RU2646043C1

RU2646043C1 - Method for producing 3-(1-adamantyl) propanoic acid

Info

Publication number: RU2646043C1
Application number: RU2017120414A
Authority: RU
Inventors: Иван Александрович Новаков; Борис Семёнович Орлинсон; Евгений Николаевич Савельев; Елена Александровна Потаёнкова; Ольга Валентиновна Вострикова; Денис Петрович Тараканов; Мария Александровна Наход
Priority date: 2017-06-09
Filing date: 2017-06-09
Publication date: 2018-03-01

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to the chemistry of adamantane derivatives, specifically a novel process of producing 3-(1-adamantyl) propanoic acid, which is the starting compound for the production of adamantane derivatives exhibiting various types of biological activity. Technical result is achieved in a process for producing 3-(1-adamantyl) propanoic acid, characterised by the reaction of 1-(1-adamantyl) propan-2-one, sulfur and morpholine in the presence of potassium butyl xanthate, respectively, in molar ratios of 10:20:20:1, in a medium of dimethyl ether of diethylene glycol at a temperature of 160°C for 40 hours, followed by hydrolysis of the formed morpholide of 3-(1-adamantyl) thiopropanoic acid.

EFFECT: technical result of the proposed method is a simplification of the method of production and higher yield and purity of the desired 3-(1-adamantyl) propanoic acid.

1 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты, которая является исходным соединением для получения производных адамантана, проявляющих различные виды биологической активности [Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. - Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. - 320 с.].The invention relates to the chemistry of adamantane derivatives, and in particular to a new method for producing 3- (1-adamantyl) propanoic acid, which is the starting compound for the preparation of adamantane derivatives exhibiting various types of biological activity [Morozov, I.S. Pharmacology of adamantanes / I.S. Morozov, V.I. Petrov, S.A. Sergeeva. - Volgograd: Volgograd honey. Academy, 2001. - 320 p.].

Известны четырех- и семистадийные способы получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-адамантилметанола путем постепенного наращивания углеводородной цепи, которое приводит к образованию эфира 1-адамантилакриловой кислоты. 1-Адамантилакриловую кислоту восстанавливают водородом на платине с образованием 3-(1-адамантил)пропановой кислоты. Суммарный выход не превышает 40% [M.H.D. Posterma, J.L. Piper, R.L. Betts, F.A. Valeriote, H. Pietraskewicz / RCM-Based Synthesis of a Variety of β-C-Glycosides and Their in Vitro Anti-Solid Tumor Activity // Journal of Organic Chemistry. 2005. Vol. 70. N 3. P. 829-836; Патент WO 2011058582, МПК A61K 31/426, A61K 31/55, A61P 31/00, C07C 259/06, C07D 277/46, C07D 277/48, C07D 487/08, 2011].Four- and seven-stage processes are known for producing 3- (1-adamantyl) propanoic acid from 1-adamantylmethanol by gradually increasing the hydrocarbon chain, which leads to the formation of 1-adamantylacrylic acid ester. 1-Adamantylacrylic acid is reduced with hydrogen on platinum to form 3- (1-adamantyl) propanoic acid. The total yield does not exceed 40% [M.H.D. Posterma, J.L. Piper, R.L. Betts, F.A. Valeriote, H. Pietraskewicz / RCM-Based Synthesis of a Variety of β-C-Glycosides and Their in Vitro Anti-Solid Tumor Activity // Journal of Organic Chemistry. 2005. Vol. 70. N 3. P. 829-836; Patent WO 2011058582, IPC A61K 31/426, A61K 31/55, A61P 31/00, C07C 259/06, C07D 277/46, C07D 277/48, C07D 487/08, 2011].

Недостатком данных способов является их многостадийность, использование дорогого катализатора и невысокий суммарный выход целевого продукта.The disadvantage of these methods is their multi-stage, the use of an expensive catalyst and a low total yield of the target product.

Известен двухстадийный синтез 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-бромадамантана и метилакрилата в присутствии азо-бис-изобутиронитрила и трибутилгидрида олова с общим выходом 74% [K.C. Nicolaou, A.F. Stepan, T. Lister, A. Li, A. Montero / Design Synthesis and Biological Evaluation of Platensimycin Analogues with Varying Degrees of Molecular Complexity // Journal of the American Chemical Society. 2008. Vol. 130. P. 13110-13119].A two-step synthesis of 3- (1-adamantyl) propanoic acid from 1-bromo-adamantane and methyl acrylate in the presence of azo-bis-isobutyronitrile and tin tributyl hydride is known in a total yield of 74% [K.C. Nicolaou, A.F. Stepan, T. Lister, A. Li, A. Montero / Design Synthesis and Biological Evaluation of Platensimycin Analogues with Varying Degrees of Molecular Complexity // Journal of the American Chemical Society. 2008. Vol. 130. P. 13110-13119].

Основным недостатком данного способа является использование дорогостоящего трибутилгидрида олова.The main disadvantage of this method is the use of expensive tin tributyl hydride.

Известен многостадийный способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-бромадамантана с образованием 1-(1-адамантил)-2-бромэтана, при действии на который цианида калия с последующим гидролизом образуется 3-(1-адамантил)пропановая кислота с общим выходом 40% [L.F. Fieser, M.Z. Nazer, S. Archer, D.A. Berberian, R.G. Slighter / Naphthoquinone Antimalarials. XXX. 2-Hydroxy-3-[ω-(1-adamantyl)alkyl]-l,4-naphthoquinones // Journal of Medicinal Chemistry. 1967. Vol. 10. N4. P. 517-521].A multi-stage process is known for producing 3- (1-adamantyl) propanoic acid from 1-bromo-adamantane to form 1- (1-adamantyl) -2-bromoethane, upon the action of which potassium cyanide, followed by hydrolysis, 3- (1-adamantyl) propanoic acid is formed with a total yield of 40% [LF Fieser, M.Z. Nazer, S. Archer, D.A. Berberian, R.G. Slighter / Naphthoquinone Antimalarials. XXX 2-Hydroxy-3- [ω- (1-adamantyl) alkyl] -l, 4-naphthoquinones // Journal of Medicinal Chemistry. 1967. Vol. 10. N4. P. 517-521].

Недостатком этого способа является невысокий общий выход и использование высокотоксичного цианида калия.The disadvantage of this method is the low overall yield and the use of highly toxic potassium cyanide.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты из 1-адамантилпропан-2-она.The objective of the proposed technical solution is to develop a technologically advanced method for producing 3- (1-adamantyl) propanoic acid from 1-adamantylpropan-2-one.

Техническим результатом предлагаемого способа является упрощение способа получения и увеличение выхода и чистоты целевой 3-(1-адамантил)пропановой кислоты.The technical result of the proposed method is to simplify the method of obtaining and increase the yield and purity of the target 3- (1-adamantyl) propanoic acid.

Технический результат достигается в способе получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты, характеризующимся взаимодействием 1-(1-адамантил)пропан-2-она, серы и морфолина в присутствии бутилксантогената калия, взятых соответственно в мольных отношениях, равных 10:20:20:1, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при температуре 160°С в течение 40 часов, с последующим гидролизом образованного морфолида 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты.The technical result is achieved in a method for producing 3- (1-adamantyl) propanoic acid, characterized by the interaction of 1- (1-adamantyl) propan-2-one, sulfur and morpholine in the presence of potassium butyl xanthogenate, taken respectively in molar ratios equal to 10:20: 20: 1, in diethylene glycol dimethyl ether at a temperature of 160 ° C for 40 hours, followed by hydrolysis of the formed 3- (1-adamantyl) thiopropanoic acid morpholide.

Сущностью предлагаемого способа является сочетание растворителя диметилового эфира диэтиленгликоля и катализатора бутилксантогената натрия при заявленных соотношениях исходных реагентов, позволяющее синтезировать 3-(1-адамантил)пропановую кислоту простым, эффективным способом, обеспечивающим высокую селективность процесса и соответственно высокий выход и чистоту целевого продукта.The essence of the proposed method is the combination of a solvent of diethylene glycol dimethyl ether and a sodium butyl xanthogenate catalyst at the stated ratios of the starting reagents, which makes it possible to synthesize 3- (1-adamantyl) propanoic acid in a simple, effective way, providing high selectivity of the process and, accordingly, high yield and purity of the target product.

ПримерExample

В двухгорловую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, загружают 19.2 г (0.1 моль) 1-(1-адамантил)пропан-2-она, 6.4 г (0.2 моль) серы, 17.4 г (0.2 моль) морфолина, 1.6 г (0.01 моль) бутилксантогената натрия и 50 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Реакционную массу кипятят при температуре 160°С в течение 40 часов. В результате образуется морфолид 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты. Для проведения гидролиза образованный морфолид 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты отделяют от реакционной массы, выливая ее в 200 мл воды, выпавший полупродукт отфильтровывают (при необходимости можно сначала отогнать растворитель).A 500 ml two-neck round-bottom flask equipped with a reflux condenser was charged with 19.2 g (0.1 mol) of 1- (1-adamantyl) propan-2-one, 6.4 g (0.2 mol) of sulfur, 17.4 g (0.2 mol) of morpholine, 1.6 g (0.01 mol) sodium butyl xanthogenate and 50 ml diethylene glycol dimethyl ether. The reaction mass is boiled at a temperature of 160 ° C for 40 hours. As a result, 3- (1-adamantyl) thiopropanoic acid morpholide is formed. To carry out hydrolysis, the formed 3- (1-adamantyl) thiopropanoic acid morpholide is separated from the reaction mass by pouring it into 200 ml of water, the precipitated intermediate is filtered off (if necessary, the solvent can be distilled off first).

Полученный морфолид 3-(1-адамантил)тиопропановой кислоты подвергают гидролизу нагреванием с концентрированной соляной кислотой в течение 20 ч. В результате гидролиза образуется 3-(1-адамантил)пропановая кислота, которую отделяют фильтрованием.The obtained 3- (1-adamantyl) thiopropanoic acid morpholide is hydrolyzed by heating with concentrated hydrochloric acid for 20 hours. As a result of hydrolysis, 3- (1-adamantyl) propanoic acid is formed, which is separated by filtration.

Для очистки полученной 3-(1-адамантил)пропановой кислоты ее растворяют в 25%-ном водном гидроксида натрия, экстрагируют органические примеси толуолом, после чего добавляют соляную кислоту до рН=1-3, выпавшую в осадок 3-(1-адамантил)пропановую кислоту отфильтровывают и сушат при 70°С. После очистки выход продукта составил 19.1 г (92%), содержание основного вещества 99.3%. Т.пл. 149.5-150.1°С.To purify the obtained 3- (1-adamantyl) propanoic acid, it is dissolved in 25% aqueous sodium hydroxide, organic impurities are extracted with toluene, after which hydrochloric acid is added to pH = 1-3, 3- (1-adamantyl) precipitated propanoic acid is filtered off and dried at 70 ° C. After purification, the product yield was 19.1 g (92%), the content of the main substance was 99.3%. Mp 149.5-150.1 ° C.

Таким образом, простой способ получения 3-(1-адамантил)пропановой кислоты взаимодействием 1-(1-адамантил)пропан-2-она, серы и морфолина в присутствии бутилксантогената калия в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при заявленных условиях и соотношениях, с последующим гидролизом тиоморфолида, позволяет повысить выход и чистоту целевого продукта.Thus, a simple method for producing 3- (1-adamantyl) propanoic acid by the interaction of 1- (1-adamantyl) propan-2-one, sulfur and morpholine in the presence of potassium butyl xanthate in diethylene glycol dimethyl ether under the stated conditions and ratios, followed by hydrolysis thiomorpholide, improves the yield and purity of the target product.

Claims

The method of obtaining 3- (1-adamantyl) propanoic acid, characterized by the interaction of 1- (1-adamantyl) propan-2-one, sulfur and morpholine in the presence of potassium butyl xanthate, taken respectively in molar ratios equal to 10: 20: 20: 1, in a medium of diethylene glycol dimethyl ether at a temperature of 160 ° C for 40 hours, followed by hydrolysis of the formed 3- (1-adamantyl) thiopropanoic acid morpholide.