем цикле.
Недостатками способа являются отсутствие гистологического исследования эндометрия для верификации точного диагноза, ориентация в прогнозировании на единственный параметр - альфа 2 микроглобулин, а также использование способа прогноза только для циклов ВРТ, но не для естественных циклов. Кроме того предложенный способ прогноза определяет только контингент женщин с хроническим эндометритом, не учитывая другие факторы нарушения рецептивности эндометрия. Тест обладает довольно низкой чувствительностью - около 80%.
Известен способ прогнозирования рецептивности эндометрия в циклах ЭКО [Патент RU 2562559, опубл. 27.05.2014 г.] на основании определения оптической плотности экспрессии лейкемия ингибирующего фактора (LIF) в поверхностном и железистом эпителии эндометрия в период окна имплантации в цикле, предшествующем проведению экстракорпорального оплодотворения, и содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в цервикальной слизи в день трансвагинальной пункции фолликулов, систолодиастолическое отношение (S/D) и индекс резистентности (IR) спиральных артерий в день введения триггера овуляции.
Способ позволяет прогнозировать наступление беременности только в программах ВРТ-расшифровать, поскольку при его проведении заданы четкие критерии, ориентированные на определенные процедуры программы ВРТ (день трансвагинальной пункции, день введения триггера овуляции) и отсутствует интерпретация прогнозирования в спонтанных циклах. Недостатком метода также является его проведение непосредственно в цикле программы ВРТ, что не позволяет заранее прогнозировать исход протокола.
Кроме того, из молекул рецептивности, представленных в эндометрии, анализируется только LIF, который участвует ориентации и адгезии бластоцисты, однако не определяет в целом все аспекты рецептивности эндометрия.
Задачей изобретения является разработка способа оценки рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна» на основании данных иммуногистохимического исследования в эндометрии уровня экспрессии основных молекул, отвечающих за осуществление имплантации эмбриона.
Технический результат: способ позволяет с высокой долей вероятности определять восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты в период «имплантационного окна». Способ основан на иммуногистохимическом исследовании в имплантационном эндометрии уровня экспрессии основных молекул, отвечающих за эндометриальную функцию рекогнайзинга, оппозиции и адгезии бластоцисты в период «окна имплантации».
Заявляется способ оценки рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна», отличающийся тем, что на 20-23 день менструального цикла производят пайпель-биопсию эндометрия и исследуют методом иммуногистохимии с использованием двухэтапного стрептавидин-биотин-пероксидазного метода следующие маркеры: ERα в строме, PR в строме, р53 в железах, bcl 2 в строме, CD95 в строме, Ki67 в строме, LIFR в железах, LIF в железах эндометрия, после чего рассчитывают прогноз рецептивности эндометрия по формуле:
d=-1,389х1 + 0,022х2 - 0,044х3 - 0,019х4 + 0,041х5 + 0,006х6 + 0,015х7 - 3,248,
где:
х1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR),
х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х3 - bcl 2 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток),
х5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score),
х7 - LIF в железах эндометрия (баллы H-score),
при d>0 эндометрий характеризуют как рецептивный,
при d≤0 эндометрий характеризуют как нерецептивный.
Осуществление изобретения.
Было проведено когоротное сравнительное исследование 182 женщин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности, в том числе с неудачными попытками ВРТ, имеющих рефрактерный эндометрий, толщина которого в период «имплантационного окна» - (ЛГ+7 - ЛГ+9 день цикла) не превышала 7 мм. Контрольную группу составили 56 фертильных условно здоровых пациентки без выявленных соматических и гинекологических заболеваний, имеющих в анамнезе срочные роды, закончившиеся рождением здоровых детей, добровольно принимавших участие в исследовании и подписавших информированное согласие.
Иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия, взятых методом пайпель-биопсии на 20-22 день 28-дневного менструального цикла (в период предполагаемого «окна имплантации»), проводилось с использованием двухэтапного стрептавидин-биотин-пероксидазного метода с демаскировкой антигена и применением стандартных наборов моноклональных и поликлональных антител фирмы «Bond RTU Primary» и «DAКO», США. На парафиновых срезах по стандартной методике с предварительной демаскировкой антигенов в СВЧ-печи с использованием соответствующих стандартных антител выявляли следующие маркеры:
Моноклональные и поликлональные антитела, использованные для ИГХ:
Проявление реакции осуществлялось системой визуализации «Dako Cytomation». Для визуализации первичных антител использовали безбиотиновую систему детекции Super Sensitive Polymer-HPR Detection System (Biogenex).
Для иммуногистохимического исследования использовали серийные парафиновые срезы. Результаты реакции рецепторов к эстрогенам и прогестеронам идентифицировались по ядерному или мембранному окрашиванию клеток для соответствующих маркеров с оценкой процента окрашенных клеток и интенсивностью окраски клеток. Экспрессию рецепторов к эстрогенам и прогестеронам оценивали по 3-балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для анализа результатов ИГХ реакций использовали метод гистологического счета H-score по формуле: HS=1а+2b+3с, где а - % слабо окрашенных клеток, b - % умеренно окрашенных клеток, с - % сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах.
Для оценки уровня экспрессии антигенов Ki-67, bcl-2, р53, NOXA в железах подсчитывались индексы пролиферации и апоптоза - отношение количества окрашенных ядер клеток к общему числу ядер в процентах при подсчете не менее 400 ядер. Экспрессия Ki-67, bcl-2, р53, NOXA в строме оценена путем подсчета количества окрашенных ядер в поле зрения при увеличении 400, при этом изучали не менее 10 полей зрения.
Экспрессию CD3, CD20, CD138, CD95 оценивали путем подсчета позитивных клеток в поле зрения при увеличении 400 при подсчете не менее 10 полей зрения.
Экспрессию CD34, Angiogenin, HIF-1α и VEGFR3 определяли в эпителии, строме эндометрия и эндотелии сосудов. Активность проявлялась в виде окрашивания мембраны и цитоплазмы эпителиальных и эндотелиальных клеток.
Экспрессию CD62L, LIF, LIFR определяли на мембранах клеток поверхностного эпителия желез эндометрия путем подсчета количества окрашенных клеток в поле зрения при увеличении 400, при этом изучали не менее 10 полей зрения. Экспрессию рецепторов к LIF и LIFR оценивали по 3-балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для анализа результатов ИГХ реакций использовали метод гистологического счета Н-score по формуле: HS=1а+2b+3с, где а - % слабо окрашенных клеток, b - % умеренно окрашенных клеток, с - % сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах.
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием стандартного пакета «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statisticafor Windows» версия 6.0, StatSoftInc. (США) и SPSS-19 с использованием методов параметрической и непараметрической статистики.
Методом пошагового дискриминантного анализа определены наиболее значимые иммуногистохимические параметры функционального состояния эндометрия, определяющие рецептивность эндометрия (таблица 1).
На каждом шаге вводится переменная, минимизирующая общую лямбду Уилкса.
a. Максимальное число шагов равно 64.
b. Минимальное частное F для ввода - это 3.84.
c. Максимальное частное F для удаления - это 2.71.
Данные параметры определяют иммуногистохимическую панель рецептивности эндометрия. В результате работы алгоритма пошагового отбора были отобраны наиболее значимые маркеры и построено следующее прогностическое правило определения рецептивности эндометрия:
d=-1,389х1 + 0,022х2 - 0,044х3 - 0,019х4 + 0,041х5 + 0,006х6 + 0,015х7 - 3,248 (1)
где:
х1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR),
х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х3 - bcl 2 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток),
х5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score),
х7 - LIF в железах эндометрия (баллы H-score),
При d>0 эндометрий характеризуется как рецептивный;
при d≤0 эндометрий характеризуется как нерецептивный.
Проверку устойчивости и работоспособности математической модели осуществляли методом скользящей экзаменационной выборки на 100 пациентках. Результаты экзамена представлены в таблице:
а. 91,75% исходных сгруппированных наблюдений классифицированы правильно,
с. 92,5% перекрестно проверенных сгруппированных наблюдений классифицированы правильно.
Предлагаемый способ дает вероятность правильного прогнозирования рецептивного эндометрия в 91,75% случаев.
Чувствительность метода составляет 91,3%, специфичность 93,7%.
Эффективность метода составляет 92,5%.
Для уменьшения процента пропущенной патологии приоритет при принятии прогностического решения отдается в пользу патологии.
Способ осуществляют следующим образом. Проводят биопсию эндометрия в период предполагаемого окна имплантации (на 20-23 д.м.ц) в спонтанном цикле, либо в цикле, предшествующем проведению ЭКО, с помощью аспирационной кюретки. Полученные образцы эндометрия обрабатывают по стандартной методике с получением парафиновых блоков. ИГХ проводят на депарафинизированных и дегидратированных срезах толщиной 4-6 мкм с использованием авидин-биотинового иммунопероксидазного метода. Уровень экспрессии ERα, PR, bcl 2, Ki67, CD95+ в строме эндометрия и уровень экспрессии р53, LIF, LIFR в железах эндометрия определяют в соответствие с описанными выше методиками с применением соответствующих моноклональных и поликлональных антител «Bond RTU Primary» и «DAКO», США. Рассчитывают отношение ERα/PR, выраженных в баллах H-Score. Значения полученных результатов подставляют в формулу прогноза (1) и рассчитывают величину d. При d>0 эндометрий характеризуется как рецептивный; при d≤0 эндометрий характеризуется как нерецептивный.
Клинические примеры:
Пример 1. Пациентка К. 30 лет, родилась доношенной, весом 2900 г, соматически - субклинический гипотиреоз, компенсация. В анамнезе самопроизвольный выкидыш в сроке 7-8 недель беременности, после чего наступило вторичное бесплодие в течение 4 лет. Менархе с 12 лет, цикл 27 дней, регулярный, продолжительностью 2-3 дня, характер менструаций скудный. Три попытки ЭКО без эффекта. При бактериологическом исследовании отделяемого из цервикального канала - Gardnerella vaginalis 104 КОЕ/мл. По данным УЗИ на 22 день цикла матка 45-40-40 мм, признаки аденомиоза I степени. Эндометрий 6,2 мм, однородный. Яичники OD 30-13-16, содержит желтое тело диаметром 12 мм, OS 26-25-22 мм, содержит до 5 фолликулов в срезе диаметором до 5 мм. На 22 день цикла выполнена диагностическая гистероскопия, пайпель биопсия эндометрия. По данным гистероскопии - признаки хронического эндометрита. ИГХ на 22 день цикла ERα в строме = 240 баллов, PR в строме = 260 баллов. ERα/PR в строме = 0,923, р53 железы = 49%, bcl 2 = 6%, CD95+ строма = 1,5%, Ki67 строма = 6%, LIFR железы = 20 баллов, LIF железы = 200 баллов.
Рассчитываем панель рецептивности эндометрия по формуле:
d=-1,389х1 + 0,022x2 - 0,044х3 - 0,019х4 + 0,041х5 + 0,006х6 + 0,015х7 - 3,248 (1)
где:
х1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR),
х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х3 - bcl 2 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток),
х5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score),
х7 - LIF в железах эндометрия (баллы H-score),
d=-1,389×0,923+0,022×49-0,044×6-0,019×1,5+0,041×6+0,006×20+0,015×200-3,248
d=-1,282+1,078-0,246-0,029+0,246+0,12+3,0-3,248=-0,361
d=-0,361
d<0, следовательно, эндометрий - нерецептивный.
В следующем менструальном цикле пациентке проводилось ВРТ в программе криопротокола с ЗГТ. Осуществлялся перенос двух размороженных эмбрионов хорошего качества. Имплантации эмбрионов не произошло. Это подтверждает эффективность прогнозирования рефрактерного эндометрия в период «имплантационного окна» с использованием разработанной панели рецептивности эндометрия.
Пример 2. Пациентка Ш. 31 год, страдает вторичным бесплодием в течение 6 лет. В анамнезе медицинский аборт по желанию пациентки. Б-1, А-1, Н-0 Р-0. Менархе с 13 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 3-4 дня, характер менструаций скудный. Соматически отягощена субклиническим гипотиреозом, хроническим пиелонефритом. Гинекологические заболевания: уреаплазмоз, пароавариальная киста слева, полип эндометрия. 2013 год - гистероскопия, полипэктомия. 2015 год - лапароскопия, удаление параовариальной кисты слева. Исходно М-ЭХО на 22 день м.ц. 3 мм. Проведено 3 курса кавитационного орошения полости матки физиологическим раствором в первую фазу менструального цикла (7-9 день цикла). М-ЭХО на 21 день м.ц. составил 7 мм. Проведена первая попытка ЭКО, без эффекта. Выполнена криоконсервация 4 эмбрионов. Следующим этапом проводилось одна процедура низкочастотного орошения полости матки препаратом Filgrastim® на 20 день цикла (ЛГ+7) объемом 6 мл в разведении 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 5 минут. В следующем менструальном цикле выполнена контрольная pipelle biopsia эндометрия на 22 день менструального цикла. По данным ИГХ получены следующие результаты: ERα в строме = 169 баллов, PR в строме=195 баллов. ERα/PR в строме = 0,866, р53 железы=40%, bcl 2=2%, CD95+ строма = 1,5%, Ki67 строма = 28%, LIFR железы = 55 баллов, LIF железы = 220 баллов.
Рассчитываем панель рецептивности эндометрия по формуле:
d=-1,389х1 + 0,022х2 - 0,044х3 - 0,019х4 + 0,041х5 + 0,006х6 + 0,015х7 - 3,248 (1)
где:
х1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR),
х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х3 - bcl 2 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток),
х5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
х6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score),
х7 - LIF в железах эндометрия (баллы H-score),
d=-1,389×0,866+0,022×40-0,044×2-0,019×1,5+0,041×28+0,006×55+0,015×220-3,248
d=-1,203+0,88-0,088-0,029+1,148+0,33+3,3-3,248=1,09
d=1,09
d>0, следовательно, эндометрий расценивается как рецептивный.
В следующем менструальном цикле выполнен перенос двух размороженных эмбрионов в полость матки в цикле с заместительной гормональной терапией, при этом М-ЭХО на момент эмбриотрансфера составил эмбриона 8,5 мм. Наступила одноплодная беременность, которая завершилась преждевременными оперативными родами в сроке беременности 34-35 недель в связи с субкомпенсированной фетоплацентарной недостаточностью на фоне умеренной преэклампсии. Ребенок растет и развивается по возрасту.
Claims (12)
- Способ оценки рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна», отличающийся тем, что на 20-23 день менструального цикла производят пайпель-биопсию эндометрия и исследуют методом иммуногистохимии с использованием двухэтапного стрептавидин-биотин-пероксидазного метода следующие маркеры: ERα в строме, PR в строме, р53 в железах, bcl 2 в строме, CD95 в строме, Ki67 в строме, LIFR в железах, LIF в железах эндометрия, после чего рассчитывают прогноз рецептивности эндометрия по формуле:
-
- где:
- х1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR),
- х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
- х3 - bcl 2 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
- х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток),
- х5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения),
- х6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score),
- х7 - LIF в железах эндометрия (баллы H-score),
- при d>0 эндометрий характеризуют как рецептивный,
- при d≤0 эндометрий характеризуют как нерецептивный.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120910A RU2651762C1 (ru) | 2017-06-14 | 2017-06-14 | Способ оценки рецептивности эндометрия в период "имплантационного окна" |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120910A RU2651762C1 (ru) | 2017-06-14 | 2017-06-14 | Способ оценки рецептивности эндометрия в период "имплантационного окна" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2651762C1 true RU2651762C1 (ru) | 2018-04-23 |
Family
ID=62045325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017120910A RU2651762C1 (ru) | 2017-06-14 | 2017-06-14 | Способ оценки рецептивности эндометрия в период "имплантационного окна" |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2651762C1 (ru) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706683C1 (ru) * | 2019-06-05 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ прогнозирования готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона у женщин с маточной формой бесплодия с использованием компьютерной морфометрии |
| RU2724381C1 (ru) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Способ оценки рецептивности эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии |
| RU2724384C1 (ru) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия при пролиферативно-воспалительных нарушениях в эндометрии при эндометриозе, ассоциированном с эндометриальным фактором бесплодия |
| RU2731203C1 (ru) * | 2020-03-30 | 2020-08-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ оценки рецептивности эндометрия в секреторную фазу у женщин с первичным бесплодием, обусловленным гипоплазией эндометрия |
| RU2732432C1 (ru) * | 2020-03-31 | 2020-09-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ оценки эндометриальной дисфункции у женщин с первичным эндометриоз-ассоциированным бесплодием |
| RU2732430C1 (ru) * | 2020-03-30 | 2020-09-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества"Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ оценки рецептивности эндометрия у женщин с первичным бесплодием и миомой матки |
| RU2746644C1 (ru) * | 2021-01-21 | 2021-04-19 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия при повторных неудачах имплантации, ассоциированных с хроническим эндометритом |
| RU2757755C1 (ru) * | 2020-12-03 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ прогнозирования репродуктивного исхода у пациенток с аденомиозом без внутриматочных вмешательств и родов. |
| RU2770288C1 (ru) * | 2021-03-24 | 2022-04-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования имплантации и родов в программах врт у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия на основании уровня эндометриальной экспрессии ноха 11 |
| RU2783849C1 (ru) * | 2022-03-22 | 2022-11-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ диагностики иммунного статуса эндометрия у пациенток с повторными потерями беременности после вспомогательных репродуктивных технологий |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2348318A1 (en) * | 2010-01-21 | 2011-07-27 | Equipo Ivi Investigación, S.L. | Diagnostic method for endometrial receptivity |
| RU2562559C1 (ru) * | 2014-05-27 | 2015-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения |
| RU2580629C1 (ru) * | 2015-05-15 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии женщин с бесплодием и повторными неудачами программы эко |
| RU2617515C1 (ru) * | 2016-04-22 | 2017-04-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии GnRG и GnRGR в "окно имплантации" в эндометрии женщин бесплодием и неудачными попытками программы эко |
-
2017
- 2017-06-14 RU RU2017120910A patent/RU2651762C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2348318A1 (en) * | 2010-01-21 | 2011-07-27 | Equipo Ivi Investigación, S.L. | Diagnostic method for endometrial receptivity |
| RU2562559C1 (ru) * | 2014-05-27 | 2015-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения |
| RU2580629C1 (ru) * | 2015-05-15 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии женщин с бесплодием и повторными неудачами программы эко |
| RU2617515C1 (ru) * | 2016-04-22 | 2017-04-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии GnRG и GnRGR в "окно имплантации" в эндометрии женщин бесплодием и неудачными попытками программы эко |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ВИНОГРАДОВА Л.В. и др. Рецептивность эндометрия в программах ЭКО при высоком преовуляторном уровне прогестерона // Проблемы репродукции, N4, 2014, стр.52-57. * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706683C1 (ru) * | 2019-06-05 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ прогнозирования готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона у женщин с маточной формой бесплодия с использованием компьютерной морфометрии |
| RU2724381C1 (ru) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Способ оценки рецептивности эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии |
| RU2724384C1 (ru) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия при пролиферативно-воспалительных нарушениях в эндометрии при эндометриозе, ассоциированном с эндометриальным фактором бесплодия |
| RU2731203C1 (ru) * | 2020-03-30 | 2020-08-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ оценки рецептивности эндометрия в секреторную фазу у женщин с первичным бесплодием, обусловленным гипоплазией эндометрия |
| RU2732430C1 (ru) * | 2020-03-30 | 2020-09-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества"Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ оценки рецептивности эндометрия у женщин с первичным бесплодием и миомой матки |
| RU2732432C1 (ru) * | 2020-03-31 | 2020-09-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Способ оценки эндометриальной дисфункции у женщин с первичным эндометриоз-ассоциированным бесплодием |
| RU2757755C1 (ru) * | 2020-12-03 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ прогнозирования репродуктивного исхода у пациенток с аденомиозом без внутриматочных вмешательств и родов. |
| RU2746644C1 (ru) * | 2021-01-21 | 2021-04-19 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия при повторных неудачах имплантации, ассоциированных с хроническим эндометритом |
| RU2770288C1 (ru) * | 2021-03-24 | 2022-04-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования имплантации и родов в программах врт у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия на основании уровня эндометриальной экспрессии ноха 11 |
| RU2783849C1 (ru) * | 2022-03-22 | 2022-11-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ диагностики иммунного статуса эндометрия у пациенток с повторными потерями беременности после вспомогательных репродуктивных технологий |
| RU2821566C1 (ru) * | 2023-12-11 | 2024-06-25 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Способ выявления риска развития фетоплацентарной недостаточности у животных |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2651762C1 (ru) | Способ оценки рецептивности эндометрия в период "имплантационного окна" | |
| Liu et al. | Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure | |
| Wu et al. | Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window | |
| Tawfeek et al. | Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility | |
| Fan et al. | Endometrial CD138 count appears to be a negative prognostic indicator for patients who have experienced previous embryo transfer failure | |
| Ballester et al. | Nomogram to predict pregnancy rate after ICSI–IVF cycle in patients with endometriosis | |
| RU2617515C1 (ru) | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии GnRG и GnRGR в "окно имплантации" в эндометрии женщин бесплодием и неудачными попытками программы эко | |
| JP2015531057A (ja) | 生殖補助における着床の成功を増大させる方法 | |
| Lyzikova et al. | Increase in FoxP3, CD56 immune cells and decrease in glands PGRMC1 expression in the endometrium are associated with recurrent miscarriages | |
| RU2724381C1 (ru) | Способ оценки рецептивности эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии | |
| Schmitz et al. | Alterations in expression of endometrial milk fat globule-EGF factor 8 (MFG-E8) and leukemia inhibitory factor (LIF) in patients with infertility and endometriosis | |
| Derbala et al. | Mast cell–induced immunopathology in recurrent pregnancy losses | |
| Pavone et al. | The progressive simplification of the infertility evaluation | |
| Li et al. | Circulating PD1+ Vδ1+ γδ T cell predicts fertility in endometrial polyp patients of reproductive-age | |
| Qiao et al. | Existence of chronic endometritis and its influence on pregnancy outcomes in infertile women with minimal/mild endometriosis | |
| Awonuga et al. | Determinants of embryo implantation: roles of the endometrium and embryo in implantation success | |
| Sini et al. | Role of three-dimensional Doppler ultrasonography and leukemia inhibitory factor from endometrial secretion in predicting endometrial receptivity in IVF treatment: a pilot study | |
| RU2706683C1 (ru) | Способ прогнозирования готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона у женщин с маточной формой бесплодия с использованием компьютерной морфометрии | |
| Schug et al. | Endometrial human chorionic gonadotropin (hCG) expression is a marker for adequate secretory transformation of the endometrium | |
| RU2724384C1 (ru) | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия при пролиферативно-воспалительных нарушениях в эндометрии при эндометриозе, ассоциированном с эндометриальным фактором бесплодия | |
| RU2765639C1 (ru) | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия на основании эндометриальной экспрессии vdr, hoxa 11 в программах врт у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия | |
| Patel et al. | Effect of 17-α hydroxyprogesterone caproate on the production of tumor necrosis factor-α and the expression of cyclooxygenase-2 in lipopolysaccharide-treated gravid human myometrial explants | |
| RU2681219C1 (ru) | Способ прогнозирования рецидивирования эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения при помощи иммуногистохимических маркеров | |
| RU2828967C1 (ru) | Способ определения степени выраженности хронического эндометрита | |
| Wong et al. | Do uterine natural killer cell numbers in peri-implantation endometrium predict hypertensive disorder in pregnancy in women with a history of reproductive failure? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190615 |