RU2613111C1 - Способ прогнозирования течения невротических, связанных со стрессом расстройств - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза формирования затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств на раннем этапе заболевания. Сущность изобретения заключается в том, что больным с расстройствами приспособительных реакций проводится гормональное обследование. При одновременном содержании в крови концентрации кортизола более 717 нмоль/л, концентрации пролактина более 818 мМЕ/л, концентрации тиреотропного гормона менее 1,05 мкМЕ/мл прогнозируют затяжное течение невротических, связанных со стрессом расстройств с формированием стойкого изменения личности. Изобретение обеспечивает расширение арсенала биомаркеров прогнозирования течения невротических, связанных со стрессом расстройств на более ранних этапах заболевания и позволяет целенаправленно проводить психофармакологические мероприятия. Способ прост в осуществлении. 2 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств.

Расстройство приспособительных реакций (F 43.2) - это состояние, стоящее на грани нормальной человеческой реакции на стресс и психическим заболеванием. Коварство и опасность его обусловлено во многом именно этой «промежуточностью», затрудняющей для самого человека и его окружения адекватную оценку данного состояния как болезненного и требующего квалифицированной помощи. От своевременности и качества оказанной помощи зависит исход заболевания: полное выздоровление с переходом на качественно новый уровень адаптации или хронизация патологического процесса и переход в серьезное психическое заболевание, как стойкое изменение личности.

Стойкое изменение личности (F 62.1) характеризуется устойчивым во времени, стабильным изменением преморбидного, существующего до болезни типа личностного реагирования, с соответствующими патохарактерологическими, эмоциональными или волевыми нарушениями, сопровождающееся длительными нарушениями в социальной среде, межличностных отношениях и профессиональной сфере. Патологические изменения личностных радикалов и поведения пациента развиваются постепенно, вслед за клиническим выздоровлением от психического заболевания, и могут субъективно болезненно восприниматься как разрушающие личную идентичность (угрожающие целостности образа «я»).

Известен способ прогнозирования течения невротических расстройств с преобладанием депрессивного или диссоциативного (конверсионного, истерического) расстройства [5] с помощью определения в сыворотке крови пациентов содержания кортизола, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), трийодтиронина общего (ТЗ), тироксина свободного (cT4).

Известен способ прогнозирования затяжного течения невротических расстройств [6] с переходом расстройства приспособительных реакций в стойкое изменение личности. Способ основан на определении клинических синдромов вторичной иммунной недостаточности и ряда иммунологических показателей (B-лимфоцитов и активированных T-лимфоцитов HLADR⁺-фенотипа, цитотоксических T-лимфоцитов CD8⁺-фенотипа и уровня циркулирующих иммунных комплексов).

Данный способ является наиболее близким к заявляемому и выбран в качестве прототипа.

Предлагаемый новый способ расширяет арсенал способов прогноза затяжного течения невротических расстройств и предоставляет возможность выбора с учетом имеющегося у медицинского учреждения лабораторного оснащения.

Задачей предлагаемого изобретения является возможность прогнозирования на раннем этапе невротических, связанных со стрессом расстройств, их затяжного течения с формированием стойкого изменения личности.

Поставленная задача решается путем определения в сыворотке крови пациентов с расстройством приспособительных реакций гормональных показателей, и при повышении концентрации кортизола более 717 нмоль/л, концентрации пролактина более 818 мМЕ/л и снижении концентрации тиреотропного гормона менее 1,05 мкМЕ/мл прогнозируют возможность затяжного течения заболевания с формированием стойкого изменения личности.

Новым в предлагаемом способе является прогноз затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств на раннем этапе заболевания: при повышении концентрации кортизола более 717 нмоль/л, концентрации пролактина более 818 мМЕ/л и снижении концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) менее 1,05 мкМЕ/мл прогнозируют переход расстройства приспособительных реакций, как раннего этапа невротических, связанных со стрессом расстройств, в затяжное хроническое течение с формированием стойкого изменения личности.

Предлагаемые критерии (повышение концентраций кортизола и пролактина, снижение концентрации ТТГ) затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств, были получены в результате клинико-гормонального обследования 43 женщин, проходивших курс лечения в отделении пограничных состояний клиники НИИ психического здоровья (г. Томск). Средний возраст пациентов составил 39,43±7,23 лет. Диагностическая оценка проводилась по основным клиническим критериям МКБ-10. У 23 больных (1 группа) было диагностировано расстройство приспособительных реакций (F 43.2), у 20 больных (2 группа) было диагностировано стойкое изменение личности после перенесенного психического расстройства (F 62.1).

Концентрацию кортизола, пролактина и ТТГ определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа в соответствии с инструкцией по применению наборов реактивов для иммуноферментного определения гормонов в сыворотке крови (ООО «Компания Алкор Био», Санкт-Петербург, Россия). В качестве контроля приняты данные гормонального статуса 32 практически здоровых женщин г. Томска.

При сравнительной характеристике гормональных показателей (таблица) выявлены различия между обследованными группами. Наиболее значимыми особенностями в группе пациентов со стойким изменением личности по сравнению с пациентами с расстройством приспособительных реакций являются более высокие значения концентраций кортизола и пролактина; более низкое значение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ).

Выбор уровня кортизола, пролактина и ТТГ в качестве прогностических критериев затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств на раннем этапе заболевания вызвано тем, что основными системами, реализующими стрессовые перестройки организма, являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная и симпатоадреналовая системы, находящиеся под контролем высших отделов мозга и гипоталамуса, интенсивное функционирование которых сопровождается выбросом гормонов стресса [3, 8, 15]. Кортизол вырабатывается в экстренных и/или стрессовых ситуациях и, бесспорно, выступает одним из самых главных гормонов, но при хроническом стрессе, когда его продукция превышает уровень нормы, он становится патогенным фактором [10, 13]. Пролактин активно участвует в формировании адаптивных реакций, возникающих при действии на организм различных экстремальных факторов, регулирует психические функции, влияет на поведенческие реакции [2, 11, 12].

Вопрос об активации продукции тиреотропного гормона гипофиза и функциональной активности щитовидной железы при стрессе остается спорным. По мнению большинства авторов, функция щитовидной железы при стрессе ингибируется, что связывают с подавлением секреции ТТГ под влиянием высоких концентраций АКТГ [9, 16]. Другие исследователи, наоборот, фиксировали усиление секреции тиреотропного гормона и повышение функции щитовидной железы по схеме: кора - гипоталамус - выделение тиреолиберина - передняя доля гипофиза - выделение тиреотропного гормона - щитовидная железа - выделение тиреоидных гормонов щитовидной железы [1, 4, 7, 14].

Таким образом, особенностями гормонального статуса пациентов с затяжным течением невротических, связанных со стрессом расстройств являются повышение уровня кортизола и пролактина и снижение концентрации тиреотропного гормона, что позволяет рассматривать их в качестве предикторов развития стойкого изменения личности на раннем этапе заболевания.

Новые существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, не являющиеся очевидными для специалиста и явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области.

Идентичной совокупности отличительных признаков при анализе патентной и научно-медицинской литературы не обнаружено.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть широко использован в медицине и здравоохранении для прогноза формирования затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств на ранних этапах заболевания, и чтобы целенаправленно проводить психофармакологические мероприятия.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое в качестве изобретения техническое решение задачи соответствующим критериям «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Способ осуществляется следующим образом: у пациентов с установленным диагнозом «Расстройство приспособительных реакций» берут кровь, в сыворотке определяют концентрацию кортизола, пролактина, тиреотропного гормона и прогнозируют вероятность формирования затяжного течения заболевания - «Стойкое изменение личности».

Клинический пример №1.

Больная К.И.В., 1966 г.р., учитель. В первом клиническом психиатрическом отделении пограничных состояний НИИ психического здоровья находилась с 01 июля 2014 по 04 августа 2014 г. (история болезни №725).

Диагноз: Смешанная тревожная и депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации (F 43.22).

Анамнез: Наследственность манифестными формами психозов не отягощена. Мать в 52 года умерла от рака мозга. Родилась младшей из двух детей, воспитывалась в полной семье. Росла и развивалась соответственно возрасту. Была живой, общительной, в школу пошла вовремя, училась хорошо, трудностей адаптации не испытывала. Активно участвовала в общественной жизни школы, проявляла лидерские качества. С удовольствием занималась спортом (лыжи, баскетбол). Всегда хотела быть учителем, закончила педагогический колледж. В настоящее время работает учителем ИЗО и МХК. Работу свою любит, сложились хорошие отношения в коллективе и с детьми. В 23 года вышла замуж по любви, от брака имеет сына. Семейная жизнь не сложилась, через 6 лет совместной жизни с мужем развелась по своей инициативе, о чем и не сожалеет. Долгое время поддерживала отношения с мужчиной, но замуж не выходила, боясь реакции сына. Три года назад любимый человек умер, после чего был период депрессии, когда не хотелось общаться, боялась оставаться дома одна. Спасала любимая работа, к врачам не обращалась, через месяц симптомы исчезли. Год назад сын был призван на службу в армию, очень тяжело переживала одиночество, боялась оставаться дома одна, стала прислушиваться к внутренним ощущениям, появились приступы головокружения, сопровождающиеся тревогой. Решила, что это симптомы рака мозга, как у матери, снизился аппетит, похудела, перестала общаться с друзьями. По совету знакомых обратилась в клинику НИИ психического здоровья для обследования и лечения.

Психическое состояние при поступлении: Внешне выглядит соответственно возрасту, пониженного питания. На беседу приходит по приглашению. Сидит в открытой позе, жестикуляцией пользуется мало. Выражение лица усталое, грустное. Голос обычной громкости, речь не ускорена. Фиксирована на состоянии своего здоровья, высказывает тревогу по поводу наличия тяжелого заболевания. Память на прошлые и текущие события сохранена в полном объеме. Умеренно выражены вазовегетативные реакции. Предъявляет жалобы на приступы головокружения, слабости, сопровождающиеся тревогой, страх онкозаболевания, головные боли, снижение настроения, отсутствие удовольствия от ранее приятной деятельности, снижение веса из-за отсутствия аппетита.

Психический статус квалифицируется тревожно-фобическим синдромом в рамках расстройства адаптации. Согласно критериям МКБ-10 психическое состояние пациентки соответствует рубрике «Расстройство приспособительных реакций» (F 43.2).

Лабораторное обследование от 02.07.2014: кортизол - 415,91 нмоль/л; пролактин - 622,74 мМЕ/л; тиреотропный гормон - 2,21 мкМЕ/мл.

Лечение: пиразидол 50 мг/сут, эглонил до 100 мг/сут, атаракс 25 мг/сут, циркадин 2 мг/сут, милдронат 5 мл в/в №7, витамин B1 и B6 1,0 в/м по №10, мексидол 2 мл в/м №10, галидор 2 мл в/м №10, психотерапия.

Психическое состояние при выписке: Выровнялось настроение, стала активной, нормализовался сон, аппетит, исчезли мысли о наличии онкологического заболевания, строит реальные планы на будущее, редуцировались головокружения. После выписки по рекомендации врача принимала пиразидол 50 мг/сут в течение 2-х месяцев и эглонил 100 мг/сут в течение месяца.

Катамнез: При наблюдении в течение 9 месяцев возвращения психической симптоматики отмечено не было.

Клинический пример №2.

Больная К.Е.Д., 1980 г.р., история болезни №428.

Диагноз: Стойкое изменение личности после психического заболевания (F 62.1).

Анамнез: Наследственность манифестными формами психозов не отягощена. Отец 1951 г.р., страдает гипертонической болезнью, по характеру общительный, демонстративный, склонный к преувеличению, часто впадающий к крайности, непоследовательный в поступках, раздражительный, несдержанный, доминирующий в семье. По профессии историк, директор школы. У матери 1958 г.р. отмечается артериальная гипертензия, склонность к простудным заболеваниям, по характеру спокойная, сдержанная, строгая, чрезмерно требовательная, работает экономистом в ВУЗе.

Пациентка родилась первым ребенком в срок от физиологично протекающих беременности и родов, росла и развивалась соответственно возрасту, с детства отмечалась склонность к простудным заболеваниям, по характеру была общительной, при этом стеснительной, впечатлительной, мнительной, послушной, мечтательной, обладала богатой фантазией. Посещала детский сад, среди сверстников адаптировалась достаточно легко, быстро сходилась с людьми, к лидерству не стремилась. Любила играть в различные детские игры, отмечалась склонность к рисованию. Воспитывалась в обстановке завышенных требований, родители ее часто критиковали, ругали, почти никогда не хвалили и не проявляли положительных эмоций. В школе училась успешно, легко, была прилежной, имела много друзей и подруг. Посещала художественную и музыкальную школы, занималась охотно. В старших классах не могла решить, кем хочет стать, за компанию с одноклассницей поступила в университет, по специальности культурология, учеба нравилась, но быстро разочаровалась, параллельно получила вторую профессию (программист). По окончании ВУЗа работает в Музее программистом. Взаимоотношения в коллективе хорошие, однако, не устраивает зарплата. В возрасте около 22 лет познакомилась с мужчиной, старше ее на 14 лет, он настойчиво оказывал знаки внимания. Вначале связывали общие интересы (он занимался компьютерными технологиями), стала с ним встречаться, приобрела первый сексуальный опыт. Свои чувства оценить затрудняется, но «как-то привыкла» к нему, он казался надежным и внимательным. Стали жить в гражданском браке. Отношения оценивает как хорошие, но затем появились слабость, дискомфорт в теле, неприятные ощущения в низу живота, лихорадящие состояния. Обратилась к гинекологу, в ходе обследования узнала, что он заразил ее заболеванием, предающимся половым путем (Mix инфекция, хламидии и бактериальная).

На этой почве стали возникать частые ссоры, муж объяснял, что не знал о болезни, вместе обследовались и лечились. Узнав об изменах мужа, не могла ему этого простить, снизилось настроение, появилась тревога, раздражительность, не сдержанность, нарушился сон. Появились страхи наличия смертельных заболеваний (СПИДа), или огласки, и обвинения ее окружающими в сексуальной распущенности. В 2009 году по совету родственников обратилась к психиатру, была госпитализирована в психиатрическую клинику с диагнозом - расстройство адаптации, пролонгированная депрессивная реакция, астено-депрессивный синдром с эксплозивным компонентом (F 43.21). В ходе лечения соматическое и психическое состояние нормализовалось, была выписана с выздоровлением. Самочувствие было хорошим, обстановка в семье нормализовалась, рекомендованного поддерживающего лечения не принимала.

Через несколько месяцев вновь почувствовала соматический и эмоциональный дискомфорт, гинекологические проблемы. Испытывала сильную тревогу, в сочетании с недоверием и обидой на мужа. При обследовании был обнаружен рецидив инфекции. В психическом состоянии на первое место вышла тревога и расстройства сна. Была вынуждена еще раз пройти противовоспалительную терапию, в то время как у мужа рецидив не был зафиксирован. Подозревала его в неверности, в плохом к себе отношении, участились конфликты в семье и на работе, стала фиксироваться на минимальных телесных ощущениях, несмотря на стабилизацию, подозревать у себя не диагностированные болезни. Стала избегать близости с мужем, ухудшились отношения в семье, и после очередной ссоры ушла к родителям, гражданский брак распался по ее инициативе.

Настроение еще более снизилось, чувствовала себя опустошенной, несчастной, никому не нужной и бесполезной, усилились тревога, конфликтность и фиксация на соматических ощущениях. В 2011 году по настоянию родителей вновь госпитализируется в психиатрическую клинику НИИПЗ с диагнозом: Расстройство адаптации с нарушением эмоций и поведения (F 43.21), тревожно-дистимический синдром с ипохондрическим компонентом. В ходе лечения (антидепрессанты, нейролептики, транквидилаторы, психотерапия) самочувствие улучшилось. Выписана с улучшением. После выписки к гражданскому мужу вернуться отказалась, считая его виноватым во всех проблемах («не смогла простить»).

Лабораторное обследование от 02.10.2011: кортизол - 914,89 нмоль/л; пролактин - 1122,00 мМЕ/л; тиреотропный гормон - 0,53 мкМЕ/мл.

Спустя три месяца после лечения через интернет познакомилась с мужчиной-сверстником. Вначале долго переписывалась, общались в социальных сетях, обнаружилось много общих интересов, и даже общие знакомые. Стала с ним встречаться, вышла за него замуж. Отношениями довольна, муж ее опекает и поддерживает. Однако на фоне чрезмерного внимания к соматической сфере, сопровождающегося обращениями к большому числу врачей, излишними диагностическими и лечебными вмешательствами, отметила дальнейшее нарастание тревожности, раздражительности и фиксации на телесных ощущениях, устойчивое снижение настроения с раздражением и недовольством, утратой удовольствия от приятной ранее деятельности, снижение аппетита (похудела на 5 кг за 4 месяца), полового влечения. Появились мысли о наличии какого-то не диагностированного опасного заболевания, страх смерти, чувство своей слабости и беззащитности, зависимости от окружающих, в сочетании с обидой на них (на родственников и знакомых). В марте 2015 года вновь обратилась в клинику НИИПЗ. Находилась на лечении с 05.03.2015 по 04.04.2015 г.

Психическое состояние при поступлении: Выглядит моложе своего возраста, тщательно следит за внешностью. Выражение лица страдальческое, напряжена, плаксива. В жалобах делает акцент на чувство тревоги за свое здоровье, обеспокоена снижением веса, неприятными ощущениями в теле. Беспокоит расстройство сна, аппетита, сниженное настроение. Отмечает раздражительность, недовольство, импульсивность в поведении, повышенную утомляемость, слабость.

Диагноз: Стойкое изменение личности после психического заболевания. Дистимико-ипохондрический синдром с тревожным и психовегетативным компонентами у личности тревожно-мнительными и истерическими чертами (F 62.1).

Резюме: Причиной развития данного заболевания явилась психотравмирующая (стрессовая) ситуации в связи с переживаниями соматического неблагополучия, трудностями построения отношений с окружающими, в том числе отношений с противоположным полом, своей личной неустроенности, наличия рецидивирующей инфекции, передающейся половым путем, сопровождающейся страхами огласки, осуждения окружающими. На момент первых двух госпитализаций психический статус пациентки соответствовал критериям МКБ 10 для расстройства приспособительных реакций (F 43.2). Данное заболевание преимущественно психогенно обусловлено (в том числе связанных с наличием хронического заболевания), и в большинстве случаев при устранении причин наблюдается выздоровление. В рассматриваемом клиническом примере отмечается сочетание неблагоприятных предрасполагающих факторов - психотравматизация в раннем возрасте за счет сенсорной депривации в родительской семье, неустойчивой биологической ситуацией, формирующей соматическую уязвимость пациентки и чередой психических травм и присоединившихся соматических заболеваний, сопровождающихся вторичной травматизацией психики и развитием патологических личностных радикалов. На ранних этапах развития заболевания лечебная тактика определялась специалистами соматического звена и гинекологами, и квалифицированная психофармакотерапевтическая и психотерапевтическая помощь, адекватная состоянию пациентки с учетом ее адаптивных и личностных особенностей, своевременно не была оказана, в то время как негативное средовое воздействие сохранялось. Заболевание приняло затяжное неблагоприятное течение и через несколько лет квалифицировалось уже как стойкое изменение личности после перенесенного психического заболевания (F 62.1).

Таким образом, под влиянием ряда перечисленных выше неблагоприятных факторов, отмечалось затяжное течение заболевания с нарастанием ипохондрии, тревоги, усилением психовегетативных проявлений и постепенным формированием изменения личности. Гормональные показатели на ранних этапах развития заболевания - на стадии расстройства адаптации соответствуют заявляемым (кортизол - 914,89 нмоль/л; пролактин - 1122,00 мМЕ/л; тиреотропный гормон - 0,53 мкМЕ/мл).

Источники информации

1. Гусакова Е.А., Городецкая И.В. Иодсодержащие тиреоидные гормоны повышают двигательную активность крыс при стрессе // Российский физиологический журнал. - 2013. - №11. - С. 1300-1313.

2. Коломаченко B.I., Кривобок В.I, Фесенко B.C. Передоперацiйна та пiсляоперацiйна тривожнiсть в ортопедичних пацiентiв: кореляцiя з бiохiмiчними стрес-маркерами //

вiсник

. - 2010. - Т. 18, №2(63). - С. 52-56.

3. Кубасов Р.В. Гормональные изменения в ответ на экстремальные факторы внешней среды // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. №9-10. С. 102-109.

4. Надольник Л.И. Стресс и щитовидная железа // Биомедицинская химия. - 2010. - №4. - С. 443-456.

5. Патент RU 2356059 C1. Способ прогнозирования течения невротических расстройств / Иванова С.А., Гуткевич Е.В., Семке В.Я., Вялова Н.М., Рядовая Л.А., Епанчинцева Е.М., Перчаткина О.Э. Бюл. №14. Опубл .20.05.2009.

6. Патент RU 2421727 C1. Способ прогнозирования затяжного течения невротических расстройств / Никитина В.Б., Ветлугина Т.П., Лебедева В.Ф., Мальцева С.Н. Бюл. №17. Опубл. 20.06.2011.

7. Цейликман В.Э., Сибиряк Т.А., Филимонова Т.А. и др. Иммуносупрессивное действие гипокинетического стресса и сенситизация вилочковой железы к глюкокортикоидам // Российский физиологический журнал. - 2011. - №5. - С. 532-536.

8. Babb J.A., Carini L.M., Spears S.L., Nephew B.C. Transgenerational effects of social stress on social behavior, corticosterone, oxytocin, and prolactin in rats // Horm Behav. - 2014. - Vol. 65, №4. - P. 386-393.

9. Bojko E.P., Evdokimov V.G., Potolitsyna N.N. The pituitary-thyroid axis and oxygen consumption parameters under the conditions of chronic cold exposure in the North // Human Physiol. - 2008. - Vol. 34, №2. - P. 215-220.

10. Charney D.S. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability: implications for successful adaptation to extreme stress // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161, P. 195-216.

11. Labad J.,

, Montalvo I.,

Stress biomarkers as predictors of transition to psychosis in at-risk mental states: roles for Cortisol, prolactin and albumin // J Psychiatr Res. - 2015. - Vol. 60. - P. 163-169.

12. Lennartsson A.K., Jonsdottir I.H. Prolactin in response to acute psychosocial stress in healthy men and women // Psychoneuroendocrinology. - 2011. - Vol 36, №10, P. 1530-1539.

13. McEwen B.S. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance // Brain Res. - 2000. - Vol.886, №1-2. - P. 172-189.

14. Pantos C., Mourouzis I., Markakis K. et al. Long-term thyroid hormone administration reshapes left ventricular chamber and improves cardiac function after myocardial infarction in rats // Basic Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, №4. - P. 308-318.

15. Ranabir S., Reetu K. Stress and hormones // Indian J Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 15, №1. - P. 18-22.

16. Stein E.J., da Silveira Filho N.G., Machado D.C. et al. Chronic mild stress induces widespread decreases in thyroid hormone al receptor mRNA levels in brain. Reversal by imipramine // Psychoneuroendocrinol. - 2009. - Vol. 34, №2. - P. 281-286.

Claims (1)

1. Способ прогнозирования затяжного течения невротических, связанных со стрессом расстройств на раннем этапе заболевания путем определения общеклинических показателей, отличающийся тем, что в крови пациентов определяют гормональные показатели, и при одновременном содержании концентрации кортизола более 717 нмоль/л, концентрации пролактина более 818 мМЕ/л, концентрации тиреотропного гормона менее 1,05 мкМЕ/мл прогнозируют возможность затяжного течения заболевания с формированием стойкого изменения личности.