RU2640580C1 - 5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью - Google Patents
5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640580C1 RU2640580C1 RU2017107253A RU2017107253A RU2640580C1 RU 2640580 C1 RU2640580 C1 RU 2640580C1 RU 2017107253 A RU2017107253 A RU 2017107253A RU 2017107253 A RU2017107253 A RU 2017107253A RU 2640580 C1 RU2640580 C1 RU 2640580C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- potassium
- cardioprotective
- activity
- heart
- hydroxynicotinate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к калиевой соли 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы С6Н4NО5K,
Description
Изобретение относится к области фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям, конкретно - калиевой соли 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы С6Н4NО5K, проявляющей кардиопротекторную активностью.
Исследования последнего времени показали, что препараты, проявляющие кардиопротекторный эффект, должны обладать и антиоксидантной активностью, так как избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типичный патологический процесс. Действие свободных радикалов встречается при самых различных заболеваниях - сахарный диабет; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; легочные заболевания, в том числе и при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при ишемии и некрозе миокарда и в период реперфузии.
Учитывая особенности метаболических изменений в ишемизиро ванной ткани, оптимальный кардиопротектор должен обладать как энергооптимизирующими (кислородсберегающими), так и антиоксидантными свойствами, позволяющими корригировать ключевые патогенетические звенья морфофункциональных нарушений миокарда при ишемии.
В организме человека существует эндогенная система защиты от повреждающего действия кислородных радикалов. Однако антиоксидантная система организма в ряде патологических нарушений не в состоянии противостоять массированному выбросу кислородных радикалов. Поэтому, с целью воздействия на свободнорадикальное окисление в сердце, в последнее время нашли широкое применение такие препараты с антиоксидантной активностью, как миокардиальные цитопротекторы, в том числе и оксипиридины.
Из кардиопротекторных средств наиболее известным является препарат мексикор, заявленный как препарат для профилактики и лечения различных форм ишемической болезни сердца (RU № 2144822, публ. 27.01.2000), обладающий антиангинальной активностью (RU № 2168993, публ. 20.06.2001), применяемый для лечения острого инфаркта миокарда (RU № 2299730, публ. 27.05.2007).
Однако кардиопротекторная активность мексикора выражена недостаточно, что приводит к увеличению длительности сроков лечения и использованию высоких доз в терапии.
Кроме того, кардиопротекторная активность мексикора имеет серьезные недостатки: они действуют лишь на конечном этапе свободнорадикального окисления, а при разложении свободных радикалов полиненасыщенных жирных кислот образуют токсичные продукты, усиливающие повреждение клеточных мембран. В связи с этим создание кардиопротекторных средств является актуальной проблемой.
Задачей изобретения является создание нового высокоэффективного соединения, обладающего кардиопротекторной активностью, позволяющего повысить эффективность лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Поставленная задача достигается созданием нового биологически активного соединения-5-гидроксиникотинат калия, С6Н4NО5K,
где
,
обладающего кардиопротекторной активностью.
Новое биологически активное соединение проявляет выраженное кардиопротекторное действие за счет усиления антиоксидантных свойств перед препаратами сравнения, например мексикор.
Технический результат заключается в создании нового высокоэффективного биологически активного соединения, обладающего выраженной кардиопротекторной активностью за счет введения в оксипиридиновый цикл карбоксильной группы, повышающей антиоксидантную активность и ионов калия, улучшающего биодоступность соединения и участвующего в сокращении миокарда и регулировании сердечного ритма.
5-ГИДРОКСИНИКОТИНАТ КАЛИЯ ПОЛУЧАЮТ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
К раствору 3,17 г (0,0564 м) гидроксида калия в 32 мл воды добавляют 7,84 г (0,0564 м) 5-гидроксиникотиновой кислоты, перемешивают при 80-85 ºС в течение 5-10 мин. К полученному раствору вносят 0,8 г активного угля, перемешивают 10 мин, фильтруют, охлаждают массу до +5-7 ºС, добавляют 12 мл ацетона, перемешивают 2 часа. Осадок отделяют, промывают 5 мл ацетона, сушат, получают 7,80 г порошкообразного гигроскопичного 5-гидроксиникотината калия. Тразл 300 ºС.
Найдено, %: С 39,93; Н 2,75; N 7,76. С6Н4NО5K
Вычислено, %: С 39,97; Н 2,40; N 7,78.
ИК-спектр, см-: 2975, 2850, 1615, 1600, 1385.
УФ-спектр, нм-: 284 (вода)
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАЯВЛЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ
Исследование проводили на изолированных сердцах крыс Wistar с массой тела 300 ±20 г. Все крысы были разделены на 4 опытные группы по 8 животных. Первая группа, контрольная, которой внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Второй группе внутрибрюшинно вводили доксорубицин (Teva) в кумулятивной дозе 20 мг/кг, однократно моделируя кардиомиопатию. Третьей - доксорубицин и мексикор(«МираксБиоФарма» ЗАО) в дозе 85,72 мг/кг/сутки. Четвертой - доксирубицин и 5-гидроксиникотинат калия в дозе 47 мг/кг/сутки. Мексикор и 5-гидроксиникотинат калия вводили ежедневно 1 раз в сутки. Животных из эксперимента выводили через 48 часов. Сердца извлекали у животных под золетиловым наркозом (30 мг/кг) и помещали в «ледяной» (2–4°С) раствор Кребса-Хензеляйта следующего состава ммоль: NaCl – 118,5; KCl – 4,7; MgSO4/7Н2О – 1,2; KH2PO4 – 1,2; CaCl2 – 1,5; глюкоза – 11,1; NaHCO3 – 25,0. Уровень pH раствора в ходе всего эксперимента составлял 7,4. После прекращения спонтанных сокращений выделяли аорту и отделяли соединительную ткань. Затем аорту канюлировали и производили ретроградную перфузию сердца методом Langendorff в режиме проточной перфузии в течение 20 мин раствором Кребса-Хензеляйта, насыщенным карбогеном (95% О2 + 5% СО2), при 37 °С и при давлении 100 мм рт.ст. и скорости перфузата 10 мл/мин. Сократительную функцию сердца регистрировали с помощью введенного в полость левого желудочка латексного баллончика, соединенного с датчиком давления, встроенного в аппарат для физиологических исследований МР150 компании «BiopacSystems, Inc» (California, USA). Баллончик заполняли дистиллированной водой, объем которой был достаточным для создания конечно-диастолического давления в левом желудочке на уровне 3-5 мм Hg. С помощью оригинальной прикладной программы AcqKnowledge компании «BiopacSystems, Inc» (California, USA) у всех крыс проводили регистрацию показателей сократимости: левожелудочковое давление (ЛЖД, мм рт.ст.), частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин), максимальную скорость сокращения (+dP/dtmax, мм рт.ст./c), максимальную скорость расслабления миокарда (-dP/dtmax, мм рт.ст./c). Затем для определения динамики диастолического напряжения сердца использовали прем увеличение частоты до 480 уд. в мин. в условиях концентрации Са2+ (2,5 ммоль/л) и увеличение его содержания в 2 раза до 5 ммоль/л. Для создания высокой частоты (480 уд. в мин) на металлизированную канюлю присоединяли коннектор-земля электрического стимулятора, а на ушко левого предсердия присоединяется коннектор-плюс. После 20 минут перфузии раствором с высоким содержанием Са2+ (5 ммоль/л) сердце подвергалось стимуляции электрическими импульсами с помощью прибора STM 200-1 компании «BiopacSystems, Inc» (California, USA) в течение 15 секунд.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
При исходной ЧСС 248 уд. в мин, несмотря на 20-минутный период стабилизации, выявлялось нарушение сократительной функции миокарда, что выражалось в снижении левожелудочкового давления на 27% по сравнению с показателями интактных групп животных. Диастолическое давление возрастало до 8 и было выше контроля, а максимальные скорости сокращения и расслабления снижены на 28% и 36% по отношению к группе интактных животных (табл. 1).
Терапия препаратом мексикор в дозе 85,7 мг/кг/сутки и биологически активной субстанцией 5-гидроксиникотината калия в дозе 27,6 мг/кг/сутки на данной модели патологии приводила к снижению показателей сократимости на 18% и 8% соответственно (табл. 1).
Показатели сократительной функции сердца крыс (M±m; n=8) 2,5 ммоль Са2+ в перфузате.
Таблица 1
| Группы животных | ЛЖД (мм рт.ст.) | +dp/dtмм рт.ст./cек | -dp/dt мм рт.ст./c | ЧCC (уд./мин) |
| Интактные животные | 87,3±9,2** | 1423±162,2** | -1265,2±173.2** | 248±32,1 |
| Контроль доксорубицин за 48 часов (20 мг/кг) | 64,5±11,2* | 1025,7±154.3* | -817,1±159,4* | 247±29,4 |
| мексикор 85,72 мг/кг/сутки |
86,3±10,4** | 1176±189,4** | -1009,2±149.3** | 228±22,9 |
| 5-гидроксиникотината калия 27,6 мг/кг/сутки |
89,4±8,8** | 1318,1±127,4** | -1129,5±176.2** | 245±24,4 |
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** - р<0,05 в сравнении с группой контроля
Дальнейшим этапом наших экспериментов явилось повышение концентрации ионов Са2+ до 5 ммоль/л в перфузионном растворе. После 20 минут перфузии раствором с высоким содержанием Са2+ (5 ммоль/л) сердце подвергалось стимуляции электрическими импульсами в течение 15 секунд. Перфузия группы интактных сердец раствором с высоким содержанием Са2+ (5 ммоль/л) в течение 1-й минуты проявлялась положительным инотропным эффектом, что выражалось в возрастании систолического давления и его скоростных характеристик. При этом конечно-диастолическое давление увеличивалось до 20-25 мм рт.ст. и формировало дефект диастолы.
В группе контроля с моделированием доксорубициновой кардиомиопатии при навязывании высокого ритма сокращений (480 уд./мин) в течение первой минуты гиперкальциевой перфузии обнаруживали положительный инотропный эффект. Затем инотропный эффект нивелировался, отмечалась выраженное отрицательное инотропное действие и нарастание контрактурных сокращений, в результате чего силовые и скоростные показатели сократимости перфузии уменьшались, происходило увеличение конечно-диастолического давления до 40-60 мм рт.ст., что свидетельствует о значительных повреждениях и несостоятельности кальциевых насосов кардиомиоцитов.
При гиперкальциевой перфузии и при навязывании высокого ритма сокращений (480 уд./мин) скорость сокращения в группе с препаратом мексикор снижалась на 21%, а скорость расслабления была меньше более чем на 19% (табл. 2). В группе с 5-гидроксиникотината калия скорость сокращения снизилась лишь на 9%, а скорость расслабления на 11% соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, мексикор и 5-гидроксиникотината калия в разной степени влияют на сохранение сократительной способности миокарда. Все сердца в группе с 5-гидроксиникотинатом калия усваивали навязывание высокого ритма сокращений и улучшали показатели сократимости (табл. 2).
Показатели сократительной функции сердца крыс (M±m; n=8)5 ммоль Са2+ в перфузате при стимуляции (480 уд. в мин).
Таблица 2
| Группы животных | ЛЖД (мм рт.ст.) | +dp/dtмм рт.ст./c | -dp/dt мм рт.ст./c | ЧCC (уд./мин) |
| Интактные животные | 127±12,7** | 1112,4±92,9** | -841,6±74.4** | 240±24,1 |
| Контроль доксорубицин за 48 часов (20 мг/кг) | 155±21,2* | 631,4±154.3* | -453,6±89,2* | 273±30,4* |
| мексикор 85,72 мг/кг/сутки |
139±15,9** | 893±132,4** | -689,6±163,9** | 254±20,5** |
| 5-гидроксиникотината калия 27,6 мг/кг/сутки |
129±11,4** | 1018±153,2** | -717±127,1** | 249±24,3** |
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** - р<0,05 в сравнении с группой контроля
Таким образом, принимая в расчет важность изменений антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения кардиопротективной активности, приведенные результаты наглядно демонстрируют, что 5-гидроксиникотината калия в дозе 47 мг/кг/сутки проявляет наиболее выраженный кардиопротективный эффект в сравнении с препаратом мексикор в дозе 85,72 мг/кг/сутки, что выражается в улучшении показателей сократимости в 2 раза на данной модели патологии.
Claims (3)
- 5-гидроксиникотинат калия, С6Н4NО5K,
- где,
- обладающий кардиопротекторной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017107253A RU2640580C1 (ru) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | 5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017107253A RU2640580C1 (ru) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | 5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2640580C1 true RU2640580C1 (ru) | 2018-01-10 |
Family
ID=60965441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017107253A RU2640580C1 (ru) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | 5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2640580C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699039C1 (ru) * | 2019-03-25 | 2019-09-03 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Средство, обладающее кардиопротекторной активностью |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194615A (en) * | 1983-07-08 | 1993-03-16 | The William Seroy Group | Synthetic GTF chromium nicotinate material and its preparation |
| RU2136663C1 (ru) * | 1998-06-10 | 1999-09-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | 5-гидроксиникотинат магния, обладающий комплексным антидиабетическим действием |
| RU2185826C1 (ru) * | 2001-02-02 | 2002-07-27 | Балаболкин Михаил Иванович | Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена |
-
2017
- 2017-03-06 RU RU2017107253A patent/RU2640580C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194615A (en) * | 1983-07-08 | 1993-03-16 | The William Seroy Group | Synthetic GTF chromium nicotinate material and its preparation |
| RU2136663C1 (ru) * | 1998-06-10 | 1999-09-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | 5-гидроксиникотинат магния, обладающий комплексным антидиабетическим действием |
| RU2185826C1 (ru) * | 2001-02-02 | 2002-07-27 | Балаболкин Михаил Иванович | Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699039C1 (ru) * | 2019-03-25 | 2019-09-03 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" | Средство, обладающее кардиопротекторной активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104053647B (zh) | 作为hno供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物 | |
| US20140350616A1 (en) | Microperfusive Electrical Stimulation | |
| CN107670044A (zh) | 包含使用磁偶极子稳定化溶液的治疗或改善疾病并增强表现的方法 | |
| KR20180021784A (ko) | 피부병의 치료를 위한 니코틴아미드 리보시드 및 프테로스틸벤 조성물 및 방법 | |
| CN108689942A (zh) | 含氮双环化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2014500280A5 (ru) | ||
| RU2640580C1 (ru) | 5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью | |
| JP2018503637A (ja) | ビフェニル誘導体及びその使用 | |
| CN108341752A (zh) | 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用 | |
| WO2003080182A1 (de) | Verwendung von cysteinprotease-inhibitoren zur behandlung von erkrankungen | |
| MX2022016265A (es) | Composiciones terapeuticas de liberacion sostenida estable en solventes polares aproticos y metodos de preparacion de los mismos. | |
| FR2512671A1 (fr) | Medicament pour la therapie des pathologies cardio-vasculaires a base de 3-(2,2,2-trimethylhydrazino) propionate deshydrate | |
| JP5960695B2 (ja) | パンテニルドコサヘキサエノアート、ならびに心血管疾患を治療および予防するためのその使用 | |
| FORNIELES‐PÉREZ et al. | Documentation of acute rise in ventricular capture thresholds associated with flecainide acetate | |
| MENDEZ et al. | STUDIES ON VERATRUM ALKALOIDS: III. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE DIFFERENCES IN THE ACTION OF CEVINE AND VERATRIDINE | |
| JP5358592B2 (ja) | 心房細動を誘発させる方法 | |
| DE2755016C2 (ru) | ||
| RU2645356C1 (ru) | 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью | |
| RU2424582C1 (ru) | Способ восстановления сокращений сердца после остановки в диастоле в эксперименте | |
| RU2205642C1 (ru) | Способ получения средства на основе пентоксифиллина | |
| UA107553U (uk) | Спосіб профілактики і лікування післяопераційного гіпопаратиреозу | |
| US20130217761A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Cinchonains Ia and Ib, Process For Preparing An Epimeric Mixture of Cinchonains Ia and Ib, Use and Method for Reverting/Combating Ventricular Fibrillation | |
| US11045441B2 (en) | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas | |
| JP5782299B2 (ja) | 神経因性疼痛用鎮痛剤 | |
| Yamane | Cardiac arrest in a child due to inadvertent intravascular administration: case report |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190605 Effective date: 20190605 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190619 Effective date: 20190619 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210307 |