RU2624729C1 - Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate - Google Patents

Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate Download PDF

Info

Publication number
RU2624729C1
RU2624729C1 RU2016124934A RU2016124934A RU2624729C1 RU 2624729 C1 RU2624729 C1 RU 2624729C1 RU 2016124934 A RU2016124934 A RU 2016124934A RU 2016124934 A RU2016124934 A RU 2016124934A RU 2624729 C1 RU2624729 C1 RU 2624729C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
aminobenzoic acid
obtaining
dibenzoate
propanediamide
Prior art date
Application number
RU2016124934A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Валерий Николаевич Юсковец
Никита Максимович Чернов
Игорь Павлович Яковлев
Игорь Анатольевич Наркевич
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России)
Priority to RU2016124934A priority Critical patent/RU2624729C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2624729C1 publication Critical patent/RU2624729C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to a process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate of the formula I
Figure 00000010
, which can be used in medicine as a potential antiatherosclerotic, antialcoholic, antioxidant and antihypertensive agent. The method consists in reacting p-aminobenzoic acid with sodium carbonate in a molar ratio of 2:1 with heating to 50-60°C in an aprotic solvent medium (for example, N,N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide). After this, a stoichiometric amount of malonic ether is added to the resulting sodium salt of p-aminobenzoic acid, the reaction mixture is heated to a temperature of 150-155°C, the volatile fraction is distilled off and the desired product is isolated.
EFFECT: method allows to reduce the number of stages and does not require the use of toxic reagents.
1 ex

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к совершенствованию способа получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия формулы I, который может быть использован в медицине в качестве потенциального антиатеросклеротического, антиалкогольного, антиоксидантного и гипотензивного средства [А.с. 1773234 СССР, A61K 31/19; А.с. 1787030 СССР, A61K 31/19].The invention relates to the field of organic and medical chemistry, namely to improving the method for producing 4,4 '- (propanediamido) sodium dibenzoate of formula I , which can be used in medicine as a potential anti-atherosclerotic, anti-alcohol, antioxidant and antihypertensive agent [A.S. 1773234 USSR, A61K 31/19; A.S. 1787030 USSR, A61K 31/19].

Figure 00000001
Figure 00000001

В патентной и научно-технической литературе описаны методы синтеза 4,4'-(пропандиамидо)дибензойной кислоты и ее динатриевой соли путем ацилирования п-аминобензойной кислоты недокисью углерода [Дашкевич Л.Б. Недокись углерода и ее некоторые реакции. Взаимодействие ароматических электрофильнозамещенных аминов с недокисью углерода в неводной среде / Л.Б. Дашкевич, Е.Н. Куваева // Журнал общей химии. - 1961. - Т. 31. - С. 1669] или малонилдихлоридом [А.с. 207236 СССР, МПК С07С. Способ получения натриевых или калиевых солей N,N'-малонил-бис-аминобензойных кислот]. Очевидным недостатком приведенных методов является токсичность недокиси углерода и малонилхлорида.The patent and scientific literature describes methods for the synthesis of 4,4 '- (propanediamido) dibenzoic acid and its disodium salt by acylation of p-aminobenzoic acid with carbon dioxide [Dashkevich LB Carbon dioxide and some of its reactions. The interaction of aromatic electrophilic substituted amines with carbon dioxide in a non-aqueous medium / L.B. Dashkevich, E.N. Kuvaev // Journal of General Chemistry. - 1961. - T. 31. - S. 1669] or malonyl dichloride [A.S. 207236 USSR, IPC S07C. A method of obtaining sodium or potassium salts of N, N'-malonyl-bis-aminobenzoic acids]. An obvious drawback of these methods is the toxicity of carbon monoxide and malonyl chloride.

Решение, предложенное в А.с. СССР №207236, является наиболее близким разрабатываемому и выбрано в качестве прототипа.The solution proposed in A.S. USSR No. 207236, is the closest being developed and selected as a prototype.

Способ по А.с. СССР №207236 заключается в том, что эфиры аминобензойных кислот подвергают взаимодействию с малонилхлоридом с последующим гидролизом полученных эфиров N,N'-малонил-бис-аминобензойных кислот в спиртовом растворе едкого натра или калия.The method of A.S. USSR No. 207236 consists in the fact that esters of aminobenzoic acids are reacted with malonyl chloride, followed by hydrolysis of the obtained esters of N, N'-malonyl-bis-aminobenzoic acids in an alcoholic solution of sodium hydroxide or potassium.

Процесс осуществляют в две стадии.The process is carried out in two stages.

Первая стадия. Получение эфира N,N'-малонил-бис-аминобензойной кислоты.First stage. Obtaining an ester of N, N'-malonyl-bis-aminobenzoic acid.

В среде сухого дихлорэтана при перемешивании вводят этиловый эфир п-аминобензойной кислоты (анестезин), раствор медленно нагревают до полного растворения анестезина, после чего, перемешивая, по каплям прибавляют раствор малонилхлорида в дихлорэтане.Ethyl p-aminobenzoic acid (anestezine) is introduced into the medium of dry dichloroethane with stirring, the solution is slowly heated until the anesthesin is completely dissolved, after which, while stirring, a solution of malonyl chloride in dichloroethane is added dropwise.

Во время прикапывания малонилхлорида начинает выпадать белый осадок, температура реакционной массы повышается, осадок переходит в раствор с выделением газообразного хлористого водорода. Затем реакционную массу охлаждают до нулевой температуры, выпавший осадок этилового эфира N,N'-малонил-бис-аминобензойной кислоты промывают дихлорэтаном.During the instillation of malonyl chloride, a white precipitate begins to precipitate, the temperature of the reaction mixture rises, the precipitate passes into solution with the release of gaseous hydrogen chloride. Then the reaction mass is cooled to zero temperature, the precipitate of the ethyl ester of N, N'-malonyl-bis-aminobenzoic acid is washed with dichloroethane.

Вторая стадия. Получение N,N'-малонил-бис-аминобензоата натрия.Second stage. Obtaining N, N'-malonyl bis-aminobenzoate sodium.

Продукт первой стадии нагревают с этанолом до кипения при перемешивании, пока все не растворится, после чего приливают водный раствор едкого натра. При перемешивании и кипении выдерживают 4-5 часов. Начинает выпадать осадок, к концу выдержки представляющий собой густую пасту. Массу вновь охлаждают до нулевой температуры, фильтруют и дважды промывают холодным спиртом. Порошок сушат, получают N,N'-малонил-бис-аминобензоат натрия. Выход на стадии 92%.The product of the first stage is heated with ethanol to a boil with stirring until everything is dissolved, after which an aqueous solution of sodium hydroxide is added. With stirring and boiling stand for 4-5 hours. A precipitate begins to form, by the end of the exposure it is a thick paste. The mass is again cooled to zero temperature, filtered and washed twice with cold alcohol. The powder is dried, and N, N'-malonyl bis-aminobenzoate sodium is obtained. The output at the stage of 92%.

Недостатками прототипа являются:The disadvantages of the prototype are:

• Двустадийность и многооперационность процесса, требующие усложнения аппаратурного оформления и контроля;• Two-stage and multi-operation process, requiring complication of hardware design and control;

• Невозможность применения в фармацевтической промышленности ввиду использования запрещенных токсичных реагентов.• Inability to use in the pharmaceutical industry due to the use of prohibited toxic reagents.

Задачей данного изобретения является создание эффективного одностадийного метода получения соединения формулы I.The objective of the invention is to provide an effective one-step method for obtaining the compounds of formula I.

Техническим результатом данного решения является создание простого способа, который может быть использован фармацевтической промышленностью ввиду отсутствия токсичных компонентов для получения фармакологически активного средства.The technical result of this solution is to create a simple method that can be used by the pharmaceutical industry due to the absence of toxic components to obtain a pharmacologically active agent.

Задача решается тем, что процесс проводится в среде апротонного растворителя - N,N-диметилформамида (ДМФА) или диметилсульфоксида (ДМСО), в котором растворяется п-аминобензойная кислота II. Дальнейшим прибавлением карбоната натрия получают ее натриевую соль IV, которая затем взаимодействует со стехиометрическим количеством малонового эфира III при 150-155°С.The problem is solved in that the process is carried out in an aprotic solvent - N, N-dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), in which p-aminobenzoic acid II is dissolved. A further addition of sodium carbonate gives its sodium salt IV , which then interacts with a stoichiometric amount of malonic ester III at 150-155 ° C.

Figure 00000002
Figure 00000002

Способ получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия I изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.The method of obtaining 4,4 '- (propanediamido) sodium dibenzoate I was studied and carried out in laboratory conditions using standard commercial raw materials.

По сравнению с прототипом разработанный новый способ обладает следующими достоинствами:Compared with the prototype, the developed new method has the following advantages:

• Сокращается количество операций, требующих постоянного контроля и контрольного оборудования;• The number of operations requiring constant monitoring and control equipment is reduced;

• Более простое аппаратурное оформление по причине одностадийности процесса;• More simple hardware design due to the one-stage process;

• Способ не требует использования токсичных реагентов и соблюдения мер безопасности при работе с газообразным хлористым водородом.• The method does not require the use of toxic reagents and compliance with safety measures when working with gaseous hydrogen chloride.

Предлагаемое изобретение проиллюстрировано схемой реакции и примером практического осуществления.The invention is illustrated by a reaction scheme and an example of practical implementation.

Пример 1. Получение 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия I.Example 1. Obtaining 4,4 '- (propanediamido) sodium dibenzoate I.

Установка представляет собой круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и прямым холодильником для отгона образующегося этанола. В колбу загружают 200 мл ДМФА (х.ч., ГОСТ 20289-74) или ДМСО (х.ч., ТУ 2635-114-44493179-08), в котором при перемешивании и нагревании до 50-60°C растворяют 55 г (0,4 моль) п-аминобензойной кислоты (ч., ТУ 6-09-08). Затем небольшими порциями, избегая излишнего вспенивания, прибавляют 21 г (0,2 моль) карбоната натрия (марка Б, ГОСТ 5100-85). После добавления всего карбоната натрия и прекращения выделения углекислого газа в реакционную массу приливают 32 г (0,2 моль) малонового эфира (ч., ТУ 6-09-75). Далее реакционную смесь нагревают до 150-155°C, при этом начинает отгоняться этанол с примесью растворителя (ДМФА или ДМСО). Через 2-2,5 часа отгон этанола прекращается, для завершения реакции смесь выдерживают еще 0,5 часа при 150-155°C. Затем реакционную суспензию охлаждают и отфильтровывают белый осадок, который промывают на фильтре тремя порциями по 40 мл этанола и сушат 5 часов при 100-110°C. Целевой продукт представляет собой мелкокристаллический порошок белого цвета. Выход 71 г (92%, считая на п-аминобензойную кислоту), температура плавления выше 300°C.The installation is a round-bottom flask with a capacity of 500 ml, equipped with a thermometer, a mechanical stirrer and a direct refrigerator for distillation of the resulting ethanol. 200 ml of DMF (chemically pure, GOST 20289-74) or DMSO (chemically pure, TU 2635-114-44493179-08) are loaded into the flask, in which 55 g are dissolved with stirring and heating to 50-60 ° C. (0.4 mol) p-aminobenzoic acid (parts, TU 6-09-08). Then, in small portions, avoiding excessive foaming, 21 g (0.2 mol) of sodium carbonate (grade B, GOST 5100-85) are added. After adding all of the sodium carbonate and stopping the evolution of carbon dioxide, 32 g (0.2 mol) of malonic ester (p., TU 6-09-75) are poured into the reaction mass. Next, the reaction mixture is heated to 150-155 ° C, while ethanol begins to distill off with an admixture of solvent (DMF or DMSO). After 2-2.5 hours, the distillation of ethanol ceases; to complete the reaction, the mixture is kept for another 0.5 hours at 150-155 ° C. Then the reaction suspension is cooled and a white precipitate is filtered off, which is washed on the filter with three portions of 40 ml of ethanol and dried for 5 hours at 100-110 ° C. The target product is a white crystalline powder. Yield 71 g (92%, calculated as p-aminobenzoic acid), melting point above 300 ° C.

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C17H12N2Na2O6. Найдено, %: С - 52,62, Н - 3,07, N - 7,19. Вычислено, %: С - 52,86, Н - 3,13, N - 7,25.The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C 17 H 12 N 2 Na 2 O 6 . Found,%: C - 52.62, H - 3.07, N - 7.19. Calculated,%: C - 52.86, H - 3.13, N - 7.25.

Строение синтезированного вещества было доказано данными спектроскопии ЯМР 1Н и 13С. Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., ДМСО-d6): 3,55 с (1Н,

Figure 00000003
); 7,73 д (2Н, J 8,5 Гц, Ar); 7,84 д (2Н, J 8,5 Гц, Ar); 10,50 с (1Н,
Figure 00000004
). Спектр ЯМР 13С (δC, м.д., ДМСО-d6): 46,7
Figure 00000005
; 118,9, 128,8, 130,9, 143.9 (Ar); 167,4
Figure 00000006
; 177,1
Figure 00000007
.The structure of the synthesized substance was proved by 1 H and 13 C NMR spectroscopy. 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d 6 ): 3.55 s (1H,
Figure 00000003
); 7.73 d (2H, J 8.5 Hz, Ar); 7.84 d (2H, J 8.5 Hz, Ar); 10.50 s (1H,
Figure 00000004
) 13 C NMR Spectrum (δ C , ppm, DMSO-d 6 ): 46.7
Figure 00000005
; 118.9, 128.8, 130.9, 143.9 (Ar); 167.4
Figure 00000006
; 177.1
Figure 00000007
.

Claims (3)

Способ получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия формулы IThe method of obtaining 4.4 '- (propanediamido) sodium dibenzoate of the formula I
Figure 00000008
Figure 00000008
 путем взаимодействия п-аминобензойной кислоты с карбонатом натрия в мольном соотношении 2:1 при нагревании до 50-60°С в среде апротонного растворителя (например, N,N-диметилформамида или диметилсульфоксида), после чего к образовавшейся натриевой соли п-аминобензойной кислоты добавляют стехиометрическое количество малонового эфира, реакционную смесь нагревают до температуры 150-155°С, летучую фракцию отгоняют и выделяют целевой продукт.by reacting p-aminobenzoic acid with sodium carbonate in a 2: 1 molar ratio when heated to 50-60 ° C in an aprotic solvent (for example, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), after which p-aminobenzoic acid is added to the sodium salt formed a stoichiometric amount of malonic ether, the reaction mixture is heated to a temperature of 150-155 ° C, the volatile fraction is distilled off and the target product is isolated.
RU2016124934A 2016-06-21 2016-06-21 Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate RU2624729C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016124934A RU2624729C1 (en) 2016-06-21 2016-06-21 Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016124934A RU2624729C1 (en) 2016-06-21 2016-06-21 Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2624729C1 true RU2624729C1 (en) 2017-07-06

Family

ID=59312876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016124934A RU2624729C1 (en) 2016-06-21 2016-06-21 Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2624729C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702003C1 (en) * 2019-03-18 2019-10-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Antysteatosis agent

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU207236A1 (en) * Ф. Г. Шепель , Л. Б. Дашкевич METHOD FOR PRODUCING SODIUM OR POTASSIUM SALTS OF N, N'-MALOHYL-BI-AMIHOBENCHENIC ACIDS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU207236A1 (en) * Ф. Г. Шепель , Л. Б. Дашкевич METHOD FOR PRODUCING SODIUM OR POTASSIUM SALTS OF N, N'-MALOHYL-BI-AMIHOBENCHENIC ACIDS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Л.Б. ДАШКЕВИЧ и др. Недокись углерода в органическом синтезе, УСПЕХИ ХИМИИ, 1967, Т. 36, Вып. 6, стр.947-964. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2702003C1 (en) * 2019-03-18 2019-10-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Antysteatosis agent

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024028458A (en) Modulators of prostacyclin (pgi2) receptor useful for treatment of disorders related to pgi2 receptor
RU2663663C2 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing same
JP2011515396A5 (en)
PT2285779E (en) Method for manufacturing aryl carboxamides
BRPI0612475A2 (en) methods for preparing a compound
RU2624729C1 (en) Process of obtaining 4,4'-(propanediamide) sodium dibenzoate
RU2635659C1 (en) Method of producing benzil ether derivatives of 2-aminonicotinic acid
BR112013016028B1 (en) OXINDOLS REPLACED BY TRIAZINILA, ITS USES AND THEIR PRODUCTION PROCESS
RU2570202C1 (en) Method of obtaining substituted 3-formylindole-5,6-dicarbonitriles
Chernyshev et al. Optimization of the synthesis of 5-amino-1, 2, 4-triazol-3-ylacetic acid and bis (5-amino-1, 2, 4-triazol-3-yl) methane
TWI480281B (en) Novel crystal form of tricyclic benzopyran compound and production method thereof
RU2703286C1 (en) (5-hydroxy-3,4-bis(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2-yl)methanesulphonic acid salt and a method for production thereof
KR101278359B1 (en) Process for production of compound having antagonistic activity on npyy5 receptor, and useful crystal
Sato et al. Studies on Organic Sulfur Comqounds. I. Thioformyl Phenylhydrazine
JP6449470B2 (en) N-benzoic acid group-substituted benzopyrrolin-2-one derivatives and uses thereof
ITMI20011379A1 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SODIUM DIVALPROATE
RU2065439C1 (en) Method for production of derivatives of 3-phenyloxy-5-hydroxyanthra-[1,9-cd]isoxazol-6-on
Suter et al. Some Derivatives of Monothiophloroglucinol
WO2022127920A1 (en) Preparation method for and intermediate of 5'-nucleoside prodrug
IL287941A (en) Method for preparation of carsalam
RU2076104C1 (en) Method for production of derivatives of 5,6-phthalyl phenothiazine
EP0190524A1 (en) Industrial synthesis of N-[(1'-allyl-2'-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-4,5-azimido benzamide
Levy III.—The action of amino-acid esters on ethyl dicarboxyglutaconate
EA001179B1 (en) Process for preparing 2-(thiosubstituted)-4-haloacetophenones
JP2008239531A (en) Method for producing 4-cyanotetrahydropyran