RU2607791C1 - Аттенуированный штамм "СКА-2015 ВНИИВВиМ" вируса африканской чумы свиней VIII серотипа для вирусологических и молекулярно-генетических исследований - Google Patents
Аттенуированный штамм "СКА-2015 ВНИИВВиМ" вируса африканской чумы свиней VIII серотипа для вирусологических и молекулярно-генетических исследований Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607791C1 RU2607791C1 RU2016101973A RU2016101973A RU2607791C1 RU 2607791 C1 RU2607791 C1 RU 2607791C1 RU 2016101973 A RU2016101973 A RU 2016101973A RU 2016101973 A RU2016101973 A RU 2016101973A RU 2607791 C1 RU2607791 C1 RU 2607791C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vniivvim
- strain
- virus
- swine fever
- african swine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/187—Hog cholera virus
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к вирусологии. Предложен аттенуированный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса африканской чумы свиней VIII-го серотипа. Штамм получен методом перемежающихся пассажей и селекцией вирулентного штамма «Ставрополь 01/08» в первичной культуре клеток ЛС и перевиваемой гибридной линии клеток А4С2/9к и депонирован в Государственной коллекции штаммов микроорганизмов ГНУ ВНИИВВиМ Россельхозакадемии под номером 1847. Штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» может быть использован при проведении вирусологических, молекулярно-генетических исследований, изучении иммуногенеза болезни, разработке диагностических и вакцинных препаратов. 4 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области вирусологии, в частности к получению аттенуированного штамма «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса африканской чумы свиней (АЧС), и может быть использовано в научно-исследовательских учреждениях при проведении вирусологических, молекулярно-генетических исследований, изучении иммуногенеза болезни, разработке диагностических и вакцинных препаратов.
При проведении исследований с вирусом АЧС в развитых странах мира используют вирулентные и аттенуированные штаммы вируса, размножающиеся в первичных культурах клеток костного мозга свиней (KMC) и лейкоцитов свиней (ЛС), а также в перевиваемых культурах клеток гомологичного и гетерологичного происхождения (5). В настоящее время выделено и описано более 400 штаммов и изолятов вируса АЧС, обладающих различными биологическими свойствами при изучении и классификации которых используют перекрестное заражение свиней, реакцию задержки гемадсорбции (РЗГАд), рестрикционный анализ, генотипирование и др. (3, 7, 9). В отечественной и зарубежной литературе описаны аттенуированные штаммы и варианты вируса АЧС: ЛК-111, КК-202, МК-200, 1455, L, Хинде-169, Мадейра-105 и др., которые характеризуются высокой реактогенностью или низкой иммуногенностью (4, 5, 8, 10).
С использованием РЗГАд, предложенной в РФ для серологического типирования штаммов, установлено 9 серотипов вируса АЧС, отличающихся между собой в иммунологической пробе, что указывает на необходимость получения аттенуированных штаммов для каждой сероиммуногруппы (6). Наиболее изученными, из имеющихся в коллекции микроорганизмов ГНУ ВНИИВВиМ штаммов и изолятов вируса АЧС, являются штаммы I-IV серотипов. Так, в качестве вирулентных и аттенуированных референс-штаммов вируса АЧС I серотипа приняты соответственно «Лиссабон-57» и «ЛК-111», II - «Конго-49» и «КК-202», III - «Мозамбик-78» и «МК-200», IV - «Франция - 32» и «ФК - 135».
Циркулирующий в настоящее время на территории РФ вирус АЧС, который был занесен в страну в 2007 году из республики Грузия, относится к VIII серотипу, а на основании результатов секвенирования фрагментов гена, кодирующий структурный белок Р 72 - к II генотипу (2). В качестве вирулентного референс-штамма вируса АЧС VIII серотипа в настоящее время принят штамм «Ставрополь 01/08» (Ставрополь), выделенный в 2008 году в Ставропольском крае от павшей свиньи (1). Вместе с этим в коллекции микроорганизмов ГНУ ВНИИВВиМ РАСХН не было паспортизированного аттенуированного штамма вируса VIII серотипа, полученного на основе циркулирующего в РФ и сопредельных странах вируса АЧС.
В связи с этим целью данного изобретения является получение на основе выделенного в РФ вируса АЧС аттенуированного референс-штамма VIII серотипа, обладающего стабильными биологическими свойствами.
Поставленная цель достигнута аттенуацией вирулентного штамм «Ставрополь 01/08» при серийном пассировании и селекции в первичной культуре клеток ЛС и перевиваемой гибридной линии клеток СПЭВ и ЛС (А4С2/9к). Полученному аттенуированному штамму вируса АЧС присвоено авторское название «СКА-2015 ВНИИВВиМ». Этот штамм депонирован в Государственной Коллекции микроорганизмов ГНУ ВНИИВВиМ РАСХН под №3147.
Аттенуированный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» имеет одинаковые для вируса АЧС морфологические и физико-химические характеристики и обладает следующими свойствами.
Культуральные свойства. Штамм размножается в первичных (KMC и ЛС) и перевиваемых (А4С2) и (А4С2/9к) культурах клеток, вызывая в них характерную гемадсорбцию и последующий лизис клеток. Титр вируса, выращенный в первичных культурах клеток KMC, ЛС и перевиваемой культуре клеток А4С2/9к при стационарном способе культивирования, достигает 7,0-7,5 и 5,0-6,0 lg ГАЕ50/см3 соответственно. В перевиваемых культурах клеток ПСГК и CV-1 вирус размножается в более низких титрах после проведения 3-5 последовательных пассажей без проявления специфической ГАд.
Антигенные свойства. Культуральный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» выявляется в реакциях прямой иммунофлуоресценции, ТФ ИФА, иммуноблотинге и др.
Безвредность. Штамм безвреден для свиней при внутримышечном введении в максимальной (106,0-107,0 ГАЕ50) дозе. Для лабораторных животных (кроликов, морских свинок, мышей и птицы) является не патогенным.
Контагиозность и реверсибельность. Вирус не передается при совместном содержании от привитых интактным свиньям.
Штамм не восстанавливает вирулентные свойства после проведения десяти последовательных пассажей в культурах клеток ЛС и А4С2/9к.
Реактогенность. Штамм слабореактогенен для свиней, при внутримышечном введении может вызывать у отдельных животных, привитых в дозе 106,0-107,5 ГАЕ50, в течение 3-5 суток повышение температуры тела до 40,2-40,5°С.
Иммуногенные свойства. Штамм слабоиммуногенен, после двукратного внутримышечного введения в дозе 105,5-107,0 ГАЕ50 вызывает защиту от гибели 50,0% свиней против вирулентного референс-штамма «Ставрополь 01/08».
Контаминация бактериями, грибами, микоплазмами и посторонними вирусами. Вирус не контаминирован бактериями, грибами, микоплазмами и другими патогенными микроорганизмами.
Стабильность генетических и иммунобиологических признаков. Основные биологические свойства штамма стабильно сохраняются на протяжении 20 пассажей культивирования в культурах клеток ЛС, KMC, A4C2/9к, ПСГК и CV-1 (срок наблюдения).
Способ, срок хранения, периодичность пассажей. Культуральный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» хранят в лиофилизированном состоянии при температуре не выше минус 40°С и «освежают» пассированием в культурах клеток ЛС, KMC или А4С2 9/к один раз в 10 лет.
Сущность изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1.
Результаты определения типовой принадлежности штамма в РЗГАд с использованием референс-сыворотками вируса АЧС I-IX серотипов приведены в таблице 1
Как видно из таблицы 1, специфическая ЗГАд-сыворотка, полученная на референс-штамм «Ставрополь 01/08» вируса АЧС VIII серотипа, вызывает задержку гемадсорбции штамма «СКА-2015 ВНИИВВиМ». На основании этих результатов полученный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» отнесен к VIII серотипу вируса АЧС.
Пример 2.
В таблице 2 приведены результаты культивирования штамма «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса АЧС в культурах клеток ЛС, А4С2/9к, ПСГК и CV-1 в течение 20 последовательных пассажей.
Как видно из табл. 2, в течение 20 последовательных пассажей (срок наблюдения) штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса АЧС стабильно размножается в монослое культур клеток ЛС и А4С2/9к с образованием специфической ГАд и накапливается в них в титрах 6,0-7,0 lg ГАЕ50/см3 и 4,5-5,5 lg ГАЕ50/см3 соответственно. В монослое перевиваемых культур клеток ПСГК и CV - 1 вирус размножался в более низких титрах-до 4,5-5,0 lg ГАЕ50/см3 и 4,0-4,5 lg ГАЕ50/см3 соответственно без проявления ГАд. При этом в культуре CV-1 штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» размножается без проявления цитопатогенного действия.
Пример 3.
На 6 подсвинках ж.м. 25-30 кг были изучены иммунобиологические свойства штамма «СКА-2015 ВНИИВВиМ».
В табл. 3 приведены результаты изучения иммунобиологических свойств штамма «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса АЧС при его внутримышечном введении в дозе 5,5-6,5 lg ГАЕ50
Как видно из таблицы, аттенуированный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса АЧС является слабореактогенным и безвредным для свиней - на введение вируса в дозе 5,5-6,5 lg ГАЕ50 у животных наблюдается незначительное повышение температуры тела в течение 3-5 суток до 40,2-40,5°С. Штамм слабо иммуногенен, после 2-кратной иммунизации в дозе 5,5-6,5 lg ГАЕ50 защищал от контрольного заражения 3 из 6 (50%) подсвинков. У выживших животных в течение 3-6 суток отмечали угнетение и повышение температуры тела до 40,7-41,2°С. Контрольные животные погибали от АЧС с признаками острой формы болезни.
Пример 4
В таблице 4 приведены основные биологические характеристики штамма «СКА-2015 ВНИИВВиМ» в сравнении с вирулентным штаммом «Ставрополь 01/08» вируса АЧС, который был использован при получении аттенуированного вируса.
Как видно из представленных в таблице 4 результатов, аттенуированный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса АЧС по основным биологическим характеристикам отличается от вирулентного референс-штамма «Ставрополь 01/08» - температурной реакции и гибели свиней после внутримышечного инфицирования, выраженности клинических и патологоанатомических изменений, уровню виремии, характеру ГАд на инфицированных клетках.
Источники информации
1. Балышев В.М., Долбасов Д.В., Куриннов В.В., Далантаенко Ю.Ф., Жуков А.Н., Васильев А.П. Штамм Ставрополь 01/08 вируса АЧС для вирусологических, молекулярно-генетических и мониторинговых исследований. // Патент на изобретение №2439152, 2012.
2. Балышев В.М., Куриннов В.В., Цыбанов С.Ж. и др. Биологические свойства вируса африканской чумы свиней, выделенного в Российской Федерации // Ветеринария - 2010. - №7. - С. 25-27.
3. Вишняков И.Ф, Митин Н.И., Курносов А.Н., Колосов В.М., Бадаев Ф.А., Федорищев И.В., Бурлаков В.А. Диагностика африканской чумы свиней // Материалы научной конференции ВНИИВВиМ. - Покров, 1992. - С. 57-70.
4. Истомин С.В., Миколайчук С.В., Юрков Г.Г. Изучение напряженности иммунитета у поросят, полученных от свиноматок, вакцинированных против АЧС вакцинным штаммом «МК-200» // Материалы научной конференции ВНИИВВиМ. - Покров, 1986. - Ч. 1. - С. 301-304.
5. Колбасов Д.В., Балышев В.М., Середа А.Д. Итоги разработки живых вакцин против африканской чумы свиней // Ветеринария. - 2014. - №8.- С. 3-8.
6. Болгова М.В., Балышев В.М., Пономарев В.Н., Неверовская Н.С. Паспортизация изолята «Девис» вируса африканской чумы свиней // Материалы междунар. Научно-практической конференции, посвященной 55-летию ВНИИВВиМ, Ч. 1. - Покров, 2014. - С. 43-47.
7. Селянинов Ю.О., Балышев В.М., Цыбанов С.Ж. Вирус африканской чумы свиней: физическое картирование генома штаммов // Вестник Российской академии сельскохозяйственных наук. - 2000. - №5. - С. 75-76.
8. Черятников Л.Л., Петров Ю.И., Митин Н.И. Получение аттенуированных вариантов из различных изолятов вируса АЧС и их сравнительная оценка // // Материалы научной конференции ВНИИВВиМ, 4.1. - Покров, 1992. - С. 56.
9. Bastos A.D., Penrith M.L., Cruciere С. et.al. Genotyping fielstraing of African swine fever by partial p72 gene characterization. A.D.S // Arch. Virol - 2003. - Vol. 148. - P. 693-706.
10. Petuska N. Quelques aspects morfogennesis des suitesde 1a vaccination control 1a PPA (virose L) an Portugal // Bui. Off. Int. Epiz. 1965. Vol. 63. - 199-237.
Claims (1)
- Аттенуированный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса африканской чумы свиней VIII-го серотипа, семейство Asfarviridae, род Asfivirus, депонированный в Государственной коллекции микроорганизмов ГНУ Всероссийского научно-исследовательского института ветеринарной вирусологии и микробиологии Россельхозакадемии, №1847, может быть использован при проведении вирусологических, молекулярно-генетических исследований, изучении иммуногенеза болезни, разработке диагностических и вакцинных препаратов.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016101973A RU2607791C1 (ru) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | Аттенуированный штамм "СКА-2015 ВНИИВВиМ" вируса африканской чумы свиней VIII серотипа для вирусологических и молекулярно-генетических исследований |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016101973A RU2607791C1 (ru) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | Аттенуированный штамм "СКА-2015 ВНИИВВиМ" вируса африканской чумы свиней VIII серотипа для вирусологических и молекулярно-генетических исследований |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2607791C1 true RU2607791C1 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=58452547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016101973A RU2607791C1 (ru) | 2016-01-21 | 2016-01-21 | Аттенуированный штамм "СКА-2015 ВНИИВВиМ" вируса африканской чумы свиней VIII серотипа для вирусологических и молекулярно-генетических исследований |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2607791C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2675535C1 (ru) * | 2018-05-15 | 2018-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный центр охраны здоровья животных" (ФГБУ "ВНИИЗЖ") | Штамм "АЧС/ВНИИЗЖ/ CV-1" вируса африканской чумы свиней, со сниженной вирулентностью для свиней, для вирусологических, диагностических, молекулярно-генетических и мониторинговых исследований |
RU2819672C2 (ru) * | 2019-07-29 | 2024-05-22 | Дзе Пирбрайт Инститьют | Вакцина против африканской чумы свиней |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2439152C1 (ru) * | 2010-06-30 | 2012-01-10 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии | Штамм "ставрополь 01/08" вируса африканской чумы свиней для вирусологических, молекулярно-генетических и мониторинговых исследований |
RU2452511C1 (ru) * | 2010-11-16 | 2012-06-10 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии | Аттенуированный штамм вируса африканской чумы свиней 2-го серотипа для разработки диагностических и вакцинных препаратов |
WO2015193685A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | The Pirbright Institute | Attenuated african swine fever virus vaccine |
-
2016
- 2016-01-21 RU RU2016101973A patent/RU2607791C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2439152C1 (ru) * | 2010-06-30 | 2012-01-10 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии | Штамм "ставрополь 01/08" вируса африканской чумы свиней для вирусологических, молекулярно-генетических и мониторинговых исследований |
RU2452511C1 (ru) * | 2010-11-16 | 2012-06-10 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии | Аттенуированный штамм вируса африканской чумы свиней 2-го серотипа для разработки диагностических и вакцинных препаратов |
WO2015193685A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | The Pirbright Institute | Attenuated african swine fever virus vaccine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Балышева В.И. и соавторы. Иммунобиологические свойства аттенуированных вариантов вируса африканской чумы свиней, выделенного в Российской Федерации. Российская сельскохозяйственная наука. 2015, No1-2, c. 65-69. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2675535C1 (ru) * | 2018-05-15 | 2018-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный центр охраны здоровья животных" (ФГБУ "ВНИИЗЖ") | Штамм "АЧС/ВНИИЗЖ/ CV-1" вируса африканской чумы свиней, со сниженной вирулентностью для свиней, для вирусологических, диагностических, молекулярно-генетических и мониторинговых исследований |
RU2819672C2 (ru) * | 2019-07-29 | 2024-05-22 | Дзе Пирбрайт Инститьют | Вакцина против африканской чумы свиней |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104862286B (zh) | 猪伪狂犬病病毒基因缺失株、疫苗组合物及其制备方法和应用 | |
von Teichman et al. | In vivo cross-protection to African horse sickness Serotypes 5 and 9 after vaccination with Serotypes 8 and 6 | |
CN102888383B (zh) | 一种重组猪伪狂犬病毒TK/gE双基因缺失株 | |
Hsieh et al. | DNA-mediated vaccination conferring protection against infectious bursal disease in broiler chickens in the presence of maternal antibody | |
CN112500458B (zh) | 鸡传染性法氏囊病病毒新型变异株亚单位疫苗、其制备方法及应用 | |
Kanai et al. | Immunogenicity of recombinant VP2 proteins of all nine serotypes of African horse sickness virus | |
Goldenberg et al. | Optimized polypeptide for a subunit vaccine against avian reovirus | |
CN104130982A (zh) | 一种重组伪狂犬病病毒及其构建方法和应用 | |
CN1800374A (zh) | 一种重组伪狂犬病-猪繁殖与呼吸综合征基因工程毒株及应用 | |
RU2593718C1 (ru) | Вакцина инактивированная эмульсионная против ящура типов а, о, азия-1 | |
CN109609468B (zh) | 一种六基因缺失的猪伪狂犬病毒、猪伪狂犬病疫苗以及制备方法 | |
Hohdatsu et al. | Vaccine efficacy of a cell lysate with recombinant baculovirus-expressed feline infectious peritonitis (FIP) virus nucleocapsid protein against progression of FIP | |
RU2603003C1 (ru) | Вакцина инактивированная сорбированная против ящура типов а, о, азия-1 | |
RU2663004C2 (ru) | Стабилизированные капсиды fmdv | |
RU2607791C1 (ru) | Аттенуированный штамм "СКА-2015 ВНИИВВиМ" вируса африканской чумы свиней VIII серотипа для вирусологических и молекулярно-генетических исследований | |
Zheng et al. | Development of a VLP-based vaccine in silkworm pupae against rabbit hemorrhagic disease virus | |
RU2563522C1 (ru) | ШТАММ О №2102/Забайкальский/2010 ВИРУСА ЯЩУРА Aphtae epizooticae ТИПА О ДЛЯ КОНТРОЛЯ АНТИГЕННОЙ И ИММУНОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ПРОТИВОЯЩУРНЫХ ВАКЦИН И ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ БИОПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЯЩУРА ТИПА О | |
CA3207287A1 (en) | Attenuated african swine fever virus and its use as a vaccine | |
Wang et al. | Efficacy evaluation of two live virus vaccines against an emerging pseudorabies virus variant | |
RU2682876C1 (ru) | Вакцина инактивированная эмульсионная против ящура типа О | |
Liu et al. | Rabbit hemorrhagic disease virus VP60 protein expressed in recombinant swinepox virus self-assembles into virus-like particles with strong immunogenicity in rabbits | |
RU2603255C9 (ru) | ШТАММ А №2155/Забайкальский/2013 ВИРУСА ЯЩУРА Aphtae epizooticae ТИПА А ДЛЯ КОНТРОЛЯ АНТИГЕННОЙ И ИММУНОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ И ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ БИОПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЯЩУРА ТИПА А | |
RU2563345C1 (ru) | Вакцина инактивированная сорбированная против ящура типа а | |
RU2801949C1 (ru) | Штамм "СК" вируса классической чумы свиней Pestivirus для изготовления биопрепаратов для специфической профилактики классической чумы свиней | |
Lee et al. | Passive and protective immunity in ducklings elicited by a parvovirus subunit vaccine with CpG adjuvant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180122 |