RU2640304C1 - Derivatives of 1,4-dioxide of quinoxaline-2-carbonitrile inhibiting tumour cells growth - Google Patents
Derivatives of 1,4-dioxide of quinoxaline-2-carbonitrile inhibiting tumour cells growth Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640304C1 RU2640304C1 RU2016132126A RU2016132126A RU2640304C1 RU 2640304 C1 RU2640304 C1 RU 2640304C1 RU 2016132126 A RU2016132126 A RU 2016132126A RU 2016132126 A RU2016132126 A RU 2016132126A RU 2640304 C1 RU2640304 C1 RU 2640304C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbonitrile
- dioxide
- phenyl
- derivative
- quinoxaline
- Prior art date
Links
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 3
- IVYZWJPQNNZOHV-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CN=C21 IVYZWJPQNNZOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 cyclic diamines Chemical class 0.000 claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- BJVCGEWLQTXZLH-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2N([O-])C(C#N)=C[N+](=O)C2=C1 BJVCGEWLQTXZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 44
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 44
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- MSBLCYAKXUNIRH-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=C(F)C(F)=CC2=NC(C#N)=C1C1=CC=CC=C1 MSBLCYAKXUNIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DOUHAPBXERWUGW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=C(Cl)C(Cl)=CC2=NC(C#N)=C1C1=CC=CC=C1 DOUHAPBXERWUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PCHLXCZGLCYUQF-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-4-oxido-1-oxo-3-phenylquinoxalin-1-ium-2-carbonitrile Chemical compound N#CC=1[N+](=O)C2=CC(F)=C(F)C=C2N([O-])C=1C1=CC=CC=C1 PCHLXCZGLCYUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N Quindoxin Chemical group C1=CC=C2N([O-])C=C[N+](=O)C2=C1 CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UNGFCWRGMBVFAS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)CC#N)=C1 UNGFCWRGMBVFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOUFPNYTOFCSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 JYOUFPNYTOFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEPUFCALLUUBC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 IKEPUFCALLUUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VJEFHQWSMODUBG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-oxido-1-oxo-3-phenylquinoxalin-1-ium-2-carbonitrile Chemical compound N#CC=1[N+](=O)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N([O-])C=1C1=CC=CC=C1 VJEFHQWSMODUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKISERQJTKMQIN-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-oxido-4-oxo-3-phenylquinoxalin-4-ium-2-carbonitrile Chemical compound O=[N+]1C2=CC=C(F)C=C2N([O-])C(C#N)=C1C1=CC=CC=C1 RKISERQJTKMQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- LUXDRYIADWXQBF-UHFFFAOYSA-N FC=1C2=[N+](C(=C([N+](=C2C=CC1F)[O-])C#N)C1=CC=CC=C1)[O-] Chemical compound FC=1C2=[N+](C(=C([N+](=C2C=CC1F)[O-])C#N)C1=CC=CC=C1)[O-] LUXDRYIADWXQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается производных 1,4-диоксида хиноксалин-2-карбонитрила, их структуры, методов получения и медицинского использования в качестве противоопухолевых агентов.The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to derivatives of 1,4-quinoxaline-2-carbonitrile, their structure, methods of preparation and medical use as antitumor agents.
Уровень техникиState of the art
Известно, что некоторые производные 1,4-диоксида хиноксалин-2-карбонитрила проявляют высокую биологическую активность, в частности они активны в отношении возбудителей таких инфекционных заболеваний, как туберкулез, малярия, американский трипаносомоз (болезнь Шагаса) и др. В научной литературе имеются данные о том, что 1,4-диоксиды хиноксалин-2-карбонитрилы вызывают гибель опухолевых клеток. Например, описаны цитотоксические производные 3-незамещенного 1,4-диоксида хиноксалин-2-карбонитрила 1 [Monge A. et al. J. Med. Chem., 1995, 38, 4488.], а также 3-аминопроизводные (например соединения 2 и 3) [Monge A. et al. /. Med. Chem., 1995, 38, 1786; GB 2297089, 1996; Ismail M.M.F. et al. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2733], ряд из которых обладает большей селективностью действия на опухолевые клетки, находящиеся в условиях гипоксии, чем препарат сравнения тирапазаминIt is known that some derivatives of 1,4-quinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxide exhibit high biological activity, in particular, they are active against pathogens of such infectious diseases as tuberculosis, malaria, American trypanosomiasis (Chagas disease), etc. There are data in the scientific literature that 1,4-quinoxaline-2-carbonitriles 1,4-dioxides cause the death of tumor cells. For example, cytotoxic derivatives of 3-unsubstituted 1,4-quinoxaline-2-carbonitrile 1-dioxide have been described [Monge A. et al. J. Med. Chem., 1995, 38, 4488.], as well as 3-amino derivatives (for example, compounds 2 and 3) [Monge A. et al. /. Med. Chem., 1995, 38, 1786; GB 2297089, 1996; Ismail M.M.F. et al. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2733], a number of which have greater selectivity for action on tumor cells under hypoxia than the tirapazamine reference drug
Недавно была обнаружена способность некоторых 1,4-диоксидов хиноксалин-2-карбонитрилов, имеющих липофильную арильную группу в положении 3 (например, соединения 4 и 5), более эффективно ингибировать рост опухолевых клеток в условиях гипоксии [Hu Y. et al. Molecules, 2012, 17, 9683]:Recently, the ability of some 1,4-quinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxides having a lipophilic aryl group at position 3 (for example, compounds 4 and 5) to more effectively inhibit the growth of tumor cells under hypoxia has been discovered [Hu Y. et al. Molecules, 2012, 17, 9683]:
Общеизвестно, что использование противоопухолевых агентов может привести к снижению эффективности химиотерапии из-за развития у опухолевых клеток множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), поэтому для практического применения перспективны цитотоксические производные, активных в отношении мультирезистентных опухолевых клеток. Одним из таких производных является недавно выявленный 1,4-диоксид 5,6-дифтор-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила (6), обладающий высокой активностью в отношении опухолевых клеток с активированными механизмами МЛУ [РСТ Int. Appl. WO 2015167350, 2015]. Однако недостатком описанных ранее противоопухолевых производных 1,4-диоксидов 3-арилхиноксалин-2-карбонитрилов 1, 4-6, является их низкая растворимость в фармацевтически приемлемых водных средах, что снижает потенциал их практического применения в медицине.It is well known that the use of antitumor agents can lead to a decrease in the effectiveness of chemotherapy due to the development of multidrug resistance (MDR) in tumor cells, which is why cytotoxic derivatives that are active against multiresistant tumor cells are promising for practical use. One such derivative is the recently detected 5,6-difluoro-3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxide (6), which is highly active against tumor cells with activated MDR mechanisms [PCT Int. Appl. WO 2015167350, 2015]. However, the disadvantage of the previously described antitumor derivatives of 1,4-dioxides of 3-arylquinoxaline-2-carbonitriles 1, 4-6, is their low solubility in pharmaceutically acceptable aqueous media, which reduces the potential for their practical use in medicine.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение призвано получить противоопухолевые производные 1,4-диоксидов хиноксалин-2-карбонитрила, содержащие остаток диамина, повышающий растворимость соединений в фармацевтически приемлемых водных средах, обладающие высокой цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток, находящихся в условиях гипоксии, а также в отношении опухолевых клеток с активированными механизмами МЛУ. Настоящее изобретение включает соединения, соответствующие формуле 7, их фармакологически приемлемые соли и композиции на их основе, пригодные для лечения онкологических заболеванийThe present invention is intended to obtain antitumor derivatives of 1,4-quinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxides, containing a diamine residue that increases the solubility of compounds in pharmaceutically acceptable aqueous media, which are highly cytotoxic to tumor cells under hypoxic conditions, as well as to tumor cells with activated mechanisms of MDR. The present invention includes compounds corresponding to formula 7, their pharmacologically acceptable salts and compositions based on them, suitable for the treatment of cancer
где X - независимо означает арильный или гетарильный фрагмент, содержащий в своем составе 5 или 6 атомов, с одним или несколькими гетероатомами, выбранным из N, О и S, необязательно замещенный заместителем, выбранным из алкила, алкокси, алкилтио или галогена;where X - independently means an aryl or hetaryl fragment containing 5 or 6 atoms, with one or more heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with a substituent selected from alkyl, alkoxy, alkylthio or halogen;
Y - независимо означает необязательно замещенный остаток диамина, непосредственно связанный одним из атомов азота с бензольным фрагментом хиноксалинового цикла. Примеры диаминов, пригодных для формирования структуры 7, включают без ограничения перечисленным диаминоалканы (например, без ограничения перечисленным 1,2-диаминоэтан, 1,3-диаминопропан), циклические диамины (например, без ограничения перечисленным пиперазин, спиропиперазин, 1,4-диазепин, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан), амино- или аминоалкилпроизводные циклических аминов (например, без ограничения перечисленным 3-аминопиперидин, 4-аминопиперидин, 3-аминопирролидин), необязательно замещенные по атомам азота или углерода одним или несколькими заместителями, выбранным из алкила, арила, арилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкила;Y - independently means an optionally substituted diamine residue directly bonded by one of the nitrogen atoms to the benzene moiety of the quinoxaline ring. Examples of diamines suitable for forming structure 7 include, but are not limited to, diaminoalkanes (e.g., but not limited to 1,2-diaminoethane, 1,3-diaminopropane), cyclic diamines (e.g., but not limited to piperazine, spiropiperazine, 1,4-diazepine , 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane), amino or aminoalkyl derivatives of cyclic amines (for example, but not limited to 3-aminopiperidine, 4-aminopiperidine, 3-aminopyrrolidine), optionally substituted with one or more nitrogen or carbon atoms estitelyami selected from alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, haloalkyl;
Z - независимо означает атом водорода, галогена или алкила.Z - independently means a hydrogen atom, halogen or alkyl.
Очевидно, что некоторые диамины могут существовать в виде стереоизомеров. Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры, в виде оптически чистых соединений или смесей с различным содержанием оптических изомеров, включая их рацемические смеси.Obviously, some diamines may exist as stereoisomers. The present invention includes all possible stereoisomers and geometric isomers, in the form of optically pure compounds or mixtures with different contents of optical isomers, including racemic mixtures thereof.
Подразумевается, что кратные связи в хиноксалин-1,4-диоксидном ядре могут принимать различные резонансные формы, а заместители, находящиеся в хиноксалин-1,4-диоксидном ядре, если это возможно, могут находиться в различных таутомерных формах.It is understood that multiple bonds in the quinoxaline-1,4-dioxide core can take various resonant forms, and the substituents in the quinoxaline-1,4-dioxide core, if possible, can be in different tautomeric forms.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы 7, или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of at least one compound of formula 7, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений в качестве терапевтически активных для лечения заболеваний человека, связанных с повышенной скоростью роста клеток (т.е. гиперпролиферацией), прежде всего онкологических заболеваний различного генеза, включая без ограничения перечисленным, карциномы, саркомы, меланомы, лимфомы, лейкемии и т.п. Также настоящее изобретение включает способ лечения, заключающийся во введении указанной выше фармацевтической композиции субъекту с заболеванием.In addition, the present invention relates to the use of such compounds as therapeutically active for the treatment of human diseases associated with an increased cell growth rate (i.e., hyperproliferation), especially oncological diseases of various origins, including, but not limited to, carcinomas, sarcomas, melanomas , lymphomas, leukemias, etc. The present invention also includes a method of treatment comprising administering the above pharmaceutical composition to a subject with a disease.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами. Описанные ниже схемы лишь иллюстрируют возможность синтеза заявленных структур. Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении соединений формулы 7, являются коммерческими химическими соединениями, поставляемыми фирмами, такими, как Aldrich Chemical Co., или их можно получить методами, известными специалисту в данной области или описанными в литературе.The compounds of the present invention can be obtained in various ways. The schemes described below only illustrate the possibility of synthesizing the claimed structures. The starting materials and reagents used in preparing the compounds of formula 7 are commercial chemical compounds supplied by firms such as Aldrich Chemical Co., or they can be prepared by methods known to those skilled in the art or described in the literature.
Если не указано иное, реакции, приведенные в описании заявки, предпочтительно проводят при атмосферном давлении от приблизительно -78°С до 180°С, более предпочтительно от 0°С до 120°С в инертном растворителе или без него.Unless otherwise indicated, the reactions described in the application description are preferably carried out at atmospheric pressure from about −78 ° C. to 180 ° C., more preferably from 0 ° C. to 120 ° C. in or without an inert solvent.
Одним из способов получения, заявленных в изобретении 1,4-диоксидов 3-арилхиноксалин-2-карбонитрилов, соответствующих формуле 7, является метод, основанном на замещении уходящих групп (LG) в положениях 6 или 7 диоксидов хиноксалин-2-карбонитрилов на остатки диаминов (Y) (схема А). При необходимости для достижения более полной конверсии исходных и/или более высокого выхода целевых продуктов при проведении реакции могут быть использованы дополнительные органические или неорганические основания (В), а для обеспечения селективности замещения, функциональные группы, содержащиеся в остатке диамина (Y) могут быть блокированы с помощью защитных групп с их последующим удалением.One of the methods for producing the 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxides of the invention according to Formula 7 is a method based on the substitution of leaving groups (LG) at positions 6 or 7 of quinoxaline-2-carbonitrile dioxides with diamine residues (Y) (Scheme A). If necessary, to achieve a more complete conversion of the starting and / or higher yield of the target products during the reaction, additional organic or inorganic bases (B) can be used, and to ensure selectivity of substitution, the functional groups contained in the diamine (Y) residue can be blocked using protective groups with their subsequent removal.
Схема АScheme A
Исходные 1,4-диоксиды хиноксалин-2-карбонитрилы 8 могут быть получены различными методами, например, по методикам, описанным в литературе [РСТ Int. Appl. WO 2015167350, 2015; Torres E. et al. Eur. J. Med. Chem., 2013, 66, 324; Hu Y. et al. Molecules, 2012,17, 9683; Vicente E. et al. Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 1903; Zarranz B. et al. Arzneim. - Forsch. /Drug. Res., 2005, 55(12), 754].The starting 1,4-dioxides of quinoxaline-2-carbonitriles 8 can be obtained by various methods, for example, according to the methods described in the literature [PCT Int. Appl. WO 2015167350, 2015; Torres E. et al. Eur. J. Med. Chem., 2013, 66, 324; Hu Y. et al. Molecules, 2012, 17, 9683; Vicente E. et al. Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 1903; Zarranz B. et al. Arzneim. - Forsch. / Drug. Res., 2005, 55 (12), 754].
Другой возможный способ получения заявляемых соединений формулы 7, основан на реакции Бейрута бензофуроксанов 9, содержащих остаток диамина Y и ацилацетонитрилов в присутствии оснований В (схема Б). При необходимости для обеспечения селективности замещения, функциональные группы, содержащиеся в остатке диамина (Y) также могут быть блокированы с помощью защитных групп с их последующим удалением.Another possible way to obtain the claimed compounds of formula 7 is based on the Beirut reaction of benzofuroxanes 9 containing the residue of diamine Y and acyl acetonitriles in the presence of bases B (Scheme B). If necessary, to ensure selectivity of substitution, the functional groups contained in the diamine (Y) residue can also be blocked by protecting groups and their subsequent removal.
Схема БScheme B
Исходные бензофуроксаны 9 и ацилацетонитрилы могут быть получены различными методами, описанными в литературе [Hu Y. et al. Molecules, 2012, 17, 9683].The starting benzofuroxanes 9 and acyl acetonitriles can be obtained by various methods described in the literature [Hu Y. et al. Molecules, 2012, 17, 9683].
Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки и пунктах формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует отметить, что, если не указано иное, используемые в описании и пунктах формулы формы единственного числа включают также формы множественного числа.Unless otherwise specified, the terms used in the description of the application and the claims have the meanings indicated below. It should be noted that, unless otherwise indicated, the singular forms used in the description and claims also include the plural forms.
"Алкил" означает, если не указано иное, одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или циклический радикал, включающий только атомы углерода и водорода и содержащий от 1 до включительно 6 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил и т.п.“Alkyl” means, unless otherwise indicated, a monovalent straight or branched chain saturated hydrocarbon radical or a cyclic radical containing only carbon and hydrogen atoms and containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, n-hexyl, and the like.
"Алкокси" означает радикал -OR, где R означает указанный выше алкильный радикал. Примеры алкоксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси и т.п.“Alkoxy” means the radical —OR, where R is the above alkyl radical. Examples of alkoxy radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, and the like.
"Амино" означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2, где R1 и R2 каждый независимо означает алкильные радикалы, указанные выше. Примеры аминорадикалов включают, без ограничения перечисленным, метиламино, этиламино, диметиламино, метилзтиламино, диэтиламино и т.п.“Amino” means the groups —NH 2 , —NHR 1 , —NR 1 R 2 , where R 1 and R 2 each independently mean alkyl radicals as defined above. Examples of amino radicals include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methylztylamino, diethylamino, and the like.
"Аминоалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный аминогруппой, указанной выше. Примеры аминоалкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил и т.п.“Aminoalkyl” means an alkyl radical as defined above substituted by an amino group as defined above. Examples of aminoalkyl radicals include, but are not limited to, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, and the like.
"Аминоалкиламино" означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до четырех атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы. Примеры аминоалкиламинорадикалов включают, без ограничения перечисленным, 2-аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-(этиламино)этиламино, 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этиламино, 2-аминопропиламино, 3-аминопропиламино и т.п.“Aminoalkylamino” means a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical containing from two to four carbon atoms attached to the two amino groups indicated above, provided that no more than one amino group is attached to one carbon atom. Examples of aminoalkylamino radicals include, but are not limited to, 2-aminoethylamino, 2- (methylamino) ethylamino, 2- (ethylamino) ethylamino, 2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethylamino, 2-aminopropylamino, 3-aminopropylamino, and the like.
"Арил" означает, если не указано иное, одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или более конденсированных циклов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранным из группы, включающей алкил, алкилтио, алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано. Примеры арильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, фенил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинонил и т.п.“Aryl” means, unless otherwise indicated, a monovalent cyclic aromatic hydrocarbon radical containing one or more condensed rings, of which at least one ring is aromatic, which is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano. Examples of aryl radicals include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl, anthraquinonyl, and the like.
"Арилалкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный в любом положении одним или несколькими необязательно замещенным арильным радикалом, указанным выше. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, бензил, бензгидрил, тритил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и т.п.“Arylalkyl” means an alkyl radical as defined above, substituted at any position with one or more optionally substituted aryl radicals as defined above. Examples of arylalkyl radicals include, but are not limited to, benzyl, benzhydryl, trityl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and the like.
"Галоген" означает радикал фтора, брома, хлора, йода."Halogen" means a radical of fluorine, bromine, chlorine, iodine.
"Галогеналкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный в любом положении одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, 1-фторметил, 1,2-дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил и т.п.“Haloalkyl” means an alkyl radical as defined above, substituted at any position with one or more halogen atoms. Examples of haloalkyl radicals include, but are not limited to, 1-fluoromethyl, 1,2-difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, chloromethyl, and the like.
"Гетероарил" означает, если не указано иное, одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один или более циклов, включающих в цикле один, два или три гетероатома (выбранных из N, О или S), и необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкилтио, алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано. Примеры гетероарильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, пирролил, тиофенил, фурил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пиранил, оксадиазолил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.п.“Heteroaryl” means, unless otherwise indicated, a monovalent aromatic carbocyclic radical containing one or more rings, including one, two or three heteroatoms in the ring (selected from N, O or S), and optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano. Examples of heteroaryl radicals include, but are not limited to, pyrrolyl, thiophenyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyranyl, oxadiazolyl, pyranyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzothiodiazolyl, benzimidazolazolide, benzimidazolazolyl, benzimidazolazolyl, benzimidazolazolyl, benzimidazolazolyl, benzimidazolazolyl, benzimidazolazolide , isoindolyl, etc.
"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя гидроксигруппами при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной гидроксигруппы. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил и т.п.“Hydroxyalkyl” means an alkyl radical as defined above substituted with one or more, preferably one, two or three hydroxy groups, provided that no more than one hydroxy group is attached to one carbon atom. Examples of hydroxyalkyl radicals include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, and the like.
"Диаминоалкан" означает насыщенный углеводород линейного строения, содержащий от двух до четырех атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы. Примеры диаминоалканов включают без ограничения перечисленным 1,2-диаминоэтан, 1,2-диметиламиноэтан, 2-метиламиноэтиламин, 2-диметиламиноэтиламин, 1,3-диаминопропан и т.п."Diaminoalkane" means a saturated hydrocarbon of a linear structure containing from two to four carbon atoms, bonded to the two amino groups indicated above, provided that no more than one amino group is attached to one carbon atom. Examples of diaminoalkanes include, but are not limited to, 1,2-diaminoethane, 1,2-dimethylaminoethane, 2-methylaminoethylamine, 2-dimethylaminoethylamine, 1,3-diaminopropane and the like.
Термином "защитная группа" обозначается группа, подходящая для блокирования функциональной группы в условиях проведения реакции, как описано в литературе [Wuts P.G.M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N.-J., 2014, 1360]. Пример таких групп для блокирования аминогруппы включает трет-бутоксикарбонил (Вое), адамантилоксикарбонильную (Adoc), флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc).The term "protective group" refers to a group suitable for blocking a functional group under the conditions of the reaction, as described in the literature [Wuts P.G.M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N.-J., 2014, 1360]. An example of such groups for blocking an amino group includes tert-butoxycarbonyl (Boe), adamantyloxycarbonyl (Adoc), fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc).
Термин "изомеры" означает соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются "стереоизомерами". Атом углерода, связанный с четырьмя разными заместителями, называется "хиральным центром".The term "isomers" means compounds with the same molecular formula, but differing in the nature or sequence of chemical bonds or spatial arrangement of atoms. Isomers that differ in the spatial arrangement of atoms are called “stereoisomers”. A carbon atom bonded to four different substituents is called a “chiral center”.
"Инертный органический растворитель" означает растворитель, инертный в условиях описываемой в тексте реакции, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями."Inert organic solvent" means a solvent inert under the conditions described in the text of the reaction, including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxane, pyridine and the like. Unless otherwise indicated, the solvents used in the reactions of the present invention are inert solvents.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет, и, что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например термин "необязательно замещенный" при использовании в связи с термином "арил", "фенил", "бензил", "бензоил", "гетероарил" или "гетероциклил" означает арил, фенил, бензил, бензоил, гетероарил или гетероциклил, который необязательно и независимо содержит от одного до четырех заместителей, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкилтио, алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано и т.п.“Optional” or “optionally” means that a subsequent event or circumstance may occur, but does not necessarily occur, and that the description includes instances where this event or circumstance will occur and instances where it will not occur. For example, the term “optionally substituted” when used in connection with the term “aryl”, “phenyl”, “benzyl”, “benzoyl”, “heteroaryl” or “heterocyclyl” means aryl, phenyl, benzyl, benzoyl, heteroaryl or heterocyclyl, which is optional and independently contains from one to four substituents, preferably one or two substituents selected from the group consisting of alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano and the like.
"Сольваты" означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт."Solvates" means solvated forms containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent. Some compounds are able to retain a fixed number of solvent molecules in the crystal lattice, forming a solvate. Hydrates are formed if water is used as the solvent, and alcoholates are formed if the solvent is alcohol.
"Субъект" означает млекопитающих, т.е. любого члена класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека, приматов, сельскохозяйственных животных, лабораторных животных и т.п., предпочтительно человека. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол.“Subject” means mammals, i.e. any member of the mammalian class, including, but not limited to, humans, primates, farm animals, laboratory animals, and the like, preferably human. The term subject does not mean a specific age or gender.
"Таутомеры" означает соединения, структуры которых отличаются пространственным расположением атомов, но находятся в равновесном состоянии. Соединения формулы 7 могут содержать группы, которые могут находиться в таутомерном равновесии. Подразумевается, что, если соединения формулы 7 могут существовать в таутомерных формах, то настоящее изобретение включает все таутомерные формы, а названия соединений не исключают любую таутомерную форму."Tautomers" means compounds whose structures differ in the spatial arrangement of atoms, but are in equilibrium. The compounds of formula 7 may contain groups that may be in tautomeric equilibrium. It is understood that, if the compounds of formula 7 can exist in tautomeric forms, the present invention includes all tautomeric forms, and the names of the compounds do not exclude any tautomeric form.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для оказания фармакологического действия при лечении патологического состояния субъекта. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от типа соединения, патологического состояния подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.“Therapeutically effective amount” means an amount of a compound that, when administered to a subject to treat a pathological condition, is sufficient to exert a pharmacological effect in the treatment of the pathological condition of the subject. The therapeutically effective amount varies depending on the type of compound, the pathological condition of the subject to be treated, the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the method and form of administration, the opinion of the attending physician or practicing veterinarian and other factors.
"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции. Примеры уходящей группы включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, (такие, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси), алкокси, алкилтио, гидрокси и т.п.“Leaving group” means a group whose name is usually associated with its use in synthetic organic chemistry, i.e. means an atom or group that is substituted under reaction conditions. Examples of the leaving group include, but are not limited to, halogen, alkane or arylene sulfonyloxy (such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, thiomethyl, benzenesulfonyloxy, tosyloxy and thienyloxy), alkoxy, alkylthio, hydroxy and the like.
"Фармакологическое действие" означает термин, используемый в описании заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. Например, фармакологическое действие означает такие результаты воздействия, которые приводят к излечению или замедлению развития, предупреждению рецидива заболевания."Pharmacological action" means the term used in the description of the application, includes the results of exposure to the subject, in which the intended purpose of therapy is achieved. For example, a pharmacological action means such effects that lead to a cure or slow development, to prevent relapse of the disease.
"Фармацевтически приемлемый" означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции, и который обычно является безопасным, нетоксичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.“Pharmaceutically acceptable” means a material that is used in the manufacture of a pharmaceutical composition and which is generally safe, non-toxic, biologically or otherwise safe and includes material that is acceptable in both veterinary and pharmaceutical industries.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы (полиморфные образования) указанной кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния."Pharmaceutically acceptable salts" of a compound means salts that are pharmaceutically acceptable and possess the necessary pharmacological activity of the parent compound. Such salts include acid addition salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, or organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid, glutamic acid acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, methanesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable salts are intended to include solvates or crystalline forms (polymorphic formations) of said acid addition salt. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts of acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, sodium, potassium, calcium, zinc and magnesium salts.
"Хиральное соединение" означает соединение с одним или более хиральными центрами. Это соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать как в виде отдельных энантиомеров, так и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомеров, называется "рацемической смесью". Соединения, содержащие более одного хирального центра, могут существовать в виде индивидуального диастереомера или в виде смеси диастереомеров, которая называется "диастереомерной смесью". При наличии хирального центра, стереизомеры можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или 5) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация означает пространственное расположение заместителей у хирального центра. Указанные заместители, связанные с хиральным центром, классифицируются по правилу Кана, Ингольда и Прелога [Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 75, 413].“Chiral compound” means a compound with one or more chiral centers. This compound has two enantiomeric forms with opposite chirality and can exist both as individual enantiomers and as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomers is called a "racemic mixture." Compounds containing more than one chiral center may exist as an individual diastereomer or as a mixture of diastereomers, which is called a "diastereomeric mixture". In the presence of a chiral center, stereoisomers can be characterized by the absolute configuration (R or 5) of this chiral center. Absolute configuration means the spatial arrangement of the substituents at the chiral center. These substituents associated with the chiral center are classified according to the rules of Kahn, Ingold and Prelog [Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 75, 413].
"Циклический амин" означает циклическое, преимущественно насыщенное, соединение, в котором в образовании циклической системы участвует один атома азота. Примеры циклических аминов включают, без ограничения перечисленным, пиперидин, пирролидин, азепин и т.п.“Cyclic amine” means a cyclic, predominantly saturated, compound in which one nitrogen atom is involved in the formation of the cyclic system. Examples of cyclic amines include, but are not limited to, piperidine, pyrrolidine, azepine, and the like.
"Циклический диамин" означает циклическое, преимущественно насыщенное, соединение, в котором в образовании циклической системы участвуют два атома азота. Примеры циклических диаминов включают, без ограничения перечисленным, пиперазин, спиропиперазин, 1,4-диазепин, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и т.п."Cyclic diamine" means a cyclic, predominantly saturated, compound in which two nitrogen atoms participate in the formation of the cyclic system. Examples of cyclic diamines include, but are not limited to, piperazine, spiropiperazine, 1,4-diazepine, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
Типичные соединения по изобретению, способы их синтеза и биологическая активность приводятся в ряде примеров, описанных ниже.Typical compounds of the invention, methods for their synthesis, and biological activity are provided in a number of examples described below.
Пример 1Example 1
1,4-Диоксид 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1а)1,4-Dioxide 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1a)
К раствору 75 мг (0.25 ммоль) 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=F, схема А), полученного по методу [РСТ Int. Appl. WO 2015167350, 2015], в тетрагидрофуране (4 мл) прибавляют JV-Boc-пиперазин (93 мг, 0.50 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 40°С. После завершения реакции (контроль по ТСХ) реакционную смесь экстрагируют этилацететом (2×10 мл), органический слой промывают водным (1%) раствором соляной кислоты (5 мл) и дистиллированной водой (10 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 50:1). Получают 103 мг (89%) Вос-производного 7-1а. Полупродукт растворяют в хлороформе (4 мл), прибавляют насыщенный раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл) и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь упаривают, а остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде (2 мл), горячий раствор фильтруют, прибавляют ацетон (10 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) для осаждения продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2:1, 10 мл), диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают 64 мг (72%) 7-1а в виде оранжевого порошка. Т.пл. 215-217°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - Н3РО4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=11.5 мин, чистота 95.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 227, 235, 297, 341, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., (J, Гц): 9.62 (с, 2Н, NH2 +); 8.29 (д, J=12.8, 1Н, Н-8); 7.86 (д, J=8.1, 1H, Н-5); 7.74-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.63-7.61 (м, 3Н, С6Н5); 3.63 (уш.м, 4Н, N(CH2)2); 3.30 (уш.м, 4Н, H2N(CH2)2). Найдено: m/z (ESI), 366.1355. [М+Н]+ C19H17FN5O2 +. Вычислено: 366.1361.To a solution of 75 mg (0.25 mmol) of 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxide (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, Scheme A) obtained by method [PCT Int. Appl. WO 2015167350, 2015], in tetrahydrofuran (4 ml), JV-Boc piperazine (93 mg, 0.50 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at 40 ° C. After completion of the reaction (TLC control), the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml), the organic layer was washed with aqueous (1%) hydrochloric acid (5 ml) and distilled water (10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (chloroform-methanol, 50: 1). Obtain 103 mg (89%) of the Boc derivative 7-1a. The intermediate was dissolved in chloroform (4 ml), a saturated solution of HCl in diethyl ether (2 ml) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was dissolved in boiling distilled water (2 ml), the hot solution was filtered, acetone (10 ml) was added. ) and diethyl ether (10 ml) to precipitate the product. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2: 1, 10 ml), diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). 64 mg (72%) of 7-1a are obtained as an orange powder. Mp 215-217 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 11.5 min, 95.7% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 227, 235, 297, 341, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d, (J, Hz): 9.62 (s, 2H, NH 2 + ); 8.29 (d, J = 12.8, 1H, H-8); 7.86 (d, J = 8.1, 1H, H-5); 7.74-7.71 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.63-7.61 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.63 (br.m, 4H, N (CH 2 ) 2 ); 3.30 (br.m, 4H, H 2 N (CH 2 ) 2 ) Found: m / z (ESI), 366.1355. [M + H] + C 19 H 17 FN 5 O 2 + Calculated: 366.1361.
Пример 2Example 2
1,4-Диоксид 7-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1b)1,4-dioxide 7- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1b)
К раствору 85 мг (0.25 ммоль) 6-(4-Вос-пиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-Вос-пиперазин-1-ил, схема Б) и 40 мг (0.275 ммоль) 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=С6Н5, схема Б) в этаноле (4 мл) прибавляют карбонат калия (7 мг; 0.05 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - хлороформ. Получают 73 мг (62%) Вос-производного 7-1b. Полупродукт растворяют в хлороформе (5 мл), прибавляют насыщенный раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл), перемешивают 30 мин и упаривают реакционную смесь. Остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде (2 мл), горячий раствор фильтруют, прибавляют ацетон (10 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) для осаждения продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2:1, 10 мл), диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают 56 мг (56%) 7-1b в виде оранжевого порошка. Т.пл. 233-235°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=294 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (30 мин): Rt=15.6 мин, чистота 99.6%. УФ-спектр, нм (EtOH): 226, 236, 298, 341, 417. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., (Jt Гц): 9.41 (уш. с, 2Н, NH2 +); 8.28 (д, J=13.0, 1Н, Н-5); 7.82 (д, J=8.3, 1Н, Н-8); 7.75-7.70 (м, 2Н, С6Н5); 7.64-7.59 (м, 3Н, С6Н5); 3.60-3.54 (уш.м, 4Н, N(CH2)2); 3.34-3.28 (уш.м, 4Н, H2N(CH2)2). Найдено: m/z (ESI), 366.1341. [М+Н]+ C19H17FN5O2 +. Вычислено: 366.1361.To a solution of 85 mg (0.25 mmol) of 6- (4-Boc-piperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 4-Boc-piperazin-1-yl, Scheme B) and 40 mg (0.275 mmol) of 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B) in ethanol (4 ml), potassium carbonate (7 mg; 0.05 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. Precipitated precipitate filtered and recrystallized from a mixture of petroleum ether - chloroform. 73 mg (62%) of the Boc derivative 7-1b are obtained. The intermediate was dissolved in chloroform (5 ml), a saturated solution of HCl in diethyl ether (2 ml) was added, stirred for 30 minutes and the reaction mixture was evaporated. The residue was dissolved in boiling distilled water (2 ml), the hot solution was filtered, acetone (10 ml) and diethyl ether (10 ml) were added to precipitate the product. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2: 1, 10 ml), diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). 56 mg (56%) of 7-1b are obtained as an orange powder. Mp 233-235 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 294 nm, eluent: А - H 3 PO 4 (0.01 М) pH = 2.6, В - MeCN; gradient В 15 → 70% ( 30 min): Rt = 15.6 min, purity 99.6%. UV spectrum, nm (EtOH): 226, 236, 298, 341, 417. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d, (J t Hz): 9.41 (br.s, 2H, NH 2 + ); 8.28 (d, J = 13.0, 1H, H-5); 7.82 (d, J = 8.3, 1H, H-8 ); 7.75-7.70 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.64-7.59 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.60-3.54 (br.m, 4H, N (CH 2 ) 2 ); 3.34- 3.28 (broad m, 4H, H 2 N (CH 2 ) 2 ). Found: m / z (ESI), 366.1341. [M + H] + C 19 H 17 FN 5 O 2 + . Calculated: 366.1361.
Пример 3Example 3
1,4-Диоксид 7-(пиперазин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1с)1,4-dioxide 7- (piperazin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1s)
К раствору 100 мг (0.30 ммоль) 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А), полученного по методу [Vicente Е. et al. Eur.J. Med. Chem., 2008, 43, 1903], и N-Boc-пиперазина (465 мг, 2.5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) прибавляют 4-(N,N-диметиламино)пиридин (2 мг, 0.02 ммоль), триэтиламин (30 мг, 0.3 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре 24 ч. После завершения реакции в реакционную смесь прибавляют ледяную воду (10 мл) и оставляют охлаждаться 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 103 мг (89%) Вос-производного 7-1. Полупродукт растворяют в хлороформе (5 мл), прибавляют насыщенный раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл) и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь упаривают, а остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде (2 мл), горячий раствор фильтруют, прибавляют ацетон (20 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) для осаждения продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2:1, 10 мл), диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают 58 мг (58%) 7-1 с в виде красных кристаллов. Т. пл. 163-165°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.25 мин, чистота 95.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 223, 301, 367, 479. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., (J, Гц): 9.65 (уш.с, 1Н, NH2 +); 8.32 (д, J=9.5, 1Н, Н-5); 7.88 (д, J=9.7, 1Н, Н-6); 7.79-7.44 (м, 6Н, С6Н5, Н-8); 3.78 (м, 4Н, СН2); 3.56-3.39 (м, 4Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 348.1442. [М+Н]+ C19H18N5O2 +. Вычислено: 348.1455.To a solution of 100 mg (0.30 mmol) of 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxide (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, Scheme A) obtained by the method [ Vicente E. et al. Eur.j. Med. Chem., 2008, 43, 1903], and N-Boc-piperazine (465 mg, 2.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml) 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (2 mg, 0.02 mmol) are added. ), triethylamine (30 mg, 0.3 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, ice water (10 ml) is added to the reaction mixture and left to cool for 1 hour. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. Obtain 103 mg (89%) of the Boc derivative 7-1. The intermediate was dissolved in chloroform (5 ml), a saturated solution of HCl in diethyl ether (2 ml) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was dissolved in boiling distilled water (2 ml), the hot solution was filtered, acetone (20 ml) was added. ) and diethyl ether (10 ml) to precipitate the product. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2: 1, 10 ml), diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). 58 mg (58%) of 7-1 s are obtained as red crystals. T. pl. 163-165 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.25 min, purity 95.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 223, 301, 367, 479. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm , (J, Hz): 9.65 (br s, 1H, NH 2 + ); 8.32 (d, J = 9.5, 1H, H-5); 7.88 (d, J = 9.7, 1H, H-6); 7.79-7.44 (m, 6H, C 6 H 5 , H-8); 3.78 (m, 4H, CH 2 ); 3.56-3.39 (m, 4H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 348.1442 . [M + H] + C 19 H 18 N 5 O 2 + Calculated: 348.1455.
Пример 4Example 4
1,4-Диоксид 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1d)1,4- Dioxide 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1d)
К раствору 100 мг (0.30 ммоль) 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=Cl, Z=Cl, схема А), полученного по методу [Vicente Е. et al. Eur.J. Med. Chem., 2008, 43, 1903], в N,N-диметилформамиде (5 мл) прибавляют пиперазин (300 мг, 2.7 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. После завершения реакции (контроль по ТСХ) в реакционную смесь прибавляют ледяную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 101 мг (89%) свободного основания 7-1d. Полупродукт суспендируют в метаноле (5 мл), прибавляют насыщенный раствор HCl в диэтиловом эфире (2 мл) и перемешивают 30 мин. Смесь упаривают, а остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде (2 мл), горячий раствор фильтруют, прибавляют ацетон (10 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) для осаждения продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2:1, 10 мл), затем диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают 89 мг (79%) 7-1d в виде оранжевого порошка. Т. пл. 235-236°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - Н3РО4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=13.3 мин, чистота 95.6%. УФ-спектр, нм (EtOH): 246, 302, 346, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.68 (уш.с, 2Н, NH2 +); 8.53 (с, 1Н, Н-8); 7.96 (с, 1Н, Н-5); 7.75-7.61 (м, 5Н, С6Н5); 3.50 (уш.с, 4Н, СН2); 3.30 (уш.с, 4Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 382.1046. [М+Н]+ C19H17ClN5O2 +. Вычислено: 382.1065.To a solution of 100 mg (0.30 mmol) of 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxide (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, Scheme A) obtained by the method of [Vicente E. et al. Eur.j. Med. Chem., 2008, 43, 1903], piperazine (300 mg, 2.7 mmol) was added in N, N-dimethylformamide (5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction (TLC control), was added to the reaction mixture ice water (10 ml). The precipitate formed is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from acetonitrile. 101 mg (89%) of 7-1d free base are obtained. The intermediate was suspended in methanol (5 ml), a saturated solution of HCl in diethyl ether (2 ml) was added and stirred for 30 minutes. The mixture was evaporated, and the residue was dissolved in boiling distilled water (2 ml), the hot solution was filtered, acetone (10 ml) and diethyl ether (10 ml) were added to precipitate the product. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2: 1, 10 ml), then with diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). 89 mg (79%) of 7-1d are obtained as an orange powder. T. pl. 235-236 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 13.3 min, purity 95.6%. UV spectrum, nm (EtOH): 246, 302, 346, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 9.68 (br.s, 2Н, NH 2 + ); 8.53 (s, 1Н, Н-8); 7.96 (s, 1Н, Н-5); 7.75-7.61 (m, 5Н, С 6 H 5 ); 3.50 (br.s, 4H, CH 2 ); 3.30 (br.s, 4H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 382.1046. [M + H] + C 19 H 17 ClN 5 O 2 + Calculated: 382.1065.
Пример 5Example 5
1,4-Диоксид 3-(4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1е)1,4- Dioxide 3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperazin-1-yl) -6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1e)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 2, из 6-(4-Вос-пиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-Вос-пиперазин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-(4-метоксифенил)пропанонитрила (X=4-метоксифенил, схема Б). Выход 51%. Т. пл. 241-243°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=345 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.5 мин, чистота 95.1%. УФ-спектр, нм (EtOH): 222, 279, 300, 347, 404. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.51 (с, 2Н, +NH2); 8.26 (д, J=13.1, 1Н, Н-5); 7.80 (д, J=7.9, 1H, Н-8); 7.70 (д, J=8.5, 2Н, С6Н4); 7.15 (2Н, д, J=8.5, С6Н4); 3.86 (с, 3Н, СН3); 3.61-3.55 (уш.м, 4Н, СН2); 3.33-3.28 (уш.м, 4Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 396.1359. [М+Н]+ C20H19FN5O3 +. Вычислено: 396.1466.Obtained by the method similar to that described in example 2, from 6- (4-Boc-piperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 4-Boc-piperazin-1-yl, scheme B) and 3-oxo-3- (4-methoxyphenyl) propanonitrile (X = 4-methoxyphenyl, Scheme B). Yield 51%. T. pl. 241-243 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 345 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.5 min, purity 95.1%. UV spectrum, nm (EtOH): 222, 279, 300, 347, 404. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 9.51 (s, 2H, + NH 2 ); 8.26 (d, J = 13.1, 1H, H-5); 7.80 (d, J = 7.9, 1H, H-8); 7.70 (d, J = 8.5, 2H, C 6 H 4 ); 7.15 (2H, d, J = 8.5, C 6 H 4 ); 3.86 (s, 3H, CH 3 ); 3.61-3.55 (br.m, 4H , CH 2 ); 3.33-3.28 (br.m, 4H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 396.1359. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 3 + . Calculated: 396.1466.
Пример 6Example 6
1,4-Диоксид 7-(пиперазин-1-ил)-6-фторо-3-(4-хлорофенил)хиноксалин-2-карбонитрила метансульфонат (7-1f)1,4-dioxide 7- (piperazin-1-yl) -6-fluoro-3- (4-chlorophenyl) quinoxaline-2-carbonitrile methanesulfonate (7-1f)
К раствору 85 мг (0.25 ммоль) 6-(4-Вос-пиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-Вос-пиперазин-1-ил, схема Б) и 40 мг (0.275 ммоль) 3-оксо-3-(4-хлорофенил)пропанонитрила (X=4-хлорофенил, схема Б) в этаноле (4 мл) прибавляют карбонат калия (7 мг, 0.05 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - хлороформ. Получают 80 мг (69%) Вос-производного 7-1f. Полупродукт растворяют в хлороформе (5 мл), прибавляют раствор метансульфокислоты (73 мг, 0.75 ммоль) в хлороформе (1 мл) и перемешивают 2 ч. Смесь упаривают, а остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде (2 мл), горячий раствор фильтруют, прибавляют ацетон (10 мл) и диэтиловый эфир (10 мл) для осаждения продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2:1, 10 мл), диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают 72 мг (62%) 7-1f в виде оранжевого порошка. Т. пл. 245-247°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=280 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=16.5 мин, чистота 97.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 219, 243, 283, 297, 367, 412. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.99 (уш. с, 2Н, +NH2); 8.26 (д, J=12.9, 1Н, Н-5); 7.81 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 7.79-7.74 (м, 2Н, С6Н4); 7.73-7.68 (д, J=8.5, 2Н, СбН4); 3.60-3.54 (уш.м, 4Н, СН2); 3.45-3.40 (уш.м, 2Н, СН2); 3.33-3.30 (уш.м, 2Н, СН2); 2.40 (с, 3Н, CH3SO3 -). Найдено: m/z (ESI), 400.0966. [М+Н]+ C19H16ClFN5O2 +. Вычислено: 400.0971.To a solution of 85 mg (0.25 mmol) of 6- (4-Boc-piperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 4-Boc-piperazin-1-yl, Scheme B) and 40 mg (0.275 mmol) 3-oxo-3- (4-chlorophenyl) propanonitrile (X = 4-chlorophenyl, Scheme B) in ethanol (4 ml), potassium carbonate (7 mg, 0.05 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature 12 h. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from a mixture of petroleum ether - chloroform. Obtain 80 mg (69%) of the Boc derivative 7-1f. The intermediate was dissolved in chloroform (5 ml), a solution of methanesulfonic acid (73 mg, 0.75 mmol) in chloroform (1 ml) was added and stirred for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was dissolved in boiling distilled water (2 ml), the hot solution was filtered and added acetone (10 ml) and diethyl ether (10 ml) to precipitate the product. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2: 1, 10 ml), diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). 72 mg (62%) of 7-1f are obtained in the form of an orange powder. T. pl. 245-247 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 280 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 16.5 min, purity 97.2%. UV spectrum, nm (EtOH): 219, 243, 283, 297, 367, 412. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.99 (br s, 2H, + NH 2 ); 8.26 (d, J = 12.9, 1H, H-5); 7.81 (d, J = 8.1, 1H, H- 8); 7.79-7.74 (m, 2H, C 6 H 4 ); 7.73-7.68 (d, J = 8.5, 2H, C b H 4 ); 3.60-3.54 (br.m, 4H, CH 2 ); 3.45 -3.40 (br.m, 2H, CH 2 ); 3.33-3.30 (br.m, 2H, CH 2 ); 2.40 (s, 3H, CH 3 SO 3 - ). Found: m / z (ESI), 400.0966 [M + H] + C 19 H 16 ClFN 5 O 2 + Calculated: 400.0971.
Пример 7Example 7
1,4-Диоксид 7-(пиперазин-1-ил)-3-(n-толил)-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила метансульфонат (7-1g)1,4-dioxide 7- (piperazin-1-yl) -3- (n-tolyl) -6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile methanesulfonate (7-1g)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 6, из 6-(4-Вос-пиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-Вос-пиперазин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-(n-толил)пропанонитрила (X=n-толил, схема Б). Выход 54%. Т. пл. 244-245°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=280 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=18.9 мин, чистота 98.5%. УФ-спектр, нм (EtOH): 218, 253, 281, 350, 439. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.99 (уш. с, 2Н, +NH2); 8.25 (д, J=13.1, 1Н, Н-5); 7.79 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 7.63 (д, J=8.1, 2Н, С6Н4); 7.41 (д, 2Н, J=7.9, С6Н4); 3.60-3.51 (уш.м, 4Н, СН2); 3.40-3.32 (уш.м, 4Н, СН2); 2.42 (с, 3Н, CH3C6H4); 2.41 (с, 3Н, CH3SO3 -). Найдено: m/z (ESI), 380.1501. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 6, from 6- (4-Boc-piperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 4-Boc-piperazin-1-yl, scheme B) and 3-oxo-3- (n-tolyl) propanonitrile (X = n-tolyl, Scheme B). Yield 54%. T. pl. 244-245 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 280 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 15 → 70% ( 35 min): Rt = 18.9 min, purity 98.5%. UV spectrum, nm (EtOH): 218, 253, 281, 350, 439. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 8.99 (br s, 2H, + NH 2 ); 8.25 (d, J = 13.1, 1H, H-5); 7.79 (d, J = 8.1, 1H, H-8) ; 7.63 (d, J = 8.1, 2H, C 6 H 4 ); 7.41 (d, 2H, J = 7.9, C 6 H 4 ); 3.60-3.51 (br.m, 4H, CH 2 ); 3.40-3.32 (br.m, 4H, CH 2 ); 2.42 (s, 3H, CH 3 C 6 H 4 ); 2.41 (s, 3H, CH 3 SO 3 - ). Found: m / z (ESI), 380.1501. [ M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + Calculated: 380.1517.
Пример 8Example 8
1,4-Диоксид 7-(пиперазин-1-ил)-6-фторо-3-(3-фторофенил)хиноксалин-2-карбонитрила метансульфонат (7-1h)1,4-dioxide 7- (piperazin-1-yl) -6-fluoro-3- (3-fluorophenyl) quinoxaline-2-carbonitrile methanesulfonate (7-1h)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 6, из 6-(4-Вос-пиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-Вос-пиперазин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-(3-фторофенил)пропанонитрила (X=3-фторофенил, схема Б). Выход 48%. Т. пл. 240-241°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=280 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.96 мин, чистота 98.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 221, 241, 286, 368. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.95 (уш. с, 2Н, +NH2); 8.27 (д, J=13.1, 1Н, Н-5); 7.82 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 7.77-7.64 (м, 1Н, С6Н5); 7.62-7.54 (м, 2Н, С6Н5); 7.52-7.45 (м, 1H, С6Н5); 3.60-3.52 (уш.м, 4Н, СН2); 3.41-3.28 (уш.м, 4Н, СН2); 2.37 (с, 3Н, CH3SO3 -). Найдено: m/z (ESI), 384.1263. [М+Н]+ C19H16F2N5O2 +. Вычислено: 384.1267.Obtained by the method similar to that described in example 6, from 6- (4-Boc-piperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 4-Boc-piperazin-1-yl, scheme B) and 3-oxo-3- (3-fluorophenyl) propanonitrile (X = 3-fluorophenyl, Scheme B). Yield 48%. T. pl. 240-241 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 280 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.96 min, purity 98.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 221, 241, 286, 368. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.95 (br.s, 2H, + NH 2 ); 8.27 (d, J = 13.1, 1H, H-5); 7.82 (d, J = 8.1, 1H, H-8); 7.77 -7.64 (m, 1H, C 6 H 5 ); 7.62-7.54 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.52-7.45 (m, 1H, C 6 H 5 ); 3.60-3.52 (br.m, 4H , CH 2 ); 3.41-3.28 (br m, 4H, CH 2 ); 2.37 (s, 3H, CH 3 SO 3 - ). Found: m / z (ESI), 384.1263. [M + H] + C 19 H 16 F 2 N 5 O 2 + Calculated: 384.1267.
Пример 9Example 9
1,4-Диоксид 6-(пиперазин-1-ил)-3-(2-тиенил)-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1i)1,4-dioxide 6- (piperazin-1-yl) -3- (2-thienyl) -7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1i)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-(2-тиенил)-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и N-Boc-пиперазина. Выход 59%. Т. пл. >250°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4,6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.5 мин, чистота 95.3%. УФ-спектр, нм (EtOH): 225, 336, 415. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 8.46 (уш. с, 2Н, +NH2); 8.43-8.42 (уш.м, 1Н, C4H3S); 8.25 (д, J=12.6, 1H, Н-8); 8.12-8.09 (уш.м, 1Н, C4H3S); 7.90 (д, J=8.1, 1Н, Н-5); 7.43-7.40 (м, 1Н, C4H3S); 3.67-3.62 (уш.м, 4Н, СН2); 3.32-3.29 (уш.м, 4Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 380.1513. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4- dioxide 3- (2-thienyl) -6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F Scheme A) and N-Boc piperazine. Yield 59%. T. pl. > 250 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60 % (30 min): Rt = 12.5 min, purity 95.3%. UV spectrum, nm (EtOH): 225, 336, 415. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm. : 8.46 (br s, 2H, + NH 2 ); 8.43-8.42 (br, 1H, C 4 H 3 S); 8.25 (d, J = 12.6, 1H, H-8); 8.12-8.09 ( br.m., 1H, C 4 H 3 S); 7.90 (d, J = 8.1, 1Н, Н-5); 7.43-7.40 (m, 1Н, C 4 H 3 S); 3.67-3.62 (br. , 4H, CH 2 ); 3.32-3.29 (br.m, 4H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 380.1513. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 380.1517.
Пример 10Example 10
1,4-Диоксид 6-(пиперазин-1-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-1j)1,4-dioxide 6- (piperazin-1-yl) -3- (pyridin-4-yl) -7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1j)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-(пиридин-4-ил)-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и N-Boc-пиперазина. Выход 43%. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4,6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2,6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.3 мин, чистота 96.1%. УФ-спектр, нм (EtOH): 226, 338, 419. Найдено: m/z (ESI), 367.1319. [М+Н]+ C18H16FN6O2 +. Вычислено: 367.1313.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4- dioxide 3- (pyridin-4-yl) -6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, Scheme A) and N-Boc-piperazine. Yield 43%. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% (30 min): Rt = 10.3 min, purity 96.1%. UV spectrum, nm (EtOH): 226, 338, 419. Found: m / z (ESI), 367.1319. [M + H] + C 18 H 16 FN 6 O 2 + . Calculated: 367.1313.
Пример 11Example 11
1,4-Диоксид 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-2а)1,4-dioxide 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-2a)
К раствору 65 мг (0.25 ммоль) 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-метилпиперазин-1-ил, схема Б) и 40 мг (0.275 ммоль) 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=C6H5, схема Б) в этаноле (4 мл) прибавляют карбонат калия (7 мг; 0.05 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - хлороформ. Получают 72 мг (73%) свободного основания 7-2а. Продукт растворяют в хлороформе (4 мл). К полученному раствору прибавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (1 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь упаривают, а остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде (2 мл), после чего к горячему раствору прибавляют ацетон (6 мл) и диэтиловый эфир (10 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2-1, 10 мл), диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают гидрохлорид 7-2а в виде оранжевого порошка. Выход 74 мг (66%). Т. пл. 218-220°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4,6×250 мм, LW=290 нм, элюент: А-H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В-MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=15.7 мин, чистота 97.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 220, 242, 291, 359. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.48 (уш.с, 1H, +NHCH3); 8.27 (д, J=13.1, 1Н, Н-5); 7.82 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 7.74-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.60 (м, 3Н, С6Н5); 3.84 (уш.м, 2Н, СН2); 3.50 (уш.м, 4Н, СН2); 3.27 (уш.м, 2Н, СН2); 2.82 (с, 3Н, +NHCH3). Найдено: m/z (ESI), 380.1491. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.To a solution of 65 mg (0.25 mmol) of 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxan (9, Z = F, Y = 4-methylpiperazin-1-yl, Scheme B) and 40 mg (0.275 mmol) 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B) in ethanol (4 ml), potassium carbonate (7 mg; 0.05 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The precipitate was filtered off and recrystallized. from a mixture of petroleum ether - chloroform. 72 mg (73%) of free base 7-2a are obtained. The product was dissolved in chloroform (4 ml). A saturated solution of HCl in diethyl ether (1 ml) was added to the resulting solution, and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated, and the residue was dissolved in boiling distilled water (2 ml), after which acetone (6 ml) and diethyl ether (10 ml) were added to the hot solution. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2-1, 10 ml), diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). Hydrochloride 7-2a is obtained in the form of an orange powder. Yield 74 mg (66%). T. pl. 218-220 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 290 nm, eluent: A-H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B-MeCN; gradient B 15 → 70 % (35 min): Rt = 15.7 min, purity 97.7%. UV spectrum, nm (EtOH): 220, 242, 291, 359. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 11.48 (br.s, 1H, + NHCH 3 ); 8.27 (d, J = 13.1, 1H, H-5); 7.82 (d, J = 8.1, 1H, H-8) ; 7.74-7.71 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.61-7.60 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.84 (br.m, 2H, CH 2 ); 3.50 (br.m, 4H, CH 2 ); 3.27 (br m, 2H, CH 2 ); 2.82 (s, 3H, + NHCH 3 ). Found: m / z (ESI), 380.1491. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 380.1517.
Пример 12Example 12
1,4-Диоксид 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-2b)1,4-dioxide 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-2b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А) и N-метилпиперазина. Выход 90%. Т. пл. 159-161°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.6 мин, чистота 96.9%. УФ-спектр, нм (EtOH): 299, 368, 472. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.30 (д, J=9.7, 1Н, Н-5); 7.87 (дд, J=9.7, J=2.7, 1Н, Н-6); 7.72 (тд, J=3.8, J=2.2, 2Н, С6Н5); 7.61-7.56 (м, 3Н, С6Н5, Н-8); 7.49 (д, J=2.69, 1H, С6Н5); 3.55-3.46 (м, 4Н, СН2); 2.50-2.44 (м, 4Н, СН2); 2.25 (с, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 362.1636. [М+Н]+ C20H20N5O2 +. Вычислено: 362.1612.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and N methylpiperazine. Yield 90%. T. pl. 159-161 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.6 min, 96.9% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 299, 368, 472. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J , Hz): 8.30 (d, J = 9.7, 1H, H-5); 7.87 (dd, J = 9.7, J = 2.7, 1H, H-6); 7.72 (td, J = 3.8, J = 2.2, 2H, C 6 H 5 ); 7.61-7.56 (m, 3H, C 6 H 5 , H-8); 7.49 (d, J = 2.69, 1H, C 6 H 5 ); 3.55-3.46 (m, 4H, CH 2 ); 2.50-2.44 (m, 4H, CH 2 ); 2.25 (s, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI), 362.1636. [M + H] + C 20 H 20 N 5 O 2 + . Calculated: 362.1612.
Пример 13Example 13
1,4-Диоксид 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-2с)1,4- dioxide 6- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-2s)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=Cl, Z=Сl, схема А) и N-метилпиперазина. Выход 93%. Т. пл. 195-196°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=13.2 мин, чистота 95.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 228, 246, 302, 343, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.48 (с, 1Н, Н-8); 7.91 (с, 1Н, Н-5); 7.81-7.54 (м, 5Н, С6Н5); 3.25 (уш.с, 4Н, N-CH2); 2.58 (уш.с, 4Н, СН2); 2.26 (с, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 396.1216. [М+Н]+ C20H19ClN5O2 +. Вычислено: 396.1222.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxalin-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, scheme A) and N-methylpiperazine. Yield 93%. T. pl. 195-196 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 13.2 min, purity 95.7%. UV spectrum, nm (EtOH): 228, 246, 302, 343, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d. (J, Hz): 8.48 (s, 1H, H-8); 7.91 (s, 1H, H-5); 7.81-7.54 (m, 5H, C 6 H 5 ); 3.25 (br.s, 4H, N-CH 2 ); 2.58 (br s, 4H, CH 2 ); 2.26 (s, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI), 396.1216. [M + H] + C 20 H 19 ClN 5 O 2 + Calculated: 396.1222.
Пример 14Example 14
1,4-Диоксид 6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-3а)1,4- Dioxide 6- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-3a)
К раствору 75 мг (0.25 ммоль) 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А), полученного по методу [РСТ Int. Appl. WO 2015167350, 2015], в тетрагидрофуране (4 мл) прибавляют N-этилпиперазин (65.0 мкл, 0.5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь 1 ч при 40°С. После завершения реакции (контроль по ТСХ) продукт экстрагируют этилацететом (2×10 мл), органический слой промывают дистиллированной водой (2×10 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ-метанол, 50:1). Получают 80 мг (84%) свободного основания 7-3а. Продукт растворяют в хлороформе (7 мл), прибавляют насыщенный раствор HCl в диэтиловом эфире (1 мл) и перемешивают смесь 30 минут. Реакционную смесь упаривают, а остаток растворяют в кипящей дистиллированной воде, горячий раствор фильтруют, прибавляют смесь ацетон-диэтиловый эфир (3:1) для осаждения продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью ацетон-диэтиловый эфир (2:1, 10 мл), диэтиловым эфиром (2×10 мл) и гексаном (10 мл). Получают 26 мг (30%) 7-3а в виде оранжевого порошка. Т. пл. 210-211°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 40→60% (30 мин): Rt=12.3 мин, чистота 95.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 226, 237, 259, 296, 318, 341, 410. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц):. 10.74 (уш.с, 1Н, +NH-Et); 8.31 (д, J=12.6, 1Н, Н-8); 7.87 (д, J=8.1, 1Н, Н-5); 7.77-7.69 (м, 2Н, С6Н5); 7.64-7.59 (м, 3Н, С6Н5); 3.99-3.74 (уш.м, 4Н, СН2); 3.47-3.40 (уш.м, 4Н, СН2); 3.20-3.13 (уш.м, 2Н, +NHCH2CH3); 1.30-1.21 (т, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 394.1640. [М+Н]+ C21H21FN5O2 +. Вычислено: 394.1674.To a solution of 75 mg (0.25 mmol) of 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-dioxide (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, Scheme A) obtained by method [PCT Int. Appl. WO 2015167350, 2015], in tetrahydrofuran (4 ml) N-ethylpiperazine (65.0 μl, 0.5 mmol) is added and the reaction mixture is stirred for 1 h at 40 ° C. After completion of the reaction (TLC control), the product was extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml), the organic layer was washed with distilled water (2 × 10 ml), dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (chloroform-methanol, 50: 1). Obtain 80 mg (84%) of free base 7-3a. The product was dissolved in chloroform (7 ml), a saturated solution of HCl in diethyl ether (1 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated, and the residue was dissolved in boiling distilled water, the hot solution was filtered, acetone-diethyl ether (3: 1) was added to precipitate the product. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of acetone-diethyl ether (2: 1, 10 ml), diethyl ether (2 × 10 ml) and hexane (10 ml). 26 mg (30%) of 7-3a are obtained as an orange powder. T. pl. 210-211 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 40 → 60% ( 30 min): Rt = 12.3 min, purity 95.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 226, 237, 259, 296, 318, 341, 410. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 10.74 (br s, 1H, + NH-Et); 8.31 (d, J = 12.6, 1H, H-8); 7.87 (d, J = 8.1, 1H, H-5); 7.77-7.69 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.64-7.59 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.99-3.74 (br.m, 4H, CH 2 ); 3.47 -3.40 (br.m, 4H, CH 2 ); 3.20-3.13 (br.m, 2Н, + NHCH 2 CH 3 ); 1.30-1.21 (t, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI) 394.1640. [M + H] + C 21 H 21 FN 5 O 2 + Calculated: 394.1674.
Пример 15Example 15
1,4-Диоксид 3-фенил-7-(4-этилпиперазин-1-ил)хиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-3b)1,4-Dioxide 3-phenyl-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) quinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-3b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А) и N-этилпиперазина. Выход 97%. Т. пл. 165-167°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А-H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=11.1 мин, чистота 95.1%. УФ-спектр, нм (EtOH): 222, 300, 367, 476. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.2 (уш.с, 1Н, +NH-Et); 8.36 (д, J=9.5, 1Н, Н-5); 7.91 (дд, J=9.5, J=2.6, 1Н, Н-6); 7.75-7.59 (м, 6Н, С6Н5, Н-8); 4.27 (т, J=12.8, 2Н, СН2); 3.61 (т, J=12.4, 2Н, СН2); 3.52-3.47 (м, 2Н, CH2CH3); 3.23-3.06 (м, 4Н, СН2); 1.31 (т, J=7.3, 2Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 376.1737. [М+Н]+ C21H22N5O2 +. Вычислено: 376.1768.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and N ethyl piperazine. Yield 97%. T. pl. 165-167 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: А-H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, V - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 11.1 min, purity 95.1%. UV spectrum, nm (EtOH): 222, 300, 367, 476. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 11.2 (br.s, 1Н, + NH-Et); 8.36 (d, J = 9.5, 1Н, Н-5); 7.91 (dd, J = 9.5, J = 2.6, 1Н, Н -6); 7.75-7.59 (m, 6Н, С 6 Н 5 , Н-8); 4.27 (t, J = 12.8, 2Н, СН 2 ); 3.61 (t, J = 12.4, 2Н, СН 2 ); 3.52-3.47 (m, 2H, CH 2 CH 3 ); 3.23-3.06 (m, 4H, CH 2 ); 1.31 (t, J = 7.3, 2H, CH 3 ). Found: m / z (ESI), 376.1737 . [M + H] + C 21 H 22 N 5 O 2 + Calculated: 376.1768.
Пример 16Example 16
1,4-Диоксид 3-фенил-7-хлоро-6-(4-этилпиперазин-1-ил)хиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-3с)1,4-Dioxide 3-phenyl-7-chloro-6- (4-ethylpiperazin-1-yl) quinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-3s)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=Cl, Z=Cl, схема А) и N-этилпиперазина. Выход 78%. Т. пл. 200-201°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=14.2 мин, чистота 95.5%. УФ-спектр, нм (EtOH): 246, 301, 343, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.46 (уш.с, 1Н, +NH-Et); 8.55 (с, 1H, Н-8); 7.98 (с, 1Н, Н-5); 7.75-7.62 (м, 5Н, С6Н5); 3.89-3.51 (м, 6Н, СН2, CH3CH2); 3.25-3.11 (м, 4Н, СН2); 1.31 (т, J=6.0, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 410.1395. [М+Н]+ C21H21ClN5O2 +. Вычислено: 410.1378.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, scheme A) and N-ethylpiperazine. Yield 78%. T. pl. 200-201 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 14.2 min, 95.5% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 246, 301, 343, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 11.46 (br s, 1H, + NH-Et); 8.55 (s, 1H, H-8); 7.98 (s, 1H, H-5); 7.75-7.62 (m, 5H, C 6 H 5 ); 3.89-3.51 (m, 6H, CH 2 , CH 3 CH 2 ); 3.25-3.11 (m, 4H, CH 2 ); 1.31 (t, J = 6.0, 3H, CH 3 ). m / z (ESI) 410.1395. [M + H] + C 21 H 21 ClN 5 O 2 + Calculated: 410.1378.
Пример 17Example 17
1,4-Диоксид 7-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-4а)1,4-dioxide 7- (4-benzylpiperazin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-4a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=H, схема А) и N-бензилпиперазина. Выход 79%. Т. пл. 189-191°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=16.5 мин, чистота 97.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 299, 368, 472. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.38 (уш.с, 1H, NH+); 8.37 (д, J=9.7, 1Н, Н-5); 7.87 (дд, J=9.5, J=2.5, 1Н, Н-6); 7.82-7.16 (м, 11Н, Н-8, 2×С6Н5); 4.60-4.05 (м, 4Н, СН2); 3.66-3.41 (м, 4Н, СН2); 3.20 (уш.с, 2Н, CH2C6H5). Найдено: m/z (ESI), 438.1901. [М+Н]+ C26H24N5O2 +. Вычислено: 438.1925.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and N -benzylpiperazine. Yield 79%. T. pl. 189-191 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 16.5 min, purity 97.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 299, 368, 472. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J , Hz): 11.38 (br.s, 1H, NH + ); 8.37 (d, J = 9.7, 1Н, Н-5); 7.87 (dd, J = 9.5, J = 2.5, 1Н, Н-6); 7.82-7.16 (m, 11H, H-8, 2 × C 6 H 5 ); 4.60-4.05 (m, 4H, CH 2 ); 3.66-3.41 (m, 4H, CH 2 ); 3.20 (br.s, 2H, CH 2 C 6 H 5 ) Found: m / z (ESI), 438.1901. [M + H] + C 26 H 24 N 5 O 2 + Calculated: 438.1925.
Пример 18Example 18
1,4-Диоксид 6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-4b)1,4-Dioxide 6- (4-benzylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-4b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=Cl, Z=Cl, схема A) N-бензилпиперазина. Выход 72%. Т. пл. 253-254°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - Н3РО4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=20.1 мин, чистота 95.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 228, 246, 301, 346, 413. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.71 (уш.с, 1Н, NH+); 8.54 (с, 1Н, Н-8); 7.96 (с, 1Н, Н-5); 7.72-7.51 (м, 10Н, 2×С6Н5); 4.44 (с, 2Н, CH2C6H5); 3.87-3.58 (м, 4Н, СН2); 3.35-3.17 (м, 4Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 472.1518. [М+Н]+ C26H23ClN5O2 +. Вычислено: 472.1535.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, Scheme A) N-benzylpiperazine. Yield 72%. T. pl. 253-254 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 20.1 min, purity 95.2%. UV spectrum, nm (EtOH): 228, 246, 301, 346, 413. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 11.71 (br s, 1H, NH + ); 8.54 (s, 1H, H-8); 7.96 (s, 1H, H-5); 7.72-7.51 (m, 10H, 2 × C 6 H 5 ); 4.44 (s, 2H, CH 2 C 6 H 5 ); 3.87-3.58 (m, 4H, CH 2 ); 3.35-3.17 (m, 4H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 472.1518. [M + H] + C 26 H 23 ClN 5 O 2 + Calculated: 472.1535.
Пример 19Example 19
1,4-Диоксид 6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-5а)1,4- Dioxide 6- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-5a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 14, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=F, схема А) и 2-(пиперазин-1-ил)этанола. Выход 85%. Т. пл. 185-187°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - Н3РО4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=11.3 мин, чистота 98.9%. УФ-спектр, нм (EtOH): 227, 238, 298, 340, 415. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.22 (уш.с, 1Н, +NH(CH2)2OH); 8.29 (д, J=12.6, 1Н, Н-8); 7.86 (д, J=8.1, 1Н, Н-5); 7.73-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.62-7.61 (м, 3Н, С6Н5); 5.40 (уш.с, 1H, ОН); 3.92-3.83 (м, 4Н, СН2); 3.68 (д, J=11.2, 2Н, СН2); 3.56 (т, J=12.4, 2Н, СН2); 3.35 (уш.м, 4Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 410.1610. [М+Н]+ C21H21FN5O3 +. Вычислено: 410.1623.Obtained by the method similar to that described in example 14, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 2- (piperazin-1-yl) ethanol. Yield 85%. T. pl. 185-187 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 11.3 min, purity 98.9%. UV spectrum, nm (EtOH): 227, 238, 298, 340, 415. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 11.22 (br s, 1H, + NH (CH 2 ) 2 OH); 8.29 (d, J = 12.6, 1H, H-8); 7.86 (d, J = 8.1, 1H , Н-5); 7.73-7.71 (m, 2Н, С 6 Н 5 ); 7.62-7.61 (m, 3Н, С 6 Н 5 ); 5.40 (br.s, 1H, ОН); 3.92-3.83 (m , 4H, CH 2 ); 3.68 (d, J = 11.2, 2H, CH 2 ); 3.56 (t, J = 12.4, 2H, CH 2 ); 3.35 (br.m, 4H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 410.1610. [M + H] + C 21 H 21 FN 5 O 3 + . Calculated: 410.1623.
Пример 20Example 20
1,4-Диоксид 7-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-5b)1,4-dioxide 7- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-5b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 11, из 6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=C6H5, схема Б). Выход 57%. Т. пл. 217-218°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=290 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=15.2 мин, чистота 96.8%. УФ-спектр, нм (EtOH): 220, 242, 293, 359. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.14 (уш.с, 1Н, +NH(CH2)2OH); 8.28 (д, J=12.9, 1Н, Н-5); 7.82 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 7.74-7.72 (м, 2Н, С6Н5); 7.62-7.61 (м, 3Н, С6Н5); 5.42 (уш.с, 1Н, ОН); 3.85-3.28 (м, 12Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 410.1618. [М+Н]+ C21H21FN5O3 +. Вычислено: 410.1623.Obtained by the method similar to that described in example 11, from 6- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxan (9, Z = F, Y = 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1 -yl, Scheme B) and 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B). Yield 57%. T. pl. 217-218 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 290 nm, eluent: А - H 3 PO 4 (0.01 М) pH = 2.6, В - MeCN; gradient В 15 → 70% ( 35 min): Rt = 15.2 min, 96.8% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 220, 242, 293, 359. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 11.14 (br.s, 1H, + NH (CH 2 ) 2 OH); 8.28 (d, J = 12.9, 1H, H-5); 7.82 (d, J = 8.1, 1H, H -8); 7.74-7.72 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.62-7.61 (m, 3H, C 6 H 5 ); 5.42 (br.s, 1H, OH); 3.85-3.28 (m, 12H , CH 2 ). Found: m / z (ESI), 410.1618. [M + H] + C 21 H 21 FN 5 O 3 + . Calculated: 410.1623.
Пример 21Example 21
1,4-Диоксид 7-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-5с)1,4-dioxide 7- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-5s)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А) и 2-(пиперазин-1-ил)этанола. Выход 83%. Т. пл. 240-242°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.1 мин, чистота 95.1%. УФ-спектр, нм (EtOH): 223, 301, 367, 475. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.16 (уш.с, 1Н, NH2 +); 8.33 (д, J=9.5, 1Н, Н-5); 7.90 (дд, J=9.5, J=2.5, 1Н, Н-6); 7.80-7.43 (м, 6Н, С6Н5, Н-8); 4.24 (д, J=13.3, 2Н, CH2OH); 3.93-3.81 (м, 2Н, CH2N); 3.76-3.28 (м, 9Н, СН2, ОН). Найдено: m/z (ESI), 392.1691. [М+Н]+ C21H22N5O3 +. Вычислено: 392.1717.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and 2 - (piperazin-1-yl) ethanol. Yield 83%. T. pl. 240-242 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.1 min, purity 95.1%. UV spectrum, nm (EtOH): 223, 301, 367, 475. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 11.16 (br.s, 1Н, NH 2 + ); 8.33 (d, J = 9.5, 1Н, Н-5); 7.90 (dd, J = 9.5, J = 2.5, 1Н, Н- 6); 7.80-7.43 (m, 6H, C 6 H 5 , H-8); 4.24 (d, J = 13.3, 2H, CH 2 OH); 3.93-3.81 (m, 2H, CH 2 N); 3.76 -3.28 (m, 9H, CH 2 , OH). Found: m / z (ESI), 392.1691. [M + H] + C 21 H 22 N 5 O 3 + . Calculated: 392.1717.
Пример 22Example 22
1,4-Диоксид 6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-5d)1,4- Dioxide 6- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-5d)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=CL Z=Cl, схема А) и 2-(пиперазин-1-ил)этанола. Выход 77%. Т. пл. 245-246°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=13.0 мин, чистота 95.1%. УФ-спектр, нм (EtOH): 246, 302, 343, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.14 (уш.с, 1Н, NH+); 8.54 (с, 1Н, Н-8); 7.97 (с, 1H, Н-5); 7.83-7.45 (м, 5Н, С6Н5); 5.39 (уш.с, 1Н, ОН); 4.02-3.62 (м, 7Н, СН2); 3.59-3.36 (м, 5Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 426.1327. [М+Н]+ C21H21ClN5O3 +. Вычислено: 426.1327.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = CL Z = Cl, scheme A) and 2- (piperazin-1-yl) ethanol. Yield 77%. T. pl. 245-246 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 13.0 min, purity 95.1%. UV spectrum, nm (EtOH): 246, 302, 343, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 11.14 (br.s, 1H, NH + ); 8.54 (s, 1H, H-8); 7.97 (s, 1H, H-5); 7.83-7.45 (m, 5H, C 6 H 5 ); 5.39 (br s, 1H, OH); 4.02-3.62 (m, 7H, CH 2 ); 3.59-3.36 (m, 5H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 426.1327. [M + H] + C 21 H 21 ClN 5 O 3 + Calculated: 426.1327.
Пример 23Example 23
1,4-Диоксид 6-(3-метилпиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-6а)1,4- Dioxide 6- (3-methylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-6a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=F, схема А) и 1-Boc-2-метилпиперазина. Выход 74%. Т. пл. 237-238°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.0 мин, чистота 95.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 226, 236, 298, 341, 417. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.75-9.62 (уш.м, 2Н, +NH2); 8.28 (д, J=11.6, 1Н, Н-8); 7.86 (д, J=8.1, 1Н, Н-5); 7.72-7.70 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.59 (м, 3Н, С6Н5); 3.82 (д, J=12.4, 2Н, СН2); 3.48 (уш.м, 2Н, СН2); 3.20 (уш.м, 3Н, СН2, СН); 1.33 (д, J=6.0, 3H, CH3). Найдено: m/z (ESI), 380.1509. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 1-Boc-2-methylpiperazine. Yield 74%. T. pl. 237-238 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.0 min, 95.2% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 226, 236, 298, 341, 417. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d. (J, Hz): 9.75-9.62 (br.m, 2H, + NH 2 ); 8.28 (d, J = 11.6, 1H, H-8); 7.86 (d, J = 8.1, 1H, H- 5); 7.72-7.70 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.61-7.59 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.82 (d, J = 12.4, 2H, CH 2 ); 3.48 (br.m , 2H, CH 2 ); 3.20 (br.m, 3H, CH 2 , CH); 1.33 (d, J = 6.0, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI), 380.1509. [M + H ] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + Calculated: 380.1517.
Пример 24Example 24
1,4-Диоксид 7-(3-метилпиперазин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-6b)1,4- Dioxide 7- (3-methylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-6b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 2, из 6-(4-Вос-3-метилпиперазин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-Вос-3-метилпиперазин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=С6Н5, схема Б). Выход 63%. Т. пл. 243-245°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kxomasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=290 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=16.4 мин, чистота 98.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 220, 242, 294, 361. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.61 (уш.с, 2Н, +NH2); 8.26 (д, J=12.9, 1Н, Н-5); 7.82 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 7.73-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.60 (м, 3Н, СбН5); 3.78 (д, J=12.0, 2Н, СН2); 3.50-3.39 (м, 3Н, СН2, СН); 3.24-3.13 (м, 2Н, СН2); 1.35 (д, J=6.4, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 380.1505. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 2, from 6- (4-Boc-3-methylpiperazin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxan (9, Z = F, Y = 4-Boc-3-methylpiperazin-1-yl Scheme B) and 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 Scheme B). Yield 63%. T. pl. 243-245 ° C (decomp.). HPLC (Kxomasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 290 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 15 → 70% ( 35 min): Rt = 16.4 min, purity 98.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 220, 242, 294, 361. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 9.61 (br s, 2H, + NH 2 ); 8.26 (d, J = 12.9, 1H, H-5); 7.82 (d, J = 8.1, 1H, H-8); 7.73 -7.71 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.61-7.60 (m, 3H, C b H 5 ); 3.78 (d, J = 12.0, 2H, CH 2 ); 3.50-3.39 (m, 3H, CH 2 , CH); 3.24-3.13 (m, 2H, CH 2 ); 1.35 (d, J = 6.4, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI), 380.1505. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + Calculated: 380.1517.
Пример 25Example 25
1,4-Диоксид 7-(3-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-6с)1,4- Dioxide 7- (3-methylpiperazin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-6s)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А) и 1-Вос-2-метилпиперазина. Выход 75%. Т. пл. 145-146°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.1 мин, чистота 99.1%. УФ-спектр, нм (EtOH): 223, 302, 367, 480. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.82 (уш.с, 2Н, +NH2); 8.30 (д, J=9.5, 1Н, Н-5); 7.90 (дд, J=9.8, J=2.4, 1Н, Н-6); 7.81-7.48 (м, 6Н, С6Н5, Н-8); 4.25-4.09 (м, 2Н, СН2); 3.36 (м, 4Н, СН2); 3.23-3.05 (м, 2Н, СН2); 1.37 (д, J=6.42, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 362.1610. [М+Н]+ C20H19N5O2 +. Вычислено: 362.1612.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and 1 Boc-2-methylpiperazine. Yield 75%. T. pl. 145-146 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.1 min, purity 99.1%. UV spectrum, nm (EtOH): 223, 302, 367, 480. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 9.82 (br.s, 2Н, + NH 2 ); 8.30 (d, J = 9.5, 1Н, Н-5); 7.90 (dd, J = 9.8, J = 2.4, 1Н, Н- 6); 7.81-7.48 (m, 6H, C 6 H 5 , H-8); 4.25-4.09 (m, 2H, CH 2 ); 3.36 (m, 4H, CH 2 ); 3.23-3.05 (m, 2H , CH 2 ); 1.37 (d, J = 6.42, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI), 362.1610. [M + H] + C 20 H 19 N 5 O 2 + . Calculated: 362.1612.
Пример 26Example 26
1,4-Диоксид 6-(3-метилпиперазин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-6d)1,4- Dioxide 6- (3-methylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-6d)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=Cl, Z=Cl, схема А) и 1-Boc-2-метилпиперазина. Выход 71%. Т. пл. 225-227°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=14.1 мин, чистота 95.4%. УФ-спектр, нм (EtOH): 246, 302, 346, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.74-9.48 (уш.с, 2Н, +NH2); 8.54 (с, 1H, Н-8); 7.97 (с, 1Н, Н-5); 7.73-7.61 (м, 5Н, С6Н5); 3.68 (д, J=12.2, 2Н, СН2); 3.32-3.05 (м, 5Н, СН2, СН); 1.35 (д, J=6.4, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 396.1223. [М+Н]+ C20H19ClN5O2 +. Вычислено: 396.1222.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, Scheme A) and 1-Boc-2-methylpiperazine. Yield 71%. T. pl. 225-227 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 14.1 min, purity 95.4%. UV spectrum, nm (EtOH): 246, 302, 346, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 9.74-9.48 (br s, 2H, + NH 2 ); 8.54 (s, 1H, H-8); 7.97 (s, 1H, H-5); 7.73-7.61 (m, 5H , C 6 H 5 ); 3.68 (d, J = 12.2, 2H, CH 2 ); 3.32-3.05 (m, 5H, CH 2 , CH); 1.35 (d, J = 6.4, 3H, CH 3 ). : m / z (ESI), 396.1223. [M + H] + C 20 H 19 ClN 5 O 2 + Calculated: 396.1222.
Пример 27Example 27
1,4-Диоксид 6-(2-метилпиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-7а)1,4- Dioxide 6- (2-methylpiperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-7a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и 1-Вос-3-метилпиперазина. Выход 25%. Т. пл. 200-201°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.4 мин, чистота 97.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 227, 238, 299, 342, 418. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д: 9.48 (уш.с, 2Н, +NH2); 8.29 (д, J=12.9, 1Н, Н-8); 7.86 (д, J=8.1, 1H, Н-5); 7.73-7.69 (м, 2Н, С6Н5); 7.63-7.58 (м, 3Н, С6Н5); 3.60-3.54 (уш.м, 2Н, СН2); 3.41-3.37 (уш.м, 2Н, СН2); 3.34-3.31 (уш.м, 2Н, СН2); 3.26-3.22 (уш.м, 1H, СН); 1.26 (д, J=6.8, 3Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 380.1502. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 1-Boc-3-methylpiperazine. Yield 25%. T. pl. 200-201 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.4 min, purity 97.7%. UV spectrum, nm (EtOH): 227, 238, 299, 342, 418. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d: 9.48 (br.s, 2H, + NH 2 ); 8.29 (d, J = 12.9, 1H, H-8); 7.86 (d, J = 8.1, 1H, H-5); 7.73-7.69 (m , 2Н, С 6 Н 5 ); 7.63-7.58 (m, 3Н, С 6 Н 5 ); 3.60-3.54 (br.m, 2Н, СН 2 ); 3.41-3.37 (br.m, 2Н, СН 2 ) ; 3.34-3.31 (br.m, 2H, CH 2 ); 3.26-3.22 (br.m, 1H, CH); 1.26 (d, J = 6.8, 3H, CH 3 ). Found: m / z (ESI) 380.1502. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + Calculated: 380.1517.
Пример 28Example 28
1,4-Диоксид 6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-8а)1,4- Dioxide 6- (3-aminopiperidin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-8a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и 3-(N-Вос-амино)пиперидина. Выход 53%. Т. пл. 245-246°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.3 мин, чистота 95.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 232, 237, 299, 342, 426. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.51 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.26 (д, J=12.6, 1H, Н-8); 7.82 (д, J=7.9, 1Н, Н-5); 7.73-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.63-7.60 (м, 3Н, С6Н5); 3.83 (д, J=12.2, 1Н, СН2); 3.53 (д, J=12.4, 1H, СН2); 3.40 (уш.м, 1Н, СН); 3.25-3.05 (уш.м, 2Н, СН2); 2.12-1.87 (уш.м, 2Н, СН2); 1.75-1.65 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 380.1511. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 3- (N-Boc-amino) piperidine. Yield 53%. T. pl. 245-246 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.3 min, purity 95.2%. UV spectrum, nm (EtOH): 232, 237, 299, 342, 426. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 8.51 (br s, 3H, + NH 3 ); 8.26 (d, J = 12.6, 1H, H-8); 7.82 (d, J = 7.9, 1H, H-5) ; 7.73-7.71 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.63-7.60 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.83 (d, J = 12.2, 1H, CH 2 ); 3.53 (d, J = 12.4 , 1H, СН 2 ); 3.40 (br.m, 1Н, СН); 3.25-3.05 (br.m, 2Н, СН 2 ); 2.12-1.87 (br.m, 2Н, СН 2 ); 1.75-1.65 ( usl.m, 2H, CH 2 ) Found: m / z (ESI), 380.1511. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 380.1517.
Пример 29Example 29
1,4-Диоксид 7-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-8b)1,4- Dioxide 7- (3-aminopiperidin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-8b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 2, из 6-(3-Вос-амино)пиперидин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=3-(Вос-амино)пиперидин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=C6H5, схема Б). Выход 51%. Т. пл. 233-235°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=290 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=16.7 мин, чистота 98.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 222, 243, 296, 368, 418. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.50 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.24 (д, J=12.6, 1Н, Н-5); 7.77-7.71 (м, 3Н, Н-8, С6Н5); 7.61-7.60 (м, 3Н, С6Н5); 3.79 (д, J=11.8, 1Н, СН); 3.55-3.43 (уш.м, 2Н, СН2); 3.22-3.01 (уш.м, 2Н, СН2); 2.12-1.88 (уш.м, 2Н, СН2); 1.76-1.65 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 380.1503. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 2, from 6- (3-Boc-amino) piperidin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 3- (Boc-amino) piperidin-1- silt, Scheme B) and 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B). Yield 51%. T. pl. 233-235 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 290 nm, eluent: А - H 3 PO 4 (0.01 М) pH = 2.6, В - MeCN; gradient В 15 → 70% ( 35 min): Rt = 16.7 min, purity 98.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 222, 243, 296, 368, 418. 1 Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 8.50 (br.s, 3H, + NH 3 ); 8.24 (d, J = 12.6, 1H, H-5); 7.77-7.71 (m, 3H, H-8, C 6 H 5 ); 7.61-7.60 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.79 (d, J = 11.8, 1H, CH); 3.55-3.43 (br.m, 2H, CH 2 ); 3.22-3.01 (br m, 2H, CH 2 ); 2.12-1.88 (br.m, 2H, CH 2 ); 1.76-1.65 (br.m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 380.1503. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + Calculated: 380.1517.
Пример 30Example 30
1,4-Диоксид 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-9а)1,4- Dioxide 6- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-9a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и 3-(N-Вос-амино)пирролидина. Выход 84%. Т. пл. 230-231°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=345 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.8 мин, чистота 99.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 228, 299, 343, 406, 482. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.62 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.16 (д, J=13.6, 1Н, Н-8); 7.75-7.70 (м, 2Н, C6H5); 7.62-7.57 (м, 3Н, С6Н5); 7.30 (д, J=8.5, 1Н, Н-5); 3.98 (д, J=7,5, 2Н, СН2); 3.92-3.77 (уш.м, 2Н, СН2); 3.74-3.64 (уш.м, 1Н, СН); 3.34-3.28 (уш.м, 2Н, СН2); 2.40-2.15 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 366.1355. [М+Н]+ C19H17FN5O2 +. Вычислено: 366.1361.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 3- (N-Boc-amino) pyrrolidine. Yield 84%. T. pl. 230-231 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 345 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.8 min, purity 99.7%. UV spectrum, nm (EtOH): 228, 299, 343, 406, 482. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 8.62 (br s, 3H, + NH 3 ); 8.16 (d, J = 13.6, 1H, H-8); 7.75-7.70 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.62-7.57 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.30 (d, J = 8.5, 1H, H-5); 3.98 (d, J = 7.5, 2H, CH 2 ); 3.92-3.77 (br .m, 2H, CH 2 ); 3.74-3.64 (br.m, 1H, CH); 3.34-3.28 (br.m, 2H, CH 2 ); 2.40-2.15 (br.m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 366.1355. [M + H] + C 19 H 17 FN 5 O 2 + Calculated: 366.1361.
Пример 31Example 31
1,4-Диоксид 7-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-9b)1,4- Dioxide 7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-9b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 2, из 6-(3-Вос-амино)пирролидин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=3-(Вос-амино)пирролидин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=С6Н5, схема Б). Выход 23%. Т. пл. 205-207°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=11.2 мин, чистота 95.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 223, 310, 364, 490. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.51 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.16 (д, J=13.9, 1Н, Н-5); 7.75-7.70 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.57 (м, 3Н, С6Н5); 7.24 (д, J=8.1, 1Н, Н-8); 3.96 (д, J=10.2, 2Н, СН2); 3.91-3.73 (уш. м, 2Н, СН2); 3.72-3.63 (уш. м, 1Н, СН); 3.42-3.27 (уш. м, 2Н, СН2); 2.40-2.14 (уш. м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 366.1357. [М+Н]+ C19H17FN5O2 +. Вычислено: 366.1361.Obtained by the method similar to that described in example 2, from 6- (3-Boc-amino) pyrrolidin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 3- (Boc-amino) pyrrolidin-1- silt, Scheme B) and 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B). Yield 23%. T. pl. 205-207 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 11.2 min, purity 95.2%. UV spectrum, nm (EtOH): 223, 310, 364, 490. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.51 (br.s, 3Н, + NH 3 ); 8.16 (d, J = 13.9, 1Н, Н-5); 7.75-7.70 (m, 2Н, С 6 Н 5 ); 7.61- 7.57 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.24 (d, J = 8.1, 1H, H-8); 3.96 (d, J = 10.2, 2H, CH 2 ); 3.91-3.73 (br. M, 2H , CH 2 ); 3.72-3.63 (br. M, 1H, CH); 3.42-3.27 (br. M, 2H, CH 2 ); 2.40-2.14 (br. M, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 366.1357. [M + H] + C 19 H 17 FN 5 O 2 + . Calculated: 366.1361.
Пример 32Example 32
1,4-Диоксид (S)-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-9с)1,4-dioxide (S) -7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-9c)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=Н, схема А) и (S)-3-(N-Вос-амино)пирролидина. Выход 90%. Т. пл. 171-172°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=273 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 40→65% (30 мин): Rt=10.3 мин, чистота 96.9%. УФ-спектр, нм (EtOH): 237, 307, 389, 489. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.64 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.30 (д, J=9.5, 1Н, Н-5); 7.76-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.57 (м, 3Н, С6Н5); 7.47 (дд, J=9.6, J=2.4, 1Н, Н-6); 7.02 (с, 1Н, Н-8); 3.81-3.45 (м, 5Н, СН2, СН); 2.45-2.22 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 348.1475. [М+Н]+ C19H18N5O2 +. Вычислено: 348.1455.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and ( S) -3- (N-Boc-amino) pyrrolidine. Yield 90%. T. pl. 171-172 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 273 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 40 → 65% ( 30 min): Rt = 10.3 min, 96.9% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 237, 307, 389, 489. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.64 (br.s, 3Н, + NH 3 ); 8.30 (d, J = 9.5, 1Н, Н-5); 7.76-7.71 (m, 2Н, С 6 Н 5 ); 7.61- 7.57 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.47 (dd, J = 9.6, J = 2.4, 1H, H-6); 7.02 (s, 1H, H-8); 3.81-3.45 (m, 5H, CH 2 , CH); 2.45-2.22 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 348.1475. [M + H] + C 19 H 18 N 5 O 2 + . Calculated: 348.1455.
Пример 33Example 33
1,4-Диоксид (R)-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-9d)1,4-Dioxide (R) -7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-9d)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С5Н5, LG=F, Z=Н, схема А) и (R)-3-(N-Вос-амино)пирролидина. Выход 74%. Т. пл. 170-172°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=273 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 40→65% (30 мин): Rt=10.3 мин, чистота 96.9%. УФ-спектр, нм (EtOH): 237, 307, 389, 489. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.64 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.30 (д, J=9.53, 1Н, Н-5); 7.76-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.57 (м, 3Н, С6Н5); 7.47 (дд, J=9.63, J=2.38, 1Н, Н-6); 7.02 (с, 1Н, Н-8); 3.81-3.45 (м, 5Н, СН2, СН); 2.45-2.22 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 348.1475. [М+Н]+ C19H18N5O2 +. Вычислено: 348.1455.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 5 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and ( R) -3- (N-Boc-amino) pyrrolidine. Yield 74%. T. pl. 170-172 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 273 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 40 → 65% ( 30 min): Rt = 10.3 min, 96.9% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 237, 307, 389, 489. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.64 (br.s, 3Н, + NH 3 ); 8.30 (d, J = 9.53, 1Н, Н-5); 7.76-7.71 (m, 2Н, С 6 Н 5 ); 7.61- 7.57 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.47 (dd, J = 9.63, J = 2.38, 1H, H-6); 7.02 (s, 1H, H-8); 3.81-3.45 (m, 5H, CH 2 , CH); 2.45-2.22 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 348.1475. [M + H] + C 19 H 18 N 5 O 2 + . Calculated: 348.1455.
Пример 34Example 34
1,4-Диоксид (S)-6-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-9е)1,4-Dioxide (S) -6- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-9e)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=Cl, Z=Cl, схема А) и (S)-3-(N-Вос-амино)пирролидина. Выход 80%. Т. пл. 198-200°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=350 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.7 мин, чистота 96.9%. УФ-спектр, нм (EtOH): 237, 307, 349, 410, 489. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.60 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.34 (с, 1H, Н-8); 7.74-7.59 (м, 5Н, С6Н5); 7.44 (с, 1Н, Н-5); 4.09-3.86 (м, 4Н, СН2); 3.75-3.66 (м, 1Н, СН); 2.39-2.15 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 382.1092. [М+Н]+ C19H17ClN5O2 +. Вычислено: 382.1065.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, scheme A) and (S) -3- (N-Boc-amino) pyrrolidine. Yield 80%. T. pl. 198-200 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 350 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.7 min, 96.9% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 237, 307, 349, 410, 489. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 8.60 (br s, 3H, + NH 3 ); 8.34 (s, 1H, H-8); 7.74-7.59 (m, 5H, C 6 H 5 ); 7.44 (s, 1H, H-5); 4.09-3.86 (m, 4H, CH 2 ); 3.75-3.66 (m, 1H, CH); 2.39-2.15 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI) 382.1092. [M + H] + C 19 H 17 ClN 5 O 2 + Calculated: 382.1065.
Пример 35Example 35
1,4-Диоксид (R)-6-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-9f)1,4-Dioxide (R) -6- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-9f)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=Cl, Z=Cl, схема А) и (R)-3-(N-Вос-амино)пирролидина. Выход 81%. Т. пл. 197-199°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=350 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.7 мин, чистота 97.2%. УФ-спектр, нм (EtOH): 237, 307, 349, 410, 489. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.60 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.34 (с, 1Н, Н-8); 7.74-7.59 (м, 5Н, С6Н5);. 7.44 (с, 1Н, Н-5); 4.09-3.86 (м, 4Н, СН2); 3.75-3.66 (м, 1Н, СН); 2.39-2.15 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 382.1050. [М+Н]+ C19H17ClN5O2 +. Вычислено: 382.1065.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, scheme A) and (R) -3- (N-Boc-amino) pyrrolidine. Yield 81%. T. pl. 197-199 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 350 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.7 min, purity 97.2%. UV spectrum, nm (EtOH): 237, 307, 349, 410, 489. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, m. d (J, Hz): 8.60 (br.s, 3H, + NH 3 ); 8.34 (s, 1H, H-8); 7.74-7.59 (m, 5H, C 6 H 5 ); 7.44 (s , 1H, H-5); 4.09-3.86 (m, 4H, CH 2 ); 3.75-3.66 (m, 1H, CH); 2.39-2.15 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI ), 382.1050. [M + H] + C 19 H 17 ClN 5 O 2 + Calculated: 382.1065.
Пример 36Example 36
1,4-Диоксид 6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-10а)1,4- Dioxide 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-10a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и 4-(N-Boc-амино)пиперидина. Выход 42%. Т. пл. 210-212°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=340 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В -MeCN; градиент В 20→60% (35 мин): Rt=12.7 мин, чистота 95.9%. УФ-спектр, нм (EtOH): 227, 237, 299, 343, 420, 456. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.46 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.20 (д, J=12.9, 1Н, Н-8); 7.78 (д, J=8.3, 1Н, Н-5); 7.73-7.70 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.59 (м, 3Н, СбН5); 4.00-3.87 (уш.м, 1Н, NH); 3.37-3.26 (уш.м, 3Н, СН, СН2); 3.11-2.98 (уш.м, 2Н, СН2); 2.16-2.06 (уш.м, 2Н, СН2); 1.85-1.70 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 380.1513. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 4- (N-Boc-amino) piperidine. Yield 42%. T. pl. 210-212 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 340 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B-MeCN; gradient B 20 → 60% ( 35 min): Rt = 12.7 min, 95.9% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 227, 237, 299, 343, 420, 456. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.46 (br.s, 3Н, + NH 3 ); 8.20 (d, J = 12.9, 1Н, Н-8); 7.78 (d, J = 8.3, 1Н, Н- 5); 7.73-7.70 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.61-7.59 (m, 3H, C b H 5 ); 4.00-3.87 (br.m, 1H, NH); 3.37-3.26 (br. m, 3H, CH, CH 2 ); 3.11-2.98 (br.m, 2H, CH 2 ); 2.16-2.06 (br.m, 2H, CH 2 ); 1.85-1.70 (br.m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 380.1513. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 380.1517.
Пример 37Example 37
1,4-Диоксид 7-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-фенил-6-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-10b)1,4- Dioxide 7- (4-aminopiperidin-1-yl) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-10b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 2, из 6-(4-Вос-амино)пиперидин-1-ил)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=4-(Вос-амино)пиперидин-1-ил, схема Б) и 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=С6Н5, схема Б). Выход 53%. Т. пл. >250°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=298 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=16.6 мин, чистота 95.6%. УФ-спектр, нм (EtOH): 298, 368, 450. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.36 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.22 (д, J=12,9, 1Н, Н-5); 7.78 (д, J=8,3, 1Н, Н-5); 7.77-7.69 (м, 3Н, Н-8, С6Н5); 7.63-7.58 (м, 3Н, С6Н5); 3.74 (д, J=13,1, 2Н, СН2); 3.31-3.25 (уш.м, 1Н, СН); 3.12-3.00 (т, J=11,5, 2Н, СН2); 2.17-2.04 (уш.м, 2Н, СН2); 1.83-1.70 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 380.1552. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 2, from 6- (4-Boc-amino) piperidin-1-yl) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = 4- (Boc-amino) piperidin-1- silt, Scheme B) and 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B). Yield 53%. T. pl. > 250 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 298 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 15 → 70% ( 35 min): Rt = 16.6 min, purity 95.6%. UV spectrum, nm (EtOH): 298, 368, 450. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J , Hz): 8.36 (br.s, 3H, + NH 3 ); 8.22 (d, J = 12.9, 1H, H-5); 7.78 (d, J = 8.3, 1H, H-5) ; 7.77-7.69 (m, 3H, H-8, C 6 H 5 ); 7.63-7.58 (m, 3H, C 6 H 5 ); 3.74 (d, J = 13.1, 2H, CH 2 ); 3.31 -3.25 (br.m, 1H, СН); 3.12-3.00 (t, J = 11.5, 2Н, СН 2 ); 2.17-2.04 (br.m, 2Н, СН 2 ); 1.83-1.70 (br. m, 2H, CH 2 ) Found: m / z (ESI), 380.1552. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 380.1517.
Пример 38Example 38
1,4-Диоксид 7-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-фенилхиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-10с)1,4- Dioxide 7- (4-aminopiperidin-1-yl) -3-phenylquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-10s)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А) и 4-(N-Вос-амино)пиперидина. Выход 75%. Т. пл. 159-161°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=310 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=11.3 мин, чистота 95.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 225, 311, 368, 422. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.45 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.26 (д, J=9.7, 1Н, Н-5); 7.87 (дд, J=9.5, J=2.3, 1H, Н-6); 7.77-7.55 (м, 5Н, С6Н5); 7.45 (с, 1H, Н-8); 4.13 (т, J=13.0, 2Н, СН2); 3.36 (м, 1Н, СН); 3.12 (т, J=12.0, 2Н, СН2); 2.15-2.06 (м, 2Н, СН2); 1.74-1.60 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 362.1645. [М+Н]+ C20H20N5O2 +. Вычислено: 362.1612.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and 4 - (N-Boc-amino) piperidine. Yield 75%. T. pl. 159-161 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 310 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 11.3 min, purity 95.7%. UV spectrum, nm (EtOH): 225, 311, 368, 422. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.45 (br.s, 3Н, + NH 3 ); 8.26 (d, J = 9.7, 1Н, Н-5); 7.87 (dd, J = 9.5, J = 2.3, 1H, Н- 6); 7.77-7.55 (m, 5H, C 6 H 5 ); 7.45 (s, 1H, H-8); 4.13 (t, J = 13.0, 2H, CH 2 ); 3.36 (m, 1H, CH) ; 3.12 (t, J = 12.0, 2H, CH 2 ); 2.15-2.06 (m, 2H, CH 2 ); 1.74-1.60 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 362.1645. [M + H] + C 20 H 20 N 5 O 2 + Calculated: 362.1612.
Пример 39Example 39
1,4-Диоксид 6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-фенил-7-хлорохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-10d)1,4- Dioxide 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -3-phenyl-7-chloroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-10d)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 3, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=Cl, Z=С1, схема А) и 4-(N-Вос-амино)пиперидина. Выход 62%. Т. пл. 206-208°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=14.5 мин, чистота 95.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 239, 303, 350, 414. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.51-8.40 (м, 4Н, +NH3, Н-8); 7.92 (с, 1Н, Н-5); 7.76-7.59 (м, 5Н, С6Н5); 3.64 (т, J=11.6, 2Н, СН2); 3.32-3.25 (м, 1Н, СН); 2.99 (т, J=11.2, 2Н, СН2); 2.13 (т, J=11.6, 2Н, СН2); 1.83 (т, J=11.2, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 396.1279. [М+Н]+ C20H19ClN5O2 +. Вычислено: 396.1222.Obtained by the method similar to that described in example 3, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = C1, Scheme A) and 4- (N-Boc-amino) piperidine. Yield 62%. T. pl. 206-208 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 14.5 min, purity 95.7%. UV spectrum, nm (EtOH): 239, 303, 350, 414. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.51-8.40 (m, 4Н, + NH 3 , Н-8); 7.92 (s, 1Н, Н-5); 7.76-7.59 (m, 5Н, С 6 Н 5 ); 3.64 ( t, J = 11.6, 2H, CH 2 ); 3.32-3.25 (m, 1H, CH); 2.99 (t, J = 11.2, 2H, CH 2 ); 2.13 (t, J = 11.6, 2H, CH 2 ) ; 1.83 (t, J = 11.2, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 396.1279. [M + H] + C 20 H 19 ClN 5 O 2 + . Calculated: 396.1222.
Пример 40Example 40
1,4-Диоксид 6-(пиперидин-4-иламино)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-11a)1,4- Dioxide 6- (piperidin-4-ylamino) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-11a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=F, схема А) и 1-Boc-4-аминопиперидина. Выход 70%. Т. пл. >250°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=335 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=12.2 мин, чистота 95.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 299, 337, 461. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.36-9.15 (уш.м, 2Н, +NH2); 8.09 (д, J=11.2, 1H, Н-8); 7.75-7.69 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.55 (м, 3Н, С6Н5); 7.51 (д, J=7.9, 1Н, Н-5); 4.00-3.87 (уш.м, 1H, NH); 3.37-3.26 (уш.м, 3Н, СН, СН2); 3.11-2.98 (уш.м, 2Н, СН2); 2.12-1.98 (уш.м, 2Н, СН2); 1.95-1.79 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 380.1502. [М+Н]+ C20H19FN5O2 +. Вычислено: 380.1517.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 1-Boc-4-aminopiperidine. Yield 70%. T. pl. > 250 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 335 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 12.2 min, purity 95.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 299, 337, 461. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J , Hz): 9.36-9.15 (br.m, 2Н, + NH 2 ); 8.09 (d, J = 11.2, 1H, Н-8); 7.75-7.69 (m, 2Н, С 6 Н 5 ); 7.61- 7.55 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.51 (d, J = 7.9, 1H, H-5); 4.00-3.87 (br.m, 1H, NH); 3.37-3.26 (br.m, 3H, CH, CH 2 ); 3.11-2.98 (br.m, 2H, CH 2 ); 2.12-1.98 (br.m, 2H, CH 2 ); 1.95-1.79 (br.m, 2H, CH 2 ). m / z (ESI), 380.1502. [M + H] + C 20 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 380.1517.
Пример 41Example 41
1,4-Диоксид 7-(4-метил-1,4-диазепин-1-ил)-3-фенил-7-хлор-2-хиноксалинкарбонитрила гидрохлорид (7-12а)1,4-dioxide 7- (4-methyl-1,4-diazepin-1-yl) -3-phenyl-7-chloro-2-quinoxalinkarbonitrile hydrochloride (7-12a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=Н, схема А) и N-метилгомомиреразина. Выход 92%. Т. пл. 177-178°С. ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - Н3РО4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.9 мин, чистота 95.3%. УФ-спектр, нм (EtOH): 225, 309, 367, 506. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.37 (уш.с, 1H, +NH); 8.24 (д, J=9.7, 1Н, Н-5); 7.78-7.59 (м, 6Н, С6Н5, Н-8); 7.26 (д, J=1.9, 1Н, Н-6); 4.14-3.90 (м, 2Н, СН2); 3.75-3.50 (м, 4Н, СН2); 3.28-3.11 (м, 2Н, СН2); 2.77 (с, 3Н, СН3); 2.47-2.14 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 376.1733. [М+Н]+ C2iH22N5O2 +. Вычислено: 376.1768.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = H, scheme A) and N -methylhomomerazine. Yield 92%. T. pl. 177-178 ° C. HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.9 min, purity 95.3%. UV spectrum, nm (EtOH): 225, 309, 367, 506. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 11.37 (br.s, 1H, + NH); 8.24 (d, J = 9.7, 1Н, Н-5); 7.78-7.59 (m, 6Н, С 6 Н 5 , Н-8) ; 7.26 (d, J = 1.9, 1H, H-6); 4.14-3.90 (m, 2H, CH 2 ); 3.75-3.50 (m, 4H, CH 2 ); 3.28-3.11 (m, 2H, CH 2 ); 2.77 (s, 3H, CH 3 ); 2.47-2.14 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 376.1733. [M + H] + C 2 iH 22 N 5 O 2 + Calculated: 376.1768.
Пример 42Example 42
1,4-Диоксид 6-(4-метил-1,4-диазепин-1-ил)-3-фенил-7-хлор-2-хиноксалинкарбонитрила гидрохлорид (7-12b)1,4- Dioxide 6- (4-methyl-1,4-diazepin-1-yl) -3-phenyl-7-chloro-2-quinoxalinkarbonitrile hydrochloride (7-12b)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 4, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дихлорохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=Cl, Z=Cl, схема А) и N-метилгомомиреразина. Выход 76%. Т. пл. 216-218°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.47 (с, 1Н, Н-8); 7.87 (с, 1Н, Н-5); 7.78-7.57 (м, 5Н, С6Н5); 3.91-3.79 (м, 2Н, СН2); 3.71-3.44 (м, 6Н, СН2); 2.83 (с, 3Н, СН3); 2.40-2.19 (м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 410.1337. [М+Н]+ C21H21ClN5O2 +. Вычислено: 410.1378.Obtained by the method similar to that described in example 4, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = Cl, Z = Cl, scheme A) and N-methylhomomerazine. Yield 76%. T. pl. 216-218 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.47 (s, 1H, H-8); 7.87 (s, 1H, H-5); 7.78-7.57 (m, 5H, C 6 H 5 ); 3.91-3.79 (m, 2H, CH 2 ); 3.71-3.44 (m, 6H, CH 2 ); 2.83 (s, 3H, CH 3 ); 2.40-2.19 (m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 410.1337. [M + H] + C 21 H 21 ClN 5 O 2 + . Calculated: 410.1378.
Пример 43Example 43
1,4-Диоксид 6-((2-диметиламино)этил)амино)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-13а)1,4-Dioxide 6 - ((2-dimethylamino) ethyl) amino) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-13a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 14, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=C6H5, LG=F, Z=F, схема А) и 2-диметиламиноэтиламина. Выход 40%. Т. пл. 220-222°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=335 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60% (30 мин): Rt=10.2 мин, чистота 95.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 227, 298, 335, 451. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.17 (д, J=11.2, 1Н, Н-8); 7.82 (уш.с, 1Н, +NHCH3); 7.75-7.69 (м, 2Н, С6Н5); 7.63-7.58 (м, 3Н, С6Н5); 7.51 (д, J=7.7, 1Н, Н-5); 3.78-3.72 (м, 4Н, СН2); 3.42 (уш.м, 1Н, NH); 2.82 (с, 6Н, СН3). Найдено: m/z (ESI), 368.1491. [М+Н]+ C19H19FN5O2 +. Вычислено: 368.1517.Obtained by the method similar to that described in example 14, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and 2-dimethylaminoethylamine. Yield 40%. T. pl. 220-222 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 335 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 20 → 60% ( 30 min): Rt = 10.2 min, purity 95.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 227, 298, 335, 451. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J, Hz): 8.17 (d, J = 11.2, 1H, H-8); 7.82 (br.s, 1H, + NHCH 3 ); 7.75-7.69 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.63- 7.58 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.51 (d, J = 7.7, 1H, H-5); 3.78-3.72 (m, 4H, CH 2 ); 3.42 (br.m, 1H, NH); 2.82 (s, 6H, CH 3 ) Found: m / z (ESI), 368.1491. [M + H] + C 19 H 19 FN 5 O 2 + Calculated: 368.1517.
Пример 44Example 44
1,4-Диоксид 6-((2-аминоэтил)амино)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорид (7-14а)1,4-Dioxide 6 - ((2-aminoethyl) amino) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-14a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1,4-диоксида 3-фенил-6,7-дифторохиноксалин-2-карбонитрила (8, X=С6Н5, LG=F, Z=F, схема А) и N-Вос-этилендиамина. Выход 67%. Т. пл. 225-227°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 20→60%. (30 мин): Rt=9.57 мин, чистота 96.7%. УФ-спектр, нм (EtOH): 226, 299, 335, 454. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.29 (уш.с, 3Н, +NH3); 8.15 (д, J=11.2, 1Н, Н-8); 7.81-7.76 (уш.м, 1H, NH); 7.74-7.70 (м, 2Н, С6Н5); 7.61-7.57 (м, 3Н, С6Н5); 7.47 (д, J=7.7, 1Н, Н-5); 3.65-3.58 (уш.м, 2Н, СН2); 3.14-3.06 (уш.м, 2Н, СН2). Найдено: m/z (ESI), 340.1195. [М+Н]+ C17H15FN5O2 +. Вычислено: 340.1204.Obtained by the method similar to that described in example 1, from 1,4-dioxide 3-phenyl-6,7-difluoroquinoxaline-2-carbonitrile (8, X = C 6 H 5 , LG = F, Z = F, scheme A) and N-Boc-ethylenediamine. Yield 67%. T. pl. 225-227 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A — H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B — MeCN; gradient B 20 → 60%. (30 min): Rt = 9.57 min, 96.7% purity. UV spectrum, nm (EtOH): 226, 299, 335, 454. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm . (J, Hz): 8.29 (br.s, 3Н, + NH 3 ); 8.15 (d, J = 11.2, 1Н, Н-8); 7.81-7.76 (br.m, 1H, NH); 7.74- 7.70 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.61-7.57 (m, 3H, C 6 H 5 ); 7.47 (d, J = 7.7, 1H, H-5); 3.65-3.58 (br.m, 2H , CH 2 ); 3.14-3.06 (br m, 2H, CH 2 ). Found: m / z (ESI), 340.1195. [M + H] + C 17 H 15 FN 5 O 2 + . Calculated: 340.1204.
Пример 45Example 45
1,4-Диоксид 7-(метил(2-метиламино)этил)амино)-3-фенил-6-фторохиноксалин 2-карбонитрила гидрохлорид (7-15а)1,4-dioxide 7- (methyl (2-methylamino) ethyl) amino) -3-phenyl-6-fluoroquinoxaline 2-carbonitrile hydrochloride (7-15a)
Получают по методике, аналогично приведенной в примере 2, из 6-(N-((N'-Boc-N'-метиламино)этил)-N-метиламино)-5-фторобензофуроксана (9, Z=F, Y=N-((N'-Boc-N'-метиламино)этил)-N-метиламино, схема Б) и 3-оксо-3-фенилпропанонитрила (X=C6H5, схема Б). Выход 48%. Т. пл. 219-220°С (с разл.). ВЭЖХ (колонка Kromasil-100-5-мкм С-18 4.6×250 мм, LW=300 нм, элюент: А - H3PO4 (0.01 М) рН=2.6, В - MeCN; градиент В 15→70% (35 мин): Rt=15.09 мин, чистота 95.0%. УФ-спектр, нм (EtOH): 300, 365, 466. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 9.33 (с, 2Н, +NH2CH3); 8.16 (д, J=13.9, 1Н, Н-5); 7.76-7.71 (м, 2Н, С6Н5); 7.63-7.57 (м, 3Н, С6Н5); 7.55 (д, J=8.7, 1H, Н-8); 3.98-3.73 (уш.м, 4Н, СН2); 3.20 (уш.с, 3Н, NCH3); 2.57 (с, 3Н, +NH2CH3). Найдено: m/z (ESI), 368.1510. [М+Н]+ C19H19FN5O2 +. Вычислено: 368.1498.Obtained by the method similar to that described in example 2, from 6- (N - ((N'-Boc-N'-methylamino) ethyl) -N-methylamino) -5-fluorobenzofuroxane (9, Z = F, Y = N- ((N'-Boc-N'-methylamino) ethyl) -N-methylamino, Scheme B) and 3-oxo-3-phenylpropanonitrile (X = C 6 H 5 , Scheme B). Yield 48%. T. pl. 219-220 ° C (decomp.). HPLC (Kromasil-100-5-μm C-18 column 4.6 × 250 mm, LW = 300 nm, eluent: A - H 3 PO 4 (0.01 M) pH = 2.6, B - MeCN; gradient B 15 → 70% ( 35 min): Rt = 15.09 min, purity 95.0%. UV spectrum, nm (EtOH): 300, 365, 466. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm (J , Hz): 9.33 (s, 2H, + NH 2 CH 3 ); 8.16 (d, J = 13.9, 1H, H-5); 7.76-7.71 (m, 2H, C 6 H 5 ); 7.63-7.57 ( m, 3H, C 6 H 5 ); 7.55 (d, J = 8.7, 1H, H-8); 3.98-3.73 (br.m, 4H, CH 2 ); 3.20 (br.s, 3H, NCH 3 ) ; 2.57 (s, 3H, + NH 2 CH 3 ). Found: m / z (ESI), 368.1510. [M + H] + C 19 H 19 FN 5 O 2 + . Calculated: 368.1498.
Пример 46Example 46
Фармацевтические композиции для парентерального применения соединения 7-1аPharmaceutical compositions for parenteral administration of compound 7-1a
Растворы 1,4-диоксида 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксал ин-2-карбонитрила гидрохлорида (7-1а) для получения фармацевтических композиций, пригодных для парентерального применения готовят в водосодержащих фармацевтически приемлемых носителях в стерильной посуде. В стерильную емкость помещают навески 1,4-диоксида 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорида (7-1а), прибавляют фармацевтически приемлемый носитель (например, дистиллированную воду для инъекций, изотонические растворы глюкозы или натрия хлорида) и при необходимости эксципиенты. Смесь помешивают, нагревая при необходимости, для ускорения растворения. Полученный раствор фильтруют для удаления механических примесей и стерилизации через мембранный фильтр (0.25 μм) в стерильные флаконы из нейтрального стекла.Solutions of 1,4- dioxide 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxal in-2-carbonitrile hydrochloride (7-1a) for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration are prepared in aqueous pharmaceutically acceptable carriers in sterile dishes. Samples of 1,4- dioxide 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1a) are placed in a sterile container, a pharmaceutically acceptable carrier (for example, distilled water for injection, isotonic solutions of glucose or sodium chloride) and, if necessary, excipients. The mixture is stirred, heating if necessary, to speed up dissolution. The resulting solution was filtered to remove solids and sterilized through a membrane filter (0.25 μm) into sterile neutral glass vials.
Иллюстративные рецептуры фармацевтических композиций для приготовления растворов для парентерального применения 1,4-диоксида 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорида (7-1а) приведены ниже.Illustrative formulations of pharmaceutical compositions for the preparation of solutions for parenteral administration of 1,4- 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1a) are given below.
Состав 1: 20 мг 1,4-диоксида 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорида (7-1а); 1.0 мл 5%-ного водного изотонического раствора глюкозы.Composition 1: 20 mg of 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride 1,4-dioxide (7-1a); 1.0 ml of 5% aqueous isotonic glucose solution.
Состав 2: 10 мг 1,4-диоксида 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорида (7-1а); 1.0 мл 0,9%-ного водного изотонического раствора натрия хлорида, 55 мг 3-гидроксипропил-β-циклодекстрина (степень замещения 5), 1.0 мг цитрата натрия.Composition 2: 10 mg of 1,4- 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1a); 1.0 ml of 0.9% aqueous isotonic sodium chloride solution, 55 mg of 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (degree of substitution 5), 1.0 mg of sodium citrate.
Состав 3: 20 мг 1,4-диоксида 6-(пиперазин-1-ил)-3-фенил-7-фторохиноксалин-2-карбонитрила гидрохлорида (7-1а); 1.0 мл воды дистиллированной для инъекций, 1.0 мг поливинилпирролидона, 110 мг β-лактозы.Composition 3: 20 mg of 1,4- 6- (piperazin-1-yl) -3-phenyl-7-fluoroquinoxaline-2-carbonitrile hydrochloride (7-1a); 1.0 ml distilled water for injection, 1.0 mg polyvinylpyrrolidone, 110 mg β-lactose.
Полученные таким образом, готовые к применению жидкие фармацевтические композиции (составы 1, 2 и 3) стабильны при хранении в холодильнике (+5°С).Thus prepared, ready-to-use liquid pharmaceutical compositions (formulations 1, 2 and 3) are stable when stored in a refrigerator (+ 5 ° C).
Примеры, подтверждающие наличие биологической активностиExamples of biological activity
Пример 47Example 47
Антипролиферативная активность в условиях нормоксии и гипоксииAntiproliferative activity under conditions of normoxia and hypoxia
Изучение антипролиферативной активности заявленных соединений проводилось на культурах клеток рака молочной железы человека MCF-7 и MDA-MB-231 как в условия нормоксии, так и в условиях гипоксии, при инкубировании в атмосфере, содержащей 1% кислорода. Данные об антипролиферативной активности (IC50 - концентрация, ингибирующая рост клеток на 50% по сравнению с контролем) в условиях нормоксии и гипоксии, а также индекс гипоксической цитотоксичности (HCR=IC50(нормоксия) / IC50(гипоксия)), заявленных в изобретении соединений, приводятся в таблице 1, где для каждого соединения указана структура и номер примера их синтеза (описанных выше), а также приводятся данные об антипролиферативной активности для двух препаратов сравнения: противоопухолевого антибиотика доксорубицина и противорпухолевого препарата цисплатина. Определение IC50 проводилось с помощью МТТ-теста по стандартной методике, описанной в литературе [Mossman, Т. J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55].The study of the antiproliferative activity of the claimed compounds was carried out on cultures of human breast cancer cells MCF-7 and MDA-MB-231, both under normoxic conditions and under hypoxic conditions, when incubated in an atmosphere containing 1% oxygen. Data on antiproliferative activity (IC 50 - concentration that inhibits cell growth by 50% compared with the control) under conditions of normoxia and hypoxia, as well as the index of hypoxic cytotoxicity (HCR = IC 50 (normoxia) / IC 50 (hypoxia) ), stated in the invention of the compounds are shown in table 1, where for each compound the structure and number of an example of their synthesis (described above) is indicated, as well as data on the antiproliferative activity for two comparison drugs: the antitumor antibiotic doxorubicin and the antitumor pre Arata cisplatin. The determination of IC 50 was carried out using the MTT test according to the standard method described in the literature [Mossman, T. J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55].
Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах, обладающие антипролиферативным действием в микромолярных и субмикромолярных концентрация, в большинстве случаев превосходят активность препаратов сравнения цисплатина и доксорубицина в условиях гипоксии и обладают большим индексом гипоксической цитотоксичности.As can be seen from the data presented, the compounds that are the subject of the present invention and described in the examples, having antiproliferative effect in micromolar and submicromolar concentrations, in most cases exceed the activity of comparison drugs cisplatin and doxorubicin under hypoxic conditions and have a high index of hypoxic cytotoxicity.
Пример 48Example 48
Антипролиферативная активность соединений в отношении полирезистентных опухолевых клетокAntiproliferative activity of compounds against multiresistant tumor cells
Изучение цитотоксичности заявленных соединений 7 проводили также на культуре опухолевых клеток лимфолейкоза К562 и ее резистентной сублинии К562/4 с экспрессией р-гликопротеина (p-gp). Известно, что экспрессия АТР-связывающих кассетных транспортеров, таких как р-гликопротеин, на поверхности опухолевых клеток является одним из наиболее типичных механизмов резистентности, развивающихся в опухолевых клетках в ответ на химиотерапию [Shtil А.А. et al. Int. J. Oncol., 2000, 17, 387; Ambudkar S.V., et al. Oncogene, 2003, 22, 7468; Knez L. et al. Lung Cancer, 2011, 72, 271]. Данные об антипролиферативной активности заявленных соединений 7, а также IC50 для препарата сравнения - противоопухолевого антибиотика доксорубицина, и значения индекса резистентности (PJ - отношение IC50 для сублинии K562/4 к IC50 для линии К562) представлены в таблице 2.A study of the cytotoxicity of the claimed compounds 7 was also carried out on a tumor cell culture of lymphocytic leukemia K562 and its resistant subline K562 / 4 with expression of p-glycoprotein (p-gp). It is known that the expression of ATP-binding cassette transporters, such as p-glycoprotein, on the surface of tumor cells is one of the most typical resistance mechanisms that develop in tumor cells in response to chemotherapy [Shtil A.A. et al. Int. J. Oncol., 2000, 17, 387; Ambudkar SV, et al. Oncogene, 2003, 22, 7468; Knez L. et al. Lung Cancer, 2011, 72, 271]. Data on the antiproliferative activity of the claimed compounds 7, as well as the IC 50 for the comparison drug - the antitumor antibiotic doxorubicin, and the resistance index (PJ - ratio of IC 50 for subline K562 / 4 to IC 50 for line K562) are presented in table 2.
Как видно из представленных данных, большинство соединений, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах, сравнимы или превосходят активность препарата сравнения доксорубицина в отношении опухолевых клеток лимфолейкоза K562/4 с множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, обсуждаемые соединения обладают значительно меньшим индексом резистентности (RI), чем используемый в терапии онкологических заболеваний препарат доксорубицин.As can be seen from the data presented, most of the compounds that are the subject of the present invention and described in the examples are comparable or superior to the activity of the drug comparison doxorubicin against tumor cells of lymphocytic leukemia K562 / 4 with multidrug resistance. In addition, the compounds under discussion have a significantly lower resistance index (RI) than doxorubicin used in the treatment of cancer.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016132126A RU2640304C1 (en) | 2016-08-04 | 2016-08-04 | Derivatives of 1,4-dioxide of quinoxaline-2-carbonitrile inhibiting tumour cells growth |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016132126A RU2640304C1 (en) | 2016-08-04 | 2016-08-04 | Derivatives of 1,4-dioxide of quinoxaline-2-carbonitrile inhibiting tumour cells growth |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2640304C1 true RU2640304C1 (en) | 2017-12-27 |
Family
ID=63857428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016132126A RU2640304C1 (en) | 2016-08-04 | 2016-08-04 | Derivatives of 1,4-dioxide of quinoxaline-2-carbonitrile inhibiting tumour cells growth |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2640304C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2746395C1 (en) * | 2020-07-21 | 2021-04-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Method for inhibiting tumor cells with new derivatives of 3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide |
| EP4201929A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-28 | geneXplain GmbH | Quinoxaline thioredoxin reductase inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015167350A1 (en) * | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "А-Лаборатория" | Method for treating a tumour disease and method for selectively inhibiting tumour cell growth using a quinoxaline-1,4-dioxide derivative |
-
2016
- 2016-08-04 RU RU2016132126A patent/RU2640304C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015167350A1 (en) * | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "А-Лаборатория" | Method for treating a tumour disease and method for selectively inhibiting tumour cell growth using a quinoxaline-1,4-dioxide derivative |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Artificial neural networks based on CODES descriptors in pharmacology: identification of novel trypanocidal drugs against chagas disease. Guerra, Angela; Gonzalez-Naranjo, Pedro; Campillo, Nuria E.; Cerecetto, Hugo; Gonzalez, Mercedes; Paez, Juan A. Current Computer-Aided Drug Design, 9(1), 130-140, 2013. * |
| Fluorine-Containing Heterocycles: VII. Nucleophilic Substitution in 6,7-Difluoroquinoxalines. Kotovskaya, S. K.; Romanova, S. A.; Charushin, V. N.; Chupakhin, O. N. Russian Journal of Organic Chemistry, 38(7), 1046-1052, 2002. * |
| Fluorine-Containing Heterocycles: VII. Nucleophilic Substitution in 6,7-Difluoroquinoxalines. Kotovskaya, S. K.; Romanova, S. A.; Charushin, V. N.; Chupakhin, O. N. Russian Journal of Organic Chemistry, 38(7), 1046-1052, 2002. Artificial neural networks based on CODES descriptors in pharmacology: identification of novel trypanocidal drugs against chagas disease. Guerra, Angela; Gonzalez-Naranjo, Pedro; Campillo, Nuria E.; Cerecetto, Hugo; Gonzalez, Mercedes; Paez, Juan A. Current Computer-Aided Drug Design, 9(1), 130-140, 2013. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2746395C1 (en) * | 2020-07-21 | 2021-04-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Method for inhibiting tumor cells with new derivatives of 3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide |
| EP4201929A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-28 | geneXplain GmbH | Quinoxaline thioredoxin reductase inhibitors |
| WO2023118593A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Genexplain Gmbh | Quinoxaline thioredoxin reductase inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3047876C (en) | Benzimidazole derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| JP4960342B2 (en) | 1H-benzimidazole-4-carboxamide substituted at position 2 by a quaternary carbon is a potent PARP inhibitor | |
| JP5560278B2 (en) | Imidazopyridazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors | |
| CN106995443B (en) | Novel compositions, uses and processes for their preparation | |
| CN101511821B (en) | Substituted 1H-benzimidazole-4-carboxamides are potent PARP inhibitors | |
| KR102680160B1 (en) | 5-membered-aminoheterocycle and 5,6- or 6,6-membered bicyclic aminoheterocyclic inhibitors of ROCK for the treatment of heart failure | |
| CN101648962B (en) | C3/C3 fluoroquinolone dipolymer derivative taking s-triazolo-[3,4-b][1,3,4] thiadiazole as connecting chain and preparation method and application thereof | |
| JP2016523922A (en) | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as ROCK inhibitors | |
| KR20130028732A (en) | 4-aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists | |
| JP2016523923A (en) | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as ROCK inhibitors | |
| CA2624649A1 (en) | Novel imidazo [4,5 -b] pyridine derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in the treatment of dementia and neurodegenerative disorders | |
| BR112013002182B1 (en) | Quinoline-derived compounds, pharmaceutical composition, melk inhibitor, melk expression modulating agent, antitumor agent, therapeutic and/or preventive agent for a disease involving the overexpression of melk containing the same and use of said compounds | |
| JP2021507918A (en) | Amino indole compound effective as a TLR inhibitor | |
| AU2014307437A1 (en) | Novel fused pyrimidine compound or salt thereof | |
| CN107151249A (en) | It is used as the pteridine ketone derivatives of FLT3 inhibitor and application | |
| WO2007040439A1 (en) | New compounds ii | |
| RU2640304C1 (en) | Derivatives of 1,4-dioxide of quinoxaline-2-carbonitrile inhibiting tumour cells growth | |
| RU2412166C1 (en) | Cytotoxic linear heterocyclic derivatives of anthracenedione having in side chain cyclic diamines, active towards tumour cells with multidrug resistance | |
| EP3856735B1 (en) | Fused bicyclic heterocycles as therapeutic agents | |
| US20230278958A1 (en) | Tricyclic heterocycles | |
| JP6301474B2 (en) | Novel compounds for treating cancer and inflammatory diseases | |
| RU2631100C1 (en) | New heteroarenanthracene-2-carboxamide derivatives inhibiting tumour growth | |
| RU2746395C1 (en) | Method for inhibiting tumor cells with new derivatives of 3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide | |
| TWI819470B (en) | FGFR kinase inhibitors and their applications | |
| RU2527459C1 (en) | Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth |