RU2644351C1 - -4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity - Google Patents

-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity Download PDF

Info

Publication number
RU2644351C1
RU2644351C1 RU2016144712A RU2016144712A RU2644351C1 RU 2644351 C1 RU2644351 C1 RU 2644351C1 RU 2016144712 A RU2016144712 A RU 2016144712A RU 2016144712 A RU2016144712 A RU 2016144712A RU 2644351 C1 RU2644351 C1 RU 2644351C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzoxazine
dihydro
methyl
hexanoyl
ylamino
Prior art date
Application number
RU2016144712A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Вера Васильевна Мусияк
Георгий Артемьевич Галегов
Валерия Львовна Андронова
Виктор Павлович Краснов
Галина Львовна Левит
Дмитрий Андреевич Груздев
Евгений Николаевич Чулаков
Валерий Николаевич Чарушин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН)
федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН), федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН)
Priority to RU2016144712A priority Critical patent/RU2644351C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2644351C1 publication Critical patent/RU2644351C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to new purine derivatives of the formulas:
Figure 00000011
.
EFFECT: new derivatives possessing selective antiviral activity against herpes simplex viruses 1 and acting on viral strains with drug resistance to acyclovir and related compounds are obtained.
3 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пурина - (3S)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазину ((S)-1) и (3R)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазину ((R)-1), которые обладают противовирусной активностью, в первую очередь в отношении вируса простого герпеса, тип 1 (ВПГ-1), и могут найти применение в медицине и ветеринарии.The invention relates to the field of organic chemistry, in particular to new derivatives of purine - (3S) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H - [1,4] benzoxazine ((S) -1) and (3R) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro- 2H- [1,4] benzoxazine ((R) -1), which have antiviral activity, primarily against the herpes simplex virus type 1 (HSV-1), and can find application in medicine and veterinary medicine.

Figure 00000001
Figure 00000001

Инфекции, вызываемые вирусами простого герпеса (ВПГ), имеют широчайшее распространение во всем мире: по последним оценкам ВОЗ (Информационный бюллетень №400, январь 2016 г.) [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/ru/] 67% населения Земного шара в возрасте до 50 лет (около 3,7 миллиарда человек) инфицированы ВПГ 1-го типа (ВПГ-1), а инфицированность ВПГ 2-го типа (ВПГ-2) составляет 11% или около 417 миллионов человек в возрасте от 15 до 49 лет. Обе формы ВПГ устанавливают пожизненную периодически рецидивирующую латентную инфекцию. Контагенозность герпетической инфекции (ГИ) не только в период наличия симптомов, но и в их отсутствие обусловливает постепенное увеличение показателя инфицированности для старших возрастных групп населения [Smith J.S., Robinson N.J. Age-specific prevalence of infection with herpes simplex virus types 2 and 1: a global review // J. Infect. Dis. 2002, V. 186 (Suppl. 1), S3-S28; Diaz-Ramon J.L.,

Figure 00000002
J.L. Skin diseases with high public health impact. Herpes simplex and zoster // Eur. J. Dermatol. 2008, V. 18(1), 108-111].Herpes simplex virus (HSV) infections are widespread worldwide: according to the latest estimates by WHO (Newsletter No. 400, January 2016) [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en /] 67% of the world's population under the age of 50 years (about 3.7 billion people) are infected with HSV type 1 (HSV-1), and infection with HSV type 2 (HSV-2) is 11% or about 417 million people aged 15 to 49 years. Both forms of HSV establish a life-long periodically recurring latent infection. The contagion of herpetic infection (HI) not only during the presence of symptoms, but also in their absence, causes a gradual increase in the infection rate for older age groups [Smith JS, Robinson NJ Age-specific prevalence of infection with herpes simplex virus types 2 and 1: a global review // J. Infect. Dis. 2002, V. 186 (Suppl. 1), S3-S28; Diaz-Ramon JL,
Figure 00000002
JL Skin diseases with high public health impact. Herpes simplex and zoster // Eur. J. Dermatol. 2008, V. 18 (1), 108-111].

К этиотропным противогерпетическим препаратам первого ряда, используемым в медицинской практике для лечения и предотвращения рецидивов ГИ, вызываемых ВПГ, относятся модифицированный нуклеозид ацикловир (2) (зовиракс, 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанин), его производные (3, валацикловир) и аналоги (4, пенцикловир; фамцикловир) [Kimberlin D.W., Whitley R.J. Antiviral therapy of HSV-1 and -2 // In: Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E., Moore P.S., Roizman В., Whitley R., Yamanishi K., eds. Human herpesviruses: biology, therapy, and immuno-prophylaxis. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007: 1141-1160; Галегов Г.А., Андронова В.Л., Колобухина Л.В., Львов Н.Д. Специфическая лекарственная терапия распространенных и социально значимых вирусных инфекций человека // Вопросы вирусологии 2012, № S1, 180-189].Etiotropic first-line antiherpetic drugs used in medical practice for the treatment and prevention of GI relapses caused by HSV include modified nucleoside acyclovir (2) (zovirax, 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine), its derivatives (3, valacyclovir ) and analogues (4, penciclovir; famciclovir) [Kimberlin DW, Whitley RJ Antiviral therapy of HSV-1 and -2 // In: Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E., Moore P.S., Roizman B., Whitley R., Yamanishi K., eds. Human herpesviruses: biology, therapy, and immuno-prophylaxis. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007: 1141-1160; Galegov G.A., Andronova V.L., Kolobukhina L.V., Lvov N.D. Specific drug therapy of common and socially significant human viral infections // Issues of Virology 2012, No. S1, 180-189].

Figure 00000003
Figure 00000003

Одним из факторов, лимитирующих применение этой группы препаратов, является развитие лекарственной резистентности у ВПГ. У иммунокомпетентных пациентов частота выделения таких штаммов ВПГ составляет в среднем 0.5%. В группе иммунокомпромиссных больных этот показатель существенно выше и колеблется в диапазоне 2-36%. Изоляция таких штаммов часто коррелирует с неэффективностью проводимого лечения. Известны случаи, когда с устойчивыми к ацикловиру вариантами ВПГ были ассоциированы тяжелые клинические формы ГИ (пневмония, менингоэнцефалит, обширные кожно-слизистые поражения и др.), приведшие в ряде случаев к смерти больного [Marks G.L., Nolan Р.Е., Erlich K.S., Ellis M.N. Mucocutaneous dissemination of acyclovir-resistant herpes simplex virus in a patient with AIDS. // Rev. Infect. Dis. 1989, V. 11 (3), 474-476; Erlich K.S., Jacobson M.A., Koehler J.E., et al. Foscarnet therapy for severe acyclovir-resistant herpes simplex virus type-2 infections in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). An uncontrolled trial // Ann. Intern. Med. 1989, V. 110 (9), 710-713; Gateley A., Gander R.M., Johnson P.C., et al. Herpes simplex virus type 2 meningoencephalitis resistant to acyclovir in a patient with AIDS // J. Infect. Dis. 1990, V. 161 (4), 711-715; Ljungman P., Ellis M.N., Hackman R.C., Shepp D.H., Meyers J.D. Acyclovir-resistant herpes simplex virus causing pneumonia after marrow transplantation // J. Infect. Dis. 1990, V. 162 (1), 244-248; Safrin S., Ashley R., Houlihan C., Cusick P.S., Mills J. Clinical and serologic features of herpes simplex virus infection in patients with AIDS // AIDS 1991, V. 5 (1), 107-110; Dekker A.W., Rozenberg-Arska M. Successful foscarnet therapy for acyclovir-resistant mucocutaneous infection with herpes simplex virus in a recipient of allogeneic BMT // Bone Marrow Transplant 1993, V. 11 (2), 177-179; Sauerbrei A., Bohn K., Heim A., et al. Novel resistance-associated mutations of thymidine kinase and DNA polymerase genes of herpes simplex virus type 1 and type 2 // Antivir. Ther. 2011, V. 16 (8), 1297-308; Andrei G., Georgala A., Topalis D., et al. Heterogeneity and evolution of thymidine kinase and DNA polymerase mutants of herpes simplex virus type 1: implications for antiviral therapy // J. Infect. Dis. 2013, V. 207 (8), 1295-1305].One of the factors limiting the use of this group of drugs is the development of drug resistance in HSV. In immunocompetent patients, the isolation rate of such HSV strains is on average 0.5%. In the group of immunocompromised patients, this indicator is significantly higher and ranges from 2-36%. Isolation of such strains often correlates with treatment failure. There are cases when severe clinical forms of GI (pneumonia, meningoencephalitis, extensive mucocutaneous lesions, etc.) were associated with acyclovir-resistant HSV variants, which in some cases led to the death of the patient [Marks GL, Nolan P.E., Erlich KS , Ellis MN Mucocutaneous dissemination of acyclovir-resistant herpes simplex virus in a patient with AIDS. // Rev. Infect. Dis. 1989, V. 11 (3), 474-476; Erlich K.S., Jacobson M.A., Koehler J.E., et al. Foscarnet therapy for severe acyclovir-resistant herpes simplex virus type-2 infections in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). An uncontrolled trial // Ann. Intern. Med. 1989, V. 110 (9), 710-713; Gateley A., Gander R. M., Johnson P. C., et al. Herpes simplex virus type 2 meningoencephalitis resistant to acyclovir in a patient with AIDS // J. Infect. Dis. 1990, V. 161 (4), 711-715; Ljungman P., Ellis M.N., Hackman R.C., Shepp D.H., Meyers J.D. Acyclovir-resistant herpes simplex virus causing pneumonia after marrow transplantation // J. Infect. Dis. 1990, V. 162 (1), 244-248; Safrin S., Ashley R., Houlihan C., Cusick P.S., Mills J. Clinical and serologic features of herpes simplex virus infection in patients with AIDS // AIDS 1991, V. 5 (1), 107-110; Dekker A.W., Rozenberg-Arska M. Successful foscarnet therapy for acyclovir-resistant mucocutaneous infection with herpes simplex virus in a recipient of allogeneic BMT // Bone Marrow Transplant 1993, V. 11 (2), 177-179; Sauerbrei A., Bohn K., Heim A., et al. Novel resistance-associated mutations of thymidine kinase and DNA polymerase genes of herpes simplex virus type 1 and type 2 // Antivir. Ther. 2011, V. 16 (8), 1297-308; Andrei G., Georgala A., Topalis D., et al. Heterogeneity and evolution of thymidine kinase and DNA polymerase mutants of herpes simplex virus type 1: implications for antiviral therapy // J. Infect. Dis. 2013, V. 207 (8), 1295-1305].

Молекулярный механизм действия ацикловира и его ближайших аналогов и их метаболических предшественников заключается в следующем. Поэтапно превращаясь в клетке в моно-, ди- и трифосфаты, они ингибируют вирусную ДНК-полимеразу, и кроме того, конкурируя с природными нуклеотидами, они селективно включаются в синтезирующуюся цепочку вирусной ДНК, что приводит к прекращению элонгации по терминационному механизму. При этом, так как первый этап кинирования с образованием монофосфатов катализируется вирусной тимидинкиназой (ТК), а два последующих - клеточными ферментами, то образование активных метаболитов (трифосфатов ацикловира и пенцикловира) возможно только в инфицированной клетке [Elion G.B. Mechanism of action and selectivity of acyclovir // Am. J. Med. 1982, V. 73 (1A), 7-13; Reardon J.E., Spector T. Herpes simplex virus type 1 DNA polymerase. Mechanism of inhibition by acyclovir triphosphate // J. Biol. Chem. 1989, V. 264 (13), 7405-7411; Boyd M.R., Safrin S., Kern E.R. Penciclovir: a review of its spectrum of activity, selectivity, and cross-resistance pattern // Antiviral Chem. Chemother. 1993, V. 4, 3-11]. Соответственно, из-за сходства механизмов действия ацикловира (2), пенцикловира (4) и их метаболических предшественников лекарственная резистентность ВПГ обусловливается мутациями в одном или двух генах, с которыми связан механизм действия этих антивирусных агентов, - UL23 (TK-ген) и UL30 (pol-гене) и в большинстве случаев носит перекрестный характер [Boyd M.R., Safrin S., Kern E.R. Penciclovir: a review of its spectrum of activity, selectivity, and cross-resistance pattern //Antiviral Chem. Chemother. 1993, V. 4, 3-11; Sarisky R.T., Bacon T., Boon R., et al. Penciclovir susceptibilities of herpes simplex virus isolates from patients using penciclovir cream for treatment of recurrent herpes labialis // Antimicrob. Agents Chemother. 2002, V. 46 (9), 2848-2853; Sarisky R.T., Bacon Т.Н., Boon R.J., et al. Profiling penciclovir susceptibility and prevalence of resistance of herpes simplex virus isolates across eleven clinical trials // Arch. Virol. 2003, V. 148 (9), 1757-1769]. В таких случаях замена одного препарата первого ряда на другой с большей биодоступностью (например, ацикловира (2) на его эфир с валином (3, валацикловир) или на фамцикловир) не всегда может обеспечить достижение терапевтического эффекта [Sauerbrei A., Bohn K., Heim A., et al. Novel resistance-associated mutations of thymidine kinase and DNA polymerase genes of herpes simplex virus type 1 and type 2 // Antivir. Ther. 2011, V. 16 (8), 1297-308]. В международной практике в случаях неэффективности противогерпетических препаратов первого ряда используют препараты второго ряда - тринатриевую соль фосфономуравьиной кислоты (фоскарнет) или, если фоскарнет также оказывается неэффективным, цидофовир (вистид). К сожалению, фоскарнет и цидофовир высокотоксичны, и в РФ их использование не разрешено.The molecular mechanism of action of acyclovir and its closest analogues and their metabolic precursors is as follows. By gradually transforming into mono-, di- and triphosphates in the cell, they inhibit viral DNA polymerase, and in addition, competing with natural nucleotides, they selectively join the synthesized viral DNA chain, which leads to termination of elongation by the termination mechanism. Moreover, since the first stage of coking with the formation of monophosphates is catalyzed by viral thymidine kinase (TC), and the next two by cellular enzymes, the formation of active metabolites (acyclovir triphosphates and penciclovir) is possible only in an infected cell [Elion G. B. Mechanism of action and selectivity of acyclovir // Am. J. Med. 1982, V. 73 (1A), 7-13; Reardon J.E., Spector T. Herpes simplex virus type 1 DNA polymerase. Mechanism of inhibition by acyclovir triphosphate // J. Biol. Chem. 1989, V. 264 (13), 7405-7411; Boyd M.R., Safrin S., Kern E.R. Penciclovir: a review of its spectrum of activity, selectivity, and cross-resistance pattern // Antiviral Chem. Chemother. 1993, V. 4, 3-11]. Accordingly, due to the similarity of the mechanisms of action of acyclovir (2), penciclovir (4) and their metabolic precursors, drug resistance of HSV is caused by mutations in one or two genes that are associated with the mechanism of action of these antiviral agents - UL23 (TK gene) and UL30 (pol gene) and in most cases is cross-sectional [Boyd MR, Safrin S., Kern ER Penciclovir: a review of its spectrum of activity, selectivity, and cross-resistance pattern // Antiviral Chem. Chemother. 1993, V. 4, 3-11; Sarisky R.T., Bacon T., Boon R., et al. Penciclovir susceptibilities of herpes simplex virus isolates from patients using penciclovir cream for treatment of recurrent herpes labialis // Antimicrob. Agents Chemother. 2002, V. 46 (9), 2848-2853; Sarisky R.T., Bacon T.N., Boon R.J., et al. Profiling penciclovir susceptibility and prevalence of resistance of herpes simplex virus isolates across eleven clinical trials // Arch. Virol. 2003, V. 148 (9), 1757-1769]. In such cases, the replacement of one drug of the first row with another with greater bioavailability (for example, acyclovir (2) with its ether with valine (3, valacyclovir) or famciclovir) can not always achieve a therapeutic effect [Sauerbrei A., Bohn K., Heim A., et al. Novel resistance-associated mutations of thymidine kinase and DNA polymerase genes of herpes simplex virus type 1 and type 2 // Antivir. Ther. 2011, V. 16 (8), 1297-308]. In international practice, in cases of ineffectiveness of first-line antiherpetic drugs, second-line drugs are used - trisodium salt of phosphonoformic acid (foscarnet) or, if foscarnet is also ineffective, cidofovir (vistide). Unfortunately, foscarnet and cidofovir are highly toxic, and their use is not permitted in the Russian Federation.

Таким образом, поиск новых эффективных и безвредных соединений, эффективных против ВПГ, включая штаммы с лекарственной резистентностью к известным препаратам, несомненно, представляет собой актуальную задачу.Thus, the search for new effective and harmless compounds effective against HSV, including strains with drug resistance to known drugs, is undoubtedly an urgent task.

Среди производных пурина найдены соединения, обладающие выраженной противовирусной активностью, например соединения 5 и 6 [Balzarini J., Aquaro S., Perno C.-F., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, V. 219, 337-341; De Clercq E. // Antiviral Res. 2007, V. 75, 1-13].Compounds with pronounced antiviral activity were found among purine derivatives, for example, compounds 5 and 6 [Balzarini J., Aquaro S., Perno C.-F., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, V. 219, 337-341; De Clercq E. // Antiviral Res. 2007, V. 75, 1-13].

Figure 00000004
Figure 00000004

Данные о противовирусной активности ближайших структурных аналогов соединений (S)-1 и (R)-1, таких как: (3S)-4-[6-(2-аминопурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин, (3R)-4-[6-(2-аминопурин-6-иламино)-гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин, (3S)-4-[6-(2-ацетамидопурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин, (3R)-4-[6-(2-ацетамидопурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин и родственных соединений общей формулы 7 [Krasnov V.P., Grazdev D.A., Chulakov E.N. et al., Mendeleev Commun. 2015, V. 25, 412-414] в литературе отсутствуют.Data on antiviral activity of the nearest structural analogues of compounds (S) -1 and (R) -1, such as: (3S) -4- [6- (2-aminopurin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro 3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine, (3R) -4- [6- (2-aminopurin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl -7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine, (3S) -4- [6- (2-acetamidopurin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7.8 -difluoro-2H- [1,4] benzoxazine, (3R) -4- [6- (2-acetamidopurin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H - [1,4] benzoxazine and related compounds of the general formula 7 [Krasnov VP, Grazdev DA, Chulakov EN et al., Mendeleev Commun. 2015, V. 25, 412-414] are absent in the literature.

Figure 00000005
Figure 00000005

Известно, что биологическая активность хиральных соединений существенным образом зависит от их стереоконфигурации [Chiral drugs: chemistry and biological action / Eds.: Guo-Qiang Lin, Qi-Dong You, Jie-Fei Cheng. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2011. - 456 p.].It is known that the biological activity of chiral compounds substantially depends on their stereo configuration [Chiral drugs: chemistry and biological action / Eds .: Guo-Qiang Lin, Qi-Dong You, Jie-Fei Cheng. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2011. - 456 p.].

Наиболее близким аналогом (прототипом) заявляемых соединений является известный препарат ацикловир (2), широко использующийся для лечения ГИ уже более 30 лет, с начала 80-х гг. прошлого века и до настоящего времени [Schaeffer H.J., Beauchamp L., de Miranda P., et al. // Nature 1978, V. 272, 583-585; O'Brien J.J., Campoli-Richards D.M. Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs 1989, V. 37, 233-309].The closest analogue (prototype) of the claimed compounds is the well-known drug acyclovir (2), widely used for the treatment of GI for more than 30 years, from the beginning of the 80s. last century and to the present time [Schaeffer H.J., Beauchamp L., de Miranda P., et al. // Nature 1978, V. 272, 583-585; O'Brien J.J., Campoli-Richards D.M. Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs 1989, V. 37, 233-309].

Задача предлагаемого изобретения - новые соединения с высокой противовирусной активностью, в том числе по отношению к штамму вируса герпеса, устойчивого к действию ацикловира, расширяющее арсенал известных противовирусных средств.The objective of the invention is new compounds with high antiviral activity, including in relation to a strain of herpes virus resistant to the action of acyclovir, expanding the arsenal of known antiviral agents.

Техническим результатом данного изобретения является создание новых химических соединений - (3S)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-1) и (3R)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-1):The technical result of this invention is the creation of new chemical compounds - (3S) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1, 4] benzoxazine ((S) -1) and (3R) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1 , 4] benzoxazine ((R) -1):

Figure 00000006
Figure 00000006

Соединения (S)-1 и (R)-1, их физико-химические характеристики, а также способ получения в литературе не описаны.Compounds (S) -1 and (R) -1, their physicochemical characteristics, as well as the preparation method are not described in the literature.

Соединение формулы ((S)-1) может быть получено в три стадии из доступного 6-хлорпурина (8):The compound of formula ((S) -1) can be obtained in three stages from the available 6-chloropurine (8):

Figure 00000007
Figure 00000007

По аналогичной схеме может быть получено соединение формулы ((S)-1).In a similar manner, a compound of formula ((S) -1) can be obtained.

Соединение 8 вводят в реакцию с (3S)-(6-аминогексаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазином ((S)-9) или (3R)-(6-аминогексаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазином ((R)-9), полученными в результате гидразинолиза (3S)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-(6-фталимидогексаноил)-2H-[1,4]-бензоксазина ((S)-12) или (3R)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-(6-фталимидогексаноил)-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-12) - продуктов ацилирования (3S)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-10) или (3R)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-10), соответственно, хлорангидридом 6-фталимидогексановой кислоты (11). Реакцию между соединениями 8 и 9 проводят в этиловом спирте при температуре 90°С в присутствии триэтиламина, после соответствующей обработки реакционной массы выделяют целевое соединение (S)-1 или (R)-1.Compound 8 is reacted with (3S) - (6-aminohexanoyl) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((S) -9) or (3R ) - (6-aminohexanoyl) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((R) -9) obtained by hydrazinolysis of (3S) -3, 4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4- (6-phthalimidohexanoyl) -2H- [1,4] benzoxazine ((S) -12) or (3R) -3,4-dihydro-3 -methyl-7,8-difluoro-4- (6-phthalimidohexanoyl) -2H- [1,4] benzoxazine ((R) -12) - acylation products of (3S) -3,4-dihydro-3-methyl-7 , 8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((S) -10) or (3R) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ( (R) -10), respectively, with 6-phthalic acid chloride imidohexanoic acid (11). The reaction between compounds 8 and 9 is carried out in ethyl alcohol at a temperature of 90 ° C in the presence of triethylamine, after the corresponding treatment of the reaction mass, the target compound (S) -1 or (R) -1 is isolated.

Характеристики новых соединений (S)-1 и (R)-1 и промежуточных продуктов приведены в примерах конкретного выполнения.Characteristics of the new compounds (S) -1 and (R) -1 and intermediates are given in examples of specific performance.

Структуры полученных соединений подтверждают методами спектроскопии ЯМР 1Н, 19F и 13C, элементного анализа и масс-спектрометрии высокого разрешения. Индивидуальность соединений подтверждают методами ТСХ и ВЭЖХ.The structures of the compounds obtained are confirmed by 1 H, 19 F and 13 C NMR spectroscopy, elemental analysis and high resolution mass spectrometry. The identity of the compounds is confirmed by TLC and HPLC.

Оптическую чистоту соединений подтверждают методами ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе и поляриметрии.The optical purity of the compounds was confirmed by HPLC on a chiral stationary phase and polarimetry.

Температуры плавления соединений определены на приборе Stuart SMP3 (Barloworld Scientific).The melting points of the compounds were determined on a Stuart SMP3 instrument (Barloworld Scientific).

Удельное вращение определено на поляриметре PerkinElmer Model 341.Specific rotation was determined on a PerkinElmer Model 341 polarimeter.

Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-0 анализаторе РЕ 2400 серия II (Perkin Elmer).Elemental analysis was performed on a PE 2400 Series II automatic CHNS-0 analyzer (Perkin Elmer).

Спектры ЯМР 1Н, 19F и 13С зарегистрированы на приборе Bruker Avance 500 (рабочая частота 500, 470 и 125 МГц, соответственно) в ДМСО-d6 относительно тетраметилсилана Si(CH3)4 и гексафторбензола (внутренние стандарты). Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия (J) - в герцах (Гц). 1 H, 19 F, and 13 C NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 instrument (operating frequencies 500, 470, and 125 MHz, respectively) in DMSO-d 6 relative to tetramethylsilane Si (CH 3 ) 4 and hexafluorobenzene (internal standards). Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm), spin-spin coupling constants (J) are in hertz (Hz).

Аналитическая ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе выполнена на жидкостном хроматографе Knauer Smartline-1100 (колонка Chiralcel OD-H, 250×4,6 мм, сорбент 5 мкм, детектирование при длине волны 220 нм, элюент гексан-изопропанол 5:1, скорость потока 1 мл/мин) и на жидкостном хроматографе Agilent 1100 (колонка (S,S)-Whelk-O1, 250×4,6 мм, сорбент 5 мкм, детектирование при длине волны 254 нм, элюент 80% метанол, скорость потока 0,8 мл/мин).Analytical HPLC on a chiral stationary phase was performed on a Knauer Smartline-1100 liquid chromatograph (Chiralcel OD-H column, 250 × 4.6 mm, sorbent 5 μm, detection at a wavelength of 220 nm, eluent 5: 1 hexane-isopropanol, flow rate 1 ml / min) and an Agilent 1100 liquid chromatograph (column (S, S) -Whelk-O1, 250 × 4.6 mm, sorbent 5 μm, detection at a wavelength of 254 nm, eluent 80% methanol, flow rate 0.8 ml / min).

Масс-спектр высокого разрешения зарегистрирован на масс-спектрометре Bruker maXis Impact HD, ионизация электрораспылением с прямым вводом образца при положительном режиме, скорость потока N2 4 л/мин, давление распылительного газа 0,4 бар, напряжение 4,5 кВ.The high-resolution mass spectrum was recorded on a Bruker maXis Impact HD mass spectrometer, electrospray ionization with direct injection of the sample in positive mode, flow rate N 2 4 l / min, spray gas pressure 0.4 bar, voltage 4.5 kV.

Для ТСХ использованы пластинки Sorbfil (ООО «Имид», Россия). Проявление в УФ свете.For TLC, Sorbfil plates were used (Imid LLC, Russia). Manifestation in UV light.

Примеры конкретного выполнения.Examples of specific performance.

Пример 1Example 1

Синтез (3S)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-1)Synthesis of (3S) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((S) -1 )

К раствору 1,91 г (10,3 ммоль) (3S)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-10) в 60 мл сухого дихлорметана при перемешивании прибавляют 1,65 мл (10,3 ммоль) N,N-диэтиланилина, затем 2,88 г (10,3 ммоль) хлорангидрида 6-фталимидогексановой кислоты (11) в 60 мл сухого дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 24 ч, после чего последовательно промывают 4 н. HCl (3×30 мл), насыщенным раствором NaCl (6×30 мл), 5% раствором NaHCO3 (3×30 мл), насыщенным раствором NaCl (3×30 мл). Органический слой отделяют и сушат над MgSO4, растворитель упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент бензол-этилацетат 8:2) и получают 3,38 г (77%) (3S)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-(6-фталимидогексаноил)-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-12) в виде светло-желтого масла, промежуточного соединения в синтезе соединения (S)-1. [α]D 20 +67.7 (с 0.9, CHCl3). Ее>99%: ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, гексан-изопропанол 5:1): τ 26.1 мин. Найдено (%): С 64.34; Н 5.44; F 8.57; N 6.43. Вычислено для C23H22F2N2O4 (%) С 64.48; Н 5.18; F 8.87; N 6.54.To a solution of 1.91 g (10.3 mmol) of (3S) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((S) -10) in 60 ml 1.65 ml (10.3 mmol) of N, N-diethylaniline, then 2.88 g (10.3 mmol) of 6-phthalimidohexanoic acid chloride (11) in 60 ml of dry dichloromethane are added with stirring dry dichloromethane. The reaction mixture was kept under stirring at room temperature for 24 hours, after which it was washed successively with 4 N HCl (3 × 30 ml), saturated NaCl solution (6 × 30 ml), 5% NaHCO 3 solution (3 × 30 ml), saturated NaCl solution (3 × 30 ml). The organic layer was separated and dried over MgSO 4 , the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent benzene-ethyl acetate 8: 2) to give 3.38 g (77%) of (3S) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4- (6 -phthalimidohexanoyl) -2H- [1,4] benzoxazine ((S) -12) as a pale yellow oil, an intermediate in the synthesis of compound (S) -1. [α] D 20 +67.7 (s 0.9, CHCl 3 ). Her> 99%: HPLC (Chiralcel OD-H, 5: 1 hexane-isopropanol): τ 26.1 min. Found (%): C 64.34; H 5.44; F 8.57; N, 6.43. Calculated for C 23 H 22 F 2 N 2 O 4 (%) C 64.48; H 5.18; F 8.87; N, 6.54.

Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 1.10 (д, J=6.2 Гц, 3 Н, Me), 1.27-1.33 (м, 2 H, гексаноил 2×Н-4), 1.53-1.65 (м, 4 Н, гексаноил 2×Н-3 и 2×Н-5), 2.42-2.50 (м, 1 Н, гексаноил Н-2В, перекрывание сигналом ДМСО), 2.61-2.67 (м, 1 Н, гексаноил Н-2А), 3.57 (т, J=7.0 Гц, 2 Н, гексаноил 2×Н-6), 4.13 (дд, J=10.6, 1.8 Гц, 1 Н, Н-2В), 4.34 (дд, J=10.6, 1.2 Гц, 1 Н, Н-2А), 4.50-4.85 (м, 1 Н, Н-3), 6.88-6.94 (м, 1 Н, Н-6), 7.45-7.75 (м, 1 Н, Н-5), 7.82-7.89 (м, 4 Н, Phth). 1 H NMR spectrum (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3 N, Me), 1.27-1.33 (m, 2 H, hexanoyl 2 × H-4), 1.53-1.65 (m, 4 N, hexanoyl 2 × H-3 and 2 × H-5), 2.42-2.50 (m, 1 N, hexanoyl H-2B, overlapping with DMSO signal), 2.61-2.67 (m, 1 N, hexanoyl H -2A), 3.57 (t, J = 7.0 Hz, 2 N, hexanoyl 2 × H-6), 4.13 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1 N, H-2V), 4.34 (dd, J = 10.6 , 1.2 Hz, 1 Н, Н-2А), 4.50-4.85 (m, 1 Н, Н-3), 6.88-6.94 (m, 1 Н, Н-6), 7.45-7.75 (m, 1 Н, Н -5), 7.82-7.89 (m, 4 N, Phth).

Спектр ЯМР 19F (470 МГц, ДМSO-d6) δ: 1.83 (м, 1 F, F-8), 19.55 (м, 1 F, F-7). 19 F NMR spectrum (470 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.83 (m, 1 F, F-8), 19.55 (m, 1 F, F-7).

Спектр ЯМР 13С (125 МГц, ДМSO-d6, 100°С) δ: 15.07, 24.20, 25.74, 27.68, 33.23, 37.22, 44.80, 69.80, 106.72 (д, J=17.8 Гц), 119.20 (м), 121.74, 122.89, 131.52, 134.27, 135.65 (дд, J 9.8, 2.7 Гц), 138.88 (дд, J=243.3, 15.4 Гц), 146.44 (дм, J=241.8 Гц), 167.85, 170.82. 13 C NMR spectrum (125 MHz, DMSO-d 6 , 100 ° C) δ: 15.07, 24.20, 25.74, 27.68, 33.23, 37.22, 44.80, 69.80, 106.72 (d, J = 17.8 Hz), 119.20 (m), 121.74, 122.89, 131.52, 134.27, 135.65 (dd, J 9.8, 2.7 Hz), 138.88 (dd, J = 243.3, 15.4 Hz), 146.44 (dm, J = 241.8 Hz), 167.85, 170.82.

1,16 г (2,71 ммоль) (3S)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-(6-фталимидогексаноил)-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-12) растворяют в 25 мл этанола, при перемешивании вносят 0,37 мл (4,87 ммоль, 1,8 экв) 64% раствора гидразин гидрата, смесь кипятят 1 ч. Затем этанол упаривают, к остатку приливают 24 мл 2 н. HCl и выдерживают при температуре +4°С 12 ч. Осадок фталилгидразида отфильтровывают, промывают 1 н. HCl (2×3 мл), к маточному раствору при перемешивании и охлаждении прибавляют твердый NaOH до pH 12. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (4×10 мл), органический слой сушат над NaOH. Растворитель упаривают, получают 0,59 г (73%) (3S)-(6-аминогексаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-9) в виде светло-желтого масла.1.16 g (2.71 mmol) (3S) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4- (6-phthalimidohexanoyl) -2H- [1,4] benzoxazine ((S) -12) dissolved in 25 ml of ethanol, with stirring, 0.37 ml (4.87 mmol, 1.8 eq) of a 64% solution of hydrazine hydrate are added, the mixture is boiled for 1 hour. Then ethanol is evaporated, 24 ml of 2 N are added to the residue. HCl and kept at a temperature of + 4 ° C for 12 hours. The precipitate of phthalyl hydrazide is filtered off, washed with 1 N. HCl (2 × 3 ml), solid NaOH was added to the mother liquor with stirring and cooling to pH 12. The product was extracted with diethyl ether (4 × 10 ml), the organic layer was dried over NaOH. The solvent was evaporated to give 0.59 g (73%) of (3S) - (6-aminohexanoyl) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4-2H- [1,4] benzoxazine (( S) -9) as a light yellow oil.

К раствору 0,20 г (1,32 ммоль) 6-хлорпурина (8) в 10 мл абсолютного этанола при перемешивании прибавляют 0,31 мл (2,24 ммоль; 1,7 экв.) триэтиламина и 0,59 г (1,98 ммоль; 1,5 экв.) (3S)-(6-аминогексаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-2H-[1,4]бензоксазина ((S)-9) в 10 мл абсолютного этанола, реакционную смесь кипятят 12 ч. Затем этанол упаривают, остаток растворяют в 20 мл хлороформа, промывают 1 н. HCl (3×5 мл), насыщенным раствором NaCl (3×5 мл), органический слой сушат над MgSO4, растворитель упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ-этанол 9:1) и получают 0,24 г (44%) целевого соединения (S)-1 в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 87-89°С (разл.) [α]D 20 +57.6 (с 1, МеОН). Ее>99%; ОФ ВЭЖХ ((S,S)-Whelk-O1, 80% МеОН): τ 12.8 мин.To a solution of 0.20 g (1.32 mmol) of 6-chloropurine (8) in 10 ml of absolute ethanol, 0.31 ml (2.24 mmol; 1.7 equiv.) Of triethylamine and 0.59 g (1 98 mmol; 1.5 equiv.) (3S) - (6-aminohexanoyl) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4-2H- [1,4] benzoxazine ((S) -9) in 10 ml of absolute ethanol, the reaction mixture is boiled for 12 hours. Then ethanol is evaporated, the residue is dissolved in 20 ml of chloroform, washed with 1N. HCl (3 × 5 ml), saturated NaCl solution (3 × 5 ml), the organic layer was dried over MgSO 4 , the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: chloroform-ethanol 9: 1) to obtain 0.24 g (44%) of the target compound (S) -1 as light yellow crystals. Mp 87-89 ° C (decomp.) [Α] D 20 +57.6 (s 1, MeOH). Her>99%; RP HPLC ((S, S) -Whelk-O1, 80% MeOH): τ 12.8 min.

Масс-спектр высокого разрешения. Найдено, m/z: 417.1844 [М+Н]+. C20H23F2N6O2. Вычислено, m/z: 417.1850.Mass spectrum of high resolution. Found, m / z: 417.1844 [M + H] + . C 20 H 23 F 2 N 6 O 2 . Calculated, m / z: 417.1850.

Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6, 80°С) δ: 1.11 (д, J=6.9 Гц, 3 Н, Me), 1.36-1.40 (м, 2 Н, hexanoyl 2×Н-4), 1.58-1.66 (м, 4 Н, гексаноил 2×Н-3 и 2×Н-5), 2.48-2.52 (м, 1 H, гексаноил Н-2А, перекрывание сигналом ДМСО), 2.59-2.65 (м, 1 Н, гексаноил Н-2В), 3.56 (уш. с, 2 Н, гексаноил 2×Н-6,), 4.13 (дд, J=11.0, 2.6 Гц, 1 Н, Н-2А), 4.33 (дд, J=11.0, 1.2 Гц, 1 Н, Н-2В), 4.70-4.74 (м, 1 Н, Н-3), 6.68 (ддд J=9.8, 9.8, 8.5 Гц, 1 Н, Н-6), 7.21 (уш. с, 1 Н, гексаноил NH-6), 7.58 (уш. с, 1 Н, Н-5), 7.97 (с, 1 Н, пурин Н-8), 8.13 (с, 1 Н, пурин Н-2), 12.63 (уш. с, 1 Н, пурин NH-9). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 80 ° C) δ: 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, Me), 1.36-1.40 (m, 2 H, hexanoyl 2 × H-4) , 1.58-1.66 (m, 4 N, hexanoyl 2 × H-3 and 2 × H-5), 2.48-2.52 (m, 1 H, hexanoyl H-2A, overlapping with DMSO signal), 2.59-2.65 (m, 1 H, hexanoyl H-2B), 3.56 (br.s, 2 N, hexanoyl 2 × H-6,), 4.13 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1 H, H-2A), 4.33 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1 Н, Н-2В), 4.70-4.74 (m, 1 Н, Н-3), 6.68 (ddd J = 9.8, 9.8, 8.5 Hz, 1 Н, Н-6), 7.21 ( br.s, 1 N, hexanoyl NH-6), 7.58 (br.s, 1 Н, Н-5), 7.97 (s, 1 Н, purine Н-8), 8.13 (s, 1 Н, purine Н- 2), 12.63 (br.s, 1 N, purine NH-9).

Спектр ЯМР 19F (470 МГц, ДМСО-d6, 80°С) δ: 1.91-1.97 (м, 1 F, F-8), 20.05 (м, 1 F, F-7). 19 F NMR spectrum (470 MHz, DMSO-d 6 , 80 ° С) δ: 1.91-1.97 (m, 1 F, F-8), 20.05 (m, 1 F, F-7).

Спектр ЯМР 13С (125 МГц, ДМСО-d6) δ: 15.08, 24.42, 25.93, 28.93, 33.39, 44.99, 69.83, 79.10, 107.39 (д, J=17.9 Гц), 119.40, 119.97, 122.52, 136.49 (д, J=7.5 Гц), 139.23, 139.75 (дд, J=243.3, 15.4 Гц), 147.49 (дд, J=244.1, 9.5 Гц), 150.22, 152.31, 154.45, 170.95. 13 C NMR spectrum (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 15.08, 24.42, 25.93, 28.93, 33.39, 44.99, 69.83, 79.10, 107.39 (d, J = 17.9 Hz), 119.40, 119.97, 122.52, 136.49 (d , J = 7.5 Hz), 139.23, 139.75 (dd, J = 243.3, 15.4 Hz), 147.49 (dd, J = 244.1, 9.5 Hz), 150.22, 152.31, 154.45, 170.95.

Пример 2Example 2

Синтез (3R)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-1)Synthesis of (3R) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((R) -1 )

К раствору 0,52 г (2,81 ммоль) (3R)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-10) в 20 мл сухого дихлорметана при перемешивании прибавляют 0,45 мл (2,81 ммоль) N,N-диэтиланилина, затем 0,79 г (2,81 ммоль) хлорангидрида 6-фталимидогексановой кислоты (11) в 20 мл сухого дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 24 ч, после чего последовательно промывают 4 н. HCl (3×10 мл), насыщенным раствором NaCl (6×10 мл), 5% раствором NaHCO3 (3×10 мл), насыщенным раствором NaCl (3×10 мл). Органический слой отделяют и сушат над MgSO4, растворитель упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент бензол-этилацетат 8:2) и получают 0,75 г (63%) (3R)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-(6-фталимидогексаноил)-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-12) в виде светло-желтого масла, промежуточного соединения в синтезе соединения (R)-1. [α]D 20 -68.2 (с 1.0, CHCl3). Ее>99%: ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, гексан-изопропанол 5:1): τ 20.1 мин. Найдено (%): С 64.54; Н 4.99; F 8.82; N 6.28. Вычислено для C23H22F2N2O4 (%) С 64.48; Н 5.18; F 8.87; N 6.54.To a solution of 0.52 g (2.81 mmol) (3R) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine ((R) -10) in 20 ml dry dichloromethane, with stirring, 0.45 ml (2.81 mmol) of N, N-diethylaniline is added, then 0.79 g (2.81 mmol) of 6-phthalimidohexanoic acid chloride (11) in 20 ml of dry dichloromethane. The reaction mixture was kept under stirring at room temperature for 24 hours, after which it was washed successively with 4 N HCl (3 × 10 ml), saturated NaCl solution (6 × 10 ml), 5% NaHCO 3 solution (3 × 10 ml), saturated NaCl solution (3 × 10 ml). The organic layer was separated and dried over MgSO 4 , the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent benzene-ethyl acetate 8: 2) to give 0.75 g (63%) of (3R) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4- (6 -phthalimidohexanoyl) -2H- [1,4] benzoxazine ((R) -12) as a pale yellow oil, an intermediate in the synthesis of compound (R) -1. [α] D 20 -68.2 (c 1.0, CHCl 3 ). Her> 99%: HPLC (Chiralcel OD-H, 5: 1 hexane-isopropanol): τ 20.1 min. Found (%): C 64.54; H 4.99; F 8.82; N, 6.28. Calculated for C 23 H 22 F 2 N 2 O 4 (%) C 64.48; H 5.18; F 8.87; N, 6.54.

Спектры ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6), 19F (470 МГц, ДMSO-d6) и 13С (125 МГц, ДМSO-d6, 100°С) идентичны спектрам ЯМР 1Н, 19F и 13С соединения (S)-12.The 1 H NMR spectra (500 MHz, DMSO-d 6 ), 19 F (470 MHz, DMSO-d 6 ) and 13 C (125 MHz, DMSO-d 6 , 100 ° C) are identical to the 1 H, 19 F and 13 C of compound (S) -12.

0,70 г (1,63 ммоль) (3R)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-(6-фталимидогексаноил)-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-12) растворяют в 18 мл этанола, при перемешивании вносят 0,22 мл (2,94 ммоль, 1,8 экв) 64% раствора гидразин гидрата, смесь кипятят 2 ч. Затем этанол упаривают, к остатку приливают 20 мл 2 н. HCl и выдерживают при температуре +4°С 12 ч. Осадок фталилгидразида отфильтровывают, промывают 1 н. HCl (2×0,5 мл), к маточному раствору при перемешивании и охлаждении прибавляют твердый NaOH до pH 12. Продукт экстрагируют хлороформом (4×5 мл), органический слой сушат над NaOH. Растворитель упаривают, получают 0,28 г (57%) (3R)-(6-аминогексаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-9) в виде бесцветного масла.0.70 g (1.63 mmol) (3R) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4- (6-phthalimidohexanoyl) -2H- [1,4] benzoxazine ((R) -12) is dissolved in 18 ml of ethanol, 0.22 ml (2.94 mmol, 1.8 eq) of a 64% solution of hydrazine hydrate is added with stirring, the mixture is boiled for 2 hours. Then ethanol is evaporated, 20 ml of 2 N are added to the residue. HCl and kept at a temperature of + 4 ° C for 12 hours. The precipitate of phthalyl hydrazide is filtered off, washed with 1 N. HCl (2 × 0.5 ml), solid NaOH was added to the mother liquor with stirring and cooling to pH 12. The product was extracted with chloroform (4 × 5 ml), the organic layer was dried over NaOH. The solvent was evaporated, yielding 0.28 g (57%) of (3R) - (6-aminohexanoyl) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4-2H- [1,4] benzoxazine (( R) -9) as a colorless oil.

К раствору 0,097 г (0,63 ммоль) 6-хлорпурина (8) в 5 мл абсолютного этанола при перемешивании прибавляют 0,15 мл (1,06 ммоль; 1,7 экв.) триэтиламина и 0,28 г (0,94 ммоль; 1,5 экв.) (3R)-(6-аминогексаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-4-2H-[1,4]бензоксазина ((R)-9) в 5 мл абсолютного этанола, реакционную смесь кипятят 12 ч. Затем этанол упаривают, остаток растворяют в 20 мл хлороформа, промывают 1 н. HCl (3×5 мл), насыщенным раствором NaCl (3×5 мл), органический слой сушат над MgSO4, растворитель упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ-этанол 9:1) и получают 0,12 г (46%) целевого соединения (R)-1 в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 87-89°С (разл.) [α]D 20 -59.0 (с 1, МеОН). Ее>99%; ОФ ВЭЖХ ((S,S)-Whelk-O1, 80% МеОН): τ 17.4 мин.To a solution of 0.097 g (0.63 mmol) of 6-chloropurine (8) in 5 ml of absolute ethanol, 0.15 ml (1.06 mmol; 1.7 equiv.) Of triethylamine and 0.28 g (0.94) are added with stirring. mmol; 1.5 equiv.) (3R) - (6-aminohexanoyl) -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-4-2H- [1,4] benzoxazine ((R) -9 ) in 5 ml of absolute ethanol, the reaction mixture is boiled for 12 hours. Then ethanol is evaporated, the residue is dissolved in 20 ml of chloroform, washed with 1 N. HCl (3 × 5 ml), saturated NaCl solution (3 × 5 ml), the organic layer was dried over MgSO 4 , the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: chloroform-ethanol 9: 1) to give 0.12 g (46%) of the target compound (R) -1 as colorless crystals. Mp 87-89 ° C (decomp.) [Α] D 20 -59.0 (s 1, MeOH). Her>99%; RP HPLC ((S, S) -Whelk-O1, 80% MeOH): τ 17.4 min.

Масс-спектр высокого разрешения. Найдено, m/z: 417.1845 [М+Н]+. C20H23F2N6O2. Вычислено, m/z: 417.1850.Mass spectrum of high resolution. Found, m / z: 417.1845 [M + H] + . C 20 H 23 F 2 N 6 O 2 . Calculated, m / z: 417.1850.

Спектры ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6, 80°С), 19F (470 МГц, ДМСО-d6, 80°С) и 13С (125 МГц, ДМSO-d6) идентичны спектрам ЯМР 1Н, 19F и 13С соединения (S)-1.The 1 H NMR spectra (500 MHz, DMSO-d 6 , 80 ° C), 19 F (470 MHz, DMSO-d 6 , 80 ° C) and 13 C (125 MHz, DMSO-d 6 ) are identical to the 1 H NMR spectra , 19 F and 13 C compound (S) -1.

Пример 3Example 3

Изучение противовирусной активности (3S)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина и (3R)-4-[6-(пурин-6-иламино)-гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина в отношении вируса простого герпеса тип 1 (ВПГ-1)Study of the antiviral activity of (3S) -4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine and (3R) -4- [6- (purin-6-ylamino) -hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine in relation to herpes simplex virus type 1 (HSV -one)

Культуру клеток Vero Е6 (клетки почек африканских зеленых мартышек) поддерживают в среде Игла, содержащей 5% эмбриональной сыворотки телят.A Vero E6 cell culture (African green monkey kidney cells) is maintained in Eagle medium containing 5% fetal calf serum.

Эталонный штамм вируса герпеса простого ВПГ-1/L2 получен из Государственной коллекции вирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского (подразделение ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи МЗ РФ). Штамм ВПГ-1/L2/R, глубоко резистентный к ацикловиру, получен нами путем пассирования эталонного штамма в градиенте концентраций ацикловира с последующим троекратным клонированием. Свойства полученного варианта вируса были подробно описаны в ряде публикаций [Гуськова А.А., Загурный А.В., Скоблов М.Ю., Баранова А.В., Андронова В.Л., Янковский Н.К., Галегов Г.А., Скоблов Ю.С. Молекулярно-генетический анализ тимидинкиназы вируса герпеса простого тип 1 // Мол. биол. 2005, Т. 39 (1), 155-158; Gus'kova А.А., Skoblov M.Yu., Korovina A.N., Yasko M.V., Karpenko I.L., Kukhanova M.K., Andronova V.L., Galegov G.A., Skoblov Yu.S. Antiherpetic properties of acyclovir 5'-hydrogenphosphonate and the mutation analysis of herpes virus resistant strains // Chem. Biol. Drug Des. 2009, V. 74, 382-389; Коровина A.H., Гуськова А.А., Скоблов М.Ю., Андронова В.Л., Галегов Г.А., Кочетков С.Н., Куханова М.К., Скоблов Ю.С. Анализ мутаций в генах ДНК-полимераз и тимидинкиназ клинических изолятов вируса простого герпеса, резистентных к антигерпетическим препаратам // Мол. биол. 2010, Т. 44 (3), 488-96; Андронова В.Л., Галегов Г.А., Ясько М.В., Куханова М.К., Скоблов Ю.С. Сравнительное изучение лекарственной устойчивости вируса простого герпеса к ациклогуанозину и Н-фосфонату ациклогуанозина // Вопр. вирусол. 2010, Т. 55 (1), 31-34; Гуськова А.А., Скоблов М.Ю., Андронова В.Л., Галегов Г.А., Кочетков С.Н., Скоблов Ю.С. Ферментативная активность тимидинкиназы штаммов вируса простого герпеса, резистентных к Н-фосфонату ацикловира // Биоорг. химия 2011, Т. 17 (5), 627-630]. Генотипический анализ выявил две мутации в гене ТК, приводящие к аминокислотным заменам W88R, R220H. Фенотипически вирус был охарактеризован как ТК-негативный. ТК-негативный/дефицитный фенотип является самым распространенным в клинической практике: не менее 90% изолятов ВПГ, резистентных к ацикловиру, относятся к этому фенотипу. В качестве контроля используют ацикловир (ациклогуанозин, 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанин, acyclovir, зовиракс) производства Sigma Aldrich, США (брутто-формула C8H11N5O3, М 225.20, кат. номер 59277-89-3), тринатриевая соль фосфономуравьиной кислоты гексагидрат (Foscarnet sodium hexahydrate, Sodium phosphonoformate tribasic hexahydrate) производства Sigma Aldrich, США (брутто-формула CNa3O5P⋅6H2O, M 300,04, кат. номер 34156-56-4) и рибавирин (Ribavirin, виразол, 1-β-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) производства Sigma Aldrich, США (брутто-формула C8H12N4O5, М 244.20, кат. номер 36791-04-5).The reference strain of the herpes simplex virus HSV-1 / L 2 obtained from the State collection of viruses of the Institute of Virology. DI. Ivanovsky (subdivision of the Federal Research and Design Institute of Chemical Medicine named after N.F. Gamalei of the Ministry of Health of the Russian Federation). The strain HSV-1 / L 2 / R, which is deeply resistant to acyclovir, was obtained by passivation of the reference strain in the concentration gradient of acyclovir, followed by three times cloning. The properties of the obtained variant of the virus were described in detail in a number of publications [Guskova A.A., Zagurny A.V., Skoblov M.Yu., Baranova A.V., Andronova V.L., Yankovsky N.K., Galegov G. A., Skoblov Yu.S. Molecular genetic analysis of herpes simplex virus thymidine kinase type 1 // Mol. biol. 2005, T. 39 (1), 155-158; Gus'kova A.A., Skoblov M.Yu., Korovina AN, Yasko MV, Karpenko IL, Kukhanova MK, Andronova VL, Galegov GA, Skoblov Yu.S. Antiherpetic properties of acyclovir 5'-hydrogenphosphonate and the mutation analysis of herpes virus resistant strains // Chem. Biol. Drug Des. 2009, V. 74, 382-389; Korovina AH, Guskova A.A., Skoblov M.Yu., Andronova V.L., Galegov G.A., Kochetkov S.N., Kukhanova M.K., Skoblov Yu.S. Analysis of mutations in the genes of DNA polymerases and thymidine kinases of clinical isolates of the herpes simplex virus resistant to antiherpetic drugs // Mol. biol. 2010, T. 44 (3), 488-96; Andronova V.L., Galegov G.A., Yasko M.V., Kukhanova M.K., Skoblov Yu.S. A comparative study of the drug resistance of the herpes simplex virus to acycloguanosine and acycloguanosine H-phosphonate // Vopr. virusol. 2010, T. 55 (1), 31-34; Guskova A.A., Skoblov M.Yu., Andronova V.L., Galegov G.A., Kochetkov S.N., Skoblov Yu.S. Enzymatic activity of thymidine kinase of herpes simplex virus strains resistant to acyclovir N-phosphonate // Bioorg. Chemistry 2011, T. 17 (5), 627-630]. Genotypic analysis revealed two mutations in the TK gene, leading to amino acid substitutions of W88R, R220H. Phenotypically, the virus was characterized as TK-negative. TK-negative / deficient phenotype is the most common in clinical practice: at least 90% of HSV isolates resistant to acyclovir belong to this phenotype. As a control, acyclovir (atsikloguanozin, 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine, acyclovir, Zovirax) production Sigma Aldrich, USA (gross formula C 8 H 11 N 5 O 3 225.20 M, Cat number 59277-. 89-3), trisodium salt of phosphonoformic acid hexahydrate (Foscarnet sodium hexahydrate, Sodium phosphonoformate tribasic hexahydrate) manufactured by Sigma Aldrich, USA (gross formula CNa 3 O 5 P⋅6H 2 O, M 300.04, cat. No. 34156-56 -4) and ribavirin (Ribavirin, virazole, 1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) manufactured by Sigma Aldrich, USA (gross formula C 8 H 12 N 4 O 5 , M 244.20 Cat. 36791-04-5).

Вирусы поддерживают путем пассирования в средах Игла и 199, соединенных в соотношении 1:1. Изучение in vitro противогерпетической активности соединений (S)-1 и (R)-1 проводят в соответствии с принятым в международной практике методом СРЕ inhibition assay [De Clerck E., Descamps J., Verheist G., et al. // J. Infect. Dis. 1980, V. 141, 563-573; Gus'kova A.A., Skoblov M.Yu., Korovina A.N., et al. // Chem. Biol. Drug Des. 2009, V. 74, 382-389]. Для этого монослойную 24-часовую культуру клеток, выращенную в 96-луночных пластиковых планшетах, инфицируют с множественностью 0,1 БОЕ/кл. Результаты учитывают через 48 ч, когда в контрольных инфицированных культурах клеток вирус-индуцированый цитопатический эффект (ЦПЭ) развивался на 100%), то есть охватывал весь клеточный монослой. Антивирусное действие оценивают по способности изучаемых соединений ингибировать развитие вирусного ЦПЭ на 50% (ИД50) и 95% (ИД95) по сравнению с контрольными инфицированными культурами.Viruses are maintained by passaging in Eagle and 199 media, combined in a 1: 1 ratio. An in vitro study of the antiherpetic activity of compounds (S) -1 and (R) -1 is carried out in accordance with internationally accepted CPE inhibition assay [De Clerck E., Descamps J., Verheist G., et al. // J. Infect. Dis. 1980, V. 141, 563-573; Gus'kova AA, Skoblov M.Yu., Korovina AN, et al. // Chem. Biol. Drug Des. 2009, V. 74, 382-389]. For this, a monolayer 24-hour cell culture grown in 96-well plastic plates is infected with a multiplicity of 0.1 PFU / cell. The results are taken into account after 48 h, when the virus-induced cytopathic effect (CPE) developed in 100% of the control infected cell cultures), i.e., it covered the entire cell monolayer. Antiviral effect is evaluated by the ability of the studied compounds to inhibit the development of viral CPE by 50% (ID 50 ) and 95% (ID 95 ) compared with the control infected cultures.

Цитотоксичность соединений количественно определяют по окрашиванию клеток трипановым синим. За величину ЦД50 принимают концентрацию соединения, при которой выживаемость неинфицированных клеток через 72 ч контакта с изучаемыми соединениями составляет 50%. Индекс селективности (ХТИ) вычисляют как отношение ЦД50 к ИД50.The cytotoxicity of the compounds is quantified by staining with trypan blue cells. The concentration of the compound at which the survival rate of uninfected cells after 72 hours of contact with the studied compounds is 50% is taken as the value of CD 50 . The selectivity index (CTI) is calculated as the ratio of CD 50 to ID 50 .

Для сравнения была изучена противовирусная активность рацемического соединения ((RS)-1) в отношении вируса герпеса простого тип 1 (данные представлены в табл. 1).For comparison, the antiviral activity of the racemic compound ((RS) -1) against herpes simplex virus type 1 was studied (data are presented in Table 1).

Figure 00000008
Figure 00000008

Как следует из представленных результатов, испытанные соединения обладают способностью высокоселективно ингибировать репродукцию вируса герпеса простого тип 1 при использовании в нецитотоксических концентрациях в культуре клеток Vero Е6, причем эти соединения одинаково эффективны на обеих вирусных моделях - ВПГ-1/L2 (чувствительном к ацикловиру) и ВПГ-1/L2/R (резистентном к ацикловиру). Наибольшую противогерпетическую активность проявил (S)-изомер (соединение (S)-1, химиотерапевтический индекс, ХТИ 63). Показатель ИД50 для этого соединения превышает аналогичный показатель для (R)-изомера (соединение (R)-1) в 4 раза. Фармацевтические композиции на основе соединений могут быть перспективны для создания новых лекарственных средств, необходимых для лечения герпесвирусных инфекций.As follows from the presented results, the tested compounds have the ability to highly selectively inhibit the reproduction of herpes simplex virus type 1 when used in non-cytotoxic concentrations in Vero E6 cell culture, and these compounds are equally effective in both viral models - HSV-1 / L 2 (sensitive to acyclovir) and HSV-1 / L 2 / R (resistant to acyclovir). The greatest antiherpetic activity was shown by the (S) -isomer (compound (S) -1, chemotherapeutic index, CTI 63). The ID 50 for this compound is 4 times higher than that for the (R) -isomer (compound (R) -1). Compound-based pharmaceutical compositions may be promising for the development of new drugs necessary for the treatment of herpes virus infections.

Из данных таблицы 1 следует, что соединение (S)-1 проявляет высокую противовирусную активность как в отношении вируса герпеса простого (химиотерапевтический индекс, ХТИ 63), так и в отношении штамма, устойчивого к ацикловиру (ХТИ 63). Причем активность соединения (S)-1 превосходит активность фосфоноформата (тринатриевой соли фосфономуравьиной кислоты, являющейся в клинической практике препаратом выбора в случае неэффективности ацикловира и родственных соединений, включая случаи развития лекарственной резистентности), а также известного противовирусного препарата рибавирин (ХТИ>4).From the data of table 1 it follows that the compound (S) -1 exhibits high antiviral activity both against the herpes simplex virus (chemotherapeutic index, HTI 63) and in relation to the strain resistant to acyclovir (HTI 63). Moreover, the activity of compound (S) -1 exceeds the activity of phosphonoformate (trisodium salt of phosphonoformic acid, which is the clinical drug of choice in case of inefficiency of acyclovir and related compounds, including cases of drug resistance), as well as the well-known antiviral drug ribavirin (CTI> 4).

Таким образом, применительно к конкретной модели in vitro соединения (S)-1 и (R)-1 могут быть отнесены к категории малотоксичных, учитывая, что 50%-ингибирующая концентрация достигается в присутствии изучаемых соединений в нецитотоксических концентрациях (данные ЦД50). Существенно, что избирательность противогерпесвирусного действия соединений (S)-1 и (R)-1 превосходит активность таких известных используемых в клинической практике препаратов, как фосфономуравьиная кислота или рибавирин. Фармацевтические композиции на основе соединений (S)-1 и (R)-1 могут быть перспективны для создания новых противовирусных средств.Thus, in relation to a specific in vitro model, compounds (S) -1 and (R) -1 can be classified as low toxic, given that a 50% inhibitory concentration is achieved in the presence of the studied compounds in non-cytotoxic concentrations (data of CD 50 ). It is significant that the selectivity of the anti-herpes-viral action of compounds (S) -1 and (R) -1 exceeds the activity of such well-known clinical drugs as phosphonoformic acid or ribavirin. Pharmaceutical compositions based on compounds (S) -1 and (R) -1 may be promising for the development of new antiviral agents.

Claims (4)

1. (3S)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метал-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин и (3R)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин формул:1. (3S) -4- [6- (Purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-metal-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine and (3R) - 4- [6- (purin-6-ylamino) hexanoyl] -3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H- [1,4] benzoxazine of the formulas:
Figure 00000009
Figure 00000009
 2. Соединения по п. 1, обладающие избирательной противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса простого типа 1 и действующие на вирусные штаммы с лекарственной резистентностью к ацикловиру и родственным соединениям.2. Compounds according to claim 1, having selective antiviral activity against herpes simplex virus type 1 and acting on viral strains with drug resistance to acyclovir and related compounds. 3. Фармацевтические композиции, обладающие противовирусным действием в отношении вирусов герпеса простого типа 1, включающие в качестве активной субстанции любое из соединений по п. 1 или их комбинацию в эффективной терапевтической дозе и фармацевтически приемлемые носители.3. Pharmaceutical compositions having an antiviral effect against herpes simplex type 1 viruses, comprising, as an active substance, any of the compounds of claim 1 or a combination of them in an effective therapeutic dose and pharmaceutically acceptable carriers.
RU2016144712A 2016-11-15 2016-11-15 -4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity RU2644351C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016144712A RU2644351C1 (en) 2016-11-15 2016-11-15 -4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016144712A RU2644351C1 (en) 2016-11-15 2016-11-15 -4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2644351C1 true RU2644351C1 (en) 2018-02-09

Family

ID=61173866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016144712A RU2644351C1 (en) 2016-11-15 2016-11-15 -4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2644351C1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750867C1 (en) * 2020-05-18 2021-07-05 Александр Сергеевич Самойлов Guanine derivatives
RU2760305C1 (en) * 2021-04-26 2021-11-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) 4-[(purin-6-yl)aminopolymethylenecarbonyl]-derivatives of 3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2h-[1,4]benzoxazine with antitumor activity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2441010C2 (en) * 2005-12-21 2012-01-27 Эбботт Лэборетриз Antiviral compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2441010C2 (en) * 2005-12-21 2012-01-27 Эбботт Лэборетриз Antiviral compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Krasnov V.P., Grazdev D.A., Chulakov E.N. et al. Synthesis of novel purin-6-yl conjugates with heterocyclic amines linked via 6-aminohexanoyl fragment. Mendeleev Commun. 25, 412-414, 2015. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750867C1 (en) * 2020-05-18 2021-07-05 Александр Сергеевич Самойлов Guanine derivatives
RU2760305C1 (en) * 2021-04-26 2021-11-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) 4-[(purin-6-yl)aminopolymethylenecarbonyl]-derivatives of 3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2h-[1,4]benzoxazine with antitumor activity

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11382926B2 (en) Methods for treating Arenaviridae and Coronaviridae virus infections
US11266666B2 (en) Methods for treating Filoviridae virus infections
JP5809702B2 (en) NOVEL COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
KR20110115601A (en) Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
JP6502267B2 (en) Design of short oligonucleotides as vaccine adjuvants and therapeutic agents
Deev et al. 1, 2, 4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitors
Głowacka et al. Design, synthesis, antiviral and cytostatic activity of ω-(1H-1, 2, 3-triazol-1-yl)(polyhydroxy) alkylphosphonates as acyclic nucleotide analogues
Sriram et al. Newer aminopyrimidinimino isatin analogues as non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors for HIV and other opportunistic infections of AIDS: design, synthesis and biological evaluation
RU2644351C1 (en) -4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine and (3r)-4-[6-(purine-6-ylamino)hexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluor-2h-[1,4]benzoxazine with antiviral activity
US10167302B2 (en) Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
RU2815137C1 (en) 3-butylthio-1-(beta-d-2-deoxyribofuranosyl)-5-phenyl-(4h)-1,2,4-triazole, synthesis, anti-herpes virus action
RU2629670C2 (en) 2-amino-5,6-difluor-1-(beta-d-ribofuranosyl)-benzimidazole, method for production and antiviral activity in terms of herpes simplex virus type i
RU2731381C1 (en) Nucleoside derivatives of 1,3-diaza-2-oxophenoxazine as herpesvirus replication inhibitors
Mansour et al. Stereochemical aspects of the anti-HCMV activity of cytidine nucleoside analogues
Markham et al. Synthesis of some 5′-amino-2′, 5′-dideoxy-5-iodouridine derivatives and their antiviral properties against herpes simples virus
Stankova et al. Amino acid and peptide esters of abacavir: synthesis and activity against human immunodeficiency virus type 1 in cell culture
WO2020157626A1 (en) Novel purine derivatives and drugs comprising same