RU2642623C2 - Способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования или диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола - Google Patents

Способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования или диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола Download PDF

Info

Publication number
RU2642623C2
RU2642623C2 RU2014140432A RU2014140432A RU2642623C2 RU 2642623 C2 RU2642623 C2 RU 2642623C2 RU 2014140432 A RU2014140432 A RU 2014140432A RU 2014140432 A RU2014140432 A RU 2014140432A RU 2642623 C2 RU2642623 C2 RU 2642623C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
neurotensin
pro
female
breast cancer
risk
Prior art date
Application number
RU2014140432A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014140432A (ru
Inventor
Андреас БЕРГМАНН
Олле МЕЛАНДЕР
Original Assignee
Сфинготек Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сфинготек Гмбх filed Critical Сфинготек Гмбх
Publication of RU2014140432A publication Critical patent/RU2014140432A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2642623C2 publication Critical patent/RU2642623C2/ru

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)

Abstract

Изобретение относится к диагностике, в частности способу прогнозирования риска развития рака молочной железы у особи женского пола, которая не страдает от рака молочной железы. Способ прогнозирования риска развития рака молочной железы у особи женского пола, которая не страдает от рака молочной железы, включает: определение уровня про-нейротензина 1-117 с аминокислотной последовательностью, представленной на SEQ ID No. 5, или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот, или пептидов, содержащих этот про-нейротензин 1-117, в полученной из указанной особи женского пола биологической жидкости, выбранной из группы, включающей кровь, сыворотку, плазму, мочу, цереброспинальную жидкость и слюну, где уровень про-нейротензина 1-117 определяют натощак; и корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с риском развития рака молочной железы, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития рака молочной железы. Вышеописанный способ позволяет эффективно прогнозировать риск развития рака молочной железы у особи женского пола. 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 5 пр.

Description

Объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования у особи женского пола, которая не страдает от злокачественного новообразования, или альтернативно диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина или его фрагментов с риском развития злокачественного новообразования, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития злокачественного новообразования или альтернативно диагностики злокачественного новообразования, где повышенный уровень коррелирует с диагностированием злокачественного новообразования и
где указанное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки.
Нейротензин представляет собой нейропептид, состоящий из 13 аминокислот, который имеет происхождение из предшественника препро-нейротензина и стехиометрически высвобождается совместно со стабильным пептидом из 117 аминокислот про-нейротензин (P-NT) и зрелый гормон связывается с тремя различными рецепторами, рецептором нейротензина 1 и 2 (Ntsr1 и Ntsr2), которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и рецептором нейротензина 3 (Ntsr3), который не связан с G-белком и также известен как Сортиллин-1 (SORT1).
Нейротензин высвобождается периферически из тонкого кишечника, а также центрально из гипоталамуса. Периферическая секреция нейротензина стимулируется потреблением пищи, в особенности жиров, и известно, что он регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию поджелудочного сока и желчи. Интересно, что нейротензин вовлечен в контролирование аппетита в качестве анорексического гормона, поскольку он сильно уменьшает потребление пищи, как после центральной (интрацеребровентрикулярной), так и после периферической (внутрибрюшинной) инъекции крысам, эффект, который, вероятно, опосредуется главным образом через рецептор нейротензин-1 (Ntsr1). У людей, страдающих ожирением, по сравнению со здоровыми людьми с нормальным весом, послеобеденные концентрации нейротензина в плазме уменьшены после потребления жидкой жирной пищи (Widen и др., 1992, Reg peptides; Plasma concentrations of regulatory peptides in obesity following modified sham feeding (MSF) and a liquid test meal), что указывает на нарушение регуляции секреции нейротензина при ожирении. Тем не менее, не было проведено существенных исследований о том, будет ли и как нейротензин связан с регуляцией ожирения. Интересно, что P-NT существенно повышается после обходного желудочного анастомоза (Roux-en-Y), операции, которая, как показано, приводит к нормогликемии у большинства пациентов, страдающих ожирением, при диабете 2 типа, но не известно, вовлечен ли в целом нейротензин в развитие сахарного диабета. Кроме того, система нейротензина вовлечена в развитие ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в виде вариации гена Ntsr3 (SORT1), который является одним из наиболее сильно чувствительных генов при распространенной ишемической болезни сердца, что известно для людей.
Механизм взаимосвязи между ожирением и злокачественным новообразованием в значительной степени неизвестен, тем не менее, одна из основных теорий состоит в том, что избыток жировых отложений приводит к повышенной периферической ароматизации андрогенов и, следовательно, к повышенному уровню циркулирующих эстрогенов. Дополнительно, было показано, что один из отличительных признаков ожирения, гиперинсулинемия, ингибирует продукцию в печени глобулина, связывающего половые гормоны (Sexual Hormone Binding Globulin (SHBG), таким образом повышая биодоступные уровни как эстрогенов, так и андрогенов, предполагая пути, посредством которых ожирение может повышать риск распространенных форм злокачественных новообразований, запускаемых формами половых гормонов, таких как рак молочной железы и предстательной железы. Интересно, что экспрессия как нейротензина, так и Ntsr1 является распространенной при злокачественных раковых опухолях протоков груди и экспериментально фармакологическая блокада или РНК молчание NTSR1 уменьшает рост опухоли у мышей.
Уровни экспрессии рецептора нейротензина 1 (NTSR1) в клетках рака молочной железы используют для определения прогноза субъекта, страдающего от рака молочной железы (US 2011/0305633). Кроме того, те же самые авторы отмечают, что в настоящее время не описана четкая корреляция между циркулирующим нейротензином и стадиями опухолей поджелудочной железы, предстательной железы или медуллярных опухолей щитовидной железы, вероятно, вследствие быстрого клиренса печенью. Интересно, что было обнаружено в группе из 51 пациентов с инвазивным раком протоков молочной железы 91% всех опухолей были положительными по рецептору нейротензина 1 (NTSR1), но только 31% всех опухолей были положительными по нейротензину в указанной ткани (Souaze и др., Cancer Research (2006), 66:(12) страницы 6243-6249).
Были получены данные, свидетельствующие о том, что нейротензин и рецепторы нейротензина принимают участие в росте злокачественных новообразований, в частности, при раке легких, раке поджелудочной железы и раке толстой кишки (Carraway и др., Пептиды (2006), 27 2445-2460). Было описано, что уровни NT в сыворотке пациентов с раком поджелудочной железы были существенно увеличенными (Picheon и др., Anticancer Research (1999), 19 1445-50). Также интересно, что в этой группе было обнаружено, что NT уровни согласуются с прогрессированием заболевания как при раке предстательной железы, так и при раке поджелудочной железы. В отличие от этого, Meggiato и др. (Tumori (1996), 82; 592-5,) обнаружили, что уровни NT в плазме были нормальными при раке поджелудочной железы, но были повышены в случае диагностирования панкреатита.
Применение вазоактивных пептидов для предсказания рисков злокачественных новообразований у самцов было описано Belting и др., Cancer, Epidemiology, Biomarkes & Prevention. MR-про-ANP, MR-про-ADM и копептин измеряли в плазме натощак у участников исследований Malmö Diet and Cancer Study, у которых не было обнаружено злокачественного новообразования перед начальным обследованием в 1991 - 1994 гг. (1768 особей мужского пола и 2293 особи женского пола). Авторы отметили, что среди особей женского пола, отсутствует взаимосвязь между биомаркерами и частотой случаев злокачественных новообразований.
Задачей настоящего изобретения является исследование прогностической и диагностической способности NT для прогнозирования возникновения злокачественного новообразования и прогнозирования риска рецидива злокачественного новообразования. Для решения этой задачи, измеряли стабильные фрагменты про-нейротензина в плазме натощак в указанном перспективном групповом исследовании Swedish (Malmö Diet and Cancer Study) и относительный исходный уровень этого биомаркера к частоте случаев рака молочной железы в течение последующих 15 лет.
Неожиданно, было показано, что нейротензин является эффективным и высоко значимым биомаркером для женщин для предсказания риска развития злокачественного новообразования у особи женского пола, которая не страдает от злокачественного новообразования, или альтернативно диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования у особи женского пола, которая не страдает от злокачественного новообразования, или альтернативно диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина или его фрагментов с риском развития злокачественного новообразования, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития злокачественного новообразования или альтернативно диагностики злокачественного новообразования, где повышенный уровень коррелирует с диагностированием злокачественного новообразования,
где указанное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования у особи женского пола, которая не страдает от злокачественного новообразования, у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, с риском развития злокачественного новообразования, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития злокачественного новообразования и,
где указанное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки.
В специфическом варианте осуществления изобретения указанное злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы.
Уровень про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола, которые являются предсказательными для риска развития злокачественного новообразования в указанной особи женского пола, которая не страдает от злокачественного новообразования, высвобождается из тонкого кишечника. Он не может высвобождаться из раковых клеток, поскольку субъекты женского пола не страдают от злокачественного новообразования. Высвобождение нейротензина из тонкого кишечника стимулируется поглощением пищи, в особенности жирами, и известно, что он регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию поджелудочного сока и желчи. Про-нейротензин 1-117 и его фрагменты или про-нейротензин 1-117, содержащий пептиды, которые используются в качестве суррогатного маркера для высвобожденного нейротензина в виде нейротензина и про-нейротензина 1 -117 и его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, высвобождаются в эквимолярных количествах из про-нейротензина.
Неожиданно в настоящем изобретении было обнаружено, что периферическая секреция нейротензина/про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, является индикаторной для чувствительности особи женского пола к развитию злокачественного новообразования. Таким образом, режим питания в виде уменьшения такого поглощения может снижать указанный риск в указанной особи женского пола. Из литературы известно, что нейротензин и рецептор нейротензина сверхэкспрессируются в раковой ткани, которая выбрана из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки. Таким образом, повышенные уровни нейротензина/про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологических жидкостях увеличивают риск развития злокачественного новообразования, где нейротензин и/или про нейротензин играет роль, то есть при злокачественных новообразования, где рецептор нейротензина сверхэкспрессируется в указанных раковых клетках, например, при раке молочной железы, раке легких, раке поджелудочной железы и рак толстой кишки.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является определение чувствительности женщины к развитию злокачественного новообразования, например, рака молочной железы.
Данные, полученные в настоящем исследовании, также обнаружили корреляцию между риском развития злокачественного новообразования у особей мужского пола с уровнями про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанного субъекта мужского пола; тем не менее, эта корреляция, не является достоверной для набора данных, представленных в настоящей заявке. Таким образом, способ в соответствии с изобретением также является ценным для особей мужского пола, но в настоящем исследовании наблюдаемый эффект не является настолько сильным для особей мужского пола по сравнению с особями женского пола.
Термин "субъект", как используется в настоящей заявке, относится к живому организму человека или организму, отличному от человека. Предпочтительно, в настоящей заявке субъект относится к человеку.
Корреляция между уровнем про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола и риском развития злокачественного новообразования является непрерывной, то есть чем более высокий уровень, тем более высокий риск. Это можно увидеть из данных, представленных, например, в таблице 6. По сравнению с первым квартилем, второй, третий и четвертый квартиль проявляют более высокие риски опасности соответственно.
Учитывая целесообразность, специалист в данной области техники может использовать порог (и).
Таким образом, термин "повышенный уровень" может обозначать уровень выше порогового уровня.
В одном варианте осуществления изобретения, уровень про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, представляет собой уровень натощак про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды. Уровень натощак обозначает отсутствие потребления пищи за 12 ч до отбора образца крови.
Биологическая жидкость может быть выбрана из группы, включающей кровь, сыворотку, плазму, мочу, церебро-спинальную жидкость (cfc) и слюну.
В одном варианте осуществления изобретения, в указанной особи женского пола не было диагностировано злокачественное новообразование во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола.
В другом варианте осуществления в указанной особи женского пола было диагностировано злокачественное новообразование ранее и было вылечено во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола и определяли риск рецидивирующего развития злокачественного новообразования или альтернативно диагностировали рецидивирование злокачественного новообразования.
В одном варианте осуществления изобретения, указанной особи женского пола был поставлен диагноз сердечно-сосудистое заболевание или диабет во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола.
Указанное сердечно-сосудистое заболевание может быть выбрано из группы, включающей сердечную недостаточность, атеросклероз и гипертонию.
В другом варианте осуществления изобретения указанной особи женского пола был поставлен диагноз диабет 2 типа во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола.
Определение диабета было следующим: в анамнезе клинический диагноз или прием противодиабетических лекарственных средств или уровень глюкозы в цельной крови натощак >/=6,1 ммоль/л (примечание, это составляет = 7,0 ммоль/л в плазме) на момент начала исследования.
Определение нормального / повышенного кровяного давления (НВР) осуществляли следующим образом:
НВР: Систолическое ВР >/=140 мм рт. ст. или Диастолическое BP >/=90 мм рт. ст. или прием противогипертонических лекарственных средств. Субъекты, которые имеют нормальное кровяное давление (BP), представляют собой все другие субъекты, то есть субъекты с Систолическим ВР<140 и Диастолическим BP<90 и которые не принимают противогипертонических лекарственных средств..
Данные согласно настоящему изобретению указывают на сильную корреляцию между уровнем про-нейротензина или его фрагментов со злокачественным новообразованием, в особенности раком молочной железы, у женщин без преобладающего диабета, без преобладающего рака молочной железы и без преобладающего сердечно-сосудистого заболевания.
Данные согласно настоящему изобретению также указывают на сильную корреляцию между уровнями про-нейротензина или его фрагментов со злокачественным новообразованием, в особенности раком молочной железы, у женщин с повышенным кровяным давлением, которые представляют собой распространенную группу с высоким риском для сердечно-сосудистого заболевания.
Кроме того, данные согласно настоящему изобретению также указывают на сильную корреляцию между уровнями про-нейротензина или его фрагментов со злокачественным новообразованием, в особенности раком молочной железы, у женщин с нормальным кровяным давлением. Кроме того, данные согласно настоящему изобретению указывают на сильную корреляцию между уровнем про-нейротензина или его фрагментов со злокачественным новообразованием, в особенности раком молочной железы, у женщин с диабетом.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей: возраст, наличие сахарного диабета, курение в настоящее время.
Фрагменты про-нейротензина, которые могут быть определены в биологической жидкости, могут быть выбраны, например, из группы следующих фрагментов:
SEQ ID NO: 1 (про-нейротензин 1-147)
Figure 00000001
SEQ ID NO: 2 (про-нейротензин 1-125 (большой нейромедин N))
Figure 00000002
SEQ ID NO: 3 (нейромедин N.)
Figure 00000003
SEQ ID NO: 4 (нейротензин)
Figure 00000004
SEQ ID NO: 5 (про-нейротензин 1-117)
Figure 00000005
SEQ ID NO: 6 (про-нейротензин 1-132)
Figure 00000006
SEQ ID NO 7: (про-нейротензин 1-125)
Figure 00000007
SEQ ID NO: 8 (про-нейротензин 120-140)
Figure 00000008
SEQ ID NO: 9 (про-нейротензин 120-147)
Figure 00000009
SEQ ID NO: 10 (про-нейротензин 128-147)
Figure 00000010
В более специфическом варианте осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением определяют уровень про-нейротензина 1-117.
В специфическом варианте осуществления уровень про-нейротензина измеряют с помощью иммуноанализа. Более специфически используют иммунологический анализ, как описано в Ernst и др. (Пептиды (2006), (27) 1787-1793). Иммунологический анализ, который можно использовать для определения уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот, может включать стадии, как изложено в примере 2. Все пороги и значения следует анализировать в корреляции с тестом и калибровкой, используемой в соответствии с примером 2. Для квалифицированного специалиста в данной области техники известно, что на абсолютное значение порога может оказывать влияние используемая калибровка. Это обозначает, что все значения и пороги, представленные в настоящей заявке, следует понимать в контексте калибровки, используемой в настоящей заявке (Пример 2). Человеческий P-NT-калибратор доступен от ICI-Diagnostics, Berlin, Germany. Альтернативно, анализ также можно калибровать с помощью синтетического или рекомбинантного P-NT 1-117 или его фрагментов (см. также Ernst и др, 2006).
Порог для определения риска развития рака молочной железы у особи женского пола или диагностирования рака молочной железы у особи женского пола в соответствии со способами согласно настоящему изобретению составляет больше 78 пмоль/л PNT, предпочтительно 100 пмоль/л, более предпочтительно 150 пмоль/л. В специфическом варианте осуществления указанный порог составляет около 100 пмоль/л. Эти пороги относятся к вышеуказанному способу калибровки. P-NT значение выше указанного порога обозначает, что у субъекта есть повышенный риск развития злокачественного новообразования или уже есть злокачественное новообразование.
В одном варианте осуществления изобретения, указанный способ осуществляют более одного раза для наблюдения за риском развития рака молочной железы у особи женского пола или для наблюдения за проведением лечения. В одном специфическом варианте осуществления указанное наблюдение осуществляют для оценки ответа указанной особи женского пола на проведенные профилактические и/или терапевтические процедуры.
В одном варианте осуществления изобретения, способ используют для разделения указанных особей женского пола на группы риска.
Объектом настоящего изобретения также является способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования у особи женского пола или идентификацию особи женского пола, имеющей повышенный риск развития злокачественного новообразования в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где уровень про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола либо отдельно или в сочетании с другими прогностически пригодными лабораторными или клиническими параметрами используют для предсказания риска для субъекта для развития побочного явления с помощью способа, который может быть выбран из следующих альтернатив:
- Сравнение со средним значением уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола в группе заранее определенных образцов в популяции "здоровых" или "предположительно здоровых" субъектов,
- Сравнение с квантилем уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола в группе заранее определенных образцов в популяции "здоровых" или "предположительно здоровых" субъектов,
- Расчет на основе анализа пропорциональных рисков Кокса (Сох Proportional Hazards analysis) или с помощью расчета индекса риска, такого как NRI (Net Reclassification Index) или IDI (Integrated Discrimination Index).
В соответствии со способом согласно настоящему изобретению риск развития злокачественного новообразования в указанной особи женского пола может быть переклассифицирован в результате определения уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола.
Объектом изобретения также является портативное устройство для осуществления способа в соответствии с изобретением.
Объектом изобретения также является связующее к нейротензину или к рецептору нейротензина, для применения для предотвращения или лечения злокачественного новообразования у особи женского пола.
В одном варианте осуществления изобретения, связующее уменьшает биологическую активность нейротензина на 70% или меньше.
В одном варианте осуществления изобретения, злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки.
В соответствии с изобретением связующее к нейротензину выбирают из группы, включающей антитела, например, IgG, типичный полноразмерный иммуноглобулин, или фрагменты антител, содержащие по меньшей мере F-вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, как, например, химически связанные антитела (фрагмент, связывающий антиген), включая, но не ограничиваясь только ими, Fab-фрагменты, включая Fab минитела, одноцепочечное Fab антитело, одновалентное Fab антитело с эпитопными метками, например, Fab-V5Sx2; двухвалентное Fab (мини-антитело), димеризованное с СН3 доменом; двухвалентное Fab или мультивалентное Fab, например, образованное путем мультимеризации с помощью гетерологичного домена, например, путем димеризации dHLX доменов, например, Fab-dHLX-FSx2; F(ab')2-фрагменты, scFv-фрагменты, мультимеризованные мультивалентные или/и мультиспецифические scFv-фрагменты, двухвалентные и/или биспецифические диатела, BITE® (биспецифический захватыватель Т-клеток), трифункциональные антитела, поливалентные антитела, например, из другого класса, чем G; антитела с одним доменом, например, нанотела, имеющие происхождение из нанотела, имеющие происхождение из верблюдов или рыб.
В соответствии с изобретением связующее к рецептору нейротензина выбирают из группы, включающей антитела, например, IgG, типичный полноразмерный иммуноглобулин, или фрагменты антител, содержащие по меньшей мере F-вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, как, например, химически связанные антитела (фрагмент, связывающий антиген), включая, но не ограничиваясь только ими, Fab-фрагменты, включая Fab минитела, одноцепочечное Fab антитело, одновалентное Fab антитело с эпитопными метками, например, Fab-V5Sx2; двухвалентное Fab (мини-антитело), димеризованное с СН3 доменом; двухвалентное Fab или мультивалентное Fab, например, образованное путем мультимеризации с помощью гетерологичного домена, например, путем димеризации dHLX доменов, например, Fab-dHLX-FSx2; F(ab')2-фрагменты, scFv-фрагменты, мультимеризованные мультивалентные или/и мультиспецифические scFv-фрагменты, двухвалентные и/или биспецифические диатела, BITE® (биспецифический захватыватель Т-клеток), трифункциональные антитела, поливалентные антитела, например, из другого класса, чем G; антитела с одним доменом, например, нанотела, имеющие происхождение из нанотела, имеющие происхождение из верблюдов или рыб, или пептидный антагонист например, [D-Trp11]-Нейротензин, [Tyr(Ме)11]-Нейротензин (например, описанный Quiron и др.), или непептидный антагонист, например, Левокабастин, SR-48692 (NTS1 селективный), SR-142948 (неселективный), SR-142948A, CP 96345, [3H]SR-48692, SR 48692, SR-48527 и SR-49711, или связующий каркас, например, не-Ig каркасы на основе тетранектина (например, описанные в US 2010/0028995), фибронектиновые каркасы (например, описанные в ЕР 1266 025; каркасы на основе липокалина ((например, описанные в WO 2011/154420); убиквитиновые каркасы (например, описанные в WO 2011/073214), трансфериновые каркасы (например, описанные в US 2004/0023334), каркасы белка А (например, описанные в ЕР 2231860), каркасы на основе анкиринового повтора (например, описанные в WO 2010/060748), микробелки, предпочтительно микробелки, образующие цистиновый клубок) каркасы (например, описанные в ЕР 2314308), каркасы на основе домена Fyn SH3 (например, описанные в WO 2011/023685) каркасы на основе домена EGFR-A (например, описанные в WO 2005/040229) и каркасы на основе домена Куница (например, описанные в ЕР 1941867).
Другой превентивной мерой может быть уменьшение секреции нейротензина, например, путем соблюдения диеты с низким содержанием жира или другие диетические мероприятия, которые могут уменьшать секрецию нейротензина.
Примеры
Пример 1
Разработка антител
Пептиды/ конъюгаты для иммунизации:
Пептиды для иммунизации синтезировали (JPT Techlogies, Berlin, Germany) с дополнительным N-концевым цистеиновым остатком для конъюгации пептидов с бычьим сывороточным альбумином (BSA). Пептиды ковалентно связывали с BSA путем использования SulfoLink-Coupling геля (Perbio-science, Bonn, Germany). Процедуру сочетания осуществляли в соответствии с руководством Perbio.
Меченное антитело (LA) пептид (P-NT 1-19):
Figure 00000011
Твердофазное антитело (SPA) пептид (P-NT 44-62):
Figure 00000012
Антитела создавали в соответствии со следующим методом:
BALB/c мыши иммунизировали с помощью 100 мкг пептид-BSA-конъюгат в день 0 и 14 (эмульгированного в 100 мкл полного адъюванта Фрейнда) и 50 мкг в день 21 и 28 (в 100 мкл неполного адъюванта Фрейнда). За три дня до этого осуществляли эксперимент слияния, животное получало 50 мкг конъюгата, растворенного в 100 мкл солевого раствора, который вводили в виде одной внутрибрюшинной и одной внутривенной инъекции.
Спленоциты от иммунизированных мышей и клетки миеломной клеточной линии SP2/0 сливали с 1 мл 50% полиэтиленгликоля в течение 30 с при 37°C. После промывки, клетки высевали в планшет для культивирования клеток на 96 лунок. Гибридные клоны отбирали путем выращивания в HAT среде [RPMI 1640 культуральная среда, дополненная 20% фетальной бычьей сывороткой и НАТ-добавкой]. Через две недели HAT среду заменяли на НТ Среду для трех пассажей с последующим возвращением к нормальной среде для культивирования клеток.
Супернатанты культуры клеток изначально подвергали скринингу относительно антиген-специфических IgG антител через три недели после слияния. Положительные тестируемые микрокультуры переносили в планшеты на 24 лунки для размножения. После повторного испытания отобранные культуры клонировали и повторно клонировали, используя технику предельных разведений, и определяли изотипы.
(Lane, R.D. "A short-duration polyethylene glycol fusiontechnique for increasing production of monoclonal antibody-secreting hybridomas", J. Immunol. Meth. 81: 223-228; (1985), Ziegler, В. и др. "Glutamate decarboxylase (GAD) is not detectable on the surface of rat islet cells examined by cytofluorometry and complement- dependent antibody-mediated cytotoxicity of monoclonal GAD antibodies", Horm. Metab. Res. 28: 11-15, (1996)).
Продукция моноклонального антитела
Антитела получали с помощью стандартных методов продукции антител (Marx и др., Продукция моноклонального антитела (1997), ATLA 25, 121) и очищали с помощью хроматографии белка А. Чистота антител составляла >95% на основе анализа SDS гель электрофореза.
Пример 2
Иммунологический анализ для количественного определения про-нейротензина человека
Используемая технология представляла собой люминесцентный иммунологический анализ на пробирке с многослойным покрытием, на основе мечения сложным эфиром акридиния.
Меченное соединение (радиоактивный индикатор): 100 мкг (100 мкл) LA (1 мг/мл в PBS, pH 7,4, смешивали с 10 мкл NHS-сложного эфира акридиния (1 мг/мл в ацетонитриле, InVent GmbH, Germany) (EP 0353971) и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Меченное LA очищали путем гель-фильтрации ВЭЖХ на Bio-Sil SEC 400-5 (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) Очищенное LA разводили в (300 ммоль/л фосфат калия, 100 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л Na-EDTA, 5 г/л бычий сывороточный альбумин, pH 7,0). Конечная концентрация составляла около 800 тыс. относительных световых единиц (RLU) меченного соединения (прибл. 20 нг меченного антитела) на 200 мкл. Хемилюминесценцию сложного эфира акридиния измеряли с помощью AutoLumat LB 953 (Berthold Techнетlogies GmbH & Co. KG).
Твердая фаза: Полистироловые пробирки (Greiner Bio-One International AG, Austria) покрывали (18 ч при комнатной температуре) с помощью SPA (1,5 мкг SPA/0,3 мл 100 ммоль/л NaCl, 50 ммоль/л Tris/HCl, pH 7,8). После блокирования с помощью 5% бычьего сывороточного альбумина, пробирки промывали с помощью PBS, pH 7,4 и высушивали в вакууме.
Калибровка:
Исследование калибровали, используя разведения сыворотки человека, содержащей P-NT. Пул сыворотки человека с высокой P-NT-иммунореактивностью (InVent Diagostika, Hennigsdorf, Germany) разводили сывороткой лошади (Biochrom AG, Deutschland) (стандарты для анализа).
Стандарты калибровали с помощью ProNT-калибратора человека (ICI-Diagnostics, Berlin, Germany). Альтернативно, анализ может быть откалиброван с помощью синтетического или рекомбинантного P-NT 1-117 или его фрагментов (см. также Ernst и др., 2006).
ProNT Иммунологический анализ:
50 мкл образца (или калибратора) пипетировали в SPA покрытые пробирки, после добавления меченного LA (200 мкл), пробирки инкубировали в течение 16-22 ч при 18-25°C. Несвязанный радиоактивный индикатор удаляли путем промывок 5 раз (каждый 1 мл) с помощью промывочного раствора (20 ммоль/л PBS, pH 7,4, 0,1% Triton Х-100).
Связанное в пробирке LA измеряли с помощью LB 953.
На фигуре 1 представлена типичная P-NT кривая доза/сигнал.
Пример 3
Популяционное исследование Методы
Мы измеряли P-NT в плазме натощак от 2559 участниц женского пола популяции на основе Malmo Diet and Cancer Study начального исследования в 1991-1994 гг. (возраст особей мужского пола 58±6 лет и 59% особей женского пола). Мы использовали многофакторные подогнанные (все традиционные факторы сердечно-сосудистых рисков, факторы риска диабета и в анализах злокачественного новообразования также унаследованная склонность к злокачественному новообразованию) модели пропорциональных рисков Кокса относительно исходной линии P-NT (относительный риск на каждое среднеквадратичное отклонение повышал логарифмическое преобразование P-NT) к времени первого события каждой из изученных контрольных точек в течение среднего времени последующего наблюдения более чем 12 лет. Выборку конечных точек осуществляли из Swedish National Hospital Discharge Registry, Swedish Myocardial Infarction Registry, Stroke in Malmö Registry и Swedish Cancer Registry. Выборку конечных точек с помощью этих реестров ратифицировали и считали достоверными (см. также Belting и др., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 1-10. _2012
AACR).
Клинические характеристики женщин в исследовании
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Квартиль-концентрации были практически идентичными во всех показанных анализируемых подгруппах.
P-NT и прогнозирование рака молочной железы
Нами оценивалась взаимосвязь между P-NT и раком молочной железы (Таблица 6). Существует сильная взаимосвязь между P-NT и раком молочной железы у особей женского пола. На полностью подогнанной модели каждое SD повышение P-NT связано с 35% повышенным риском в будущем рака молочной железы и верхний относительно нижнего квартиля P-NT идентифицировали более чем 2-кратное отличие в риске рака молочной железы (см. таблица 6 и таблица 7).
Figure 00000017
Многовариантные модели пропорциональных рисков Кокса для исходных P-NT относительно частоты развития рака молочной железы
Figure 00000018
Figure 00000019
Фигура 2: График Каплан-Мейера, иллюстрирующий кумулятивную диагностику рака молочной железы у женщин а) ниже и выше P-NT среднего (109 пмоль/л) и b) квартиль (Q) 1 отн. квартиль 4 (ниже 79 пмоль/л и выше 150 пмоль/л)
Обозначения на фигуре 2а и 2b: Повышенные P-NT указывают на долговременный увеличенный риск развития рака молочной железы. Поскольку любые женщины со злокачественным новообразованием в анамнезе в день получения исходных показателей (отбор образцов крови) были исключены, то PNT является очень предсказательным для развития в будущем рака молочной железы. В целом, женщины с Q 4 имеют в 2 раза более высокий риск развития рака молочной железы, чем женщины с Q 1.
Анализ подгрупп у женщин с и без диабета/высоким кровяным давлением на исходном уровне.
Определение диабета: В анамнезе клинический диагноз или прием противодиабетических лекарственных средств или уровень глюкозы в цельной крови натощак >/=6,1 ммоль/л (примечание, это составляет = 7,0 ммоль/л в плазме) на момент начала исследования.
Определение нормального/высокого кровяного давления (НВР):
НВР: Систолическое ВР >/=140 мм рт. ст. или Диастолическое BP >/=90 мм рт. ст. или прием противогипертонических лекарственных средств. Нормальное BP: все другие субъекты.
Используя те же переменные в уравнении, мы использовали различные подгруппы женщин для прогнозирования злокачественного новообразования (женщины с каким-либо злокачественным новообразованием в анамнезе были исключены): Таблица 8
Figure 00000020
Во всех подгруппах P-NT был достоверно предсказательным для развития рака молочной железы. Предсказательная эффективность PNT была немного более сильной у здоровых женщин.
Пример 4
Переклассификация женщин в группы риска
Методы:
Нами была рассчитана модель с-статистики и переклассификациии для 10-летних категорий предсказанного риска для различных событий (<5%, >=5-10%, >= 10-20% и >= 20%, соответственно) с Net Reclassification Improvement (NRI) для моделей с и без P-NT.
Pencina MJ, D'Agostino RB. Overall С as a measure of discrimination in survival analysis: model specific population value and confidence interval estimation. Stat Med. Jul 15 2004;23(13):2109-2123.
Pencina MJ, D'Agostino RB, Sr., D'Agostino RB, Jr., Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. Jan 30 2008;27(2):157-172; обсуждения 207-112.
Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. Jama. Feb 14 2007;297(6):611-619.
Все анализы осуществляли с программным обеспечением Stata версии 11 (StataCorp, College Station, Texas).
Двустороннее Р-значение <,05 принимали за статистически достоверное Результаты:
Разграничение и риск переклассификации у особей женского пола
При добавлении P-NT вдобавок ко всем факторам риска рака молочной железы, достоверно корректно переклассифицируют женщин на категории риска в течение 10 лет относительно рака молочной железы при долгосрочных результатах с NRI 25%. Женщины, у которых позже развивался рак молочной железы, 34% были перемещены в категорию более высокого риска, в то время как 27% женщин, у которых не развивался рак молочной железы, были перемещены в нижнюю категорию риска. С-статистика для рака молочной железы повышенная после добавления P-NT вдобавок ко всем известным факторам риска рака молочной железы на 4,7% (Таблица 9).
Таблица 9
Figure 00000021
Клиническая NRI относится к корректным перемещениям вверх и вниз с промежуточной категории риска (10-20% 10-ти летний риск) после добавления про-нейротензина к базовым моделям.
Пример 5
Взаимосвязь PNT и прогнозирования рака молочной железы по сравнению с другими злокачественными новообразованиями у особей женского пола по сравнению с прогнозированием злокачественного новообразования у особей мужского пола
Существует высоко значимая взаимосвязь PNT и прогнозирования рака молочной железы. Отсутствует достоверная взаимосвязь при раке шейки матки, раке матки и раке яичников.
Это согласуется с полученными данными, свидетельствующими о том, что повышенные уровни нейротензина/пронейротензина 1-117 в биологических жидкостях увеличивают риск развития злокачественного новообразования, где нейротензин и/или пронейротензин играют роль, то есть при злокачественных новообразованиях, при которых рецептор нейротензина сверхэкспрессируется в указанных раковых клетках.
Кроме того, отсутствует достоверная взаимосвязь PNT и прогнозирования рака предстательной железы.
Figure 00000022
Описание фигур
На фиг. 1 представлена типичная P-NT кривая доза/сигнал.
Обозначения на фиг. 2а и 2b: Повышенные P-NT указывают на долговременный увеличенный риск развития рака молочной железы. Поскольку любые женщины со злокачественным новообразованием в анамнезе в день получения исходных показателей (отбор образцов крови) были исключены, PNT является очень предсказательным для развития в будущем рака молочной железы. В целом, женщины с Q 4 имеют в 2 раза более высокий риск развития рака молочной железы, чем женщины с Q 1.

Claims (16)

1. Способ прогнозирования риска развития рака молочной железы у особи женского пола, которая не страдает от рака молочной железы, включающий:
определение уровня про-нейротензина 1-117 с аминокислотной последовательностью, представленной на SEQ ID No. 5, или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот, или пептидов, содержащих этот про-нейротензин 1-117, в полученной из указанной особи женского пола биологической жидкости, выбранной из группы, включающей кровь, сыворотку, плазму, мочу, цереброспинальную жидкость и слюну, где уровень про-нейротензина 1-117 определяют натощак; и
корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117, или его фрагментов, или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, с риском развития рака молочной железы, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития рака молочной железы.
2. Способ по п. 1, где повышенный уровень обозначает уровень выше порогового уровня.
3. Способ по п. 1, где у указанной особи женского пола никогда ранее не был диагностирован рак молочной железы на момент отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола.
4. Способ по п. 1, где у указанной особи женского пола был диагностирован и вылечен рак молочной железы на момент отбора образца биологической жидкости у указанной особи женского пола, а определяют риск рецидивирующего развития рака молочной железы.
5. Способ по п. 1, где на момент отбора образца биологической жидкости у указанной особи женского пола было диагностировано наличие сердечно-сосудистого заболевания или диабета.
6. Способ по п. 5, где на момент отбора образца биологической жидкости у указанной особи женского пола указанное сердечно-сосудистое заболевание может быть выбрано из группы, включающей сердечную недостаточность, атеросклероз и гипертонию.
7. Способ по п. 5, где на момент отбора образца биологической жидкости у указанной особи женского пола у указанной особи женского пола было диагностировано наличие диабет 2 типа.
8. Способ по пп. 1, 6, 7, где дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей: возраст, наличие сахарного диабета, курение в настоящее время.
9. Способ по пп. 1, 6, 7, где определяют уровень про-нейротензина 1-117.
10. Способ по пп. 1, 6, 7, где уровень про-нейротензина 1-117 с аминокислотной последовательностью, представленной на SEQ ID No. 5, или его фрагментов, или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, измеряют с помощью иммуноанализа.
11. Способ по пп. 1, 6, 7, где указанный способ осуществляют более одного раза для наблюдения за риском развития рака молочной железы у особи женского пола или для наблюдения за проведением лечения.
12. Способ по п. 11, где указанное наблюдение осуществляют для оценки ответа указанной особи женского пола на проведенные профилактические и/или терапевтические процедуры.
13. Способ по пп. 1, 6, 7, 12 для разделения указанных особей женского пола на группы риска.
14. Способ по п. 13, где указанную особь женского пола переклассифицируют в результате определения уровня про-нейротензина 1-117 с аминокислотной последовательностью, представленной на SEQ ID No. 5, или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот, или пептидов, содержащих про-нейротензин 1-117, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола.
RU2014140432A 2012-03-08 2013-03-08 Способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования или диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола RU2642623C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261608346P 2012-03-08 2012-03-08
EP12158679 2012-03-08
EP12158679.6 2012-03-08
US61/608,346 2012-03-08
EP12165054.3 2012-04-20
EP12165054 2012-04-20
PCT/EP2013/054800 WO2013132089A2 (en) 2012-03-08 2013-03-08 A method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014140432A RU2014140432A (ru) 2016-04-27
RU2642623C2 true RU2642623C2 (ru) 2018-01-25

Family

ID=49117445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014140432A RU2642623C2 (ru) 2012-03-08 2013-03-08 Способ прогнозирования риска развития злокачественного новообразования или диагностики злокачественного новообразования у особи женского пола

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20150031144A1 (ru)
EP (1) EP2823313B1 (ru)
JP (1) JP6290795B2 (ru)
CN (1) CN103308689B (ru)
IN (1) IN2014MN01936A (ru)
RU (1) RU2642623C2 (ru)
WO (1) WO2013132089A2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502973A (ja) 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
CN104237535B (zh) * 2014-09-30 2016-02-10 天津市泌尿外科研究所 神经降压素在诊断去势抵抗性前列腺癌神经内分泌化亚型和判断预后中的应用
EP3002589A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 sphingotec GmbH A method for stratifying a female subject for hormone replacement therapy
ES2781084T3 (es) 2015-02-27 2020-08-28 Sphingotec Gmbh Un método para predecir el riesgo de obesidad en un sujeto
KR102618553B1 (ko) * 2022-08-31 2023-12-27 숙명여자대학교산학협력단 당뇨병 환자의 유방암 발병 예측 및 유방암 환자의 예후 예측용 바이오마커

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093373A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Università Degli Studi Di Siena Branched multimeric peptides for tumor diagnosis and therapy
US20080280306A1 (en) * 2005-01-26 2008-11-13 Sphingotec Gmbh Immunoassay For Determining The Release Of Neurotensin Into The Circulation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU634716B2 (en) 1988-08-01 1993-03-04 Ciba Corning Diagnostics Corp. Method for detection of an analyte using acridinium esters and liposomes
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
JP2005508623A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 バイオレクシス ファーマシューティカル コーポレイション 改変されたトランスフェリン融合タンパク質
ES2559927T3 (es) 2002-06-07 2016-02-16 Dyax Corp. Prevención y reducción de pérdida de sangre y respuesta inflamatoria
EP1675878A2 (en) 2003-10-24 2006-07-05 Avidia, Inc. Ldl receptor class a and egf domain monomers and multimers
US20100028995A1 (en) 2004-02-23 2010-02-04 Anaphore, Inc. Tetranectin Trimerizing Polypeptides
US20050233393A1 (en) * 2004-02-27 2005-10-20 Wynne-Edwards Katherine E Dynamic hormone index as a biomarker for disease
US20060062729A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Carraway Robert E Enhanced ligand binding to neurotensin receptors
EP1793847A2 (en) 2004-09-21 2007-06-13 NascaCell IP GmbH Use of microproteins as tryptase inhibitors
JPWO2009044561A1 (ja) * 2007-10-03 2011-02-03 静岡県 抗ｐｒｏＮＴ／ＮＭＮモノクローナル抗体
WO2009077175A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Affibody Ab Polypeptide derived from protein a and able to bind pdgf
ES2836948T3 (es) 2008-11-03 2021-06-28 Molecular Partners Ag Proteínas de unión que inhiben la interacción del receptor de VEGF-A
US8586043B2 (en) 2009-01-07 2013-11-19 Inserm ( Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for treating breast cancer with inhibitors of neurotensin activation of NTSR1
NZ598351A (en) 2009-08-27 2014-08-29 Covagen Ag Il-17 binding compounds and medical uses thereof
CN102753569A (zh) 2009-12-14 2012-10-24 塞尔蛋白质股份有限公司 对纤维连接蛋白额外结构域b具有特异结合活性的修饰的泛素蛋白
CN105949301B (zh) 2010-06-08 2020-03-27 皮里斯制药有限公司 结合IL-4受体α的泪脂质运载蛋白突变蛋白

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080280306A1 (en) * 2005-01-26 2008-11-13 Sphingotec Gmbh Immunoassay For Determining The Release Of Neurotensin Into The Circulation
WO2007093373A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Università Degli Studi Di Siena Branched multimeric peptides for tumor diagnosis and therapy

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARRAWAY R.E. ET AL., "Involvement of neurotensin in cancer growth: Evidence, mechanisms and development of diagnostic tools"// PEPTIDES, vol. 27, no. 10, pages 2445- 460, , формула, описание параграф [2.1.], [2.2.1.], [3.1.], [3.2.], [3.3.], [3.5.], [006.]. *
CARRAWAY R.E. ET AL., "Involvement of neurotensin in cancer growth: Evidence, mechanisms and development of diagnostic tools"// PEPTIDES, vol. 27, no. 10, pages 2445- 460, реферат, формула, описание параграф [2.1.], [2.2.1.], [3.1.], [3.2.], [3.3.], [3.5.], [006.]. ERNST A. ET AL., "Proneurotensin 1-117, a stable neurotensin precursor fragment identified in human circulation"// PEPTIDES, vol. 27, no. 7, pages 1787-1793, реферат, формула, описание стр. 1788, 1791-1792. KITABGI P. ET AL., "Differential processing of pro-neurotensin/neuromedin N and relationship to pro-hormone convertases"// PEPTIDES, vol. 27, no. 10, pages 2508-2514, реферат, формула, описание стр. 2511-2513. *
ERNST A. ET AL., "Proneurotensin 1-117, a stable neurotensin precursor fragment identified in human circulation"// PEPTIDES, vol. 27, no. 7, pages 1787-1793, , формула, описание стр. 1788, 1791-1792. *
KITABGI P. ET AL., "Differential processing of pro-neurotensin/neuromedin N and relationship to pro-hormone convertases"// PEPTIDES, vol. 27, no. 10, pages 2508-2514, , формула, описание стр. 2511-2513. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013132089A3 (en) 2014-02-20
US20210109102A1 (en) 2021-04-15
WO2013132089A2 (en) 2013-09-12
EP2823313A2 (en) 2015-01-14
RU2014140432A (ru) 2016-04-27
JP2015512047A (ja) 2015-04-23
CN103308689B (zh) 2017-04-12
JP6290795B2 (ja) 2018-03-07
CN103308689A (zh) 2013-09-18
EP2823313B1 (en) 2019-09-18
US20150031144A1 (en) 2015-01-29
WO2013132089A4 (en) 2014-04-10
IN2014MN01936A (ru) 2015-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210109102A1 (en) Method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject
RU2652304C2 (ru) Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола
US20200326350A1 (en) Method for predicting the risk of a subject for contracting diabetes mellitus and/or metabolic syndrome or for diagnosing metabolic syndrome in a subject
US20200049721A1 (en) Fasting levels of growth hormone as a predictive marker of cardiovascular risk
US20230147663A1 (en) Method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject
ES2781084T3 (es) Un método para predecir el riesgo de obesidad en un sujeto
ES2752038T3 (es) Método para predecir el riesgo de contraer cáncer de mama en mujeres