RU2606131C2 - Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors - Google Patents

Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
RU2606131C2
RU2606131C2 RU2013155456A RU2013155456A RU2606131C2 RU 2606131 C2 RU2606131 C2 RU 2606131C2 RU 2013155456 A RU2013155456 A RU 2013155456A RU 2013155456 A RU2013155456 A RU 2013155456A RU 2606131 C2 RU2606131 C2 RU 2606131C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
urea
pyrrolidin
pyrazol
methoxyethyl
Prior art date
Application number
RU2013155456A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2013155456A (en
Inventor
Шелли АЛЛЕН
Стивен У. ЭНДРЮС
Джеймс Ф. БЛЭЙК
Кевин Р. Кондроски
Юлия ХААС
Лили ХУАН
Юйтун ЦЗЯН
Тимоти КЕРХЕР
Габриель Р. КОЛАКОВСКИ
Дзеонгбеоб СЕО
Original Assignee
Эррэй Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эррэй Биофарма Инк. filed Critical Эррэй Биофарма Инк.
Publication of RU2013155456A publication Critical patent/RU2013155456A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2606131C2 publication Critical patent/RU2606131C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention relates to compounds of formula I given below, or to their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B, and ring C are as defined by the invention formula. Wherein the Y-B moiety and the NH-C(=X)-NH moiety are in the trans configuration.
EFFECT: compounds of formula I are inhibitors of TrkA kinase and are useful in the treatment of diseases which can be treated with a TrkA kinase inhibitor such as pain, cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.
56 cl, 31 tbl, 649 ex

Description

Уровень техникиState of the art

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам получения этих соединений и к применению этих соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к соединениям пирролидинилмочевины и пирролидинилтиомочевины, которые демонстрируют ингибирование киназы TrkA, и которые пригодны для лечения боли, рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.The present invention relates to new compounds, to pharmaceutical compositions containing these compounds, to methods for producing these compounds, and to the use of these compounds in therapy. More specifically, it relates to pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds that exhibit TrkA kinase inhibition and which are useful in treating pain, cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

В существующих схемах лечения болевых состояний используют различные классы соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, включая рвоту, запор и негативные дыхательные эффекты, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как анальгетики типа СОХ-1 или СОХ-2), также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность при лечении сильной боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язву слизистой оболочки. Соответственно, существует необходимость в новых и более эффективных средствах лечения для облегчения боли, особенно хронической боли.Existing treatment regimens for pain states use various classes of compounds. Opioids (such as morphine) have several drawbacks, including vomiting, constipation and negative respiratory effects, and can also be addictive. Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs, such as COX-1 or COX-2 analgesics) also have disadvantages, including lack of effectiveness in treating severe pain. In addition, COX-1 inhibitors can cause mucosal ulcers. Accordingly, there is a need for new and more effective treatments for pain relief, especially chronic pain.

Trk представляют собой тирозинкиназы с высокой аффинностью к рецептору, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). В семейство рецепторов Trk входят три члена: TrkA, TrkB и TrkC. Среди нейротрофинов существует (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофный фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нейронной ткани и участвуют в сохранении, передаче сигналов и выживании нейронных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).Trk are tyrosine kinases with high receptor affinity that are activated by a group of soluble growth factors called neurotrophins (NT). The Trk family of receptors includes three members: TrkA, TrkB, and TrkC. Among the neurotrophins, there are (i) nerve growth factor (NGF), which activates TrkA, (ii) neurotrophic brain factor (BDNF), and NT-4/5, which activate TrkB and (iii) NT3, which activates TrkC. Trk are widely expressed in neural tissue and are involved in the conservation, signaling, and survival of neural cells (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Ингибиторы пути Trk/нейротрофина демонстрируют эффективность во многих доклинических моделях боли на животных. Например, антагонистические антитела NGF и TrkA, такие как RN-624, демонстрируют эффективность в моделях воспалительной и невропатической боли на животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, SB. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J Anaesth. 83, 442-448) и моделях невропатической боли на животных (Ramer, М.S. and Bisby, М.А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).Trk / neurotrophin pathway inhibitors have been shown to be effective in many preclinical animal pain models. For example, antagonistic antibodies NGF and TrkA, such as RN-624, have been shown to be effective in animal inflammatory and neuropathic pain models (Woolf, CJ et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, PK et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, SB. Et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, QP and Woolf, CJ (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, DL et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, SI et al. (1999) Br. J Anaesth. 83, 442-448) and animal neuropathic pain models (Ramer, M.S. and Bisby, M.A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11 , 837-846; Ro, LS et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003 ) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).

Показано также, что NGF, секретируемый клетками опухоли и макрофагами в опухоли, напрямую стимулирует TrkA, расположенную на периферийных болевых волокнах. Используя различные модели опухоли на мышах и крысах, было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами ингибирует боль, связанную с раком, до уровня, аналогичного или более низкого по сравнению с максимальной допустимой дозой морфина. Поскольку киназа TrkA может служить как медиатор NGF-обусловленных биологических реакций, то ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечивать эффективное лечение хронических болевых состояний.It has also been shown that NGF, secreted by tumor cells and macrophages in the tumor, directly stimulates TrkA located on peripheral pain fibers. Using various tumor models in mice and rats, it was shown that neutralization of NGF with monoclonal antibodies inhibits cancer-related pain to a level similar to or lower than the maximum allowable dose of morphine. Since TrkA kinase can serve as a mediator of NGF-mediated biological responses, inhibitors of TrkA and / or other Trk kinases can provide effective treatment for chronic pain conditions.

Недавно в литературе было также показано, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur, G.М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), рак толстой и прямой кишок (Bardelli, А., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp.32-36), рак головы и шеи (Yilmaz, Т., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), cc.644-653), карциному желудка (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), cc.1431-1434), карциному легких (RicciA., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), cc.439-446), рак молочной железы (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), cc.1939-1947), глиобластому (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), cc.181-188), медуллобластому (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), cc.1932-1944), секреторный рак молочной железы (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), cc.347-348), рак слюнной железы (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), cc.428-430), папиллярную карциному щитовидной железы (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), cc.44-49) и миелоидный лейкоз взрослых (Eguchi, М., et al., Blood 1999, 93 (4), cc.1355-1363). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы Trk А, В и С были эффективными для ингибирования роста опухоли и остановки метастазирования опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. и Greco A., (2006) Cancer Letters 232: 90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346-351).Recently, it has also been shown in the literature that overexpression, activation, amplification and / or mutation of Trk kinases is associated with many types of cancer, including neuroblastoma (Brodeur, G.M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), cancer ovaries (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), colon and rectal cancer (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F. , et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp.32-36), head and neck cancer (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), cc.644 -653), gastric carcinoma (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), lung carcinoma (RicciA., Et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), cc. 439-446), breast cancer (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), cc. 1939-1947), glioblastoma (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), cc. 181- 188), medulloblastoma (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), cc. 1932-1944), secretory breast cancer (Euthus, DM, et al., Cancer Cell 2002 2 (5), cc. 347-348), salivary gland cancer (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), cc. 428-430), papillary thyroid carcinoma (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), cc. 44-49) and adult myeloid leukemia (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 ( 4), cc. 1355-1363). In preclinical cancer models, non-selective small molecule inhibitors of Trk A, B and C were effective in inhibiting tumor growth and stopping tumor metastasis (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia , 1-10; Pierottia, MA and Greco A., (2006) Cancer Letters 232: 90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346-351).

Кроме того, показано, что ингибирование пути нейротрофин/Trk является эффективным для лечения доклинических моделей воспалительных заболеваний с антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами Trk A. Например, ингибирование пути нейротрофин/Trk изучали в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117 (1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173 (3), 1016-21), воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46 (5), 670-678), и воспалительных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит (Dou, Y.-C; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298 (1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122 (3), 812-819).In addition, it has been shown that inhibition of the neurotrophin / Trk pathway is effective for the treatment of preclinical models of inflammatory diseases with NGF antibodies or non-selective low molecular weight inhibitors of Trk A. For example, inhibition of the neurotrophin / Trk pathway was studied in preclinical models of inflammatory lung diseases, including asthma (Freund-Michel , V; Frossard, N .; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117 (1), 52-76), interstitial cystitis (Hu Vivian Y; et. Al. The Journal of Urology (2005), 173 (3), 1016 -21), inflammatory bowel disease, including ulcerative colitis and disease Crohn's (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46 (5), 670-678), and inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis (Dou, Y.-C; et. al Archives of Dermatological Research (2006), 298 (1), 31-37), eczema and psoriasis (Raychaudhuri, SP, et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122 (3), 812-819).

Предполагается также, что рецептор TrkA отвечает за развитие заболевания в инфекционном заболевании паразитарной инфекции Trypanosoma cruzi (Chagas disease) в организме человека-хозяина (de Melo-Jorge, М. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1 (4), 251-261).It is also assumed that the TrkA receptor is responsible for the development of the disease in the infectious disease of the parasitic infection Trypanosoma cruzi (Chagas disease) in the human host (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1 (4), 251-261).

Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с дисбалансом регуляции ремоделирования костей, такого как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы. Костные метастазы являются частым осложнением рака, возникающим у 70% пациентов с распространенным раком молочной железы или простаты и примерно у 15-30% пациентов с карциномой легких, ободочной кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать острую боль, патологические трещины, угрожающую жизни гиперкальцемию, компрессию спинного мозга и другие синдромы сдавливания нервов. По этим причинам костные метастазы являются серьезным и дорогостоящим осложнением рака. Поэтому агенты, которые могут вызывать апоптоз разрастающихся остеобластов, очень полезны. Экспрессию рецепторов TrkA наблюдали в областях формирования костей в моделях перелома костей на мышах (К. Asaumi, et al., Bone (2000) 26 (6) 625-633). Кроме того, наблюдали локализацию NGF практически во всех клетках, формирующих костную ткань (К. Asaumi, et al.). Недавно было показано, что ингибитор Trk ингибирует сигнальные пути тирозина, активированные нейротрофинами, связанными со всеми тремя Trk рецепторами в остеобластах hFOB человека (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные дают логическое обоснование применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний ремоделирования костей, таких как костные метастазы у пациентов с раком.Trk inhibitors can also be used to treat diseases associated with an imbalance in the regulation of bone remodeling, such as osteoporosis, rheumatoid arthritis, and bone metastases. Bone metastases are a common cancer complication that occurs in 70% of patients with advanced breast or prostate cancer and in about 15-30% of patients with carcinoma of the lung, colon, stomach, bladder, uterus, rectum, thyroid, or kidney. Osteolytic metastases can cause acute pain, pathological cracks, life-threatening hypercalcemia, spinal cord compression and other nerve compression syndromes. For these reasons, bone metastases are a serious and costly complication of cancer. Therefore, agents that can cause apoptosis of overgrowing osteoblasts are very useful. TrkA receptor expression was observed in bone formation regions in mouse bone fracture models (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26 (6) 625-633). In addition, NGF localization was observed in almost all cells that form bone tissue (K. Asaumi, et al.). Recently, a Trk inhibitor has been shown to inhibit tyrosine signaling pathways activated by neurotrophins associated with all three Trk receptors in human hFOB osteoblasts (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). These data provide a rationale for the use of Trk inhibitors in the treatment of bone remodeling diseases, such as bone metastases in cancer patients.

Известно, что для лечения боли или рака пригодны несколько классов низкомолекулярных ингибиторов Trk киназ (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19 (3), 305-319).Several classes of low molecular weight Trk kinase inhibitors are known to be useful for treating pain or cancer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19 (3), 305-319).

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Было обнаружено, что соединения пирролидинилмочевины, пирролидинилтиомочевины и пирролидинилгуанидина представляют собой ингибиторы TrkA, и они могут быть пригодны для лечения расстройств и заболеваний, таких как боль, включая хроническую и острую боль. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения множества типов боли, включая воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения рака, воспалений, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.It has been found that the compounds of pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine are TrkA inhibitors and may be useful in treating disorders and diseases such as pain, including chronic and acute pain. The compounds of the present invention may be useful in treating many types of pain, including inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fractures. In addition, the compounds of the present invention may be useful in the treatment of cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

Более конкретно, в настоящем документе представлены соединения Формулы I:More specifically, the compounds of Formula I are provided herein:

Figure 00000001
Figure 00000001

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, причем фрагмент Y-B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, a R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, В и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе.or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, wherein the YB fragment and the NH-C (= X) -NH fragment are in a trans configuration, a R 1 , R 2 , R a , R b , R c , R d , X, Y, B and ring C are as described herein.

В одном варианте реализации, в настоящем документе представлены соединения Формулы I':In one embodiment, provided herein are compounds of Formula I ′:

Figure 00000002
Figure 00000002

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, причем кольцо B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, a R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе.or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, wherein ring B and the NH-C (= X) -NH fragment are in a trans configuration, a R 1 , R 2 , R a , R b , R c , R d , X, ring B and ring C are as described herein.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы предупреждения или лечения заболевания или расстройства, которое модулируется TrkA, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации, заболевание и расстройства включают хроническую и острую боль, включая, но, не ограничиваясь этим, воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. В другом варианте реализации, заболевание и расстройства включают, но не ограничиваясь этим, рак, воспаление, нейродегенеративные заболевания и некоторые инфекционные заболевания.In another aspect, the present invention provides methods for preventing or treating a disease or disorder that is modulated by TrkA, comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of a compound of the present invention or a stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the disease and disorders include chronic and acute pain, including, but not limited to, inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fractures. In another embodiment, the disease and disorders include, but are not limited to, cancer, inflammation, neurodegenerative diseases, and certain infectious diseases.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения в терапии.In another aspect of the present invention, there are provided compounds of the present invention for use in therapy.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении заболевания и расстройств хронической и острой боли, включая, но, не ограничиваясь этим, воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении заболевания и расстройств, выбранных из рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.In another aspect of the present invention, there are provided compounds of the present invention for use in the treatment of diseases and disorders of chronic and acute pain, including but not limited to inflammatory pain, neuropathic pain and pain associated with cancer, surgery and bone fractures. In another aspect of the present invention, there are provided compounds of the present invention for use in the treatment of a disease and disorder selected from cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения заболевания и расстройств, таких как хроническая и острая боли, включая, но не ограничиваясь этим, воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей.In another aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease and disorder, such as chronic and acute pain, including, but not limited to, inflammatory pain, neuropathic pain and pain associated with cancer, surgery and bone fractures .

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения заболевания и расстройств, выбранных из рака, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.In another aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the present invention in the manufacture of medicaments for the treatment of a disease and disorder selected from cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены промежуточные соединения для получения соединений Формулы I.In another aspect of the present invention, intermediates are provided for preparing compounds of Formula I.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений настоящего изобретения.Another aspect of the present invention includes preparation methods, separation methods, and purification methods of the compounds of the present invention.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

B настоящем документе представлены соединения и их фармацевтические композиции, которые потенциально пригодны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых TrkA.This document presents the compounds and their pharmaceutical compositions that are potentially suitable for the treatment of diseases, conditions and / or disorders modulated by TrkA.

В одном варианте реализации представлено соединение Формулы I:In one embodiment, a compound of Formula I is provided:

Figure 00000003
Figure 00000003

или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, where:

фрагмент Y-B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;the Y-B fragment and the NH-C (= X) -NH fragment are in a trans configuration;

Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила;R a , R b , R c and R d are independently selected from H and (1-3C) alkyl;

X представляет собой O, S или NH;X represents O, S or NH;

R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил, (1-4Салкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3Салкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, гетAr5(CH2)0-1 или Ar5(CH2)0-1;R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro ( 1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, hydroxy (1- 6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-6C) alkyl, (1-3C alkylamino) (1-3C) alkyl, (1-4Calkoxycarbonyl) (1-6C) alkyl, amino (1-6C) alkyl, hydroxy (1-3Calkoxy) (1-6C) alkyl, di (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) trifluoro (1-6C) alkyl, hydroxy trifluoro (1-6C) alkyl , (1-4C alkoxycarbonyl) (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl l, hetAr 5 (CH 2 ) 0-1 or Ar 5 (CH 2 ) 0-1 ;

R2 представляет собой Н, F или ОН;R 2 represents H, F or OH;

Y представляет собой связь, -O- или -OCH2-;Y represents a bond, —O— or —OCH 2 -;

В представляет собой Ar1, гетAr1, 1-6С алкил или (1-6С)алкокси;B represents Ar 1 , hetAr 1 , 1-6C alkyl or (1-6C) alkoxy;

Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-6C) alkyl and CN;

гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, OH, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила;HetAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, OH, CF 3 , NH 2 and hydroxy (1-2C) alkyl;

кольцо C представляет собой формулу С-1, С-2 или С-3ring C represents the formula C-1, C-2 or C-3

Figure 00000004
Figure 00000004

R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетAr2;R 3 represents H, (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, Ar 2 , getCus 1 , (3-7C) cycloalkyl or getAr 2 ;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила;Ar 2 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl;

гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O;getCus 1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O;

гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen;

R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетAr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкил), (1-6С) алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетAr4, Ar4, гетСус2(O)СН2-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)амино-карбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидрокси/карбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус3, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)пиридинонил, N-(1-3С трифторалкил)пиридинонил, (1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси, изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси или N-(1-3С алкил)оксадиазолонил;R 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, amino (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkyl, sulfamido (1-6C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-6C) alkyl, hetAr 3 (1-6C) alkyl, Ar 3 (1 -6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, am but (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxy-carbonyl (1-6C) alkoxy, getSus 2 (1-6C) alkoxy, getAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C ) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl [optionally substituted with F, OH, (1-6C alkyl), ( 1-6C) alkoxy or (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl], hetAr 4 , Ar 4 , hetCus 2 (O) CH 2 -, (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl ( 1-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, getSus 2 C (= O) (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy, gidroksitriftor (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylamido (1-6C) alkoc si, di (1-3C alkyl) amino-carboxy, hetCus 2 C (= O) O-, hydroxydifluoro (1-6C) alkyl, (1-4C alkylcarboxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxycarbonyl , hydroxy / carbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy) aminocarbonyl, getCus 3 , halogen, CN, trifluoromethylsulfonyl, N- (1-3C alkyl) pyridinonyl, N- (1-3C trifluoroalkyl) pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy) (1-6C) alkoxy, isoindolin-1,3-dionyl (1-6C) alkoxy or N- (1-3C alkyl) oxadiazolonyl;

гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkylcarboxy) (1-6C) alkyl and (1-6C) acyl;

гетСус3 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, CF3, (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;getCus 3 is a 4-7 membered heterocycle having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, CF 3 , (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) acyl, (1-6C) alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and (1-4C alkoxy) carbonyl;

гетAr3 представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;hetAr 3 is a 5-membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring atoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl;

Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;Ar 3 is phenyl optionally substituted with (1-4C) alkoxy;

гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), (1-3С)трифторалкила и метоксибензила; или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота;hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl) CH 2 - (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy ) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl, NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy), ( 1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl; or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms;

Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;Ar 4 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1-6C) alkoxy, (1-6Calkyl) OS (= O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl) OS (= O) -;

R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил или трифтор(1-3С алкил)амидо; илиR 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, (1 -6C) alkylthio, phenyl [optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy], (3-4C) cycloalkyl, amino, aminocarbonyl or trifluoro (1-3C alkyl) amido; or

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, илиR 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2;R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from (1-6C alkyl) C (= O) O-, (1-6) acyl, (1-6C) alkyl and oxo, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 ;

гетAr5 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3;hetAr 5 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, said ring being optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy and CF 3 ;

Ar5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, CF3O-, (1-4С)алкоксикарбонила и аминокарбонила;Ar 5 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, CF 3 O-, (1-4C) alkoxycarbonyl and aminocarbonyl;

R3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила, или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3-кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;R 3a represents hydrogen, halogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl, or a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen;

R3b представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила, или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3- кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;R 3b represents hydrogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl or a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen;

R4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2-(3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и метоксибензила; иR 4a represents hydrogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, phenyl [optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O -, (1-6C) alkoxy, (1-6Calkyl) OS (= O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC ( = O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl) OC (= O) -], or a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl) CH 2 - (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl, NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy) (1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl; and

R5a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила, или 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3-кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.R 5a represents hydrogen, halogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl, or a 5-6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen.

В одном варианте реализации, соединения Формулы I имеют структуру I':In one embodiment, the compounds of Formula I have the structure I ':

Figure 00000005
Figure 00000005

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs, where:

кольцо B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;ring B and the NH — C (= X) —NH fragment are in a trans configuration;

Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила;R a , R b , R c and R d are independently selected from H and (1-3C) alkyl;

X представляет собой O или S;X represents O or S;

R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил или (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил;R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro ( 1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, hydroxy (1- 6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-6C) alkyl or (1-3C alkylamino) (1-3C) alkyl;

R2 представляет собой Н, F или OH;R 2 represents H, F or OH;

кольцо B представляет собой Ar1 или гетAr1;ring B is Ar 1 or getAr 1 ;

Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила и (1-6С)алкила;Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl and (1-6C) alkyl;

гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила;hetAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, OH, CF 3 , NH 2 and hydroxy (1-2C) alkyl;

кольцо C представляет собойring C is

Figure 00000006
;
Figure 00000006
;

R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетAr2;R 3 represents H, (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, Ar 2 , getCus 1 , (3-7C) cycloalkyl or getAr 2 ;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила;Ar 2 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl;

гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O;getCus 1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O;

гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl;

R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1 -6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетAr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4;R 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, amino (1 -6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkyl, sulfamido (1-6C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-6C) alkyl, hetAr 3 (1-6C) alkyl, Ar 3 (1 -6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, am foreign (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, getCus 2 (1-6C) alkoxy, getAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy , (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ;

гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила;getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl;

гетAr3 представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;hetAr 3 is a 5-membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring atoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl;

Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;Ar 3 is phenyl optionally substituted with (1-4C) alkoxy;

гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота;hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or 9-10 a membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms;

Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(-O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-; иAr 4 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1-6C) alkoxy, (1-6Calkyl) OS (- O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl) OS (= O) -; and

R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; илиR 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, (1 -6C) alkylthio or phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy; or

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, илиR 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2.R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, said ring nitrogen atom being optionally substituted with (1-6C alkyl) C (= O) O- or (1-6) acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 .

Следует понимать, что при определении последовательности присоединения заместителя к структуре, в случаях использования двух или более радикалов, первый названный радикал считается концевым, а последний названный радикал считается присоединенным к той структуре, о которой идет речь. Так, например, радикал «алкоксиалкил» присоединен к рассматриваемой структуре алкиловой группой.It should be understood that when determining the sequence of attachment of a substituent to a structure, in cases of using two or more radicals, the first named radical is considered terminal, and the last named radical is considered attached to the structure in question. So, for example, the radical "alkoxyalkyl" attached to the structure under consideration by an alkyl group.

Термины «(1-6С)алкил», «(1-4С)алкил» и «(1-3С)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов и от одного до трех углеродных атомов, соответственно, или к разветвленным насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от трех до шести углеродных атомов, от трех до четырех углеродных атомов или три углеродных атома, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1 -пропил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметилпропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.The terms “(1-6C) alkyl”, “(1-4C) alkyl” and “(1-3C) alkyl” as used herein refer to saturated linear monovalent hydrocarbon radicals containing from one to six carbon atoms, from one to four carbon atoms and from one to three carbon atoms, respectively, or to branched saturated monovalent hydrocarbon radicals containing from three to six carbon atoms, from three to four carbon atoms or three carbon atoms, respectively. Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2- hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,3- dimethyl-2-butyl and 3,3-dimethyl-2-butyl.

«(1-4С)Алкокси», «(1-3С)алкокси», «(1-6С)алкокси» и «(2-6С)алкокси» относятся к радикалу -OR, в котором R представляет собой (1-4С)алкил, (1-3С)алкил, (1-6С)алкил или (2-6С)алкил, соответственно, как описано выше. Примеры включают метокси, этокси и тому подобные.“(1-4C) alkoxy”, “(1-3C) alkoxy”, “(1-6C) alkoxy” and “(2-6C) alkoxy” refer to the —OR radical in which R is (1-4C) ) alkyl, (1-3C) alkyl, (1-6C) alkyl or (2-6C) alkyl, respectively, as described above. Examples include methoxy, ethoxy, and the like.

«(1-6С)Ацил» обозначает радикал RC(=O)-, в котором R представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до пяти углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до пяти углеродных атомов, например, метилкарбонил и тому подобные.“(1-6C) Acyl” means the radical RC (= O) -, in which R is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical containing from one to five carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to five carbon atoms for example methylcarbonyl and the like.

«(1-3С Алкокси)(1-6С)алкил» и «(1-3С алкокси)(1-4С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов или от одного до четырех углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеродный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов или от трех до четырех углеродных атомов, соответственно, причем один из углеродных атомов замещен одной (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе.“(1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl” and “(1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl” means a linear saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms or from one to four carbon atoms, or a branched saturated monovalent carbon radical containing from three to six carbon atoms or from three to four carbon atoms, respectively, wherein one of the carbon atoms is substituted with one (1-3C) alkoxy group as described herein.

«(1-3С Алкокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе. Примеры включают метоксиметокси, метоксиэтокси и тому подобные."(1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy" means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted by a (1-3C) alkoxy group as described herein document. Examples include methoxymethoxy, methoxyethoxy and the like.

«(1-3С Алкокси)аминокарбонил» обозначает (1-3С алкил)-O-NH-С(=O)-группу.“(1-3C Alkoxy) aminocarbonyl” means a (1-3C alkyl) —O — NH — C (═O) group.

«(1-6С)Алкоксикарбонил» и «(1-4С)алкоксикарбонил» обозначает (1-6С)-O-С(=O)-и (1-4С)-O-С(=O)- группу, соответственно."(1-6C) alkoxycarbonyl" and "(1-4C) alkoxycarbonyl" means (1-6C) -O-C (= O) -and (1-4C) -O-C (= O) - group, respectively .

(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С алкокси)карбонильной группой, как описано в настоящем документе.(1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkoxy means a (1-6C) alkyl group, as described herein, in which one of the carbon atoms is replaced by a (1-4C alkoxy) carbonyl group, as described herein.

«(1-3С Алкокси)трифтор(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен тремя атомами фтора, а другой углеродный атом замещен (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе.“(1-3C Alkoxy) trifluoro (1-6C) alkyl” means a (1-6C) alkyl group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with three fluorine atoms and the other carbon atom is substituted (1-3C ) alkoxy group as described herein.

«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С алкокси)» обозначает (1-6С) алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С) алкоксикарбонильной группой, то есть алкил-O-С(=O)- группой.“(1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C alkoxy)” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with a (1-4C) alkoxycarbonyl group, i.e., alkyl-O -C (= O) - group.

«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С) алкоксикарбонильной группой, то есть алкил-O-С(=O)- группой.“(1-4C alkoxycarbonyl) (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl” means a (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted (1 -4C) alkoxycarbonyl group, i.e. alkyl-O-C (= O) - group.

«(1-3 Алкокси)гидроксикарбонилалкил» обозначает гидроксикарбонилалкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен одной (1-3С алкокси) группой.“(1-3 alkoxy) hydroxycarbonylalkyl” means a hydroxycarbonylalkyl group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with one (1-3C alkoxy) group.

«Амино» обозначает группу -NRR', в которой R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как описано в настоящем документе. Примеры включают H2N-, CH3NH-, (CH3)2N и тому подобные.“Amino” means an —NRR ′ group in which R and R ′ are independently selected from hydrogen or (1-3C) alkyl, as described herein. Examples include H 2 N—, CH 3 NH—, (CH 3 ) 2 N and the like.

«Амино(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, в котором один из углеродных атомов замещен одной группой -NRR', причем R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как описано в настоящем документе. Примеры включают аминометил, метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил и тому подобные.“Amino (1-6C) alkyl” means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, in which one of the carbon atoms is replaced by one —NRR group ', wherein R and R' are independently selected from hydrogen or (1-3C) alkyl, as described herein. Examples include aminomethyl, methylaminoethyl, 2-ethylamino-2-methylethyl and the like.

«Амино(2-6С)алкокси» обозначает (2-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен одной группой -NRR', при этом R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как описано в настоящем документе.“Amino (2-6C) alkoxy” means a (2-6C) alkoxy group as described herein, wherein one of the carbon atoms is substituted with one —NRR ′ group, wherein R and R ′ are independently selected from hydrogen or (1 -3C) alkyl, as described herein.

«Аминокарбонил» обозначает радикал RR'NCO-, в котором R и R' независимо выбраны из водорода или (1-6С)алкила, как описано в настоящем документе. Примеры включают H2NCO-, диметиламинокарбонил и тому подобные."Aminocarbonyl" means the radical RR'NCO-, in which R and R 'are independently selected from hydrogen or (1-6C) alkyl, as described herein. Examples include H 2 NCO-, dimethylaminocarbonyl and the like.

«Аминокарбонил(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, причем один из углеродных атомов замещен одной аминокарбонильной группой, как описано в настоящем документе, например, 2-аминокарбонилэтил, 1-, 2- или 3-диметиламинокарбонилпропил, и тому подобные.“Aminocarbonyl (1-6C) alkyl” means a linear saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, wherein one of the carbon atoms is substituted with one aminocarbonyl group, as described herein, for example, 2-aminocarbonylethyl, 1-, 2- or 3-dimethylaminocarbonylpropyl, and the like.

«Аминокарбонил(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен одной аминокарбонильной группой, как описано в настоящем документе.“Aminocarbonyl (1-6C) alkoxy” means (1-6C) alkoxy, as described herein, wherein one of the carbon atoms is substituted with one aminocarbonyl group, as described herein.

«(1-3С)Алкиламидо(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен одной алкиламино-группой, то есть замещен (1-3C)C(=O)NH- группой.“(1-3C) Alkylamido (1-6C) alkoxy” means (1-6C) alkoxy as described herein, wherein one of the carbon atoms is substituted with one alkylamino group, that is, is substituted with (1-3C) C (= O) NH- group.

«(1-4С алкил)карбокси» обозначает группу R'-C(=O)O-, причем R' представляет собой (1-4С)алкил."(1-4C alkyl) carboxy" means the group R'-C (= O) O-, wherein R 'is (1-4C) alkyl.

«(1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С алкил)силокси-группой, например, (1-4С алкил)Si-O- группой, такой как трет-бутилсилокси-группой.“(1-4C alkylsiloxy) (1-6C) alkoxy” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with a (1-4C alkyl) siloxy group, for example, ( 1-4C alkyl) Si — O— group such as a tert-butylsiloxy group.

«(1-3С)Алкилсульфонамидо» обозначает радикал (1-3C)алкилSO2NH-, причем (1-3С)алкил является таким, как описано в настоящем документе.“(1-3C) Alkylsulfonamido” means the radical (1-3C) alkylSO 2 NH—, wherein (1-3C) alkyl is as described herein.

«(1-3С Алкилсульфонамидо)(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный одной (1-3С)алкилсульфонамидо-группой, как описано в настоящем документе.“(1-3C Alkylsulfonamido) (1-6C) alkyl” means a linear saturated hydrocarbon radical containing one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing three to six carbon atoms, substituted with one (1-3C) an alkylsulfonamido group as described herein.

«(1-3С)Алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен одной (1-3С)алкилсульфонамидо-группой, как описано в настоящем документе.“(1-3C) Alkylsulfonamido (1-6C) alkoxy” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with one (1-3C) alkylsulfonamido group as described in this document.

«(1-3С)Алкилсульфонил» обозначает радикал -SO2R, в котором R представляет собой (1-3С)алкил, как описано выше, например, метилсульфонил и тому подобные.“(1-3C) Alkylsulfonyl” means a —SO 2 R radical in which R is (1-3C) alkyl as described above, for example, methylsulfonyl and the like.

«(1-3С Алкилсульфонил)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-3С)алкилсульфониловой группой.“(1-3C Alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with a (1-3C) alkylsulfonyl group.

«Гидроксикарбонил» обозначает НОС(=O)-.“Hydroxycarbonyl” means HOC (= O) -.

«(1-4С алкил)карбокси(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен (1-4С алкил)карбокси-группой, как описано в настоящем документе.“(1-4C alkyl) carboxy (1-6C) alkyl” means a (1-6C) alkyl group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with a (1-4C alkyl) carboxy group as described in this document.

«Циано(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный циано (CN) группой."Cyano (1-6C) alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, substituted by a cyano (CN) group.

«(3-6С)Циклоалкил» обозначает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий углеродные атомы, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.“(3-6C) Cycloalkyl” means a cyclic saturated monovalent hydrocarbon radical containing carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

«Ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой два углеродных атома, каждый замещен (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе."Di (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl" means a (1-6C) alkyl group, as described herein, in which two carbon atoms are each substituted with a (1-3C) alkoxy group as described in this document.

«Дигидрокси(2-6)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный двумя гидрокси (ОН) группами, при условии, что две гидрокси-группы не находятся у одного атома углерода."Dihydroxy (2-6) alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical containing from two to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, substituted by two hydroxy (OH) groups, provided that two hydroxy groups are not at the same carbon atom.

«Дигидрокси(2-6С)алкокси» обозначает (2-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой два углеродных атома замещены гидрокси-группой.“Dihydroxy (2-6C) alkoxy” means a (2-6C) alkoxy group, as described herein, in which two carbon atoms are substituted with a hydroxy group.

«Галоген», используемый в настоящем документе, обозначает F, Cl, Br или I."Halogen" as used herein means F, Cl, Br or I.

«Гетероцикл» относится к насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, имеющей один или более кольцевых гетероатомов, упомянутых для определенной гетероциклической группы, причем указанный гетероцикл необязательно замещен заместителями, определенными для этой конкретной гетероциклической группы.“Heterocycle” refers to a saturated or partially unsaturated ring system having one or more ring heteroatoms mentioned for a particular heterocyclic group, said heterocycle being optionally substituted with substituents defined for that particular heterocyclic group.

«Гетероарил» относится к 5-6-членной ненасыщенной кольцевой системе, имеющей один или более кольцевых гетероатомов, упомянутых для определенной гетероариловой группы, причем указанный гетероарил необязательно замещен заместителями, определенными для этой конкретной гетероариловой группы.“Heteroaryl” refers to a 5-6 membered unsaturated ring system having one or more ring heteroatoms mentioned for a particular heteroaryl group, said heteroaryl optionally substituted with substituents defined for that particular heteroaryl group.

«гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен гетСус2C(=O) группой, и при этом гетСус2 является таким, как описано в настоящем документе.“GetCus 2 C (= O) (1-6C) alkoxy” means (1-6C) alkoxy, as described herein, one of the carbon atoms being replaced by getCus 2 C (= O) group, and getCus 2 is such as described herein.

«Гидрокси(1-6)алкил» и «гидрокси(1-4С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов или от одного до четырех углеродных атомов, соответственно, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов или от трех до четырех углеродных атомов, соответственно, причем один из углеродных атомов замещен гидрокси (ОН) группой.“Hydroxy (1-6) alkyl” and “hydroxy (1-4C) alkyl” means a linear saturated hydrocarbon radical containing one to six carbon atoms or one to four carbon atoms, respectively, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms or from three to four carbon atoms, respectively, wherein one of the carbon atoms is substituted with a hydroxy (OH) group.

«Гидрокси(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.“Hydroxy (1-6C) alkoxy” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with a hydroxy group.

«Гидрокси(1-3Салкокси)(1-6С)алкил» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.“Hydroxy (1-3Calkoxy) (1-6C) alkyl” means a (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with a hydroxy group.

«Гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, причем один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.“Hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy” means (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy as described herein, wherein one of the carbon atoms is substituted with a hydroxy group.

«Гидроксидифтор(1-6С)алкил» обозначает дифтор(1-6С)алкиловую группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.“Hydroxydifluoro (1-6C) alkyl” means a difluoro (1-6C) alkyl group, as described herein, in which one of the carbon atoms is substituted with a hydroxy group.

«Гидрокситрифтор(1-6С)алкокси» обозначает трифтор(1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен гидрокси-группой.“Hydroxy trifluoro (1-6C) alkoxy” means a trifluoro (1-6C) alkoxy group, as described herein, in which one of the carbon atoms is substituted with a hydroxy group.

«Гидроксикарбонилалкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный одной -COOH группой. Примеры включают 2-гидроксикарбонилэтил, 1-, 2- или 3-гидроксикарбонилпропил и тому подобные."Hydroxycarbonylalkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, substituted with one —COOH group. Examples include 2-hydroxycarbonylethyl, 1-, 2- or 3-hydroxycarbonylpropyl and the like.

«Изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен изоиндолин-1,3-диониловой группой.“Isoindolin-1,3-dionyl (1-6C) alkoxy” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is substituted with an isoindolin-1,3-dionyl group.

«Монофтор(1-6С)алкил», «дифтор(1-6С)алкил» и «трифтор(1-6С)алкил» относится к (1-6С)алкиловой группе, как описано в настоящем документе, в которой от одного до трех атомов водорода, соответственно, замещены группами фтора.“Monofluoro (1-6C) alkyl”, “difluoro (1-6C) alkyl” and “trifluoro (1-6C) alkyl” refers to a (1-6C) alkyl group as described herein, in which one to three hydrogen atoms, respectively, are substituted by fluorine groups.

«Тетрафтор(2-6С)алкил» и «пентафтор(2-6С)алкил» относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до шести углеродных атомов, или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до шести углеродных атомов, причем от четырех до пяти водородных атомов, соответственно, замещены группами фтора."Tetrafluoro (2-6C) alkyl" and "pentafluoro (2-6C) alkyl" refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical containing from two to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, moreover, from four to five hydrogen atoms, respectively, are substituted by fluorine groups.

«(Трифторметокси)(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный одной CF3O-группой.“(Trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl” means a linear saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, substituted with one CF 3 O group.

«Трифтор(1-3С алкил)амидо» обозначает (1-3С алкил)С(=O)NH-группу, в которой один из атомов углерода замещен тремя атомами фтора.“(1-3C alkyl) amido trifluoride” means a (1-3C alkyl) C (= O) NH group in which one of the carbon atoms is replaced by three fluorine atoms.

«Трифтор(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как описано в настоящем документе, в которой один из углеродных атомов замещен тремя атомами фтора.“Trifluoro (1-6C) alkoxy” means a (1-6C) alkoxy group as described herein in which one of the carbon atoms is replaced by three fluorine atoms.

«Сульфамидо(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, замещенный одной сульфамидо (H2NSO2NH-) группой.“Sulfamido (1-6C) alkyl” means a linear saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical containing from three to six carbon atoms, substituted with one sulfamido (H 2 NSO 2 NH-) group .

Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах, такие как гетероатом-замещенные гетероариловые или гетероциклические группы и тому подобные, которые иллюстрируются следующими общими и частными примерами:It should be noted that the compounds of the present invention may contain groups that may exist in tautomeric forms, such as heteroatom-substituted heteroaryl or heterocyclic groups and the like, which are illustrated by the following general and particular examples:

Figure 00000007
Figure 00000007

где Y'=О, S или NR, и хотя в настоящем документе названа, описана, изображена и/или заявлена одна форма, предполагается, что все таутомерные формы, по сути, включены в это название, описание, изображение и/или заявление.where Y '= O, S or NR, and although this form is named, described, depicted and / or claimed in one form, it is assumed that all tautomeric forms are essentially included in this name, description, image and / or statement.

В одном варианте реализации формулы I, Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и метила. В одном варианте реализации, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород. В одном варианте реализации, Ra представляет собой метил, a Rb, Rc и Rd представляют собой водород. В одном варианте реализации, Ra и Rb представляют собой метил, a Rc и Rd представляют собой водород. В одном варианте реализации, Ra, Rb, Rc представляют собой водород, a Rd представляет собой метил. В одном варианте реализации, Ra и Rb представляют собой водород, a Rc и Rd представляют собой метил.In one embodiment of the formula I, R a , R b , R c and R d are independently selected from H and methyl. In one embodiment, R a , R b , R c and R d are hydrogen. In one embodiment, R a is methyl, a R b , R c and R d are hydrogen. In one embodiment, R a and R b are methyl, and R c and R d are hydrogen. In one embodiment, R a , R b , R c are hydrogen, and R d is methyl. In one embodiment, R a and R b are hydrogen, and R c and R d are methyl.

В одном варианте реализации, X представляет собой О.In one embodiment, X is O.

В одном варианте реализации, X представляет собой S.In one embodiment, X is S.

В одном варианте реализации, X представляет собой NH.In one embodiment, X is NH.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, например, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил и 2-метоксипропил. Конкретные примеры включают метоксиэтил и 2-метоксипропил, имеющие структуры:In one embodiment, R 1 is (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, for example, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethyl and 2-methoxypropyl. Specific examples include methoxyethyl and 2-methoxypropyl having the structure:

Figure 00000008
Figure 00000008

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, например, трифторметоксиэтил, трифторметоксипропил и тому подобные. Конкретный пример представляет собой трифторметоксиэтил.In one embodiment, R 1 is (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, for example trifluoromethoxyethyl, trifluoromethoxypropyl and the like. A specific example is trifluoromethoxyethyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, например, метилсульфанилэтил, этилсульфанилэтил и тому подобные. Конкретный пример представляет собой метилсульфанилэтил.In one embodiment, R 1 is (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, for example methylsulfanylethyl, ethylsulfanylethyl and the like. A specific example is methylsulfanylethyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил. Конкретные примеры включают 1,3-дифторпроп-2-ил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и 2,2,2-трифторпропил, имеющие структуры:In one embodiment, R 1 is monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, or trifluoro (1-6C) alkyl. Specific examples include 1,3-difluoroprop-2-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and 2,2,2-trifluoropropyl having the structure:

Figure 00000009
.
Figure 00000009
.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой 3,3,4,4,4-пентафторбутил.In one embodiment, R 1 is tetrafluoro (2-6C) alkyl or pentafluoro (2-6C) alkyl. A specific example is 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой циано(1-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой 2-цианоэтил.In one embodiment, R 1 is cyano (1-6C) alkyl. A specific example is 2-cyanoethyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой аминокарбонилметил. Другой пример представляет собой метиламинокарбонилметил, имеющий формулу MeNHC(=O)CH2-.In one embodiment, R 1 is aminocarbonyl (1-6C) alkyl. A specific example is aminocarbonylmethyl. Another example is methylaminocarbonylmethyl having the formula MeNHC (= O) CH 2 -.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой 2-гидроксиэтил. Другой пример представляет собой 2-гидроксипропил.In one embodiment, R 1 is hydroxy (1-6C) alkyl. A specific example is 2-hydroxyethyl. Another example is 2-hydroxypropyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой структуру:In one embodiment, R 1 is dihydroxy (2-6C) alkyl. A specific example is a structure:

Figure 00000010
Figure 00000010

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-6С)алкил. Примеры включают метил, этил и пропил.In one embodiment, R 1 is (1-6C) alkyl. Examples include methyl, ethyl and propyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил, то есть (1-3С)алкиловую группу, которая замещена (1-3С алкил)аминогруппой, например, (1-3Салкил)NH-группой, такой как метиламино. Конкретный пример представляет собой (2-метиламино)этил.In one embodiment, R 1 is (1-3Calkylamino) (1-3C) alkyl, i.e., (1-3C) alkyl group, which is substituted by (1-3C alkyl) amino group, for example, (1-3Calkyl) NH- a group such as methylamino. A specific example is (2-methylamino) ethyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой метоксикарбонилметил, имеющий структуру:In one embodiment, R 1 is (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkyl. A specific example is methoxycarbonylmethyl having the structure:

Figure 00000011
Figure 00000011

В одном варианте реализации, R1 представляет собой амино(1-6С)алкил, такой как метиламино(1-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой 2-метиламиноэтил.In one embodiment, R 1 is amino (1-6C) alkyl, such as methylamino (1-6C) alkyl. A specific example is 2-methylaminoethyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают гидроксиметокси(1-6С)алкил. Конкретные примеры включают структуры:In one embodiment, R 1 is hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. Examples include hydroxymethoxy (1-6C) alkyl. Specific examples include structures:

Figure 00000012
Figure 00000012

В одном варианте реализации, R1 представляет собой ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают диметокси(1-6С)алкил. Конкретный пример включает 1,3-диметоксипроп-2-ил, имеющий структуру:In one embodiment, R 1 is di (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. Examples include dimethoxy (1-6C) alkyl. A specific example includes 1,3-dimethoxyprop-2-yl having the structure:

Figure 00000013
.
Figure 00000013
.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-3С алкокси)трифтор(1-6С)алкил. Примеры включают метокситрифтор(1-6С)алкил. Конкретный пример включает 3,3,3 -трифтор-2-метоксипропил.In one embodiment, R 1 is (1-3C alkoxy) trifluoro (1-6C) alkyl. Examples include methoxy trifluoro (1-6C) alkyl. A specific example includes 3,3,3-trifluoro-2-methoxypropyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гидрокситрифтор(1-6С)алкил. Конкретный пример включает 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил.In one embodiment, R 1 is hydroxytrifluoro (1-6C) alkyl. A specific example includes 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают (метоксикарбонил)метокси(1-6С)алкил. Конкретный пример включает структуру:In one embodiment, R 1 is (1-4C alkoxycarbonyl) (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. Examples include (methoxycarbonyl) methoxy (1-6C) alkyl. A specific example includes the structure:

Figure 00000014
Figure 00000014

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гидроксикарбонил(1-3С алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают (метоксикарбонил)гидрокси(1-6С)алкил. Конкретный пример включает структуру:In one embodiment, R 1 is hydroxycarbonyl (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. Examples include (methoxycarbonyl) hydroxy (1-6C) alkyl. A specific example includes the structure:

Figure 00000015
.
Figure 00000015
.

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гетAr5(СН2)0-1.In one embodiment, R 1 is hetAr 5 (CH 2 ) 0-1 .

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гетAr5, причем гетAr5 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3. Примеры включают пирролиловые, пиразолиловые, имидазолиловые, фураниловые, изоксазолиловые, оксазолиловые, тиофениловые, тиазолиловые, тиадиазолиловые, триазолиловые, тиадиазолиловые, пиридиловые, пиримидиловые и пиразиниловые кольца, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3.In one embodiment, R 1 is getAr 5 , wherein getAr 5 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, said ring being optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy and CF 3 . Examples include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyrazinyl rings, with one or more additional substituents being selected, ) alkyl, (1-6C) alkoxy and CF 3 .

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гетAr5, причем гетAr5 представляет собой пиразолил, пиридил или пиразинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3. В одном варианте реализации, гетAr5 замещен одним из указанных заместителей. В одном варианте реализации, R1 представляет собой пиразолил, пиридил или пиразинил, необязательно замещенный метилом, трифторметилом, метокси или этокси.In one embodiment, R 1 is getAr 5 , wherein getAr 5 is pyrazolyl, pyridyl or pyrazinyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, and CF 3 . In one embodiment, getAr 5 is substituted with one of these substituents. In one embodiment, R 1 is pyrazolyl, pyridyl or pyrazinyl optionally substituted with methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy.

Конкретные примеры R1, представленного гетAr5, включают структуры:Specific examples of R 1 represented by getAr 5 include structures:

Figure 00000016
Figure 00000016

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гетAr5(СН2)-, причем гетAr5 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3. Примеры включают пирролиловые, пиразолиловые, имидазолиловые, фураниловые, изоксазолиловые, оксазолиловые, тиофениловые, тиазолиловые, тиадиазолиловые, триазолиловые, тиадиазолиловые, пиридиловые, пиримидиловые и пиразиниловые кольца, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3.In one embodiment, R 1 is getAr 5 (CH 2 ) -, and getAr 5 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, wherein said ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, and CF 3 . Examples include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyrazinyl rings, with one or more additional substituents being selected, ) alkyl, (1-6C) alkoxy and CF 3 .

В одном варианте реализации, R1 представляет собой гетAr5(СН2)-, причем гетAr5 представляет собой имидазолил, тиадиазолил или триазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3. В одном варианте реализации, гетAr5 замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из метила, метокси, этокси и трифторметила. В одном варианте реализации, гетAr5 замещен одним из указанных заместителей.In one embodiment, R 1 is getAr 5 (CH 2 ) -, and getAr 5 is imidazolyl, thiadiazolyl or triazolyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy and CF 3 . In one embodiment, getAr 5 is substituted with one or more substituents independently selected from methyl, methoxy, ethoxy, and trifluoromethyl. In one embodiment, getAr 5 is substituted with one of these substituents.

Конкретные примеры R1, представленного гетAr5(СН2)-, включают структуры:Specific examples of R 1 represented by getAr 5 (CH 2 ) - include structures:

Figure 00000017
Figure 00000017

В одном варианте реализации, R1 представляет собой Ar5(CH2)0-1.In one embodiment, R 1 is Ar 5 (CH 2 ) 0-1 .

В одном варианте реализации, R1 представляет собой Ar5, причем Ar5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, CF3O-, (1-4С)алкоксикарбонила и аминокарбонила. В одном варианте реализации, Ar5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, О, метила, метокси, трифторметокси и СН3С(=O)O-.In one embodiment, R 1 is Ar 5 , wherein Ar 5 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, CF 3 O-, (1-4C) alkoxycarbonyl and aminocarbonyl. In one embodiment, Ar 5 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, O, methyl, methoxy, trifluoromethoxy and CH 3 C (= O) O—.

Примеры R1, представленного Ar5, включают фенил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 2-хлорфенил, 2-трифторметоксифенил, 2-(метоксикарбонил)фенил, 4-фторфенил и 2,6-дифторфенил.Examples of R 1 represented by Ar 5 include phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 2- (methoxycarbonyl) phenyl, 4-fluorophenyl and 2,6-difluorophenyl.

В одном варианте реализации, R1 выбран из (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила и трифтор(1-6С)алкила.In one embodiment, R 1 is selected from (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, and trifluoro (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, R2 представляет собой Н.In one embodiment, R 2 is N.

В одном варианте реализации, R2 представляет собой F.In one embodiment, R 2 is F.

В одном варианте реализации, R2 представляет собой ОН.In one embodiment, R 2 is OH.

В одном варианте реализации, группа Y Формулы I, соединяющая пирролидиниловое кольцо и группу B, представляет собой связь.In one embodiment, the group Y of Formula I connecting the pyrrolidinyl ring and group B is a bond.

В одном варианте реализации, группа Y Формулы I, соединяющая пирролидиниловое кольцо и группу B, представляет собой -O-.In one embodiment, the group Y of Formula I connecting the pyrrolidinyl ring and group B is —O—.

В одном варианте реализации, группа Y Формулы I, соединяющая пирролидиниловое кольцо и группу B, представляет собой -OCH2-, причем кислород группы Y связан с пирролидиниловым кольцом.In one embodiment, the group Y of Formula I connecting the pyrrolidinyl ring and group B is —OCH 2 -, wherein the oxygen of group Y is bonded to the pyrrolidinyl ring.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом В, причем кольцо В представляет собой Ar1, а Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN. Примеры включают фенил, фторфенил, дифторфенил, трифторфенил, хлорфенил, трифторметилфенил, метоксифенил, цианофенил, хлорфторфенил, цианофторфенил и хлорцианофенил.In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is Ar 1 and Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-6C) alkyl and CN. Examples include phenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, trifluorophenyl, chlorophenyl, trifluoromethyl phenyl, methoxyphenyl, cyanophenyl, chlorofluorophenyl, cyanofluorophenyl and chlorocyanophenyl.

Конкретные примеры кольца B, представленного Ar1, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 3-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3-циано-5-фторфенил, 2-цианофенил, 4-цианофенил и 3-циано-4-фторфенил.Specific examples of ring B represented by Ar 1 include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3, 4,5-trifluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 4-chloro-3-fluorophenyl, 3-chloro-5-fluorophenyl, 3-cyano-5-fluorophenyl, 2-cyanophenyl, 4-cyanophenyl and 3-cyano-4-fluorophenyl.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом В, причем кольцо В представляет собой Ar1, а Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила и (1-6С)алкила. Примеры включают фенил, фторфенил, дифторфенил, трифторфенил, хлорфенил, трифторметилфенил и метоксифенил. Конкретные примеры Кольца B, представленного Ar1, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметилфенил и 3-метоксифенил.In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is Ar 1 and Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl and (1-6C) alkyl. Examples include phenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, trifluorophenyl, chlorophenyl, trifluoromethylphenyl and methoxyphenyl. Specific examples of Ring B represented by Ar 1 include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3, 4,5-trifluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl and 3-methoxyphenyl.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой Ar1, а Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is Ar 1 and Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more halogens.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой Ar1, как описано для Формулы I, a Y представляет собой связь.In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is Ar 1 as described for Formula I, and Y is a bond.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой Ar1, как описано для Формулы I, a Y представляет собой -O-. Конкретные примеры включают группы -Y-B, имеющие структуры:In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is Ar 1 as described for Formula I, and Y is —O—. Specific examples include —YB groups having structures:

Figure 00000018
.
Figure 00000018
.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой Ar1, как описано для Формулы I, a Y представляет собой -OCH2-. Конкретный пример включает группу -Y-B, имеющую структуру:In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is Ar 1 as described for Formula I, and Y is —OCH 2 -. A specific example includes a —YB group having the structure:

Figure 00000019
Figure 00000019

В одном варианте реализации, В представлен кольцом В, причем кольцо В представляет собой гетAr1, а гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила. В одном варианте реализации, кольцо B представляет собой гетAr1, причем гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила. Примеры Кольца В включают пиридиловое, тиофениловое, тиазолиловое, оксазолиловое и изоксазолиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила. В одном варианте реализации, кольцо В представляет собой пиридиловое, тиофениловое, тиазолиловое, оксазолиловое или изоксазолиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is hetAr 1 and hetAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted 1 -2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, OH, CF 3 , NH 2 and hydroxy (1-2C) alkyl. In one embodiment, ring B is hetAr 1 , wherein hetAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, OH, CF 3 , NH 2 and hydroxy (1-2C) alkyl. Examples of Ring B include a pyridyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl ring optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, OH, CF 3 , NH 2 and hydroxy (1-2C) alkyl. In one embodiment, ring B is a pyridyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl ring optionally substituted with 1-2 groups independently selected from halogen and (1-6C) alkyl.

Примеры кольца B, представленного гетAr1, включают пирид-4-ил, пиридн-3-ил, пирид-2-ил, 5-фторпирид-3-ил, тиен-2-ил, тиазол-2-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-5-ил, тиен-2-ил, 5-хлорпирид-3-ил, 5-фторпирид-2-ил, 3-фторпирид-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, имеющие структуры:Examples of ring B represented by getAr 1 include pyrid-4-yl, pyridn-3-yl, pyrid-2-yl, 5-fluoropyrid-3-yl, thien-2-yl, thiazol-2-yl, 2,4 dimethylthiazol-5-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-5-yl, thien-2-yl, 5-chloropyrid-3-yl, 5-fluoropyrid-2-yl, 3-fluoropyrid-4-yl, 1 -methylpyrazol-4-yl having the structure:

Figure 00000020
Figure 00000020

В некоторых вариантах реализации, примеры кольца B, представленного гетAr1, включают пирид-4-ил, пирид-3-ил, пирид-2-ил, 5-фторпирид-3-ил, тиен-2-ил, тиазол-2-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, оксазол-5-ил и изоксазол-5-ил, имеющие структуры:In some embodiments, examples of ring B represented by getAr 1 include pyrid-4-yl, pyrid-3-yl, pyrid-2-yl, 5-fluoropyrid-3-yl, thien-2-yl, thiazol-2- silt, 2,4-dimethylthiazol-5-yl, oxazol-5-yl and isoxazol-5-yl having the structure:

Figure 00000021
Figure 00000021

В одном варианте реализации, кольцо В представляет собой пиридиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.In one embodiment, ring B is a pyridyl ring optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой гетAr1, как описано для Формулы I, a Y представляет собой связь.In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is hetAr 1 as described for Formula I, and Y is a bond.

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой гетAr1, как описано для Формулы I, a Y представляет собой -O-. Конкретный пример группы -Y-B представляет собой структуру:In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is hetAr 1 as described for Formula I, and Y is —O—. A specific example of the -YB group is a structure:

Figure 00000022
Figure 00000022

В одном варианте реализации, В представлен кольцом B, причем кольцо B представляет собой гетAr1, как описано для Формулы I, a Y представляет собой -OCH2-. Конкретный пример группы -Y-B представляет собой структуру:In one embodiment, B is represented by ring B, wherein ring B is hetAr 1 as described for Formula I, and Y is —OCH 2 -. A specific example of the -YB group is a structure:

Figure 00000023
Figure 00000023

В одном варианте реализации, В представляет собой (1-6С)алкил. Примеры включают метил и этил, изопропил.In one embodiment, B is (1-6C) alkyl. Examples include methyl and ethyl, isopropyl.

В одном варианте реализации, В представляет собой (1-6С)алкокси. Пример представляет собой изопропокси.In one embodiment, B is (1-6C) alkoxy. An example is isopropoxy.

Далее будет сделана ссылка на кольцо С.Next, reference will be made to ring C.

В одном варианте реализации, кольцо C представляет собой формулу С-1:In one embodiment, ring C is Formula C-1:

Figure 00000024
Figure 00000024

где R3, R4 и R5 являются такими, как описано для Формулы I.where R 3 , R 4 and R 5 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R3 представляет собой Н.In one embodiment, R 3 is N.

В одном варианте реализации, R представляет собой (1-6С)алкил. Примеры R3 включают метил или этил.In one embodiment, R is (1-6C) alkyl. Examples of R 3 include methyl or ethyl.

В одном варианте реализации, R представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. Пример R3 представляет собой 2-гидроксиэтил.In one embodiment, R is hydroxy (1-6C) alkyl. Example R 3 is 2-hydroxyethyl.

В одном варианте реализации, R3 представляет собой Ar2, причем Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила. Примеры включают фенил, фторфенил, метилфенил и гидроксиметилфенил.In one embodiment, R 3 is Ar 2 , wherein Ar 2 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, and hydroxymethyl. Examples include phenyl, fluorophenyl, methylphenyl and hydroxymethylphenyl.

Примеры R3, представленного Ar2, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-(гидроксиметил)фенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенили 3-хлор-3-фторфенил. Конкретные примеры R3, представленного Ar2, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил и 3-(гидроксиметил)фенил.Examples of R 3 represented by Ar 2 include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3- (hydroxymethyl) phenyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro- 4-fluorophenyl 3-chloro-3-fluorophenyl. Specific examples of R 3 represented by Ar 2 include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl and 3- (hydroxymethyl) phenyl.

В одном варианте реализации, R3 представляет собой гетСус1, причем гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О. В одном варианте реализации, R3 представляет собой пирролидиниловое, тетрагидрофураниловое, имидазолидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, тетрагидропираниловое или морфолиниловое кольцо. Пример R3 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.In one embodiment, R 3 is getCus 1 , wherein getCus 1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O. In one embodiment, R 3 represents a pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl or morpholinyl ring. Example R 3 is tetrahydro-2H-pyran-4-yl.

В одном варианте реализации, R3 представляет собой (3-7С)циклоалкил. В одном варианте реализации, R3 представляет собой циклогексил.In one embodiment, R 3 is (3-7C) cycloalkyl. In one embodiment, R 3 is cyclohexyl.

В одном варианте реализации, R3 представляет собой гетAr2, причем гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R3 представляет собой тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R3 представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R3 представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом или галогеном. Примеры R3, представленного гетAr2, включают 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиридазинил и 3-хлорпирид-5-ил.In one embodiment, R 3 is hetAr 2 , wherein hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more substituents, independently selected from (1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R 3 is thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or pyridazinyl, optionally substituted with one or more independently selected ones 1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R 3 is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R 3 is a pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl, optionally substituted (1-6C) alkyl or halogen. Examples of R 3 represented by hetAr 2 include 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyridazinyl and 3-chloropyrid-5-yl.

В одном варианте реализации, R3 представляет собой гетAr2, причем гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном варианте реализации, R3 представляет собой тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом. В одном варианте реализации, R3 представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом. Примеры R3 включают 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил и пиридазинил.In one embodiment, R 3 is hetAr 2 , wherein hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl . In one embodiment, R 3 is thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or pyridazinyl, optionally substituted (1-6C). In one embodiment, R 3 is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C) alkyl. Examples of R 3 include 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl and pyridazinyl.

В одном варианте реализации, R3 выбран из Н, Ar2, гетAr2 и (1-6С)алкила.In one embodiment, R 3 is selected from H, Ar 2 , hetAr 2, and (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, R3 выбран из Н, Ar2 и (1-6С)алкила.In one embodiment, R 3 is selected from H, Ar 2, and (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, R3 выбран из Ar2 и (1-6С)алкила.In one embodiment, R 3 is selected from Ar 2 and (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, R3 выбран из Ar2, гетAr2 и (1-6С)алкила.In one embodiment, R 3 is selected from Ar 2 , hetAr 2, and (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой Н.In one embodiment, R 4 is N.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой ОН.In one embodiment, R 4 is OH.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-6С)алкил. Примеры R4 включают метил, этил, изопропил и трет-бутил.In one embodiment, R 4 is (1-6C) alkyl. Examples of R 4 include methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. Примеры R4 включают фторметил, 2-фторэтил, дифторметил и 2,2-дифторэтил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил и 2,2,3,3,3-пентафторпропил.In one embodiment, R 4 is monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, or pentafluoro (2-6C) alkyl. Examples of R 4 include fluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl and 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, and 2.2, 3,3,3-pentafluoropropyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой трифтор(1-6С)алкил. Пример R4 включает CF3.In one embodiment, R 4 is trifluoro (1-6C) alkyl. Example R 4 includes CF 3 .

В одном варианте реализации, R4 представляет собой циано(1-6С)алкил. Пример R4 включает цианометил и 2-цианопропан-2-ил.In one embodiment, R 4 is cyano (1-6C) alkyl. Example R 4 includes cyanomethyl and 2-cyanopropan-2-yl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. Примеры R4 включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил и 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.In one embodiment, R 4 is hydroxy (1-6C) alkyl. Examples of R 4 include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl and 1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил. Пример R4 включает 2,3-дигидроксипропил.In one embodiment, R 4 is dihydroxy (2-6C) alkyl. Example R 4 includes 2,3-dihydroxypropyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. Примеры R4 включают метоксиметил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.In one embodiment, R 4 is (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. Examples of R 4 include methoxymethyl, 2-methoxyethyl and 3-methoxypropyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой амино(1-6С)алкил. Примеры R4 включают аминометил, 2-аминоэтил и 3-аминопропил.In one embodiment, R 4 is amino (1-6C) alkyl. Examples of R 4 include aminomethyl, 2-aminoethyl and 3-aminopropyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкил. Примеры R4 включают аминокарбонилметил и 2-(аминокарбонил)этил.In one embodiment, R 4 is aminocarbonyl (1-6C) alkyl. Examples of R 4 include aminocarbonylmethyl and 2- (aminocarbonyl) ethyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил. Примеры включают CH3SO2NHCH2- и CH3SO2NHCH2CH2-.In one embodiment, R 4 is (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkyl. Examples include CH 3 SO 2 NHCH 2 - and CH 3 SO 2 NHCH 2 CH 2 -.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидроксикарбонил(1-6С)алкил. Примеры включают НОС(=O)СН2- и НОС(=O)СН2СН2-.In one embodiment, R 4 is hydroxycarbonyl (1-6C) alkyl. Examples include HOC (= O) CH 2 - and HOC (= O) CH 2 CH 2 -.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетAr3(1-6С)алкил, причем гетAr3 представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном варианте реализации, гетAr3 представляет собой тиениловое, фуриловое, имидазолиловое, пиразолиловое, тиазолиловое, изотиазолиловое, оксазолиловое, изоксазолиловое, триазолиловое, тиадиазолиловое или оксадиазолиловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом. Примеры R4, представленного гетAr3(1-6С)алкилом, включают (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил и (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил.In one embodiment, R 4 is hetAr 3 (1-6C) alkyl, wherein hetAr 3 is a 5 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring atoms independently selected from N, O, and S, and optionally substituted (1 -6C) alkyl. In one embodiment, hetAr 3 is a thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or oxadiazolyl ring optionally substituted with (1-6C) alkyl. Examples of R 4 represented by hetAr 3 (1-6C) alkyl include (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl and (5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2 -yl) methyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой Ar3(1-6С)алкил, причем фенил необязательно замещен (1-4С)алкокси или гидрокси(1-4С)алкилом. В одном варианте реализации, Ar3 представляет собой фенил или 4-метоксифенил. Примеры R4, представленного Ar3(1-6С)алкилом, включают бензил и 4-метоксибензил.In one embodiment, R 4 is Ar 3 (1-6C) alkyl, wherein phenyl is optionally substituted with (1-4C) alkoxy or hydroxy (1-4C) alkyl. In one embodiment, Ar 3 is phenyl or 4-methoxyphenyl. Examples of R 4 represented by Ar 3 (1-6C) alkyl include benzyl and 4-methoxybenzyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-6С)алкокси. Примеры включают метокси и этокси.In one embodiment, R 4 is (1-6C) alkoxy. Examples include methoxy and ethoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси или пентафтор(2-6С)алкокси. Примеры R4 включают фторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и 2,2-дифторэтокси. В одном варианте реализации, R4 представляет собой 2-фторэтокси.In one embodiment, R 4 is monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, or pentafluoro (2-6C) alkoxy. Examples of R 4 include fluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and 2,2-difluoroethoxy. In one embodiment, R 4 is 2-fluoroethoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой циано(1-6С)алкокси. Пример R4 включает цианометокси и 2-цианоэтокси.In one embodiment, R 4 is cyano (1-6C) alkoxy. Example R 4 includes cyanomethoxy and 2-cyanoethoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидрокси(1-6С)алкокси. Примеры R4 включают 2-гидрокси-2-метилпропокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси и 2-гидроксибутокси.In one embodiment, R 4 is hydroxy (1-6C) alkoxy. Examples of R 4 include 2-hydroxy-2-methylpropoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-2-methylpropoxy and 2-hydroxybutoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой дигидрокси(2-6С)алкокси. Примеры R4 включают 2,3-дигидроксипропокси и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси.In one embodiment, R 4 is dihydroxy (2-6C) alkoxy. Examples of R 4 include 2,3-dihydroxypropoxy and 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой амино(2-6С)алкокси. Пример представляет собой H2NCH2CH2O-.In one embodiment, R 4 is amino (2-6C) alkoxy. An example is H 2 NCH 2 CH 2 O-.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкокси. Примеры включают H2NC(=O)CH2O- и H2NC(=O)CH2CH2O-.In one embodiment, R 4 is aminocarbonyl (1-6C) alkoxy. Examples include H 2 NC (= O) CH 2 O— and H 2 NC (= O) CH 2 CH 2 O—.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетСус2(1-6С)алкокси, причем гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и при этом гетСус2 необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры гетСус2 включают оксетаниловое, тетрагидрофураниловое, тетрагидропираниловое, азетидиниловое, пирролидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, морфолиниловое и 1,3-диоксоланиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры R4, представленного гетСус2(1-6С)алкокси, включают оксетан-2-илметокси, 2-(оксетан-2-ил)пропокси, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси, (1,3-диоксолан-4-ил)метокси, 2-морфолиноэтокси, пиперазинилэтокси и пиперидинилэтокси группы, необязательно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Конкретные примеры включают структуры:In one embodiment, R 4 is getCus 2 (1-6C) alkoxy, wherein getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and at the same time getCus 2 optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1-6C) acyl. Examples of getCus 2 include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, ( carbonyl and (1-6C) acyl. Examples of R 4 represented by getCus 2 (1-6C) alkoxy include oxetan-2-ylmethoxy, 2- (oxetan-2-yl) propoxy, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy , (1,3-dioxolan-4-yl) methoxy, 2-morpholinoethoxy, piperazinyl ethoxy and piperidinyl ethoxy groups optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1 -6C) acyl. Specific examples include structures:

Figure 00000025
Figure 00000025

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетСус2(1-6С)алкокси, причем гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и при этом гетСус2 необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры гетероциклических колец включают оксетаниловое, тетрагидрофураниловое, тетрагидропираниловое, азетидиниловое, пирролидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, морфолиниловое и 1,3-диоксоланиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры R4, представленного гетСус2(1-6С)алкокси, включают оксетан-2-илметокси, 2-(оксетан-2-ил)пропокси, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси, (1,3-диоксолан-4-ил)метокси и 2-морфолиноэтокси, пиперазинилэтокси-кольца, необязательно замещенные (1-6С)алкилом, такие как:In one embodiment, R 4 represents getSus 2 (1-6C) alkoxy, wherein getSus 2 represents a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and wherein getSus 2 optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl. Examples of heterocyclic rings include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl. Examples of R 4 represented by getCus 2 (1-6C) alkoxy include oxetan-2-ylmethoxy, 2- (oxetan-2-yl) propoxy, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy , (1,3-dioxolan-4-yl) methoxy and 2-morpholinoethoxy, piperazinyl ethoxy rings optionally substituted with (1-6C) alkyl, such as:

Figure 00000026
Figure 00000026

В одном варианте реализации, R4, представленный гетСус2(1-6С)алкокси, выбран из оксетан-2-илметокси, 2-(оксетан-2-ил)пропокси, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси, (1,3-диоксолан-4-ил)метокси и 2-морфолиноэтокси.In one embodiment, R 4 represented by getCus 2 (1-6C) alkoxy is selected from oxetan-2-ylmethoxy, 2- (oxetan-2-yl) propoxy, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan- 4-yl) methoxy, (1,3-dioxolan-4-yl) methoxy and 2-morpholinoethoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетAr3(1-6С)алкокси, причем гетAr3 представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном варианте реализации, гетAr3 представляет собой тиениловое, фуриловое, имидазолиловое, пиразолиловое, тиазолиловое, изотиазолиловое, оксазолиловое, изоксазолиловое, триазолиловое, тиадиазолиловое или оксадиазолиловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном варианте реализации, гетAr3 представляет собой триазолиловое или оксадиазолиловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкиловой группой, такой как метиловая группа. Примеры R4, представленного гетAr3(1-6С)алкокси, включают (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси и (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси, которые могут быть представлены структурами:In one embodiment, R 4 is hetAr 3 (1-6C) alkoxy, and hetAr 3 is a 5-membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring atoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted (1 -6C) alkyl. In one embodiment, getAr 3 represents thienyl, furyl, imidazoline, pyrazolyl, thiazolyl, izotiazolilovoe, oksazolilovoe, izoksazolilovoe, triazolilovoe, tiadiazolilovoe or oxadiazolyl ring optionally substituted with (1-6C) alkyl. In one embodiment, hetAr 3 is a triazolyl or oxadiazolyl ring optionally substituted with a (1-6C) alkyl group, such as a methyl group. Examples of R 4 represented by hetAr 3 (1-6C) alkoxy include (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) methoxy and (5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2 -yl) methoxy, which may be represented by structures:

Figure 00000027
.
Figure 00000027
.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой Ar3(1-6С)алкокси, причем Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси. Примеры включают фенилметокси и (4-метоксифенил)метокси, имеющие структуры:In one embodiment, R 4 is Ar 3 (1-6C) alkoxy, wherein Ar 3 is phenyl optionally substituted with (1-4C) alkoxy. Examples include phenylmethoxy and (4-methoxyphenyl) methoxy having the structure:

Figure 00000028
Figure 00000028

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси. Примеры включают (2-метокси)этокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy. Examples include (2-methoxy) ethoxy having the structure:

Figure 00000029
Figure 00000029

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-3Салкилсульфонил)(1-6С)алкокси. Примеры включают (2-метилсульфонил)этокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy. Examples include (2-methylsulfonyl) ethoxy having the structure:

Figure 00000030
Figure 00000030

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (3-6С)циклоалкил, необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкил), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-гидроксициклобутил. В одном варианте реализации, R4 представляет собой 2-гидроксициклобутил. В одном варианте реализации, R4 представляет собой циклопропил.In one embodiment, R 4 is (3-6C) cycloalkyl optionally substituted with F, OH, (1-6C alkyl), (1-6C) alkoxy, or (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-hydroxycyclobutyl. In one embodiment, R 4 is 2-hydroxycyclobutyl. In one embodiment, R 4 is cyclopropyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (3-6С)циклоалкил. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-гидроксициклобутил. В одном варианте реализации, R4 представляет собой циклопропил.In one embodiment, R 4 is (3-6C) cycloalkyl. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-hydroxycyclobutyl. In one embodiment, R 4 is cyclopropyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетAr4, причем гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и метоксибензила; или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота.In one embodiment, R 4 is hetAr 4 , wherein hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl) CH 2 - (3-6C cycloalkyl ) C (= O) -, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl, NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1- 6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy) (1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl; or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms.

Примеры включают пиридиловое, пиримидиниловое, пиридазиниловое, пиразолиловое, имидазолиловое, тиениловое, 1,2,4-триазолиловое, 1,2,3-триазолиловое, тиазолиловое, оксазолиловое, 1,3,4-оксадиазолиловое, 1,2,4-осадиазолиловое и имидазо[1,2-а]пиридиниловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)CH2-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и метоксибензила.Examples include pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-osadiazolyl and imidazo [1,2-a] pyridinyl ring optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl , (3-6C cycloalkyl) CH 2 -, (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl , NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy ) (1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетAr4, причем гетAr4 представляет собой пиридиловое, пиримидиниловое, пиридазиниловое, пиразолиловое, имидазолиловое, тиониловое, 1,2,4-триазолиловое, 1,2,3-триазолиловое, тиазолиловое, оксазолиловое, 1,3,4-оксадиазолиловое, 1,2,4-оксадиазолиловое или имидазо[1,2-а]пиридиниловое кольцо, необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, метила, этила, изопропила, циклопропилметила, циклопропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, H2N-, (CH3)2N-, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, 1-(2,2,2-трифторэтокси)-2,2,2-трифторэтила, циклопропилкарбонила, метилсульфонила и 4-метоксибензила.In one embodiment, R 4 is hetAr 4 , and hetAr 4 is pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thionyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1 The 3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl or imidazo [1,2-a] pyridinyl ring is optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from fluoro, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxy, H 2 N-, (CH 3 ) 2 N-, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl la, 1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropylcarbonyl, methylsulfonyl and 4-methoxybenzyl.

В одном варианте реализации, примеры R4, представленного гетAr4, включают структуры:In one embodiment, examples of R 4 represented by getAr 4 include structures:

Figure 00000031
Figure 00000031

Figure 00000032
Figure 00000032

Figure 00000033
Figure 00000033

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетAr4, причем гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота. В одном варианте реализации, гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и S, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или 9-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-2 кольцевых атома азота. Примеры включают пиридиловое, пиридазиниловое, пиразолиловое, тиениловое и имидазо[1,2-а]пиридиниловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила.In one embodiment, R 4 is hetAr 4 , wherein hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms. In one embodiment, hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and S, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or 9-membered bicyclic heteroaryl having 1-2 ring nitrogen atoms. Examples include pyridyl, pyridazinyl, pyrazolyl, thienyl and imidazo [1,2-a] pyridinyl rings optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, примеры R4, представленного гетAr4, включают пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 5-метилпиридазин-2-ил, пиридазин-2-ил, 1-метилпиразол-4-ил, тиен-2-ил и имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имеющие структуры:In one embodiment, examples of R 4 represented by hetAr 4 include pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 5-methylpyridazin-2-yl, pyridazin-2-yl, 1-methylpyrazol- 4-yl, thien-2-yl and imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl having structures:

Figure 00000034
.
Figure 00000034
.

В одном варианте реализации R4 представляет собой Ar4, причем Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6С алкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-. Примеры включают фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из метила, F, Cl, CN, метокси, CH3OC(=O)-, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, метилтио, гидроксиметила, CH3SO2-, НОС(=O)- и CH3OCH2CH2OC(=O)-. В некоторых вариантах реализации, R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя из указанных заместителей. Конкретные примеры включают структуры:In one embodiment, R 4 is Ar 4 , wherein Ar 4 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1- 6C) alkoxy, (1-6C alkyl) OS (= O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl) OC (= O) -. Examples include phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from methyl, F, Cl, CN, methoxy, CH 3 OC (= O) -, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylthio, hydroxymethyl, CH 3 SO 2 -, HOC (= O) - and CH 3 OCH 2 CH 2 OC (= O) -. In some embodiments, R 4 is phenyl optionally substituted with one or two of these substituents. Specific examples include structures:

Figure 00000035
Figure 00000035

Figure 00000036
.
Figure 00000036
.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетСус2(O)CH2, причем гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и при этом гетСус2 необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры гетСус2 включают оксетаниловое, тетрагидрофураниловое, тетрагидропираниловое, азетидиниловое, пирролидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, морфолиниловое и 1,3-диоксоланиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры R4, представленного гетСус2(1-6С)алкокси, включают пиперазинилэтокси и пиперидинилэтокси группы, необязательно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Конкретные примеры включают структуры:In one embodiment, R 4 is getCus 2 (O) CH 2 , and getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and getCus 2 is optional substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1-6C) acyl. Examples of getCus 2 include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, ( carbonyl and (1-6C) acyl. Examples of R 4 represented by getCus 2 (1-6C) alkoxy include piperazinyl ethoxy and piperidinyl ethoxy groups optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1-6C) acyl. Specific examples include structures:

Figure 00000037
Figure 00000037

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси. Примеры включают метоксикарбонил(1-6С)алкокси и этилкарбонил(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой этоксикарбонилметокси.In one embodiment, R 4 is (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkoxy. Examples include methoxycarbonyl (1-6C) alkoxy and ethylcarbonyl (1-6C) alkoxy. A specific example is ethoxycarbonylmethoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидроксикарбонил(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой гидроксикарбонилметокси.In one embodiment, R 4 is hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy. A specific example is hydroxycarbonylmethoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкокси. Примеры включают Н2NC(=O)(1-6С)алкокси, (1-6С алкил)NHC(=O)(1-6С)алкокси и ди(1-6С алкил)NC(=O)(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой CH3CH2NC(=O)CH2O-.In one embodiment, R 4 is aminocarbonyl (1-6C) alkoxy. Examples include H 2 NC (= O) (1-6C) alkoxy, (1-6C alkyl) NHC (= O) (1-6C) alkoxy and di (1-6C alkyl) NC (= O) (1-6C ) alkoxy. A specific example is CH 3 CH 2 NC (= O) CH 2 O-.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, причем гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры гетСус2 включают оксетаниловое, тетрагидрофураниловое, тетрагидропираниловое, азетидиниловое, пирролидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, морфолиниловое и 1,3-диоксоланиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном варианте реализации, гетСус2 представляет собой морфолинил. Конкретный пример R4, представленного гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, представляет собой структуру:In one embodiment, R 4 is GetCus 2 C (= O) (1-6C) alkoxy, wherein GetCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1-6C) acyl. Examples include 2 getSus oksetanilovoe, tetragidrofuranilovoe, tetrahydropyranyl, azetidinilovoe, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and 1,3-dioksolanilovoe ring optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1-6C) acyl. In one embodiment, getCus 2 is morpholinyl. A specific example of R 4 represented by getCus 2 C (= O) (1-6C) alkoxy is the structure:

Figure 00000038
Figure 00000038

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой 2-гидрокси-3-метоксипропокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy. A specific example is 2-hydroxy-3-methoxypropoxy having the structure:

Figure 00000039
Figure 00000039

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидрокситрифтор(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой 3,3,3-дифтор-2-гидроксипропокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is a hydroxy trifluoro (1-6C) alkoxy. A specific example is 3,3,3-difluoro-2-hydroxypropoxy having the structure:

Figure 00000040
Figure 00000040

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси. Примеры включают метансульфонамидо(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой 2-метансульфонамидоэтокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkoxy. Examples include methanesulfonamido (1-6C) alkoxy. A specific example is 2-methanesulfonamidoethoxy having the structure:

Figure 00000041
Figure 00000041

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой 2-(метиламидо)этокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is (1-3C) alkylamido (1-6C) alkoxy. A specific example is 2- (methylamido) ethoxy having the structure:

Figure 00000042
.
Figure 00000042
.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой ди(1-3С алкил)аминокарбокси. Конкретный пример представляет собой диметиламинокарбокси, имеющий структуру:In one embodiment, R 4 is di (1-3C alkyl) aminocarboxy. A specific example is dimethylaminocarboxy having the structure:

Figure 00000043
.
Figure 00000043
.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетСус2С(=O)O-, причем гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры гетСус2 включают оксетаниловое, тетрагидрофураниловое, тетрагидропираниловое, азетидиниловое, пирролидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, морфолиниловое и 1,3-диоксоланиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном варианте реализации, гетСус2 представляет собой морфолинил. Конкретный пример R4, представленного гетСус2С(=O)O-, представляет собой структуру:In one embodiment, R 4 is getCus 2 C (= O) O-, and getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with 1 -2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkoxy) carbonyl and (1-6C) acyl. Examples of getCus 2 include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, ( carbonyl and (1-6C) acyl. In one embodiment, getCus 2 is morpholinyl. A particular example of R 4 represented getSus 2 C (= O) O-, represents the structure:

Figure 00000044
Figure 00000044

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидроксидифтор(1-6С)алкил. Пример включают 2,2-дифтор-2-гидроксиэтил.In one embodiment, R 4 is hydroxydifluoro (1-6C) alkyl. Examples include 2,2-difluoro-2-hydroxyethyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-4С алкилкарбонил)(1-6С)алкил. Примеры включают метилкарбокси(1-6С)алкил. Конкретный пример представляет собой (2-метилкарбокси)этил.In one embodiment, R 4 is (1-4C alkylcarbonyl) (1-6C) alkyl. Examples include methyl carboxy (1-6C) alkyl. A specific example is (2-methylcarboxy) ethyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил. Примеры включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.In one embodiment, R 4 is (1-6C) alkoxycarbonyl. Examples include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гидроксикарбонил.In one embodiment, R 4 is hydroxycarbonyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой аминокарбонил, то есть радикал RR'NCO-, в котором R и R' независимо представляют собой водород или (1-6С)алкил, как описано в настоящем документе. Примеры включают аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этилкарбонил и изопропиламинокарбонил.In one embodiment, R 4 is aminocarbonyl, that is, RR'NCO-, in which R and R 'are independently hydrogen or (1-6C) alkyl, as described herein. Examples include aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylcarbonyl and isopropylaminocarbonyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-3С алкокси)аминокарбонил. Пример включает метоксиаминокарбонил.In one embodiment, R 4 is (1-3C alkoxy) aminocarbonyl. An example includes methoxyaminocarbonyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой гетСус3, который представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, CF3, (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонил, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила. В одном варианте реализации, гетСус3 представляет собой тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, CF3, (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила. В одном варианте реализации, гетСус3 необязательно замещен одним или двумя из указанных заместителей. В одном варианте реализации, гетСус3 представляет собой тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, необязательно замещенный CN, Me, CH3C(=O)-, MeSO2-, CF3SO2- или (СН3)3СОС(=O)-. Конкретные примеры R4, представленного гетСус3, включают структуры:In one embodiment, R 4 is GetCus 3 , which is a 4-7 membered heterocycle having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN , CF 3 , (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) acyl, (1-6C) alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and ( 1-4C alkoxy) carbonyl. In one embodiment, getCus 3 is tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or azetidinyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, CN, CF 3 , (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, ( 1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) acyl, (1-6C) alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and (1-4C alkoxy) carbonyl. In one embodiment, getCus 3 is optionally substituted with one or two of these substituents. In one embodiment, getCus 3 is tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or azetidinyl optionally substituted with CN, Me, CH 3 C (= O) -, MeSO 2 -, CF 3 SO 2 - or (CH 3 ) 3 COC (= O) -. Specific examples of R 4 represented by getCus 3 include structures:

Figure 00000045
Figure 00000045

В одном варианте реализации, R4 представляет собой галоген. В одном варианте реализации, R4 представляет собой Br.In one embodiment, R 4 is halogen. In one embodiment, R 4 is Br.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой CN.In one embodiment, R 4 is CN.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой трифторметилсульфонил.In one embodiment, R 4 is trifluoromethylsulfonyl.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой N-(1-3C алкил)пиридинонил. Примеры включают N-(1-3 С алкил) замещенный пиридин-2(1Н)-он-4-иловые и N-(1-3С алкил) замещенный пиридин-2(1Н)-он-5-иловые группы. Конкретные примеры включают структуры:In one embodiment, R 4 is N- (1-3C alkyl) pyridinonyl. Examples include N- (1-3C alkyl) substituted pyridin-2 (1H) -on-4-yl groups and N- (1-3C alkyl) substituted pyridin-2 (1H) -on-5-yl groups. Specific examples include structures:

Figure 00000046
Figure 00000046

В одном варианте реализации, R4 представляет собой N-(1-3С трифторалкил)пиридинонил. Примеры включают N-(1-3C трифторалкил)-замещенный пиридин-2(1Н)-он-4-иловые и N-(1-3C трифторалкил)-замещенный пиридин-2(1Н)-он-5-иловые группы. Конкретный пример включает структуру:In one embodiment, R 4 is N- (1-3C trifluoroalkyl) pyridinonyl. Examples include N- (1-3C trifluoroalkyl) -substituted pyridin-2 (1H) -one-4-yl and N- (1-3C trifluoroalkyl) -substituted pyridin-2 (1H) -on-5-yl groups. A specific example includes the structure:

Figure 00000047
Figure 00000047

В одном варианте реализации, R4 представляет собой (1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси. Примеры включают трет-бутилсилокси(1-6С)алкокси-группы. Конкретный пример представляет собой (2-трет-бутилсилокси)пропокси.In one embodiment, R 4 is (1-4C alkylsiloxy) (1-6C) alkoxy. Examples include tert-butylsiloxy (1-6C) alkoxy groups. A specific example is (2-tert-butylsiloxy) propoxy.

В одном варианте реализации, R4 представляет собой изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси. Конкретный пример включает структуру:In one embodiment, R 4 is isoindolin-1,3-dionyl (1-6C) alkoxy. A specific example includes the structure:

Figure 00000048
Figure 00000048

В одном варианте реализации, R4 представляет собой N-(1-3C алкил)оксадиазолонил. Конкретные примеры включают структуры:In one embodiment, R 4 is N- (1-3C alkyl) oxadiazolonyl. Specific examples include structures:

Figure 00000049
Figure 00000049

В одном варианте реализации, R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила [необязательно замещенного F, (1-6С алкил), (1-6С) алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетAr4, Ar4, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-карбонила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, (1-3С алкокси)аминокарбонила, гетСус2, галогена, CN, трифторметилсульфонила, N-(1-3С алкил)пиридинонила, N-(1-3Стрифторалкил)пиридинонила, (1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси, изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси и N-(1-3С алкил)оксадиазолонила.In one embodiment, R 4 is selected from H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1 -6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, getCus 2 (1-6C ) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl [optionally substituted with F, ( 1-6C alkyl), (1-6C) alkoxy or (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl], hetAr 4 , Ar 4 , (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1- 6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, getCus 2 C (= O) (1-6C) alkoxy hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy, hydroxytrifluoro (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylamido (1-6C) alkoxy, di (1-3C alkyl) aminocarboxy, getCus 2 C (= O) O-, hydroxydifluorine (1-6C) alkyl, (1-4C alkylcarboxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy carbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy) aminocarbonyl, getCus 2 , halogen, CN, trifluoromethylsulfonyl, N- (1-3C alkyl) pyridinonyl, N- (1-3C trifluoroalkyl) pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy) (1-6C) alkoxy , isoindolin-1,3-dionyl (1-6C) alkoxy and N- (1-3C alkyl) oxadiazolonyl.

В одном варианте реализации, R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетAr4 и Ar4.In one embodiment, R 4 is selected from H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1 -6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, getCus 2 (1-6C ) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 and Ar 4 .

В одном варианте реализации, R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетAr4 и Ar4.In one embodiment, R 4 is selected from H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1 -6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, getCus 2 (1-6C ) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 and Ar 4 .

В одном варианте реализации, R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетAr4 и Ar4.In one embodiment, R 4 is selected from H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 and Ar 4 .

В одном варианте реализации, R4 выбран из (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила и (3-6С)циклоалкила.In one embodiment, R 4 is selected from (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, and (3-6C) cycloalkyl.

В одном варианте реализации, R4 выбран из (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси и (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси.In one embodiment, R 4 is selected from (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, and (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy.

В одном варианте реализации, R4 выбран из гетAr4 и Ar4.In one embodiment, R 4 is selected from GetAr 4 and Ar 4 .

В одном варианте реализации, R5 представляет собой Н.In one embodiment, R 5 is N.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой (1-6С)алкил. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил и бутил.In one embodiment, R 5 is (1-6C) alkyl. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. Примеры включают фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, 2,2-дифторэтил, 1,3-дифторпроп-2-ил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,2,2-тетрафторпропан и 2,2,3,3,3-пентафторпропил.In one embodiment, R 5 is monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, or pentafluoro (2-6C) alkyl. Examples include fluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 1,3-difluoroprop-2-yl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 1,1,2, 2-tetrafluoropropane and 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой галоген. В одном варианте реализации, R5 представляет собой F. В одном варианте реализации, R5 представляет собой О. В одном варианте реализации, R5 представляет собой Br.In one embodiment, R 5 is halogen. In one embodiment, R 5 is F. In one embodiment, R 5 is O. In one embodiment, R 5 is Br.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой CN.In one embodiment, R 5 is CN.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой (1-4С)алкокси. Примеры включают метокси и этокси.In one embodiment, R 5 is (1-4C) alkoxy. Examples include methoxy and ethoxy.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой гидрокси(1-4С)алкил. Примеры включают гидроксиметил и 3-гидроксипропил.In one embodiment, R 5 is hydroxy (1-4C) alkyl. Examples include hydroxymethyl and 3-hydroxypropyl.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой (1-4С алкил)ОС(=O)-. Примеры включают СН3СН2OC(=O)-.In one embodiment, R 5 is (1-4C alkyl) OS (= O) -. Examples include CH 3 CH 2 OC (= O) -.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой (1-6С)алкилтио. Пример представляет собой метилтио (MeS-).In one embodiment, R 5 is (1-6C) alkylthio. An example is methylthio (MeS-).

В одном варианте реализации, R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси. В одном варианте реализации, R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, метила, этила, метокси и этокси. В одном варианте реализации, R5 представляет собой фенил.In one embodiment, R 5 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, and (1-6C) alkoxy. In one embodiment, R 5 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy. In one embodiment, R 5 is phenyl.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой (3-4С)циклоалкил. В одном варианте реализации, R5 представляет собой циклопропил. В одном варианте реализации, R5 представляет собой циклобутил.In one embodiment, R 5 is (3-4C) cycloalkyl. In one embodiment, R 5 is cyclopropyl. In one embodiment, R 5 is cyclobutyl.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой амино. В одном варианте реализации, R5 представляет собой NH2.In one embodiment, R 5 is amino. In one embodiment, R 5 is NH 2 .

В одном варианте реализации, R5 представляет собой аминокарбонил. В одном варианте реализации, R5 представляет собой H2NC(=O)-.In one embodiment, R 5 is aminocarbonyl. In one embodiment, R 5 is H 2 NC (= O) -.

В одном варианте реализации, R5 представляет собой трифтор(1-3С алкил)амидо. В одном варианте реализации, R5 представляет собой CF3C(=O)NH-.In one embodiment, R 5 is trifluoro (1-3C alkyl) amido. In one embodiment, R 5 is CF 3 C (= O) NH-.

В одном варианте реализации, R5 выбран из Н, галогена, CN, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила или фенила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.In one embodiment, R 5 is selected from H, halogen, CN, (1-6C) alkyl, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, or phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen , (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy.

В одном варианте реализации, R5 выбран из Н, галогена или (1-6С)алкила.In one embodiment, R 5 is selected from H, halogen, or (1-6C) alkyl.

В одном варианте реализации, R5 выбран из Н, метила, Cl или Br.In one embodiment, R 5 is selected from H, methyl, Cl or Br.

В одном варианте реализации Формулы I, R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(-6С)алкил, гидроксил-карбонил(1-6С)алкил, гетAr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, (1-6С алкил), (1-6С) алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетAr4, Ar4, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус3, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)пиридинонил, N-(1-3С трифторалкил)пиридинонил, (1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси, изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси или N-(1-3С алкил)оксадиазолонил; и R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранным из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил или трифтор(1-3С алкил)амидо.In one embodiment of Formula I, R 4 is H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2- 6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, amino (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkyl, sulfamido (-6C) alkyl, hydroxyl carbonyl (1-6C) alkyl, hetAr 3 (1- 6C) alkyl, Ar 3 (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxyl (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, amino, (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, getSus 2 (1-6C) alkoxy, getAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl [optional substituted F, (1-6C alkyl), (1-6C) alkoxy or (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl], hetAr 4 , Ar 4 , (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hetCus 2 C (= O) (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy, hydroxytrifluorine (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkoxy, (1-3C) a alkylamido (1-6C) alkoxy, di (1-3C alkyl) aminocarboxy, getCus 2 C (= O) O-, hydroxydifluoro (1-6C) alkyl, (1-4C alkylcarboxy) (1-6C) alkyl, (1 -6C) alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy) aminocarbonyl, getCus 3 , halogen, CN, trifluoromethylsulfonyl, N- (1-3C alkyl) pyridinonyl, N- (1-3C trifluoroalkyl) pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy) (1-6C) alkoxy, isoindolin-1,3-dionyl (1-6C) alkoxy or N- (1-3C alkyl) oxadiazolonyl; and R 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2- 6C) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, ( 1-6C) alkylthio, phenyl [optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy], (3-4C) cycloalkyl, amino, aminocarbonyl or trifluoro (1- 3C alkyl) amido.

В одном варианте реализации Формулы I, R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3 С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксил-карбонил(1-6С)алкил, гетAr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; и R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранным из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.In one embodiment of Formula I, R 4 is H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2- 6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, amino (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, (1-3 C) alkylsulfonamido (1-6C) alkyl, sulfamido (1-6C) alkyl, hydroxyl carbonyl (1-6C) alkyl, hetAr 3 ( 1-6C) alkyl, Ar 3 (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2- 6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydro and (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, amino, (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, getSus 2 (1-6C) alkoxy, getAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; and R 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2- 6C) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, ( 1-6C) alkylthio or phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy.

В одном варианте реализации Формулы I, R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетAr4 и Ar4, и R5 выбран из Н, галогена, CN, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкилтио или фенила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.In one embodiment of Formula I, R 4 is selected from H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, ( 1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 and Ar 4 , and R 5 is selected from H, halogen, CN, (1-6C) alkyl, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-6C) alkylthio or phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy.

В одном варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2.In one embodiment, R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl , or R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted one or two substituents independently selected from (1-6C alkyl) C (= O) O-, (1-6) acyl, (1-6C) alkyl and oxo, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O ) or SO 2 .

В одном варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры кольца C, если R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, включают структуры:In one embodiment, R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl . Examples of ring C, if R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclic ring, include structures:

Figure 00000050
Figure 00000050

где R3 является таким, как описано для Формулы I.where R 3 is as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, а указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2.In one embodiment, R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted with (1-6C alkyl) C (= O ) O- or (1-6) acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 .

В одном варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. Примеры кольца C, если R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, включают структуры:In one embodiment, R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl. Examples of ring C, if R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring, include structures:

Figure 00000051
Figure 00000051

где R3 является таким, как описано для Формулы I.where R 3 is as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом N необязательно замещен (1-6С алкил)C(=O)O-, (1-6С алкил)C(=O)-, (1-6)алкилом или оксо, и указанный кольцевой атом S серы необязательно окислен до S(=O) или SO2. Примеры кольца C, если R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включают структуры:In one embodiment, R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, said ring atom N is optionally substituted with (1-6C alkyl) C (= O) O-, (1-6C alkyl) C (= O) -, (1-6) alkyl or oxo, and said sulfur ring atom S is optionally oxidized to S ( = O) or SO 2 . Examples of ring C, if R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring, include structures:

Figure 00000052
Figure 00000052

где R3 является таким, как описано для Формулы I.where R 3 is as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом N необязательно замещен (1-6С алкил)C(=O)O- или (1-6С алкил)С(=O)-, и указанный кольцевой атом S необязательно окислен до S(=O) или SO2. Примеры кольца C, если R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включают структуры:In one embodiment, R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, said ring N atom being optionally substituted (1 -6C alkyl) C (= O) O- or (1-6C alkyl) C (= O) -, and said ring S atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 . Examples of ring C, if R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring, include structures:

Figure 00000053
Figure 00000053

где R3 является таким, как описано для Формулы I.where R 3 is as described for Formula I.

В одном варианте реализации, кольцо C представляет собой формулу С-2In one embodiment, ring C is formula C-2

Figure 00000054
Figure 00000054

где R3a, R4a и R5a являются такими, как описано для Формулы I.where R 3a , R 4a and R 5a are as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R3a представляет собой водород.In one embodiment, R 3a is hydrogen.

В одном варианте реализации, R3a представляет собой галоген.In one embodiment, R 3a is halogen.

В одном варианте реализации, R3a представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R3a представляет собой метил.In one embodiment, R 3a is (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 3a is methyl.

В одном варианте реализации, R3a представляет собой трифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R3a представляет собой CF3.In one embodiment, R 3a is trifluoro (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 3a is CF 3 .

В одном варианте реализации, R3a представляет собой (3-6С)циклоалкил. В одном варианте реализации, R3a представляет собой циклопропил.In one embodiment, R 3a is (3-6C) cycloalkyl. In one embodiment, R 3a is cyclopropyl.

В одном варианте реализации, R3a представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила. Примеры включают фенил, фторфенил, метилфенил и гидроксиметилфенил, например, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-(гидроксиметил)фенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-хлор-2-фторфенил. В одном варианте реализации R3a представляет собой фенил.In one embodiment, R 3a is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, and hydroxymethyl. Examples include phenyl, fluorophenyl, methylphenyl and hydroxymethylphenyl, for example, include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3- (hydroxymethyl) phenyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl and 3-chloro-2-fluorophenyl. In one embodiment, R 3a is phenyl.

В одном варианте реализации, R3a представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R3a представляет собой тиениловое, фуриловое, имидазолиловое, пиразолиловое, тиазолиловое, изотиазолиловое, оксазолиловое, изоксазолиловое, триазолиловое, тиадиазолиловое, оксадиазолиловое, пиридиловое, пиримидиловое, пиразиниловое или пиридазиниловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом или галогеном. В одном варианте реализации, R3a представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R3a представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом или галогеном.In one embodiment, R 3a is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R 3a is thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl or pyrazyl-phenyl-1-membered . In one embodiment, R 3a is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R 3a is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C) alkyl or halogen.

В одном варианте реализации, R4a представляет собой водород.In one embodiment, R 4a is hydrogen.

В одном варианте реализации, R4a представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R4a представляет собой метил, этил или изопропил.In one embodiment, R 4a is (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 4a is methyl, ethyl or isopropyl.

В одном варианте реализации, R4a представляет собой трифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R4a представляет собой 2,2,2-трифторэтил.In one embodiment, R 4a is trifluoro (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 4a is 2,2,2-trifluoroethyl.

В одном варианте реализации, R4a представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6С алкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-. Примеры включают фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из метила, F, Cl, CN, метокси, СН3OC(=O)-, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, метилтио, гидроксиметила, CH3SO2-, НОС(=O)- и СН3ОСН2СН2OC(=О)-. В некоторых вариантах реализации, R4a представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя из указанных заместителей. В одном варианте реализации, R4a представляет собой фенил.In one embodiment, R 4a is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1-6C) alkoxy, (1- 6C alkyl) OS (= O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl) OS (= O) -. Examples include phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from methyl, F, Cl, CN, methoxy, CH 3 OC (= O) -, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylthio, hydroxymethyl, CH 3 SO 2 -, HOC (= O) - and CH 3 OCH 2 CH 2 OC (= O) -. In some embodiments, R 4a is phenyl optionally substituted with one or two of these substituents. In one embodiment, R 4a is phenyl.

В одном варианте реализации, R4a представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2-(3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и метоксибензила. Примеры включают пиридиловое, пиримидиниловое, пиридазиниловое, пиразолиловое, имидазолиловое, тиониловое, 1,2,4-триазолиловое, 1,2,3-триазолиловое, тиазолиловое, оксазолиловое, 1,3,4-оксадиазолиловое, 1,2,4-осадиазолиловое и имидазо[1,2-а]пиридиниловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и метоксибензила. В одном варианте реализации, R4a представляет собой пиразинил.In one embodiment, R 4a is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl , hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl) CH 2 - (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl, NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy) ( 1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl. Examples include pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thionyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-osadiazolyl and imidazo [1,2-a] pyridinyl ring optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl , (3-6C cycloalkyl) CH 2 -, (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl , NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkox i) (1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl. In one embodiment, R 4a is pyrazinyl.

В одном варианте реализации, R5a является таким, как описано для Формулы I.In one embodiment, R 5a is as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R5a выбран из водорода, галогена, (1-6С)алкила и фенила.In one embodiment, R 5a is selected from hydrogen, halogen, (1-6C) alkyl, and phenyl.

В одном варианте реализации, R5a представляет собой водород.In one embodiment, R 5a is hydrogen.

В одном варианте реализации, R5a представляет собой галоген.In one embodiment, R 5a is halogen.

В одном варианте реализации, R5a представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R5a представляет собой метил.In one embodiment, R 5a is (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 5a is methyl.

В одном варианте реализации, R5a представляет собой фенил.In one embodiment, R 5a is phenyl.

В одном варианте реализации, кольцо С представляет собой формулу С-2, в которой R3a представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил или фенил; R4a представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил или пиразинил; и R5a представляет собой водород, (1-6С)алкил или фенил.In one embodiment, ring C is formula C-2 in which R 3a is (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl or phenyl; R 4a represents (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, phenyl or pyrazinyl; and R 5a represents hydrogen, (1-6C) alkyl or phenyl.

В одном варианте реализации, кольцо C представляет собой формулу С-3In one embodiment, ring C is Formula C-3

Figure 00000055
Figure 00000055

где R3b является таким, как описано для Формулы I.where R 3b is as described for Formula I.

В одном варианте реализации, R3b представляет собой водород.In one embodiment, R 3b is hydrogen.

В одном варианте реализации, R3b представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R3b представляет собой метил.In one embodiment, R 3b is (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 3b is methyl.

В одном варианте реализации, R3b представляет собой трифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации, R3b представляет собой CF3.In one embodiment, R 3b is trifluoro (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 3b is CF 3 .

В одном варианте реализации, R3b представляет собой (3-6С)циклоалкил. В одном варианте реализации, R3b представляет собой циклопропил.In one embodiment, R 3b is (3-6C) cycloalkyl. In one embodiment, R 3b is cyclopropyl.

В одном варианте реализации, R3b представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила. В одном варианте реализации R3b представляет собой фенил.In one embodiment, R 3b is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, and hydroxymethyl. In one embodiment, R 3b is phenyl.

В одном варианте реализации, R3b представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R представляет собой тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом или галогеном. В одном варианте реализации, R3b представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации, R3b представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом или галогеном.In one embodiment, R 3b is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R is thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C) alkyl. In one embodiment, R 3b is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R 3b is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C) alkyl or halogen.

В одном варианте реализации, кольцо С представляет собой формулу С-3, в которой R3b представляет собой водород или фенил.In one embodiment, ring C is formula C-3 in which R 3b is hydrogen or phenyl.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлено соединение по Формуле I, которое обозначено как Формула I-а, в которой:In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I, which is designated as Formula Ia, in which:

X представляет собой O;X represents O;

B представляет собой Ar1;B represents Ar 1 ;

Y представляет собой связь;Y is a bond;

кольцо C представляет собойring C is

Figure 00000056
Figure 00000056

R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетAr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4;R 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, amino (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, (1-3C) alkylsulfonamido (-6C) alkyl, sulfamido (1-6C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-6C) alkyl, hetAr 3 (1-6C) alkyl, Ar 3 (1- 6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy , cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, ami but (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, getCus 2 (1-6C) alkoxy, getAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy , (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ;

R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)- или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1, R3, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.R 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) - or phenyl, optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , Ar 1 , R 3 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; и R1, Ar1, R3, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; and R 1 , Ar 1 , R 3 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; и Ar1, R3, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; and Ar 1 , R 3 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; и Ar1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; and Ar 1 , Ar 2 , hetAr 2 , hetCus 2 , hetAr 3 , Ar 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой Н, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; и Ar1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; and Ar 1 , Ar 2 , hetAr 2 , hetCus 2 , hetAr 3 , Ar 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой гетAr4 или Ar4; и Ar1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents hetAr 4 or Ar 4 ; and Ar 1 , Ar 2 , hetAr 2 , hetCus 2 , hetAr 3 , Ar 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой Н, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R5 представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; и Ar1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 5 represents H, halogen, CN, (1-6C) alkyl, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl or phenyl, optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C ) alkyl and (1-6C) alkoxy; and Ar 1 , Ar 2 , hetAr 2 , hetCus 2 , hetAr 3 , Ar 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой Н, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R5 представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил; и Ar1, Ar2, гетAr2, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 5 represents H, halogen or (1-6C) alkyl; and Ar 1 , Ar 2 , getAr 2 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой гетAr4 или Ar4; R5 представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил; и Ar1, Ar2, гетAr2, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ia, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents hetAr 4 or Ar 4 ; R 5 represents H, halogen or (1-6C) alkyl; and Ar 1 , Ar 2 , getAr 2 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, R4 представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula Ia, R 4 is (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , R 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, R4 представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил или Ar2; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, гетAr4, Ar4 и Ar2 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula Ia, R 4 is (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 3 represents H, (1-6C) alkyl or Ar 2 ; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , hetAr 4 , Ar 4 and Ar 2 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-a, R4 представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил или Ar2; R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил или галоген; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, гетAr4, Ar4 и Ar2 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula Ia, R 4 is (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 3 represents H, (1-6C) alkyl or Ar 2 ; R 5 represents H, (1-6C) alkyl or halogen; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , hetAr 4 , Ar 4 and Ar 2 are as described for Formula I.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлено соединение по Формуле I, которое обозначено как Формула I-b, в которой:In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, which is designated as Formula I-b, in which:

X представляет собой O;X represents O;

В представляет собой гетAr1;B represents getAr 1 ;

Y представляет собой связь;Y is a bond;

кольцо C представляет собой формулу С-1:ring C represents the formula C-1:

Figure 00000057
Figure 00000057

R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетAr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4;R 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, amino (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkyl, sulfamido (1-6C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-6C) alkyl, hetAr 3 (1-6C) alkyl, Ar 3 (1 -6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, am but (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, getSus 2 (1-6C) alkoxy, getAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3, (1-6C) alkoxy , (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ;

R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4Салкил)ОС(=O)- или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, гетAr1, R3, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.R 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4Calkyl) OS (= O) - or phenyl, optional substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and (1-6C) alkoxy; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , getAr 1 , R 3 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; и R1, гетAr1, R3, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ib, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; and R 1 , getAr 1 , R 3 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; и гетAr1, R3, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ib, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; and getAr 1 , R 3 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; и гетAr1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, Ar3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ib, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; and getAr 1 , Ar 2 , getAr 2 , getCus 2 , getAr 3 , Ar 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой Н, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; и гетAr1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ib, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; and getAr 1 , Ar 2 , getAr 2 , getCus 2 , getAr 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой Н, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R5 представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; и гетAr1, Ar2, гетAr2, гетСус2, гетAr3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ib, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 5 represents H, halogen, CN, (1-6C) alkyl, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl or phenyl, optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C ) alkyl and (1-6C) alkoxy; and getAr 1 , Ar 2 , getAr 2 , getCus 2 , getAr 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород; R2 представляет собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил; R4 представляет собой Н, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R5 представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил; и гетAr1, Ar2, гетAr2, гетAr3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ib, R a , R b , R c and R d are hydrogen; R 2 represents hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R 4 represents H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 5 represents H, halogen or (1-6C) alkyl; and getAr 1 , Ar 2 , getAr 2 , getAr 3 , getAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, R4 представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, гетAr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula Ib, R 4 is (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , R 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, R4 представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил или Ar2; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, гетAr4, Ar4 и Ar2 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula Ib, R 4 is (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1- 6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; R 3 represents H, (1-6C) alkyl or Ar 2 ; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , hetAr 4 , Ar 4 and Ar 2 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-b, R4 представляет собой гетAr4 или Ar4; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил или Ar2; R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил или галоген; и Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, гетAr4, Ar4 и Ar2 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula Ib, R 4 is hetAr 4 or Ar 4 ; R 3 represents H, (1-6C) alkyl or Ar 2 ; R 5 represents H, (1-6C) alkyl or halogen; and R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , hetAr 4 , Ar 4 and Ar 2 are as described for Formula I.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлено соединение по Формуле I, которое обозначено как Формула I-c, в которой:In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, which is designated as Formula I-c, in which:

X представляет собой О;X represents O;

В представляет собой Ar1;B represents Ar 1 ;

Y представляет собой связь;Y is a bond;

кольцо C представляет собой формулу С-1:ring C represents the formula C-1:

Figure 00000058
Figure 00000058

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, а указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2; причем Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted (1-6C alkyl) With (= O) O- or (1-6) acyl, and yk the azane ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 ; moreover, R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , Ar 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-c, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, а указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2; причем Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ic, R 4, and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted with (1-6C alkyl) C ( = O) O- or (1-6) acyl, and said ring sulfur atom is optionally o Islenyev to the S (= O) or SO 2; moreover, R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , Ar 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-c, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; и R1, Ar1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ic, R a , R b , R c , R d, and R 2 are hydrogen; and R 1 , Ar 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-c, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил или (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил; и Ar1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ic, R a , R b , R c , R d, and R 2 are hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano ( 1-6C) alkyl or (1-3Calkylamino) (1-3C) alkyl; and Ar 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-c, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил или (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила; и Ar1 является таким, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ic, R a , R b , R c , R d, and R 2 are hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano ( 1-6C) alkyl or (1-3Calkylamino) (1-3C) alkyl; R 3 represents H, (1-6C) alkyl or phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl; and Ar 1 is as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-c, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил или (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил; R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила; и Ar1 является таким, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Ic, R a , R b , R c , R d, and R 2 are hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano ( 1-6C) alkyl or (1-3Calkylamino) (1-3C) alkyl; R 3 represents phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl; and Ar 1 is as described for Formula I.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлено соединение по Формуле I, которое обозначено как Формула I-d, в которой:In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, which is designated as Formula I-d, in which:

X представляет собой O;X represents O;

B представляет собой гетAr1;B represents getAr 1 ;

Y представляет собой связь;Y is a bond;

кольцо C представляет собой формулу С-1:ring C represents the formula C-1:

Figure 00000059
Figure 00000059

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, а указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2; причем Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted (1-6C alkyl) With (= O) O- or (1-6) acyl, and yk the azane ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 ; moreover, R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , Ar 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-d, R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6)ацилом, а указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2; причем Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, гетAr1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Id, R 4, and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted with (1-6C alkyl) C ( = O) O- or (1-6) acyl, and said ring sulfur atom is optionally o Islenyev to the S (= O) or SO 2; wherein R a , R b , R c , R d , R 1 , R 2 , hetAr 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-d, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; и R1, гетAr1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Id, R a , R b , R c , R d and R 2 are hydrogen; and R 1 , hetAr 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-d, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил или (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил; и гетAr1 и R3 являются такими, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Id, R a , R b , R c , R d and R 2 are hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano ( 1-6C) alkyl or (1-3Calkylamino) (1-3C) alkyl; and getAr 1 and R 3 are as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-d, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил или (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил; R представляет собой Н, (1-6С)алкил или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила; и гетAr1 является таким, как описано для Формулы I.In one embodiment of Formula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 represent hydrogen; Rone represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1- 6C) alkyl or (1-3Calkylamino) (1-3C) alkyl; R represents H, (1-6C) alkyl or phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl; and getArone is as described for Formula I.

В одном варианте реализации Формулы I-d, Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, циано(1-6С)алкил или (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил; R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и гидроксиметила; и гетAr1 является таким, как описано для Формулы I.In one embodiment, Formulas Id, R a , R b , R c , R d and R 2 are hydrogen; R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano ( 1-6C) alkyl or (1-3C alkylamino) (1-3C) alkyl; R 3 represents phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl and hydroxymethyl; and getAr 1 is as described for Formula I.

Как было отмечено, фрагмент Y-B и фрагмент -NH-C(=X)-NH- в Формуле I находятся в транс-конфигурации в пирролидинового кольца, относительная стереохимия которого может быть представлена формулами A или B:As noted, the Y-B fragment and the -NH-C (= X) -NH- fragment in Formula I are in a trans configuration in the pyrrolidine ring, the relative stereochemistry of which can be represented by formulas A or B:

Figure 00000060
Figure 00000060

в которых прямые закрашенные прямоугольники

Figure 00000061
и прямые пунктирные прямоугольники
Figure 00000062
указывают относительную стереохимию. В одном варианте реализации представленных выше Формул А и В, Y представляет собой связь, а В представляет собой кольцо В, причем кольцо В представляет собой Ar1 или гетAr1.in which straight filled shaded rectangles
Figure 00000061
and straight dotted rectangles
Figure 00000062
indicate relative stereochemistry. In one embodiment of the above Formulas A and B, Y is a bond and B is a ring B, wherein ring B is Ar 1 or hetAr 1 .

В одном варианте реализации Формулы I, фрагменты Y-B и -NH-C(=X)-NH- находятся в абсолютной транс-конфигурации, что может быть представлено Формулами C и D:In one embodiment of Formula I, fragments Y-B and -NH-C (= X) -NH- are in an absolute trans configuration, which can be represented by Formulas C and D:

Figure 00000063
Figure 00000063

в которых сплошные клинья

Figure 00000064
и пунктирные клинья
Figure 00000065
указывают абсолютную стереохимию. В одном варианте реализации представленных выше Формул C и D, Y представляет собой связь, а B представляет собой кольцо B, причем кольцо B представляет собой Ar1 или гетAr1.in which solid wedges
Figure 00000064
and dotted wedges
Figure 00000065
indicate absolute stereochemistry. In one embodiment of the above Formulas C and D, Y is a bond, and B is a ring B, wherein ring B is Ar 1 or getAr 1 .

Следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии, и поэтому могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая смесь, или в виде энантиомерно чистой формы.It should be understood that some compounds of the present invention may contain one or more centers of asymmetry, and therefore can be obtained and isolated as a mixture of isomers, such as a racemic mixture, or in the form of an enantiomerically pure form.

Дополнительно следует понимать, что соединения Формулы I или их соли могут быть выделены в форме сольватов, и, соответственно, что любой такой сольват включен в рамки настоящего изобретения. Например, соединения Формулы I могут существовать в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобными.Additionally, it should be understood that the compounds of Formula I or their salts can be isolated in the form of solvates, and, accordingly, that any such solvate is included in the scope of the present invention. For example, the compounds of Formula I may exist in unsolvated or solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like.

Соединения формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения формулы I включают также другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть пригодными в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений формулы I. Конкретные примеры солей включают гидрохлоридные соли.Compounds of formula I include pharmaceutically acceptable salts thereof. In addition, compounds of formula I also include other salts of such compounds, which are not necessarily pharmaceutically acceptable salts, and which may be suitable as intermediates for the preparation and / or purification of compounds of formula I and / or for the separation of enantiomers of compounds of formula I. examples of salts include hydrochloride salts.

Термин «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, подлежащим лечению.The term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients of the composition and / or with the mammalian body to be treated.

В настоящем изобретении представлен также способ получения соединения формулы I или его соли, как описано в настоящем документе, который включает:The present invention also provides a process for preparing a compound of formula I or a salt thereof as described herein, which comprises:

(а) для соединения Формулы I, где X представляет собой O, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(a) for the compound of Formula I, where X is O, the binding of the corresponding compound having formula II

Figure 00000066
Figure 00000066

с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIwith the corresponding compound having the formula III

Figure 00000067
Figure 00000067

в присутствии карбонилдиимидазола или трифосгена и основания; илиin the presence of carbonyldiimidazole or triphosgene and base; or

(б) для соединения Формулы I, где X представляет собой S, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(b) for the compound of Formula I, where X is S, the binding of the corresponding compound having formula II

Figure 00000068
Figure 00000068

с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIwith the corresponding compound having the formula III

Figure 00000069
Figure 00000069

в присутствии ди(1Н-имидазол-2-ил)метантиона и основания; илиin the presence of di (1H-imidazol-2-yl) methanethione and a base; or

(в) для соединения Формулы I, где X представляет собой O, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(C) for the compounds of Formula I, where X represents O, the binding of the corresponding compounds having the formula II

Figure 00000070
Figure 00000070

с соответствующим соединением, имеющим формулу IVwith the corresponding compound having the formula IV

Figure 00000071
Figure 00000071

где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; илиwhere L 1 represents a leaving group, in the presence of a base; or

(г) для соединения Формулы I, где X представляет собой O, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу V(g) for the compound of Formula I, where X is O, the binding of the corresponding compound having the formula V

Figure 00000072
Figure 00000072

где L2 представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIwhere L 2 represents a leaving group, with the corresponding compound having the formula III

Figure 00000073
Figure 00000073

в присутствии основания; илиin the presence of a base; or

(д) для соединения Формулы I, где X представляет собой O, активацию соответствующего соединения, имеющего формулу VI(e) for a compound of Formula I, where X is O, activation of the corresponding compound of formula VI

Figure 00000074
Figure 00000074

дифенилфосфорил азидом с последующим связыванием активированного промежуточного соединения с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIdiphenylphosphoryl azide followed by coupling of the activated intermediate to the corresponding compound of formula III

Figure 00000075
Figure 00000075

в присутствии основания; илиin the presence of a base; or

(е) для соединения Формулы I, где X представляет собой O, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(e) for the compound of Formula I, where X is O, the binding of the corresponding compound having formula II

Figure 00000076
Figure 00000076

с соответствующим соединением, имеющим формулу VIIwith the corresponding compound having the formula VII

Figure 00000077
Figure 00000077

в присутствии основания; илиin the presence of a base; or

(ж) для соединения Формулы I, где R1 представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу VIII(g) for the compound of Formula I, wherein R 1 is (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl or pentafluoro (2-6C) alkyl, reaction of the corresponding compound having the formula VIII

Figure 00000078
Figure 00000078

с соответствующим соединением, имеющие (трифторметокси)(1-6С)алкил-L3, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил-L3, монофтор(1-6С)алкил-L3, дифтор(1-6С)алкил-L3, трифтор(1-6С)алкил-L3, тетрафтор(2-6С)алкил-L3 или пентафтор(2-6С)алкил-L3, где L3 представляет собой уходящий атом или уходящую группу, в присутствии основания; илиwith the corresponding compound having (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl-L 3 , (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl-L 3 , monofluoro (1-6C) alkyl-L 3 , difluoro (1-6C ) alkyl-L 3 , trifluoro (1-6C) alkyl-L 3 , tetrafluoro (2-6C) alkyl-L 3 or pentafluoro (2-6C) alkyl-L 3 , where L 3 represents a leaving atom or a leaving group, in the presence of a base; or

(з) для соединения Формулы I, где X представляет собой O, R4 представляет собой CH3OCH2-, и R5 представляет собой OHCH2-, обработку соответствующего соединения, имеющего общую формулу IX(h) for the compound of Formula I, where X is O, R 4 is CH 3 OCH 2 -, and R 5 is OHCH 2 -, treatment of the corresponding compound having the general formula IX

Figure 00000079
Figure 00000079

неорганической кислотой; иinorganic acid; and

необязательно удаление защитных групп, и необязательно получение его фармацевтически приемлемой соли.optionally deprotecting, and optionally preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В представленных выше способах, термин «соответствующий» обозначает, что определения «соответствующего соединения» являются такими, как описаны для Формулы I, если не указано иное.In the above methods, the term “appropriate” means that the definitions of “appropriate compound” are as described for Formula I, unless otherwise indicated.

В одном варианте реализации любого из представленных выше способов, Y представляет собой связь, а B представляет собой кольцо B, причем кольцо B представляет собой Ar1 или гетAr1, как описано для Формулы I.In one embodiment of any of the above methods, Y is a bond and B is a ring B, wherein ring B is Ar 1 or hetAr 1 , as described for Formula I.

В отношении способа (а), основание может быть аминным основанием, таким как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМА и ДМФ. Реакцию легко выполняют при комнатной температуре.With respect to method (a), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include dichloromethane, dichloroethane, THF, DMA and DMF. The reaction is easily carried out at room temperature.

В отношении способа (б), основание может быть аминным основанием, таким как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМА и ДМФ. Реакцию легко выполняют при комнатной температуре.With respect to method (b), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include dichloromethane, dichloroethane, THF, DMA and DMF. The reaction is easily carried out at room temperature.

В отношении способа (в), уходящая группа может быть, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основанием может быть аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают ДМА, ДМФ и ДХЭ. Реакцию легко выполняют при комнатной температуре.With respect to method (c), the leaving group may be, for example, phenoxy or 4-nitrophenoxy. The base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DMA, DMF and DCE. The reaction is easily carried out at room temperature.

В отношении способа (г), уходящая группа может быть, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основанием может быть аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают ДХЭ, ДМА и ДМФ. Реакцию легко выполняют при комнатной температуре.With respect to method (d), the leaving group may be, for example, phenoxy or 4-nitrophenoxy. The base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DCE, DMA, and DMF. The reaction is easily carried out at room temperature.

В отношении способа (д), основание может быть аминным основанием, таким как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают толуол и ДМФ. Реакцию легко выполняют при повышенных температурах, например, при температуре дефлегмации растворителя.With respect to method (e), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include toluene and DMF. The reaction is easily carried out at elevated temperatures, for example, at a reflux temperature of the solvent.

В отношении способа (е), основание может быть аминным основанием, таким как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ДМФ и ТГФ. Реакцию легко выполняют при температурах приблизительно от 0°C до комнатной температуры.With respect to method (e), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DCM, DCE, DMF and THF. The reaction is easily carried out at temperatures from about 0 ° C to room temperature.

Соединение Формулы VII может быть получено взаимодействием соединения Формулы III с бис(трихлорметил)карбонатом в присутствии основания, такого как аминное основание.A compound of Formula VII can be prepared by reacting a compound of Formula III with a bis (trichloromethyl) carbonate in the presence of a base such as an amine base.

В отношении способа (ж), основание может быть аминным основанием, таким как триэтиламин или диизопропиламин. Соответствующие растворители включают ДМФ, ДМА и ТГФ. Реакцию легко выполняют при температурах от комнатной температуры до 60°C.With respect to method (g), the base may be an amine base, such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DMF, DMA and THF. The reaction is easily carried out at temperatures from room temperature to 60 ° C.

В отношении способа (з), кислота может быть, например, хлороводородной кислотой. Соответствующие растворители включают ДХМ. Реакцию легко выполняют при комнатной температуре.With respect to method (h), the acid may be, for example, hydrochloric acid. Suitable solvents include DCM. The reaction is easily carried out at room temperature.

Аминные группы в соединениях, описанных в любом из представленных выше способов, могут быть защищены любой удобной аминозащитной группой, например, как описано в книге Greene & Wuts, ред., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2oe изд. Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры аминозащитных групп включают ацил и алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (ВОС), феноксикарбонил и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Точно так же, карбоксильные группы могут быть защищены любой удобной карбоксил-защитной группой, например, как описано в книге Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ое изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры карбоксил-защитных групп включают (1-6С)алкиловые группы, такие как метил, этил и трет-бутил. Спиртовые группы могут быть защищены любой удобной защитной группой для спирта, например, как описано в книге Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ое изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры защитных групп для спирта включают бензил, тритил, силиловые эфиры и тому подобные.The amine group in the compounds described in any of the above methods, may be protected by any suitable amine protecting group, e.g., as described in the book Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis ", 2 oe ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Examples of amino protecting groups include acyl and alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl (BOC), phenoxycarbonyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl (SEM). Similarly, carboxyl groups can be protected by any convenient carboxyl protecting group, for example, as described in Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Examples of carboxyl protecting groups include (1-6C) alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl. Alcohol groups can be protected with any convenient alcohol protecting group, for example, as described in Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Examples of protecting groups for alcohol include benzyl, trityl, silyl ethers and the like.

Соединения формул II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, и IX предположительно, также являются новыми и представлены в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения.The compounds of formulas II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, and IX are also presumably new and are presented as additional aspects of the present invention.

В одном варианте реализации описанных выше способов (а), (б), (в) и (е), где B представляет собой Ar1, a Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород, один энантиомер промежуточного соединения II, а именно энантиомер II-A, получают хиральной кристаллизацией до его применения. Соответственно, в одном варианте реализации, способ получения энантиомера 1 II-А включает:In one embodiment, the implementation of the above methods (a), (b), (c) and (e), where B is Ar 1 , a R a , R b , R c , R d and R 2 are hydrogen, one the enantiomer of intermediate II, namely the enantiomer II-A, is obtained by chiral crystallization before use. Accordingly, in one embodiment, a method for producing enantiomer 1 II-A comprises:

получение рацемического транс-II-Аobtaining racemic trans-II-A

Figure 00000080
Figure 00000080

где кольцо В и группа NH2 находятся в транс-конфигурации; кольцо В представляет кольцо В представляет собой Ar1 или гетAr1; Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN; и гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила; указанный способ включает:where ring B and the group NH 2 are in a trans configuration; ring B represents ring B represents Ar 1 or getAr 1 ; Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-6C) alkyl and CN; and getAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, OH, CF 3 , NH 2 and hydroxy (1-2C) alkyl; the specified method includes:

обработку рацемического транс-II-А ди-п-толуоил-D-винной кислотой для получения ди-п-толуоил-D-виннокислой соли рацемического II-А;treating the racemic trans-II-A with di-p-toluoyl-D-tartaric acid to obtain the racemic II-A di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt;

перекристаллизацию ди-п-толуоил-D-виннокислой соли транс-II-А для получения ди-п-толуолил-D-виннокислой соли энантиомера 1 транс-II-А; иrecrystallization of the trans-II-A di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt to obtain the trans-II-A di-p-toluolyl-D-tartaric acid enantiomer 1 salt; and

обработку ди-п-толуоил-D-виннокислой соли энантиомера 1 транс-II-А неорганическим основанием для получения свободного основания энантиомера 1 транс-II-А, имеющего абсолютную конфигурацию, изображенную ниже:treating the di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt of the enantiomer 1 with trans-II-A with an inorganic base to obtain the free base of the trans-II-A enantiomer 1 having the absolute configuration shown below:

Figure 00000081
Figure 00000081

В одном варианте рацемический транс-II-А, R1 представляет собой 2-метоксиэтокси, и кольцо B представляет собой 4-фторфенил, и рацемический транс-II-А получают по способу, который включает:In one embodiment, racemic trans-II-A, R 1 is 2-methoxyethoxy, and ring B is 4-fluorophenyl, and racemic trans-II-A is prepared by a process that includes:

взаимодействие 4-фторбензальдегида с нитрометаном в присутствии уксусной кислоты и ацетата аммония для получения (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензолаthe interaction of 4-fluorobenzaldehyde with nitromethane in the presence of acetic acid and ammonium acetate to obtain (E) -1-fluoro-4- (2-nitrovinyl) benzene

Figure 00000082
Figure 00000082

взаимодействие (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола с 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамином в присутствии каталитического количества кислоты (такой как ТФК) для получения транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидинаreacting (E) -1-fluoro-4- (2-nitrovinyl) benzene with 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine in the presence of a catalytic amount of acid (such as TFA) to obtain trans -3- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidine

Figure 00000083
Figure 00000083

обработку транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина оксидом платины (IV) или никелем Ренея в атмосфере водорода для получения транс-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-аминаtreating trans-3- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidine with platinum (IV) oxide or Raney nickel in a hydrogen atmosphere to obtain trans-4- (4-fluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine

Figure 00000084
Figure 00000084

где 4-фторфениловая и аминогруппа находятся в транс-конфигурации.where 4-fluorophenyl and amino groups are in a trans configuration.

В одном варианте реализации, неорганическое основание представляет собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия.In one embodiment, the inorganic base is an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide.

Такой же процесс, как описан выше, может быть использован с применением ди-п-толуолил-D-винной кислоты для получения энантиомера 2 II-A:The same process as described above can be used using di-p-toluolyl-D-tartaric acid to obtain enantiomer 2 II-A:

Figure 00000085
Figure 00000085

Способность соединений настоящего изобретения действовать в качестве ингибиторов TrkA может быть продемонстрирована анализом, описанным в Примере А.The ability of the compounds of the present invention to act as TrkA inhibitors can be demonstrated by the assay described in Example A.

Соединения формулы I пригодны для лечения боли, включая хроническую и острую боль. Например, соединения Формулы I могут быть применимы для лечения множества типов боли, включая воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей.The compounds of formula I are suitable for the treatment of pain, including chronic and acute pain. For example, the compounds of Formula I can be used to treat many types of pain, including inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fractures.

В одном варианте реализации, соединения Формулы I пригодны для лечения острой боли. Острая боль, как определено Международной Ассоциацией по изучению боли, является результатом болезни, воспаления или повреждения тканей. Этот тип боли обычно наступает внезапно, например, после травмы или хирургической операции, и может сопровождаться тревогой или стрессом. Причина обычно может быть диагностирована и вылечена, и боль ограничивается данным периодом времени и тяжестью. В некоторых случаях она может стать хронической.In one embodiment, the compounds of Formula I are useful for the treatment of acute pain. Acute pain, as defined by the International Association for the Study of Pain, is the result of illness, inflammation or tissue damage. This type of pain usually occurs suddenly, for example, after an injury or surgery, and may be accompanied by anxiety or stress. The cause can usually be diagnosed and treated, and the pain is limited to a given period of time and severity. In some cases, it can become chronic.

В одном варианте реализации, соединения Формулы I пригодны для лечения хронической боли. Хроническая боль, по определению Международной Ассоциации по изучению боли, сама представляет собой заболевание. Она может стать гораздо сильнее под действием внешних и психологических факторов. Хроническая боль существует в течение более длительного периода, чем острая боль, и является устойчивой к большинству медицинских способов лечения, обычно в течение более 3 месяцев или более. Она может вызывать и зачастую вызывает существенные проблемы у пациентов.In one embodiment, the compounds of Formula I are useful for treating chronic pain. Chronic pain, as defined by the International Association for the Study of Pain, is itself a disease. It can become much stronger under the influence of external and psychological factors. Chronic pain exists for a longer period than acute pain, and is resistant to most medical treatments, usually for more than 3 months or more. It can cause and often causes significant problems in patients.

Соединения формулы I пригодны также для лечения рака. Конкретные примеры включают нейробластому, рак яичников, поджелудочной железы, толстой и прямой кишок, рак простаты.The compounds of formula I are also suitable for the treatment of cancer. Specific examples include neuroblastoma, cancer of the ovaries, pancreas, colon and rectum, and prostate cancer.

Соединения Формулы I также пригодны для лечения воспаления и некоторых инфекционных заболеваний.The compounds of Formula I are also suitable for the treatment of inflammation and certain infectious diseases.

Кроме того, соединения Формулы I могут также быть использованы для лечения интерстициального цистита (IC), синдрома раздраженного мочевого пузыря (PBS), недержания мочи, астмы, анорексии, атопического дерматита и псориаза.In addition, the compounds of Formula I can also be used to treat interstitial cystitis (IC), irritable bladder syndrome (PBS), urinary incontinence, asthma, anorexia, atopic dermatitis and psoriasis.

Соединения Формулы I также пригодны для лечения нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих, включая введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного нейродегенеративного заболевания. В одном варианте реализации, соединения Формулы I могут также быть использованы для лечения демиелинизации и дисмиелинизации путем промотирования миелинизации, нейронного выживания и дифференцировки олигодендроцитов посредством блокирования взаимодействия Sp35-TrkA. В одном варианте реализации, нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз. В одном варианте реализации, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В одном варианте реализации, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.The compounds of Formula I are also suitable for the treatment of neurodegenerative diseases in mammals, including the administration to a specified mammal of one or more compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts in an amount effective to treat or prevent said neurodegenerative disease. In one embodiment, the compounds of Formula I can also be used to treat demyelination and dysmyelination by promoting myelination, neural survival, and differentiation of oligodendrocytes by blocking the Sp35-TrkA interaction. In one embodiment, the neurodegenerative disease is multiple sclerosis. In one embodiment, the neurodegenerative disease is Parkinson's disease. In one embodiment, the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease.

При использовании в настоящем документе, термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим или паллиативным мерам. Преимущественные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваясь этим, полное или частичное облегчение симптомов, связанных с расстройством или состоянием, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию (то есть не ухудшение) состояния заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или неявные. «Лечение» также означает продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения.As used herein, the terms “treat” or “treatment” refer to therapeutic or palliative measures. Advantageous or desirable clinical results include, but are not limited to, completely or partially alleviating the symptoms associated with the disorder or condition, reducing the spread of the disease, stabilizing (i.e. not worsening) the condition of the disease, delaying or slowing the progression of the disease, improving or alleviating the disease state, and remission (partial or complete), explicit or implicit. “Treatment” also means extending life expectancy compared to life expectancy without treatment.

В некоторых вариантах реализации, соединения Формулы I пригодны для предупреждения заболеваний или расстройств, описанных в настоящем документе. Термин «предупреждение», используемый в настоящем документе, обозначает полное или частичное предупреждение возникновения, рецидива или распространения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, или его симптома.In some embodiments, the compounds of Formula I are useful in preventing the diseases or disorders described herein. The term "warning", as used herein, means the complete or partial prevention of the occurrence, relapse or spread of a disease or condition described herein or its symptom.

Соответственно, в одном варианте реализации настоящего изобретения представлен способ лечения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанной боли. В одном варианте реализации, боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации, боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации, боль представляет собой воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей.Accordingly, in one embodiment of the present invention, there is provided a method of treating pain in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts in an amount effective to treat or prevent said pain. In one embodiment, the pain is chronic pain. In one embodiment, the pain is acute pain. In one embodiment, the pain is inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fractures.

В другом варианте настоящего изобретения представлен способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного воспаления.In another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating inflammation in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts in an amount effective to treat or prevent said inflammation.

В другом варианте настоящего изобретения представлен способ лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного нейродегенеративного заболевания.In another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating a neurodegenerative disease in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts in an amount effective to treat or prevent said neurodegenerative disease.

В другом варианте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанной инфекции Trypanosoma cruzi.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a Trypanosoma cruzi infection in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts in an amount effective to treat or prevent said Trypanosoma cruzi infection.

Выражение «эффективное количество» означает такое количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, которое может лечиться соединением Формулы I, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе.The expression "effective amount" means an amount of a compound which, when administered to a mammal in need of such treatment, is sufficient to (i) treat or prevent a particular disease, condition or disorder that can be treated with a compound of Formula I, (ii) to alleviate, improve, or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or delaying the occurrence of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder The features described in this document.

Количество соединения Формулы I, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его степень, свойства (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным способом специалистом в данной области.The amount of the compound of Formula I that corresponds to such an amount varies depending on factors such as the particular compound, the condition of the disease and its degree, properties (e.g. weight) of a mammal in need of treatment, but can nevertheless be determined in the usual way specialist in this field.

Используемый в настоящем документе термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, страдающему или имеющему риск развития заболевания, описанного в настоящем документе, и включает, но не ограничиваясь этим, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.As used herein, the term “mammal” refers to a warm-blooded animal suffering from or at risk of developing the disease described herein, and includes, but not limited to, guinea pigs, dogs, cats, rats, mice, hamsters and primates, including humans .

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными лекарствами, которые работают по такому же или по другому механизму действия. Примеры включают противовоспалительные соединения, стероиды (например, дексаметазон, кортизон и флутиказон), анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен) и опиоиды (такие как морфин) и химиотерапевтические агенты.The compounds of the present invention can be used in combination with one or more additional drugs that work by the same or a different mechanism of action. Examples include anti-inflammatory compounds, steroids (e.g. dexamethasone, cortisone and fluticasone), analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (e.g. aspirin, ibuprofen, indomethacin and ketoprofen) and opioids (such as morphine) and chemotherapeutic agents.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены любым удобным путем, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), в нос, легкие, мышцы или сосудистую сеть, или трансдермально, или дермально. Соединения могут быть введены в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и тому подобных. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения соединения должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии. Такие композиции составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Примером подходящей пероральной лекарственной формы является таблетка, содержащая около 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг или 500 мг соединения настоящего изобретения, смешанного с 90-30 мг безводной лактозы, около 5-40 мг кроскармеллозы натрия, около 5-30 мг поливинилпирролидона («ПВП») К30 и около 1-10 мг стеарата магния. Порошковые компоненты сначала смешивают вместе, а затем смешивают с раствором ПВП. Полученная композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в форму таблетки при помощи стандартного оборудования. Аэрозольная композиция может быть получена растворением соединения по настоящему изобретению, например, 5-400 мг, в соответствующем буферном растворе, например, фосфатном буфере, с добавлением, при необходимости, регулятора тоничности, например, соли, такой как хлорид натрия. Раствор обычно фильтруют, например, с использованием 0,2-микронного фильтра, для удаления примесей и загрязнителей.The compounds of the present invention can be administered by any convenient route, for example, into the gastrointestinal tract (e.g., rectally or orally), into the nose, lungs, muscles or vasculature, or transdermally or dermally. The compounds can be administered in any convenient administration form, for example, in tablets, powders, capsules, solutions, dispersions, suspensions, syrups, sprays, suppositories, gels, emulsions, plasters and the like. Such compositions may contain components customary in pharmaceutical formulations, for example, diluents, carriers, pH modifiers, sweeteners, excipients and additional active agents. When parenteral administration is necessary, the compounds should be sterile and in the form of a solution or suspension suitable for injection or infusion. Such compositions constitute an additional aspect of the present invention. An example of a suitable oral dosage form is a tablet containing about 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg or 500 mg of a compound of the present invention mixed with 90-30 mg of anhydrous lactose, about 5-40 mg of croscarmellose sodium, about 5-30 mg polyvinylpyrrolidone (“PVP”) K30 and about 1-10 mg of magnesium stearate. The powder components are first mixed together and then mixed with a PVP solution. The resulting composition can be dried, granulated, mixed with magnesium stearate and compressed into a tablet form using standard equipment. The aerosol composition can be obtained by dissolving the compound of the present invention, for example, 5-400 mg, in an appropriate buffer solution, for example, phosphate buffer, with the addition of, if necessary, a tonicity regulator, for example, a salt such as sodium chloride. The solution is usually filtered, for example using a 0.2 micron filter, to remove impurities and contaminants.

Другую композицию можно получить смешиванием соединения, описанного в настоящем документе, и носителя или формообразующего средства. Соответствующие носители и формообразующие средства хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в книге Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, матирующих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для получения простых форм лекарства (то есть соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции) или добавки в производстве фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).Another composition may be prepared by mixing a compound described herein and a carrier or excipient. Suitable carriers and excipients are well known to those skilled in the art and are described in detail, for example, in Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Compositions may also include one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfumes, flavors, diluents and other known additives to obtain simple forms of the drug (i.e. the compound described herein or its pharmaceutical composition) or additives in the manufacture of a pharmaceutical product (i.e., a medicine).

Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.Accordingly, in another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition which comprises a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для использования при лечении боли у млекопитающих. В одном варианте реализации, боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации, боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации, боль представляет собой воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей.In accordance with another aspect, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of pain in mammals. In one embodiment, the pain is chronic pain. In one embodiment, the pain is acute pain. In one embodiment, the pain is inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fractures.

В другом варианте реализации, в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для использования при лечении воспаления у млекопитающих.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of inflammation in mammals.

В другом варианте реализации, в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для использования при лечении инфекционных заболеваний, например, инфекции Trypanosoma cruzi, у млекопитающих.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of infectious diseases, for example, Trypanosoma cruzi infections, in mammals.

В другом варианте реализации, в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of neurodegenerative diseases in mammals.

В соответствии со следующим аспектом, в настоящем изобретении представлено применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi. В одном варианте реализации, состояние представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации, состояние представляет собой острую боль. В одном варианте реализации, боль представляет собой воспалительную боль, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией и переломами костей. В одном варианте реализации, состояние представляет собой рак. В одном варианте реализации, состояние представляет собой воспаление. В одном варианте реализации, состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание. В одном варианте реализации, состояние представляет собой инфекцию Trypanosoma cruzi.In accordance with another aspect, the present invention provides the use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition selected from pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection. In one embodiment, the condition is a chronic pain. In one embodiment, the condition is an acute pain. In one embodiment, the pain is inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fractures. In one embodiment, the condition is cancer. In one embodiment, the condition is inflammation. In one embodiment, the condition is a neurodegenerative disease. In one embodiment, the condition is a Trypanosoma cruzi infection.

Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения:The abbreviations used in this document have the following meanings:

Figure 00000086
Figure 00000086

ПримерыExamples

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры представлены далее в градусах Цельсия. Реагенты были закуплены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. ТГФ, ДХМ, толуол, ДМФ и диоксан приобрели у компании Aldrich в бутылях Sure/Seal™ и использовали такими, как при получении.The following examples illustrate the present invention. In the examples described below, unless otherwise indicated, all temperatures are presented below in degrees Celsius. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI or Maybridge, and were used without further purification unless otherwise indicated. THF, DCM, toluene, DMF and dioxane were purchased from Aldrich in Sure / Seal ™ bottles and used as they were.

Реакции, указанные далее ниже, были выполнены, в основном, при положительном давлении азота или аргона, или с использованием сушильной трубки (если не указано иное), в безводных растворителях, и реакционные колбы обычно снабжали резиновой мембраной для ввода веществ и реагентов через шприц. Стеклянные изделия были высушены в печи и/или при нагревании.The reactions described below were carried out mainly with a positive pressure of nitrogen or argon, or using a drying tube (unless otherwise indicated), in anhydrous solvents, and the reaction flasks were usually equipped with a rubber membrane for introducing substances and reagents through a syringe. Glass products were dried in an oven and / or by heating.

Колоночную хроматографию выполнили на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), имеющей силикагелевую или обращенно-фазовую колонку С-18, или на картридже из диоксида кремния SepPak (Waters).Column chromatography was performed on a Biotage system (manufacturer: Dyax Corporation) having a C-18 silica gel or reverse phase column, or on a SepPak silica cartridge (Waters).

Биологический анализBiological analysis

Пример АExample A

Анализ TrkA OmniaTrkA Omnia Analysis

Ферментативную селективность оценили при помощи аналитических реагентов киназы Omnia™ производства Invitrogen Corp. Фермент (TrkA производства Invitrogen Corp.) и исследуемое соединение (различные концентрации) инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре в 384-луночном белом полипропиленовом планшете (Nunc, № по каталогу 267462). Затем на планшет добавили пептид Omnia Tyr №4, а также АТФ. Конечные концентрации составили: 20 нМ фермента, 500 мкМ АТФ, 10 мкМ пептидного субстрата. Аналитический буфер содержал 25 мМ MOPS рН 7,5, 0,005% (об./об.) Triton Х-100 и 5 мМ MgCl2. Выработку фосфорилированного пептида контролировали непрерывно в течение 70 минут, используя микропланшет-ридер FlexStation II384 компании Molecular Devices (возбуждение=360 нм; испускание=485 нм). Исходные значения рассчитали по кривым прогресса. Значения IC50 рассчитали по этим величинам, используя 4 или 5-параметрическую логистическую кривую.Enzymatic selectivity was evaluated using Omnia ™ kinase analytical reagents manufactured by Invitrogen Corp. The enzyme (TrkA manufactured by Invitrogen Corp.) and the test compound (various concentrations) were incubated for 10 minutes at room temperature in a 384-well white polypropylene plate (Nunc, catalog number 267462). Then, Omnia Tyr No. 4 peptide and ATP were added to the plate. Final concentrations were: 20 nM enzyme, 500 μM ATP, 10 μM peptide substrate. The assay buffer contained 25 mM MOPS pH 7.5, 0.005% (v / v) Triton X-100 and 5 mM MgCl 2 . Phosphorylated peptide production was monitored continuously for 70 minutes using a Molecular Devices FlexStation II 384 microplate reader (excitation = 360 nm; emission = 485 nm). Initial values were calculated from progress curves. IC 50 values were calculated from these values using a 4 or 5-parameter logistic curve.

При испытании в этом анализе, соединения настоящего изобретения имели среднее значение IC50 ниже 1000 нМ. При испытании в этом анализе, некоторые соединения имели среднее значение IC50 ниже 100 нМ.When tested in this assay, the compounds of the present invention had an average IC 50 value below 1000 nM. When tested in this assay, some compounds had an average IC 50 value below 100 nM.

В Таблице А представлены средние значения IC50 для соединений настоящего изобретения, испытанных в анализе Примера А, причем А представляет собой усредненное значение IC50<100 нМ; В представляет собой усредненное значение IC50 от 100 до 1000 нМ; и С представляет собой усредненное значение IC50 от 1000 до 10000 нМ.Table A presents the average IC 50 values for the compounds of the present invention tested in the analysis of Example A, wherein A is an average IC 50 value <100 nM; B is an average IC 50 value of from 100 to 1000 nM; and C is an average IC 50 value of from 1000 to 10,000 nM.

Figure 00000087
Figure 00000087

Figure 00000088
Figure 00000088

Figure 00000089
Figure 00000089

Figure 00000090
Figure 00000090

Figure 00000091
Figure 00000091

Figure 00000092
Figure 00000092

Figure 00000093
Figure 00000093

Figure 00000094
Figure 00000094

Figure 00000095
Figure 00000095

Figure 00000096
Figure 00000096

Figure 00000097
Figure 00000097

Figure 00000098
Figure 00000098

Figure 00000099
Figure 00000099

Figure 00000100
Figure 00000100

Figure 00000101
Figure 00000101

Figure 00000102
Figure 00000102

Figure 00000103
Figure 00000103

Figure 00000104
Figure 00000104

Получение синтетических Промежуточных соединенийObtaining Synthetic Intermediates

Получение АGetting A

Figure 00000105
Figure 00000105

Стадия А: Получение транс-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина: К ДХМ (2 л) раствору (Е)-(2-нитровинил)бензола (149 г, 1,00 моль) добавили ТФК (19,5 мл, 0,250 поддерживая температуру реакции между -15 и -10°C. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов, затем промыли 2 н. NaOH (500 мл) и обработали 2 н. HCl (1 л). Полученную белую суспензию перемешивали в течение 1 часа, затем отфильтровали и промыли ДХМ. Затем к собранному белому твердому веществу добавили ДХМ (1 л) и 2 н. NaOH (750 мл), и перемешивали до полного растворения твердого вещества. После разделения фаз водный слой экстрагировали ДХМ (2×1 л). Объединенные органические слои высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (205 г, выход 73%). МС (apci) m/z=283,1 (М+Н).Stage A: Preparation of trans-1-benzyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine: TFA (19.5) was added to DCM (2 L) solution of (E) - (2-nitrovinyl) benzene (149 g, 1.00 mol) ml, 0.250 maintaining the reaction temperature between -15 and -10 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours, then washed with 2 N NaOH (500 ml) and treated with 2 N HCl (1 L). the white suspension was stirred for 1 hour, then filtered and washed with DCM. Then, DCM (1 L) and 2N NaOH (750 ml) were added to the collected white solid, and stirred until the solids completely dissolved After phase separation, the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 1 L). The combined organic layers were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as an off-white solid (205 g, 73% yield). MS (apci) m / z = 283.1 (M + H).

Стадия B: Получение транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина: К суспензии транс-1-бензил-3-нитро-4-фенил-пирролидина (93,9 г, 333 ммоль) в EtOH (1,20 л) добавили концентрированную HCl (450 мл), затем небольшими частями добавили цинковую пыль (173 г, 2,66 моль) за 1,5 часа, поддерживая температуру в диапазоне 55-60°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем охладили на бане изо льда и воды, затем добавили концентрированный раствор NH4OH (900 мл). Смесь (pH=10-11) отфильтровали, а собранный цинк промыли CHCl3. Затем выполнили разделение фаз фильтрата, а водный слой экстрагировали CHCl3 (2×400 мл). Объединенные органические слои промыли Н2O, насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества янтарного цвета (85,0 г, выход 100%). МС (apci) m/z=253,2 (М+Н).Stage B: Preparation of trans-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine: To a suspension of trans-1-benzyl-3-nitro-4-phenyl-pyrrolidine (93.9 g, 333 mmol) in EtOH (1.20 l) concentrated HCl (450 ml) was added, then zinc dust (173 g, 2.66 mol) was added in small parts over 1.5 hours, maintaining the temperature in the range of 55-60 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then cooled in a bath of ice and water, then concentrated NH 4 OH solution (900 ml) was added. The mixture (pH = 10-11) was filtered, and the collected zinc was washed with CHCl 3 . Then, the filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted with CHCl 3 (2 × 400 ml). The combined organic layers were washed with H 2 O, brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as an amber-colored oily substance (85.0 g, 100% yield). MS (apci) m / z = 253.2 (M + H).

Стадия С: Получение транс-(1-бензил-4-фенил-пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира: К смеси транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (85,0 г, 333 ммоль), ТГФ (750 мл) и триэтиламина (69,6 мл, 500 ммоль) частями медленно добавили (Вос)2O (72,7 г, 333 ммоль) за 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, и концентрировали in vacuo. Остаток растворили в CHCl3 и промыли водным раствором Na2CO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (116 г, выход 99%). МС (apci) m/z=353,0 (М+Н).Stage C: Preparation of trans- (1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) carbamic acid tert-butyl ether: To a mixture of trans-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine (85.0 g, 333 mmol), THF (750 ml) and triethylamine (69.6 ml, 500 mmol) were slowly added in portions (Boc) 2 O (72.7 g, 333 mmol) over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CHCl 3 and washed with an aqueous solution of Na 2 CO 3 and brine. The organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a pale yellow solid (116 g, 99% yield). MS (apci) m / z = 353.0 (M + H).

Стадия D: Получение трет-бутил транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: В реактор Парра объемом 2 галлона (8,8 л) загрузили транс-(1-бензил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (114 г, 323 ммоль), EtOH (2 л) и 10% Pd/C (влажность 50%, 11,0 г). Реактор несколько раз продули N2, наполнили H2 до давления 56-57 psi и встряхивали при 80°C. Когда реакция завершилась, по данным анализа ВЭЖХ, реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенный материал растерли с толуолом для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (68,4 г, выход 78%). МС (apci) m/z=262,9 (М+Н).Stage D: Preparation of tert-butyl trans-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: Trans (1-benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -carbamic acid was charged into a 2 gallon (8.8 L) Parr reactor tert-butyl ether (114 g, 323 mmol), EtOH (2 L) and 10% Pd / C (humidity 50%, 11.0 g). The reactor was purged several times with N 2 , filled with H 2 to a pressure of 56-57 psi and shaken at 80 ° C. When the reaction was completed, according to HPLC analysis, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the crude product as a yellow solid. The crude material was triturated with toluene to give the title product as a white solid (68.4 g, 78% yield). MS (apci) m / z = 262.9 (M + H).

Получение А2Getting A2

Figure 00000106
Figure 00000106

транс-трет-бутил 3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилатtrans-tert-butyl 3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate

Стадия А: Получение транс-Н-(1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида: К раствору транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (Получение А, стадия В, 61,9 г, 245 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавили ДИЭА (64,1 мл, 368 ммоль) и охладили смесь на ледяной бане. По каплям добавили трифторуксусный ангидрид (38,1 мл, 270 ммоль) за 30 минут, под атмосферой N2. После добавления смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем концентрировали in vacuo. Остаток растворили в ДХМ и промыли насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал обработали гексанами, а полученную желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гексанами и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения (78,7 г, выход 92%) в виде желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=349,1 (М+Н).Step A: Preparation of trans-H- (1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide: To a solution of trans-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine (Preparation A, step B, 61.9 g, 245 mmol) in DCM (400 ml) was added DIEA (64.1 ml, 368 mmol) and the mixture was cooled in an ice bath. Trifluoroacetic anhydride (38.1 ml, 270 mmol) was added dropwise over 30 minutes under a N 2 atmosphere. After addition, the mixture was stirred for 30 minutes, and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The solution was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was treated with hexanes, and the resulting yellow suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The solid was collected by filtration, washed with hexanes and dried in vacuo to give the title compound (78.7 g, yield 92%) as a yellow solid. MS (apci) m / z = 349.1 (M + H).

Стадия В: Получение транс-трет-бутил-3-фенил-4-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-карбоксилата: Раствор транс-N-(1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (78,7 г, 226 ммоль) в EtOH (400 мл) продули N2 и обработали 20% Pd(OH)2 на активированном углероде (31,7 г, 45,2 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре под давлением H2 30 psi в реакторе Парра в течение 7 часов, а затем отфильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу (GF/F) и концентрировали in vacuo. Остаток растворили в ДХМ (250 мл), затем добавили ТЭА (49,4 мл, 355 ммоль) и охладили на ледяной бане. Медленно добавили Boc2O (56,8 г, 260 ммоль) за 15 минут, и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1 часа. Смесь промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем высушили при помощи MgSO4. Раствор отфильтровали, концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63,2 г, выход 75%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,23-7,39 (m, 5Н), 6,36 (br s, 1Н), 4,47-4,55 (m, 1Н), 3,92-4,00 (m, 1Н), 3,78-4,00 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 1Н), 3,22-3,45 (m, 2Н), 1,49 (s, 9Н).Stage B: Preparation of trans-tert-butyl-3-phenyl-4- (2,2,2-trifluoroacetamido) pyrrolidine-1-carboxylate: Solution of trans-N- (1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) - 2,2,2-trifluoroacetamide (78.7 g, 226 mmol) in EtOH (400 ml) was purged with N 2 and treated with 20% Pd (OH) 2 on activated carbon (31.7 g, 45.2 mmol). The mixture was shaken at room temperature under a H 2 30 psi pressure in a Parr reactor for 7 hours, and then filtered through glass fiber filter paper (GF / F) and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (250 ml), then TEA (49.4 ml, 355 mmol) was added and cooled in an ice bath. Boc 2 O (56.8 g, 260 mmol) was slowly added over 15 minutes, and the reaction mixture was warmed to room temperature, and stirred for 1 hour. The mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine, then dried with MgSO 4 . The solution was filtered, concentrated, and the residue was purified by silica column chromatography eluting with 40% EtOAc in hexanes to give the title compound as a white solid (63.2 g, 75% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.23-7.39 (m, 5H), 6.36 (br s, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 3.92-4, 00 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.22-3.45 (m, 2H), 1.49 ( s, 9H).

Стадия C: Получение транс-трет-бутил 3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата: Раствор транс-трет-бутил 3-фенил-4-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-карбоксилата (63,2 г, 176 ммоль) в МеОН (200 мл) охладили на ледяной бане и добавили 2 н. NaOH (220 мл, 440 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрировали приблизительно до 200 мл и разбавили Н2О (200 мл). Водную смесь экстрагировали ДХМ, а объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na2SO4. Раствор отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества (46,2 г, выход 99%). МС (apci) m/z=163,0 (М+Н-Вос).Stage C: Preparation of trans-tert-butyl 3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate: Solution of trans-tert-butyl 3-phenyl-4- (2,2,2-trifluoroacetamido) pyrrolidine-1-carboxylate (63, 2 g, 176 mmol) in MeOH (200 ml) was cooled in an ice bath and 2N was added. NaOH (220 ml, 440 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight, then concentrated to approximately 200 ml and diluted with H 2 O (200 ml). The aqueous mixture was extracted with DCM, and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solution was filtered and concentrated to obtain the title compound as a pale yellow oily substance (46.2 g, 99% yield). MS (apci) m / z = 163.0 (M + H-Boc).

Получение BGetting B

Figure 00000107
Figure 00000107

транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлоридtrans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Стадия А: Получение трет-бутил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата. К раствору трет-бутил транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (Получение А, 4,82 г, 17,5 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) последовательно добавили ДИЭА (9,12 мл, 52,4 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (1,97 мл, 20,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 46 часов, а затем вылили в Н2О (300 мл). Смесь экстрагировали ЕtOАс (3×150 мл), а объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4/активированным углем, отфильтровали через слой SiO2, закрытый упакованным MgSO4, и элюировали EtOAc. Раствор концентрировали и высушили in vacuo, получив продукт в виде белого твердого вещества (5,15 г, выход 92%).МС (apci) m/z=321,1 (М+Н).Stage A: Obtaining tert-butyl trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate. To a solution of tert-butyl trans-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (Preparation A, 4.82 g, 17.5 mmol) in dry DMF (50 ml), DIEA (9.12 ml, 52.4 mmol) was successively added and 1-bromo-2-methoxyethane (1.97 ml, 20.9 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 46 hours, and then poured into H 2 O (300 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3 × 150 ml), and the combined extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 / activated carbon, filtered through a SiO 2 layer covered with packed MgSO 4 , and EtOAc was eluted. The solution was concentrated and dried in vacuo to give the product as a white solid (5.15 g, yield 92%). MS (apci) m / z = 321.1 (M + H).

Стадия B: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорида: К раствору трет-бутил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (5,10 г, 15,9 ммоль) в 2:1 ЕtOАс-МеОН (150 мл) добавили 4 н. HCl в диоксане (59,7 мл, 239 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, а затем концентрировали in vacuo. Полученную пену обработали EtOAc (200 мл), обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут и энергично перемешивали до образования тонкодисперсной белой суспензии. Суспензию отфильтровали, промыли EtOAc и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (5,10 г, выход 100%). МС (apci) m/z=221,1 (М+Н).Stage B: Preparation of trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride: To a solution of tert-butyl trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (5.10 g , 15.9 mmol) in 2: 1 EtOAc-MeOH (150 ml) was added 4 N. HCl in dioxane (59.7 ml, 239 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, and then concentrated in vacuo. The resulting foam was treated with EtOAc (200 ml), sonicated for 5 minutes and vigorously stirred until a fine white suspension formed. The suspension was filtered, washed with EtOAc and dried in vacuo to afford the title compound as a white powder (5.10 g, 100% yield). MS (apci) m / z = 221.1 (M + H).

Получение CGetting C

Figure 00000108
Figure 00000108

2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine

Стадия А: Получение 2-метокси-N-((триметилсилил)метил)этанамина: К ДМСО (15 мл) раствору 2-метоксиэтанамина (14,2 мл, 163 ммоль) при 90°C через капельную воронку добавили ДМСО (10 мл) раствор (хлорметил)триметилсилана (11,4 мл, 81,5 ммоль) за 40 минут. Смесь нагревали при 90°C в течение 3,5 часов, затем охладили до комнатной температуры. Затем ее разбавили Н2O (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (150 мл), высушили MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (8,14 г, выход 62%). МС (apci) m/z=162,0 (М+Н).Step A: Preparation of 2-methoxy-N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine: To DMSO (15 ml) a solution of 2-methoxyethanamine (14.2 ml, 163 mmol) at 90 ° C., DMSO (10 ml) was added via a dropping funnel a solution of (chloromethyl) trimethylsilane (11.4 ml, 81.5 mmol) in 40 minutes. The mixture was heated at 90 ° C for 3.5 hours, then cooled to room temperature. Then it was diluted with H 2 O (150 ml) and extracted with EtOAc (2 × 150 ml). The combined organic extracts were washed with brine (150 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product as a yellow oily substance (8.14 g, 62% yield). MS (apci) m / z = 162.0 (M + H).

Стадия В: Получение 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина: МеОН (2,45 мл) раствор формальдегида (37% водный, 4,91 г, 60,6 ммоль) охладили до 0°C и обработали добавлением по каплям 2-метокси-N-((триметилсилил)метил)этанамина (8,14 г, 50,5 ммоль). Двухфазную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем добавили K2CO3 (6,97 г, 50,5 ммоль) и перемешивали смесь при 0°C в течение 1 часа. Желтое маслянистое вещество декантировали на K2CO3 (2,00 г, 14,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После декантации желтого маслянистого вещества, твердый K2CO3 промыли Et2O (2×10 мл), а промывочные растворы Et2O объединили с декантированным желтым маслянистым веществом и концентрировали на ротационном испарителе для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (9,92 г, выход 96%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,00 (s, 2Н), 3,37-3,43 (m, 2Н), 3,29 (s, 3Н), 3,19 (s, 3Н), 2,77-2,82 (m, 2Н), 2,18 (s, 2Н), 0,00 (s, 9Н).Stage B: Preparation of 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine: MeOH (2.45 ml) formaldehyde solution (37% aqueous, 4.91 g, 60.6 mmol) was cooled to 0 ° C and treated dropwise with 2-methoxy-N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine (8.14 g, 50.5 mmol). The biphasic mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours, then K 2 CO 3 (6.97 g, 50.5 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The yellow oily substance was decanted onto K 2 CO 3 (2.00 g, 14.4 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After decanting the yellow oily substance, solid K 2 CO 3 was washed with Et 2 O (2 × 10 ml), and Et 2 O washing solutions were combined with the decanted yellow oily substance and concentrated on a rotary evaporator to obtain the product as a yellow oily substance (9, 92 g, 96% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.00 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2, 77-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 0.00 (s, 9H).

Получение DGetting D

Figure 00000109
Figure 00000109

(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Стадия A: Получение (R)-3-циннамоил-4-фенилоксазолидин-2-она: ТГФ (50 мл) раствор (R)-4-фенилоксазолидин-2-она (5,90 г, 36,2 ммоль) охладили до -78°C и по каплям обработали бис(триметилсилил)амидом лития (36,9 мл, 36,9 ммоль, 1,0 М в ТГФ) за 15 минут. После 15-минутного перемешивания при 78°C, затем ввели ТГФ (10 мл) раствор циннамоилхлорида (6,33 г, 38,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C и 2 часа при комнатной температуре, затем погасили насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавили EtOAc (200 мл), промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (10,6 г, выход 99,9%). МС (apci) m/z=293,9 (М+Н).Step A: Preparation of (R) -3-cinnamoyl-4-phenyloxazolidin-2-one: THF (50 ml) a solution of (R) -4-phenyloxazolidin-2-one (5.90 g, 36.2 mmol) was cooled to -78 ° C and treated dropwise with bis (trimethylsilyl) lithium amide (36.9 ml, 36.9 mmol, 1.0 M in THF) in 15 minutes. After stirring for 15 minutes at 78 ° C., then THF (10 ml) was added with a solution of cinnamoyl chloride (6.33 g, 38.0 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at -78 ° C and 2 hours at room temperature, then quenched with saturated NaHCO 3 solution (50 ml) and stirred for 1 hour. The mixture was diluted with EtOAc (200 ml), washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product as a pale yellow solid (10.6 g, 99.9% yield). MS (apci) m / z = 293.9 (M + H).

Стадия B: Получение (R)-3-((3S,4R)-(2-метоксиэтил)-фенилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она: Толуольный (500 мл) раствор (11)-3-циннамоил-4-фенилоксазолидин-2-она (8,00 г, 27,3 ммоль) и ТФК (0,210 мл, 2,73 ммоль) сначала охладили до 5-10°C, затем по каплям добавили толуольный (30 мл) раствор 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина (Получение C, 8,40 г, 40,9 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов, затем промыли насыщенным раствором NaHCO3 и водой, высушили MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 16-20% EtOAc в гексанах, для получения продукта (6,5 г, выход 60%). МС (apci) m/z=395,2 (М+Н).Step B: Preparation of (R) -3 - ((3S, 4R) - (2-methoxyethyl) phenylpyrrolidin-3-carbonyl) -4-phenyloxazolidin-2-one: Toluene (500 ml) solution (11) -3- cinnamoyl-4-phenyloxazolidin-2-one (8.00 g, 27.3 mmol) and TFA (0.210 ml, 2.73 mmol) were first cooled to 5-10 ° C, then toluene (30 ml) was added dropwise 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine (Preparation of C, 8.40 g, 40.9 mmol). The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours, then washed with saturated NaHCO 3 solution and water, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 16-20% EtOAc in hexanes to give the product (6.5 g, 60% yield). MS (apci) m / z = 395.2 (M + H).

Стадия C: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты: К 1 М водному раствору LiOH (41,2 мл, 41,2 ммоль) при 0°C добавили H2O2 (3,37 мл, 33,0 ммоль, 30 вес.%). Затем смесь добавили к раствору (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (6,50 г, 16,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) за 10 минут при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, ввели 2,0 М водный раствор Na2SO3 (33,0 мл, 65,9 ммоль) при 0°C и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 минут, смесь промыли EtOAc (50 мл). Водный слой подкислили 1 н. HCl до pH 3-5, затем обработали NaCl (10 г), затем экстрагировали 10% iPrOH/ДХМ. Органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта (4,11 г, выход 100%). МС (apci) m/z=250,1 (М+Н).Stage C: Preparation of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidine-3-carboxylic acid: To a 1 M aqueous solution of LiOH (41.2 ml, 41.2 mmol) at 0 ° C was added H 2 O 2 (3.37 ml, 33.0 mmol, 30 wt.%). The mixture was then added to a solution of (R) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-carbonyl) -4-phenyloxazolidin-2-one (6.50 g, 16, 5 mmol) in THF (100 ml) for 10 minutes at 0 ° C. After stirring for 1 hour, a 2.0 M aqueous solution of Na 2 SO 3 (33.0 ml, 65.9 mmol) was added at 0 ° C and the reaction mixture was warmed to room temperature. After stirring for 10 minutes, the mixture was washed with EtOAc (50 ml). The aqueous layer was acidified with 1 N. HCl to pH 3-5, then treated with NaCl (10 g), then extracted with 10% iPrOH / DCM. The organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product (4.11 g, 100% yield). MS (apci) m / z = 250.1 (M + H).

Стадия D: Получение бензил (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: К раствору (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (4,11 г, 16,5 ммоль) в толуоле (70 мл) добавили ТЭА (5,74 мл, 41,2 ммоль), затем дифенилфосфорилазид (4,99 мл, 23,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревали с дефлегматором в течение 1 часа. Затем добавили бензиловый спирт (3,42 мл, 33,0 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 15 часов. Реакционную смесь обработали EtOAc, промыли водой, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% МеОН/ДХМ для получения продукта (2,5 г, выход 43%). МС (apci) m/z=355,2 (М+Н).Step D: Preparation of Benzyl (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-carboxylic acid (4.11 g, 16.5 mmol) in toluene (70 ml) was added TEA (5.74 ml, 41.2 mmol), then diphenylphosphoryl azide (4.99 ml, 23.1 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then heated with reflux condenser for 1 hour. Then benzyl alcohol (3.42 ml, 33.0 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed for 15 hours. The reaction mixture was treated with EtOAc, washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 1% MeOH / DCM to give the product (2.5 g, 43% yield). MS (apci) m / z = 355.2 (M + H).

Стадия Е: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорида: Бензил (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (0,257 г, 0,725 ммоль) и ТФК (3,91 мл, 50,8 ммоль) нагревали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, используя толуол для азеотропной перегонки, затем обработали 2 н. HCl в Et2O и снова концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (0,21 г, выход 100%) в виде грязновато-белого твердого вещества. МС (apci) m/z=221,2 (М+Н).Step E: Preparation of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride: Benzyl (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (0.257 g, 0.725 mmol) and TFA (3.91 ml, 50.8 mmol) were heated at 60 ° C. for 17 hours, The reaction mixture was concentrated in vacuo using toluene for azeotropic distillation, then treated with 2 N HCl in Et 2 O and concentrated again to give the title compound (0.21 g, 100% yield) as an off-white solid. MS (apci) m / z = 221.2 (M + H).

Получение ЕGetting E

Figure 00000110
Figure 00000110

(3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторацетат(3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine trifluoroacetate

Стадия А: Получение (R,Е)-3-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-она: К раствору (E)-3-(3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (10,0 г, 54,3 ммоль) в Еt2О (150 мл) при 0°C добавили ДИЭА (9,48 мл, 54,3 ммоль), затем пивалоилхлорид (6,69 мл, 54,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и охладили до -78°C. В это же время (R)-4-фенилоксазолидин-2-он (8,86 г, 54,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) охладили до -78°C и медленно добавили бутиллитий (21,7 мл, 2,5 М, 54,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°C и перенесли через канюлю в раствор смешанного ангидрида. Объединенную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут, оставили нагреваться до 0°C и перемешивали еще 30 минут. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором NH4Cl (25 мл), разбавили EtOAc (600 мл), промыли водой, NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10-20% этилацетата в гексанах, для получения продукта (11,0 г, выход 61,5%).Step A: Preparation of (R, E) -3- (3- (3,5-difluorophenyl) acryloyl) -4-phenyloxazolidin-2-one: To a solution of (E) -3- (3,5-difluorophenyl) acrylic acid (10.0 g, 54.3 mmol) in Et 2 O (150 ml) at 0 ° C was added DIEA (9.48 ml, 54.3 mmol), then pivaloyl chloride (6.69 ml, 54.3 mmol) . The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and cooled to -78 ° C. At the same time, (R) -4-phenyloxazolidin-2-one (8.86 g, 54.3 mmol) in THF (200 ml) was cooled to -78 ° C and butyllithium (21.7 ml, 2, 5 M, 54.3 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes at -78 ° C and transferred through a cannula into a mixed anhydride solution. The combined mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes, allowed to warm to 0 ° C and stirred for another 30 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl solution (25 ml), diluted with EtOAc (600 ml), washed with water, NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 10-20% ethyl acetate in hexanes to give the product (11.0 g, 61.5% yield).

Стадия В: Получение (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)- -(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторуксуснокислой соли: Получили по способам, описанным в Получении D, стадии В-Е, заменяя (R)-3-циннамоил-4-фенилоксазолидин-2-он на (R,E)-3-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-он, для получения указанного в заголовке соединения (1,70 г, выход 102%). МС (apci) m/z=257,2 (М+Н).Stage B: Preparation of (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) - - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine trifluoroacetic acid salt: Prepared according to the methods described in Preparation D, stage BE, replacing ( R) -3-cinnamoyl-4-phenyloxazolidin-2-one on (R, E) -3- (3- (3,5-difluorophenyl) acryloyl) -4-phenyloxazolidin-2-one, to obtain the title compound (1.70 g, yield 102%). MS (apci) m / z = 257.2 (M + H).

Получение FGetting F

Figure 00000111
Figure 00000111

(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин(3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine

Получили по способу, описанному в Получении D, заменяя циннамоилхлорид на (Е)-3-(3,4-дифторфенил)акрилоилхлорид. МС (apci) m/z=257,1 (М+Н).Received by the method described in Preparation D, replacing cinnamoyl chloride with (E) -3- (3,4-difluorophenyl) acryloyl chloride. MS (apci) m / z = 257.1 (M + H).

Получение GGetting G

Figure 00000112
Figure 00000112

(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил (3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамата (100 мг, 0,303 ммоль, имеется в продаже), N,N-диэтилпропан-2-амина (0,145 мл, 0,908 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,0361 мл, 0,363 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем нагревали до 60°C в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. После разделения между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3 (по 10 мл каждого), органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором (2×10 мл каждого), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (80 мг, выход 68%). ЖХМС (apci) m/z=389,1 (М+Н).Step A: Preparation of tert-butyl (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: Solution of tert-butyl (3S, 4R) -4- ( 3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (100 mg, 0.303 mmol, commercially available), N, N-diethylpropan-2-amine (0.145 ml, 0.908 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane ( 0.0361 ml, 0.363 mmol) in DMF (1 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, then heated to 60 ° C for 4 hours, then cooled to room temperature overnight. After separation between EtOAc and saturated NaHCO 3 solution (10 ml each), the organic layer was washed with water and saturated brine (2 × 10 ml each), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain a crude product as a white solid substances (80 mg, 68% yield). LCMS (apci) m / z = 389.1 (M + H).

Стадия В: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Раствор трет-бутил (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамата (80,0 мг, 0,206 ммоль) в 5-6 н. HCl в IPA (4,12 мл, 20,6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали in vacuo и растерли с Еt2О для получения продукта в виде бежевого твердого вещества (74 мг, выход 99,5%). ЖХМС (apci) m/z=289,1 (М+Н).Step B: Preparation of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride: Solution of tert-butyl (3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (80.0 mg, 0.206 mmol) in 5-6 n. HCl in IPA (4.12 ml, 20.6 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated in vacuo and triturated with Et 2 O to give the product as a beige solid (74 mg, 99.5% yield) ) LCMS (apci) m / z = 289.1 (M + H).

Получение НGetting N

Figure 00000113
Figure 00000113

(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Получили по способу Получения G, заменяя трет-бутил (3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил (3S,4R)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат, для получения указанного в заголовке соединения. ЖХМС (apci) m/z=239,1 (М+Н).Obtained by the method of Preparation G, replacing tert-butyl (3S, 4R) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidin- 3-ylcarbamate, to give the title compound. LCMS (apci) m / z = 239.1 (M + H).

Получение IGetting I

Figure 00000114
Figure 00000114

(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Получили по способу Получения G, заменяя трет-бутил (3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат, для получения указанного в заголовке соединения. ЖХМС (apci) m/z=257,1 (М+Н).Obtained by the method of Obtaining G, replacing tert-butyl (3S, 4R) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate to give the title compound. LCMS (apci) m / z = 257.1 (M + H).

Получение JGetting J

Figure 00000115
Figure 00000115

(3S,4R)-4-(2,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -4- (2,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Получили по способу Получения G, заменяя трет-бутил (3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил (3S,4R)-4-(2,5-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат, для получения указанного в заголовке соединения. ЖХМС (apci) m/z=257,1 (М+Н).Obtained by the method of Obtaining G, replacing tert-butyl (3S, 4R) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S, 4R) -4- (2,5-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate to give the title compound. LCMS (apci) m / z = 257.1 (M + H).

Получение KGetting K

Figure 00000116
Figure 00000116

(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Получили по способу, описанному в Получении D, заменяя циннамоилхлорид на (Е)-3-(4-фторфенил)акрилоилхлорид. МС (apci) m/z=239,1 (М+Н).Received by the method described in Preparation D, replacing cinnamoyl chloride with (E) -3- (4-fluorophenyl) acryloyl chloride. MS (apci) m / z = 239.1 (M + H).

Получение L1Getting L1

Figure 00000117
Figure 00000117

(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин(3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine

Стадия А: Получение (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола: Уксусную кислоту (2,0 л, 35,5 моль) и ацетат аммония (310,5 г, 4,03 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавили нитрометан (611 мл, 11,3 моль) и 4-фторбензальдегид (200 г, 1,61 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры, затем за 2 часа добавили Н2О (4 л) при механическом перемешивании. Суспензию перемешивали в течение 1 часа, затем отфильтровали и промыли 2:1 водой/уксусной кислотой (500 мл). Твердые вещества высушили в вакуумной печи (50°C) для получения указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (238 г, 1,42 моль, выход 88%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,98 (1Н), 7,55 (3Н), 7,16 (2Н).Step A: Preparation of (E) -1-fluoro-4- (2-nitrovinyl) benzene: Acetic acid (2.0 L, 35.5 mol) and ammonium acetate (310.5 g, 4.03 mol) were stirred at room temperature for 1 hour, then nitromethane (611 ml, 11.3 mol) and 4-fluorobenzaldehyde (200 g, 1.61 mmol) were added, and the reaction mixture was heated to 90 ° C for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then H 2 O (4 L) was added over 2 hours with mechanical stirring. The suspension was stirred for 1 hour, then filtered and washed 2: 1 with water / acetic acid (500 ml). The solids were dried in a vacuum oven (50 ° C) to afford the title product as a pale yellow solid (238 g, 1.42 mol, 88% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.98 (1H), 7.55 (3H), 7.16 (2H).

Стадия В: Получение транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-пирролидина: К суспензии (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола (201 г, 1,20 моль) в ДХМ (1,09 л) и ТФК (9,3 мл, 120 ммоль) за 30 минут по каплям добавили 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение C; 383 г, 1,86 моль), а внутреннюю температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне 23-36°C, охлаждая на ледяной бане. Реакционную смесь вылили в водный фосфатный буферный раствор (pH 7, 500 мл) и разбавили ДХМ (300 мл). Фазы разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ (400 мл). Органические фазы объединили, промыли насыщенным солевым раствором (300 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40% EtOAc в гептане, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (245 г, выход 76%). МС (apci) m/z=269,1 (М+Н).Stage B: Obtaining trans-3- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) -4-nitro-pyrrolidine: To a suspension of (E) -1-fluoro-4- (2-nitrovinyl) benzene (201 g, 1.20 mol) in DCM (1.09 L) and TFA (9.3 ml, 120 mmol) 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine (dropwise) was added dropwise over 30 minutes Preparation of C; 383 g, 1.86 mol), and the internal temperature of the reaction mixture was maintained in the range of 23-36 ° C, cooling in an ice bath. The reaction mixture was poured into aqueous phosphate buffer solution (pH 7, 500 ml) and diluted with DCM (300 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (400 ml). The organic phases were combined, washed with brine (300 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude oily substance was purified by silica column chromatography eluting with 40% EtOAc in heptane to give the title compound as a yellow oily substance (245 g, 76% yield). MS (apci) m / z = 269.1 (M + H).

Стадия С: Получение транс-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: К раствору транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина (289 г, 1,08 моль) в EtOH (1 л) добавили оксид платины (IV) (24,5 г, 108 ммоль) в сосуде Парра и установили на встряхиватель Парра. Сосуд вакуумировали и наполнили азотом (3х), затем вакуумировали и наполнили водородом (60 psi). Сосуд при необходимости пополняли водородом до завершения реакции. Реакционную смесь отфильтровали через Celite® и промыли МеОН (50 мл), затем концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (243 г, выход 95%). МС (apci) m/z=239,1 (М+Н).Stage C: Preparation of trans-4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine: To a solution of trans-3- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidine (289 g, 1.08 mol) in EtOH (1 L) was added platinum (IV) oxide (24.5 g, 108 mmol) in a Parr vessel and mounted on a Parr shaker. The vessel was evacuated and filled with nitrogen (3x), then evacuated and filled with hydrogen (60 psi). If necessary, the vessel was replenished with hydrogen until the reaction was completed. The reaction mixture was filtered through Celite® and washed with MeOH (50 ml), then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow oily substance (243 g, 95% yield). MS (apci) m / z = 239.1 (M + H).

Стадия D: Получение (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (2S,3S)-2,3-бис(4-метилбензоилокси)сукцината: К раствору (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (120 г, 504 ммоль) в ТГФ (3,0 л) и Н2О (333 мл) добавили ди-п-толуоил-D-винную кислоту (195 г, 504 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем поместили в морозильную камеру (-11°C) на 18 часов. Смесь перемешивали для получения суспензии, отфильтровали и промыли Et2O (4×100 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумной печи (40°C) в течение 4 часов, затем дважды перекристаллизовали по следующему способу: твердое вещество растворили в ТГФ (1,06 мл) и H2O (118 мл) при нагревании до 45°C, затем оставили остывать до комнатной температуры на 2 часа, затем поместили в морозильную камеру (-1°C) на 18 часов; смесь перемешивали для получения суспензии, отфильтровали и промыли Et2O (4×100 мл). После двух перекристаллизации твердое отфильтровали и промыли Et2O (4×100 мл). После двух перекристаллизации твердое вещество высушивали в вакуумной печи (40°С) в течение 18 часов для получения указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества (96 г, выход 31%). МС (apci) m/z=239,2 (М+Н).Step D: Preparation of (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (2S, 3S) -2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinate: To a solution (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (120 g, 504 mmol) in THF (3.0 L) and H 2 O (333 ml) were added di-p-toluoyl-D-tartaric acid (195 g, 504 mmol). It was stirred at room temperature for 1 hour, then placed in a freezer (-11 ° C) for 18 hours. The mixture was stirred to obtain a suspension, filtered and washed with Et 2 O (4 × 100 ml). The solid was dried in a vacuum oven (40 ° C) for 4 hours, then recrystallized twice by the following method: the solid was dissolved in THF (1.06 ml) and H 2 O (118 ml) by heating to 45 ° C, then left to cool to room temperature for 2 hours, then placed in a freezer (-1 ° C) for 18 hours; the mixture was stirred to obtain a suspension, filtered and washed with Et 2 O (4 × 100 ml). After two recrystallizations, the solid was filtered off and washed with Et 2 O (4 × 100 ml). After two recrystallizations, the solid was dried in a vacuum oven (40 ° C) for 18 hours to obtain the title compound as a white crystalline substance (96 g, 31% yield). MS (apci) m / z = 239.2 (M + H).

Стадия Е: Получение (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (2S,3S)-2,3-бис(4-метилбензоилокси)сукцинат (20 г, 32,0 ммоль) растворили в ДХМ (300 мл) и промыли 1 М NaOH (2×200 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали, затем высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (6,17 г, 81%, э.и.>99%). МС (apci) m/z=239,1 (М+Н).Step E: Preparation of (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine: (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (2S, 3S) -2,3-bis (4-methylbenzoyloxy) succinate (20 g, 32.0 mmol) was dissolved in DCM (300 ml) and washed with 1 M NaOH (2 × 200 ml ) The combined aqueous phases were extracted with DCM (200 ml). The combined organic extracts were washed with brine (200 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated, then dried in vacuo to afford the title compound as a yellow oily substance (6.17 g, 81%, e.i. > 99%). MS (apci) m / z = 239.1 (M + H).

Следующие пирролидиновые промежуточные соединения получили по способу Получения L1, используя соответствующий бензальдегид на Стадии А и заменяя EtOH и оксид платины (IV) на МеОН и никель Ренея, соответственно, на Стадии С. Для получения L3, 90% ТГФ/Н2О на Стадии D заменили на 85% МеОН/Н2О.The following pyrrolidine intermediates were prepared by the Production Method L1 using the corresponding benzaldehyde in Step A and replacing EtOH and platinum oxide (IV) with MeOH and Raney nickel, respectively, in Step C. To obtain L3, 90% THF / H 2 O in Step D was replaced with 85% MeOH / H 2 O.

Figure 00000118
Figure 00000118

Figure 00000119
Figure 00000119

Получение L15Getting L15

Figure 00000120
Figure 00000120

Получили по способу, описанному в Получении L1, Стадии А-С, заменяя 4-фторбензальдегид на 4-формилбензонитрил на Стадии А, и заменяя EtOH и оксид платины (IV) на МеОН, Zn (пыль) и насыщенный раствор NH4Cl, соответственно, на Стадии С. МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).Obtained by the method described in Preparation L1, Step AC, replacing 4-fluorobenzaldehyde with 4-formylbenzonitrile in Step A, and replacing EtOH and platinum oxide with IV MeOH, Zn (dust) and a saturated solution of NH 4 Cl, respectively , in Stage C. MS (apci) m / z = 246.1 (M + H).

Получение L16Getting L16

Figure 00000121
Figure 00000121

Получили по способу, описанному в Получении L1, Стадии A-С, заменяя 4-фторбензальдегид на 3-формилбензонитрил на Стадии A, и заменяя EtOH и оксид платины (IV) на MeOH, Zn (пыль) и насыщенный раствор NH4Cl, соответственно, на Стадии С. МС (apci) m/z=246,2 (М+Н).Received by the method described in Preparation L1, Step A-C, replacing 4-fluorobenzaldehyde with 3-formylbenzonitrile in Step A, and replacing EtOH and platinum oxide (IV) with MeOH, Zn (dust) and a saturated solution of NH 4 Cl, respectively , in Stage C. MS (apci) m / z = 246.2 (M + H).

Получение МGetting M

Figure 00000122
Figure 00000122

(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид(3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Получили по способу, описанному в Получении D, заменяя циннамоилхлорид на (Е)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоилхлорид. 1Н ЯМР (D2O) δ 7,06-7,10 (m, 2Н), 4,13-4,20 (m, 1Н), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 3H), 3,41-3,49 (m, 3H), 3,25 (s, 3H).Received by the method described in Preparation D, replacing cinnamoyl chloride with (E) -3- (3,4,5-trifluorophenyl) acryloyl chloride. 1 H NMR (D 2 O) δ 7.06-7.10 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3, 71-3.74 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H).

Получение NGetting N

Figure 00000123
Figure 00000123

Транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрилTrans-5- (4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -2-fluorobenzonitrile

Стадия А: (Е)-2-фтор-5-(2-нитровинил)бензонитрил. К раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (3,84 г, 25,0 ммоль) в 3:1 CH3NO2/CH3CN (25 мл) добавили DMAP (0,305 г, 2,50 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 23 часов. Смесь охладили на ледяной бане и добавили Ac2O (3,54 мл, 37,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали до желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в iPrOH (70 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Суспензию собрали вакуумной фильтрацией, осадок на фильтре промыли iPrOH и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого порошка (3,36 г, 70%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,96 (d, 1H), 7,79-7,88 (m, 2Н), 7,57 (d, 1H), 7,36 (t, 1H).Stage A: (E) -2-fluoro-5- (2-nitrovinyl) benzonitrile. To a solution of 2-fluoro-5-formylbenzonitrile (3.84 g, 25.0 mmol) in 3: 1 CH 3 NO 2 / CH 3 CN (25 ml) was added DMAP (0.305 g, 2.50 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The mixture was cooled in an ice bath and Ac 2 O (3.54 ml, 37.5 mmol) was added. The mixture was stirred for 5 minutes, allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was concentrated to a yellow solid. The solid was suspended in iPrOH (70 ml) and stirred for 10 minutes. The suspension was collected by vacuum filtration, the filter cake was washed with iPrOH and dried in vacuo to give the title compound as a light tan powder (3.36 g, 70%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.96 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (t, 1H).

Стадия B: Транс-2-фтор-5-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)бензонитрил: Используя (Е)-2-фтор-5-(2-нитровинил)бензонитрил на Стадии B способа, описанного в Получении L1, получили указанное в заголовке соединение в виде светло-золотистого сиропообразного вещества (1,56 г, 53%). МС (apci) m/z=294,1 (М+Н).Stage B: Trans-2-fluoro-5- (1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidin-3-yl) benzonitrile: Using (E) -2-fluoro-5- (2-nitrovinyl) benzonitrile in Stage B of the method described in Preparation L1, the title compound was obtained as a light golden syrupy substance (1.56 g, 53%). MS (apci) m / z = 294.1 (M + H).

Стадия С: Транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрил: Раствор транс-2-фтор-5-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)бензонитрила (450 мг, 1,53 ммоль) в MeOH (6,0 мл) охладили до 0°C. Последовательно добавили Zn пыль (1,00 мг, 15,3 ммоль) и насыщенный водный раствор NH4Cl (1,0 мл) и перемешивали смесь в течение 5 минут. Смесь оставили достигать комнатной температуры и перемешивали до завершения реакции, по данным анализа ЖХМС. Смесь отфильтровали через упакованный Celite®, используя MeOH для промывания и элюирования, а фильтрат концентрировали до бесцветного сиропообразного вещества. Сиропообразное вещество обработали 1 М K2CO3 (15 мл), смешали и экстрагировали CH2Cl2 (3Х). Объединенные CH2Cl2 экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропообразного вещества (412 мг, 100%). МС (apci) m/z=264,1 (М+Н).Stage C: Trans-5- (4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -2-fluorobenzonitrile: Solution of trans-2-fluoro-5- (1- (2-methoxyethyl) -4- nitropyrrolidin-3-yl) benzonitrile (450 mg, 1.53 mmol) in MeOH (6.0 ml) was cooled to 0 ° C. Zn dust (1.00 mg, 15.3 mmol) and a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (1.0 ml) were successively added and the mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred until completion of the reaction, according to LCMS analysis. The mixture was filtered through Packed Celite® using MeOH for washing and elution, and the filtrate was concentrated to a colorless syrupy substance. The syrupy substance was treated with 1 M K 2 CO 3 (15 ml), mixed and extracted with CH 2 Cl 2 (3X). The combined CH 2 Cl 2 extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to afford the title compound as a colorless syrup (412 mg, 100%). MS (apci) m / z = 264.1 (M + H).

Получение OGetting O

Figure 00000124
Figure 00000124

Транс-3-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-5-фторбензонитрилTrans-3- (4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-fluorobenzonitrile

Стадия А: 3-фтор-5-формилбензонитрил: Раствор 3-бром-5-фторбензонитрила (5,00 г, 25,0 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) охладили до 0°C и по каплям добавили 2 М iPrMgCl (15,0 мл, 30,0 ммоль) в ТГФ за 5 минут. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охладили до 0°C и добавили сухой ДМФ (5,81 мл, 75,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 часов, за это время температура достигла комнатной температуры через 2 часа. Смесь добавили к ледяной воде (150 мл) и Et2O (100 мл). Двухфазную смесь перемешали и обработали 6 М HCl до водного pH=3. Органический слой удалили, а водный слой экстрагировали Et2O (2Х). Объединенные Et2O фракции промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4/активированным углем. Высушенный раствор отфильтровали через слой SiO2, элюируя Et2O. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества, которое высушили в вакууме (3,68 г, 99%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 10,0 (s, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,81-7,86 (m, 1Н), 7,62-7,67 (m, 1Н).Stage A: 3-fluoro-5-formylbenzonitrile: A solution of 3-bromo-5-fluorobenzonitrile (5.00 g, 25.0 mmol) in dry THF (25 ml) was cooled to 0 ° C and 2 M iPrMgCl was added dropwise ( 15.0 ml, 30.0 mmol) in THF in 5 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes, then at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C and dry DMF (5.81 ml, 75.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 17 hours, during which time the temperature reached room temperature after 2 hours. The mixture was added to ice water (150 ml) and Et 2 O (100 ml). The biphasic mixture was stirred and treated with 6 M HCl to an aqueous pH = 3. The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (2X). The combined Et 2 O fractions were washed with saturated NaCl and dried over MgSO 4 / activated carbon. The dried solution was filtered through a layer of SiO 2 , eluting with Et 2 O. The filtrate was concentrated to obtain the title compound as a yellow solid, which was dried in vacuo (3.68 g, 99%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 10.0 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H )

Стадия В: Транс-3-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-5-фторбензонитрил: Указанное в заголовке соединение получили, используя 3-фтор-5-формилбензонитрил в способе, описанном для получения транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрила (Получение N). Соединение выделили в виде бесцветного сиропообразного вещества (542 мг, 93%). МС (apci) m/z=264,1 (М+Н).Step B: Trans-3- (4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-fluorobenzonitrile: The title compound was obtained using 3-fluoro-5-formylbenzonitrile in the method described for preparing trans-5- (4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -2-fluorobenzonitrile (Preparation N). The compound was isolated as a colorless syrupy substance (542 mg, 93%). MS (apci) m / z = 264.1 (M + H).

Получение РGetting P

Figure 00000125
Figure 00000125

Стадия А: Транс-3-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин: Используя (Е)-1-хлор-4-(2-нитровинил)бензол на стадии В способа, описанного в Получении L1, получили указанное в заголовке соединение в виде вязкого бесцветного маслянистого вещества (5,10 г, 64%). МС (apci) m/z=285,0 (М+Н).Step A: Trans-3- (4-chlorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidine: Using (E) -1-chloro-4- (2-nitrovinyl) benzene in step B of the method described in Preparation L1, the title compound was obtained as a viscous colorless oily substance (5.10 g, 64%). MS (apci) m / z = 285.0 (M + H).

Стадия В: Транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амин: К суспензии никеля Ренея 2800 (50 вес. % в Н2О, 0,873 г, 5,10 ммоль) в МеОН (25 мл) добавили транс-3-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин (2,90 г, 10,2 ммоль) в МеОН (25 мл). Смесь продули газообразным Н2 и перемешивали под атмосферой Н2 из баллона в течение 16 часов. Смесь продули газообразным N2 и отфильтровали через упакованный Celite®, используя МеОН для промывания и элюирования. Фильтрат концентрировали до мутного маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворили в CH2Cl2 и высушили над NaSO4/активированным углем. Раствор отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде светлого золотистого маслянистого вещества, которое высушили в вакууме (2,46 г, 95%). МС (apci) m/z=255,1 (М+Н).Stage B: Trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-amine: To a suspension of Raney nickel 2800 (50 wt.% In H 2 O, 0.873 g, 5.10 mmol) in MeOH (25 ml) was added trans-3- (4-chlorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidine (2.90 g, 10.2 mmol) in MeOH (25 ml). The mixture was purged with gaseous H 2 and stirred under H 2 atmosphere from the balloon for 16 hours. The mixture was purged with gaseous N 2 and filtered through Packed Celite® using MeOH for washing and elution. The filtrate was concentrated to a cloudy oily substance. The oily substance was dissolved in CH 2 Cl 2 and dried over NaSO 4 / activated carbon. The solution was filtered and concentrated to give the title compound as a light golden oily substance, which was dried in vacuo (2.46 g, 95%). MS (apci) m / z = 255.1 (M + H).

В Таблице 1 представлен список имеющихся в продаже пиразоловых промежуточных соединений, которые были использованы в синтезе соединений, описанных в Примерах.Table 1 provides a list of commercially available pyrazole intermediates that were used in the synthesis of the compounds described in the Examples.

Figure 00000126
Figure 00000126

Figure 00000127
Figure 00000127

Figure 00000128
Figure 00000128

Figure 00000129
Figure 00000129

Промежуточное соединение P1The intermediate connection P1

Figure 00000130
Figure 00000130

К суспензии этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорида (500 мг, 2,31 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (318 мг, 2,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 18 часов, затем охладили до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (154 мг, выход 23%). МС (apci) m/z=288,2 (М+Н).To a suspension of ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride (500 mg, 2.31 mmol) in EtOH (20 ml) was added 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (318 mg, 2.54 mmol). The reaction mixture was refluxed for 18 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0-5% MeOH in DCM, to give the product as a yellow oily substance (154 mg, 23% yield). MS (apci) m / z = 288.2 (M + H).

Соединения в Таблице 2 были получены по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, с заменой 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила на соответствующий цианокетон, и этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорида на соответствующий гидразин.The compounds in Table 2 were prepared according to the method described for Intermediate P1, replacing 4,4-dimethyl-3-oxopentannitrile with the corresponding cyano ketone and ethyl 3-hydrazinyl benzoate hydrochloride with the corresponding hydrazine.

Figure 00000131
Figure 00000131

Figure 00000132
Figure 00000132

Промежуточное соединение P101The intermediate connection P101

Figure 00000133
Figure 00000133

2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента-[с]пиразол-3-амин2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta- [c] pyrazol-3-amine

Стадия А: Получение ди-трет-бутил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата: К раствору 4-бром-1-метил-1Н-пиразола (1,93 мл, 18,6 ммоль) в эфире (37,3 мл), охлажденному до -78°C, добавили nBuLi (23,3 мл, 37,3 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 30 минут, по каплям добавили раствор ди-трет-бутил азодикарбоксилата (4,29 г, 18,6 ммоль) в Et2O (37,3 мл, 18,6 ммоль). Через 1 час реакционную смесь нагрели до -20°C и погасили льдом. После нагревания до комнатной температуры, смесь отфильтровали и промыли Et2O. Полученное твердое вещество растворили в смеси ДХМ и воды, и эту смесь разделили на фазы. Органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения первой партии продукта в виде белого твердого вещества (1,64 г, выход 28%). Вторую партию продукта выделили из фильтрата колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40-60% гексанов в EtOAc (0,51 г, выход 8,8%). МС (apci) m/z=313,0 (М+Н).Stage A: Obtaining di-tert-butyl 1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) hydrazine-1,2-dicarboxylate: To a solution of 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole (1.93 ml , 18.6 mmol) in ether (37.3 ml), cooled to -78 ° C, nBuLi (23.3 ml, 37.3 mmol) was added. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, a solution of di-tert-butyl azodicarboxylate (4.29 g, 18.6 mmol) in Et 2 O (37.3 ml, 18.6 mmol) was added dropwise. After 1 hour, the reaction mixture was heated to -20 ° C and quenched with ice. After warming to room temperature, the mixture was filtered and washed with Et 2 O. The resulting solid was dissolved in a mixture of DCM and water, and this mixture was separated into phases. The organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the first batch of the product as a white solid (1.64 g, 28% yield). A second batch of product was isolated from the filtrate by column chromatography on silica, eluting with 40-60% hexanes in EtOAc (0.51 g, 8.8% yield). MS (apci) m / z = 313.0 (M + H).

Стадия В: Получение 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента-[с]пиразол-3-амина: К раствору ди-трет-бутил 1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата (103 мг, 0,330 ммоль) в EtOH (1,65 мл, 0,330 ммоль) добавили концентрированную HCl (137 мкл, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем охладили на ледяной бане, затем добавили 2-оксоциклопентанкарбонитрил (36,0 мг, 0,330 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и разделили в воде и ДХМ. После разделения фаз водный слой подщелочили (pH 10), а затем экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-100% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде твердого желтого вещества (4,5 мг, выход 6,7%). МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).Step B: Preparation of 2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta- [c] pyrazol-3-amine: To a solution of di- tert-butyl 1- (1 -methyl-1H-pyrazol-4-yl) hydrazin-1,2-dicarboxylate (103 mg, 0.330 mmol) in EtOH (1.65 ml, 0.330 mmol) was added concentrated HCl (137 μl, 1.65 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, then cooled in an ice bath, then 2-oxocyclopentanecarbonitrile (36.0 mg, 0.330 mmol) was added. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and separated in water and DCM. After phase separation, the aqueous layer was alkalinized (pH 10) and then extracted with DCM (3 × 10 ml). The combined organic extracts were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-100% acetonitrile in water to obtain the product as a yellow solid (4.5 mg, 6.7% yield). MS (apci) m / z = 204.1 (M + H).

Промежуточное соединение P102The intermediate connection P102

Figure 00000134
Figure 00000134

3-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин3-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: Получение (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразина гидрохлорида: Суспензию дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (2,00 г, 20,0 ммоль) и трет-бутил гидразинкарбоксилата (2,64 г, 20,0 ммоль) в гексанах (20,0 мл) нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения добавили комплекс ВН3-ТГФ (20,0 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Затем смесь обработали 4 н. HCl в диоксане (20,0 мл, 79,9 ммоль), затем 3 каплями воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь отфильтровали и промыли EtOAc для получения продукта в виде твердого вещества (2,39 г, выход 78,4%). МС (apci) m/z=117,0 (М+Н).Stage A: Preparation of (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) hydrazine hydrochloride: Suspension of dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one (2.00 g, 20.0 mmol) and tert-butyl hydrazine carboxylate (2, 64 g, 20.0 mmol) in hexanes (20.0 ml) was heated with reflux condenser for 2 hours. After cooling, the BH 3 -THF complex (20.0 ml, 20.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. Then the mixture was treated with 4 N. HCl in dioxane (20.0 ml, 79.9 mmol), then 3 drops of water. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was filtered and washed with EtOAc to obtain the product as a solid (2.39 g, yield 78.4%). MS (apci) m / z = 117.0 (M + H).

Стадия B: Получение 3-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для получения Промежуточного соединения Р1, заменяя (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразин дигидрохлоридом этил 3-гидразинбензоата гидрохлорид, для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (0,472 г, выход 99,9%). МС (apci) m/z=224,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 3-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-amine: Received according to the method described for the preparation of Intermediate P1, replacing (tetrahydro-2H-pyran -4-yl) hydrazine dihydrochloride ethyl 3-hydrazine benzoate hydrochloride, to obtain the product as a yellow oily substance (0.472 g, yield 99.9%). MS (apci) m / z = 224.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р103The intermediate connection P103

Figure 00000135
Figure 00000135

2-(пиридин-2-ил)-2,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин2- (pyridin-2-yl) -2,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine

Стадия А: Получение 2-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)циклопентан-карбонитрила: Раствор 2-гидразинилпиридина (0,200 г, 1,83 ммоль) и 2-оксоциклопентанкарбонитрила (0,200 г, 1,83 ммоль) в MeOH (9,16 мл) обработали концентрированной HCl (0,764 мл, 9,16 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а затем разделили в воде и ДХМ. После разделения фаз, водный слой промыли ДХМ, подщелочили (насыщенным раствором NaHCO3, pH 10) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 100% EtOAc, для получения продукта (0,289 г, выход 78,6%). МС (apci) m/z=201,2 (М+Н).Step A: Preparation of 2- (2- (pyridin-2-yl) hydrazono) cyclopentane-carbonitrile: Solution of 2-hydrazinylpyridine (0.200 g, 1.83 mmol) and 2-oxocyclopentanecarbonitrile (0.200 g, 1.83 mmol) in MeOH (9.16 ml) was treated with concentrated HCl (0.764 ml, 9.16 mmol) and heated with reflux condenser for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and then separated in water and DCM. After phase separation, the aqueous layer was washed with DCM, basified (with saturated NaHCO 3 solution, pH 10) and extracted with DCM. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 100% EtOAc to give the product (0.289 g, 78.6% yield). MS (apci) m / z = 201.2 (M + H).

Стадия В: Получение 2-(пиридин-2-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина: Раствор 2-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)циклопентанкарбонитрила (0,243 г, 1,21 ммоль) в EtOH (6,06 мл, 1,21 ммоль) обработали 6 М HCl (0,202 мл, 1,21 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 дней. После удаления растворителя, неочищенный остаток разбавили в воде, подщелочили (насыщенным NaHCO3, pH 10) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50% EtOAc в гексанах, для получения продукта (0,198 г, выход 81,6%). МС (apci) m/z=201,2 (М+Н).Step B: Preparation of 2- (Pyridin-2-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine: Solution of 2- (2- (pyridin-2-yl) hydrazono) cyclopentanecarbonitrile (0.243 g, 1.21 mmol) in EtOH (6.06 ml, 1.21 mmol) was treated with 6 M HCl (0.202 ml, 1.21 mmol) and heated with reflux condenser for 3 days. After removing the solvent, the crude residue was diluted in water, basified (sat. NaHCO 3 , pH 10) and extracted with DCM. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 50% EtOAc in hexanes to give the product (0.198 g, 81.6% yield). MS (apci) m / z = 201.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р104The intermediate connection P104

Figure 00000136
Figure 00000136

2-(пиридин-3-ил)-2,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин2- (pyridin-3-yl) -2,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine

Получили по способу, описанному выше для Промежуточного соединения Р103, заменяя 3-гидразинилпиридином 2-гидразинилпиридин, для получения указанного в заголовке продукта. МС (apci) m/z=201,1 (М+Н).Obtained by the method described above for Intermediate P103, replacing 3-hydrazinylpyridine 2-hydrazinylpyridine to obtain the title product. MS (apci) m / z = 201.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р105The intermediate connection P105

Figure 00000137
Figure 00000137

6,6-диметил-2-фенил-2,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин6,6-dimethyl-2-phenyl-2,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine

Стадия A: Получение 5-хлор-2,2-диметилпентаннитрила: Изобутиронитрил (1,38 г, 20,0 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропан (3,46 г, 22,0 ммоль) последовательно добавили к 1 М раствору бис(триметилсилил)амида лития (20,0 мл, 20,0 ммоль) при перемешивании. После перемешивания при 70°C в течение 16 часов, реакционную смесь погасили водой, затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения 5-хлор-2,2-диметилпентаннитрила (2,91 г, выход 100%).1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,57-3,61 (m, 2Н), 1,94-2,02 (m, 2Н), 1,67-1,72 (m, 2Н), 1,37 (s, 6Н).Step A: Preparation of 5-chloro-2,2-dimethylpentanenitrile: Isobutyronitrile (1.38 g, 20.0 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (3.46 g, 22.0 mmol) were sequentially added to 1 M a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (20.0 ml, 20.0 mmol) with stirring. After stirring at 70 ° C for 16 hours, the reaction mixture was quenched with water, then extracted with DCM. The combined organic layers were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 5-chloro-2,2-dimethylpentannitrile (2.91 g, 100% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.57-3.61 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).

Стадия B: Получение 2,2-диметилгександинитрила: Суспензию 5-хлор-2,2-диметилпентаннитрила (2,91 г, 20,0 ммоль) и NaCN (1,57 г, 32,0 ммоль) в ДМФ (20,0 мл) и воде (1 мл) нагревали при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и нагревали с дефлегматором в течение 30 минут, затем охладили, вылили в воду и перемешивали в течение 3 часов. Затем раствор экстрагировали Et2O. Объединенные Et2O экстракты промыли H2O, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения продукта (2,20 г, выход 80,7%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,42-2,47 (m, 2Н), 1,83-1,92 (m, 2Н), 1,67-1,72 (m, 2Н), 1,39 (s, 6Н).Stage B: Preparation of 2,2-dimethylhexanedinitrile: Suspension of 5-chloro-2,2-dimethylpentannitrile (2.91 g, 20.0 mmol) and NaCN (1.57 g, 32.0 mmol) in DMF (20.0 ml) and water (1 ml) were heated at 100 ° C for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and heated with reflux condenser for 30 minutes, then cooled, poured into water and stirred for 3 hours. The solution was then extracted with Et 2 O. The combined Et 2 O extracts were washed with H 2 O, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the product (2.20 g, 80.7% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 2.42-2.47 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).

Стадия C: Получение 3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбонитрила: Суспензию KOtBu (0,511 г, 4,55 ммоль) в толуоле (18,4 мл) обработали толуольным (2,0 мл) раствором 2,2-диметилгександинитрила (1,00 г, 7,34 ммоль) и нагревали при 80°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили водой. Смесь разделили, а органический слой перемешивали в 2 н. HCl (20 мл) в течение 16 часов. Смесь разделили, а органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения желто-белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10-40% EtOAc в гексанах, для получения продукта (0,250 г, выход 24,8%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,20-3,26 (m, 1Н), 2,38-2,47 (m, 1Н), 2,14-2,25 (m, 1Н), 1,97-2,05 (m, 1Н), 1,74-1,83 (m, 1Н), 1,14 (s, 6Н).Stage C: Preparation of 3,3-dimethyl-2-oxocyclopentanecarbonitrile: A suspension of KOtBu (0.511 g, 4.55 mmol) in toluene (18.4 ml) was treated with toluene (2.0 ml) solution of 2,2-dimethylhexanedinitrile (1, 00 g, 7.34 mmol) and was heated at 80 ° C for 2 hours. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with water. The mixture was separated, and the organic layer was stirred in 2 N. HCl (20 ml) for 16 hours. The mixture was separated and the organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a yellow-white solid. The crude solid was purified by silica column chromatography eluting with 10-40% EtOAc in hexanes to give the product (0.250 g, 24.8% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.20-3.26 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.97 -2.05 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).

Стадия D: Получение 6,6-диметил-2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с] пиразол-3-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбонитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, для получения продукта (0,192 г, выход 46,2%) в виде желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=228,2 (М+Н).Step D: Preparation of 6,6-dimethyl-2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with phenylhydrazine, and 3,3-dimethyl-2-oxocyclopentanecarbonitrile 4,4-dimethyl-3-oxopentannitrile to give the product (0.192 g, yield 46.2%) as a yellow solid. MS (apci) m / z = 228.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р106The intermediate connection P106

Figure 00000138
Figure 00000138

7,7-диметил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-амин7,7-dimethyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-amine

Стадия A: Получение 2,2-диметилгептандинитрила: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р105, Стадии A и B, заменяя 1-бром-4-хлорбутаном 1-бром-3-хлорпропан, для получения продукта (2,21 г, выход 73,7%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,37-2,42 (m, 2Н), 1,53-1,77 (m, 6Н), 1,36 (s, 6Н).Step A: Preparation of 2,2-dimethylheptanedinitrile: Prepared according to the procedure described for Intermediate P105, Steps A and B, replacing 1-bromo-4-chlorobutane with 1-bromo-3-chloropropane to obtain the product (2.21 g, yield 73.7%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 2.37-2.42 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 6H), 1.36 (s, 6H).

Стадия B: Получение 3,3-диметил-2-оксоциклогексанкарбонитрила: Суспензию KOtBu (0,463 г, 4,13 ммоль) в толуоле (16,6 мл) обработали раствором 2,2-диметилгептандинитрила (1,00 г, 6,66 ммоль) в толуоле (2,0 мл) и нагревали при 80°C в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь погасили водой и разделили фазы, а органический слой перемешивали с 2 н. HCl (20 мл) в течение 16 часов. После разделения фаз органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10-20% EtOAc в гексанах, для получения продукта (0,374 г, выход 37,2%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,72-3,78 (m, 1Н), 2,42-2,50 (m, 1H), 1,78-2,04 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).Stage B: Preparation of 3,3-dimethyl-2-oxocyclohexanecarbonitrile: A suspension of KOtBu (0.463 g, 4.13 mmol) in toluene (16.6 ml) was treated with a solution of 2.2-dimethylheptanedinitrile (1.00 g, 6.66 mmol ) in toluene (2.0 ml) and heated at 80 ° C for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water and the phases were separated, and the organic layer was stirred with 2 N. HCl (20 ml) for 16 hours. After phase separation, the organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 10-20% EtOAc in hexanes to give the product (0.374 g, 37.2% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.72-3.78 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 4H), 1.60 -1.70 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).

Стадия C: Получение 7,7-диметил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 3,3-диметил-2-оксоциклогексанкарбонитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, для получения продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (0,490 г, выход 54,2%, чистота 66%). МС (apci) m/z=242,2 (М+Н).Step C: Preparation of 7,7-dimethyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with phenylhydrazine, and 3,3-dimethyl-2-oxocyclohexanecarbonitrile 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile to give the product as an off-white solid (0.490 g, 54.2% yield, 66% purity). MS (apci) m / z = 242.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р107The intermediate connection P107

Figure 00000139
Figure 00000139

3-изопропил-4-метил-1 -фенил-1Н-пиразол-5-амин3-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: Получение 2,4-диметил-3-оксопентаннитрила: К раствору пропиононитрила (518 мг, 9,40 ммоль) в ТГФ (50 мл, 7,83 ммоль) при -78°C под N2 медленно добавили бис(триметилсилил)амид лития (1 M в ТГФ) (7,83 мл, 7,83 ммоль). Через 30 минут по каплям добавили метилизобутират (0,898 мл, 7,83 ммоль), и нагрели реакционную смесь до 0°C. Образовался желтый осадок, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем разбавили Н2О (50 мл) для растворения твердого вещества. Смесь экстрагировали Et2O (25 мл), а щелочную водную фазу подкислили при помощи 2 М HCl (5 мл) и экстрагировали Et2O (2×50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта (421 мг, выход 42,9%).Step A: Preparation of 2,4-Dimethyl-3-oxopentanenitrile: To a solution of propiononitrile (518 mg, 9.40 mmol) in THF (50 ml, 7.83 mmol) at -78 ° C under N 2 , bis (trimethylsilyl) was slowly added. ) lithium amide (1 M in THF) (7.83 ml, 7.83 mmol). After 30 minutes, methyl isobutyrate (0.898 ml, 7.83 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was heated to 0 ° C. A yellow precipitate formed, the reaction mixture was stirred for 1 hour, then diluted with H 2 O (50 ml) to dissolve the solid. The mixture was extracted with Et 2 O (25 ml), and the alkaline aqueous phase was acidified with 2 M HCl (5 ml) and extracted with Et 2 O (2 × 50 ml). The combined organic phases were washed with brine (50 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product (421 mg, 42.9% yield).

Стадия B: Получение 3-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 2,4-диметил-3-оксопентаннитрил, для получения продукта в виде желтого сиропообразного вещества (0,587 г, выход 81,1%). МС (apci) m/z=216,2 (М+Н).Step B: Preparation of 3-Isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, substituting ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride for phenylhydrazine and 4,4-dimethyl-3 -oxopentanenitrile on 2,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile to obtain the product as a yellow syrup-like substance (0.587 g, yield 81.1%). MS (apci) m / z = 216.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р108The intermediate connection P108

Figure 00000140
Figure 00000140

2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с]пиразол-3-амин2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo [3,4-c] pyrazol-3-amine

Стадия A: Получение 4-оксотетрагидрофуран-3-карбонитрила: К суспензии KOtBu (996,6 мг, 8,881 ммоль) в ТГФ (640,4 мг, 8,881 ммоль), охлажденной до 0°C, по каплям добавили метил 2-гидроксиацетат (675,5 мкл, 8,881 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавили акрилонитрил (589,1 мкл, 8,881 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь разбавили H2O (50 мл), затем экстрагировали Et2O (25 мл) для удаления исходного эфира. Щелочную водную фазу подкислили 2М раствором HCl (5 мл), затем экстрагировали Et2O (2×50 мл). Объединенные органические фазы высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения светло-коричневого маслянистого вещества (446 мг, выход 45,2%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,63 (t, 1Н), 4,24 (t, 1Н), 4,14 (d, 1Н), 4,02 (d, 1Н), 3,57 (t, 1Н).Step A: Preparation of 4-oxo-tetrahydrofuran-3-carbonitrile: To a suspension of KOtBu (996.6 mg, 8.881 mmol) in THF (640.4 mg, 8.881 mmol) cooled to 0 ° C, methyl 2-hydroxyacetate (dropwise) was added. 675.5 μl, 8.881 mmol) and stirred for 10 minutes. Then, acrylonitrile (589.1 μl, 8.881 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 2 hours, the reaction mixture was diluted with H 2 O (50 ml), then extracted with Et 2 O (25 ml) to remove the starting ether. The alkaline aqueous phase was acidified with 2M HCl (5 ml), then extracted with Et 2 O (2 × 50 ml). The combined organic phases were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give a light brown oily substance (446 mg, 45.2% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.63 (t, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.57 (t, 1H).

Стадия В: Получение 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с]пиразол-3-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 4-оксатетрагидрофуран-3-карбонитрил, для получения продукта в виде красновато-коричневого сиропообразного вещества (182 мг, выход 22,5%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).Step B: Preparation of 2-Phenyl-4,6-dihydro-2H-furo [3,4-c] pyrazol-3-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with phenylhydrazine, and 4 , 4-dimethyl-3-oxopentanenitrile to 4-oxatetrahydrofuran-3-carbonitrile, to obtain the product as a reddish-brown syrup-like substance (182 mg, yield 22.5%). MS (apci) m / z = 202.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р109The intermediate connection P109

Figure 00000141
Figure 00000141

3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия A: Получение 4-метокси-3-оксобутаннитрила: К раствору метил 2-метоксиацетата (0,4753 мл, 4,803 ммоль) в ТГФ (20 мл, 4,803 ммоль) при -78°C под N2 добавили ацетонитрил (0,3033 мл, 5,763 ммоль), затем бис(триметилсилил)амид лития (1 М в ТГФ) (4,803 мл, 4,803 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь нагрели до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавили H2O (25 мл), промыли Et2O (25 мл), затем нейтрализовали при помощи 2 М HCl (1,5 мл). Смесь экстрагировали Et2O (2×25 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта (169 мг, выход 31,1%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,09 (s, 2Н), 3,66 (s, 2Н), 3,46 (s, 3Н)Stage A: Preparation of 4-methoxy-3-oxobutannitrile: To a solution of methyl 2-methoxyacetate (0.4753 ml, 4.803 mmol) in THF (20 ml, 4.803 mmol) at -78 ° C under N 2 was added acetonitrile (0.3033 ml, 5.763 mmol), then lithium bis (trimethylsilyl) amide (1 M in THF) (4.803 ml, 4.803 mmol). After stirring for 1 hour, the reaction mixture was heated to 0 ° C and stirred for 1 hour. Then the reaction mixture was diluted with H 2 O (25 ml), washed with Et 2 O (25 ml), then neutralized with 2 M HCl (1.5 ml). The mixture was extracted with Et 2 O (2 × 25 ml), and the combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product (169 mg, 31.1% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)

Стадия B: Получение 3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 4-метокси-3-оксобутаннитрил, для получения продукта в виде бледно-желтого остатка (6,0 мг, выход 2,0%). МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).Step B: Preparation of 3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with phenylhydrazine and 4,4-dimethyl-3-oxopentannenitrile on 4-methoxy-3-oxobutanenitrile to give the product as a pale yellow residue (6.0 mg, 2.0% yield). MS (apci) m / z = 204.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р110The intermediate connection P110

Figure 00000142
Figure 00000142

3-(метоксиметил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3- (methoxymethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя ацетонитрил на пропионитрил, для получения продукта в виде оранжевого остатка. МС (apci) m/z=218,0 (М+Н).Received by the method described for Intermediate P109, replacing acetonitrile with propionitrile, to obtain the product as an orange residue. MS (apci) m / z = 218.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р111The intermediate connection P111

Figure 00000143
Figure 00000143

2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-ол2- (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-methylpropan-1-ol

Стадия A: Получение метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметил-пропаноата: Метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (1,000 г, 7,567 ммоль), TBDMS-C1 (1,140 г, 7,567 ммоль) и имидазол (0,5666 г, 8,323 ммоль) растворили в ДМФ (5 мл, 7,567 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили H2O (25 мл) и экстрагировали с EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта (1,92 г, выход 103%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,66 (s, 3Н), 3,57 (s, 2Н), 1,15 (s, 6Н), 0,87 (s, 9Н), 0,02 (s, 6Н).Stage A: Preparation of methyl 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2,2-dimethyl-propanoate: Methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate (1,000 g, 7.567 mmol), TBDMS-C1 (1.140 g, 7.567 mmol) and imidazole (0.5666 g, 8.323 mmol) was dissolved in DMF (5 ml, 7.567 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with H 2 O (25 ml) and extracted with EtOAc (2 × 25 ml). The combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product (1.92 g, yield 103%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

Стадия B: Получение 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил-2-метоксиацетат на метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропаноат, для получения продукта в виде бледно-желтого остатка. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,70 (s, 2Н), 3,55 (s, 2Н), 1,15 (s, 6Н), 0,89 (s, 9Н), 0,06 (s, 6Н).Step B: Preparation of 5- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile: Prepared according to the procedure described for Intermediate P109, replacing methyl 2-methoxyacetate with methyl 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2, 2-dimethylpropanoate, to obtain the product as a pale yellow residue. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.70 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

Стадия C: Получение 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-ола: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропаноат, для получения продукта в виде желтого сиропообразного вещества (74 мг, выход 66%). МС (apci) m/z=232,2 (М+Н).Step C: Preparation of 2- (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-methylpropan-1-ol: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with phenylhydrazine, and 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile on methyl 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2,2-dimethylpropanoate to give the product as a yellow syrup-like substance (74 mg, 66% yield). MS (apci) m / z = 232.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р112The intermediate connection P112

Figure 00000144
Figure 00000144

2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-ол2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-methylpropan-1-ol

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P111, заменяя ацетонитрил на пропионитрил, для получения продукта в виде желтого остатка. МС (apci) m/z=246,2 (М+Н).Received by the method described for Intermediate P111, replacing acetonitrile with propionitrile, to obtain the product as a yellow residue. MS (apci) m / z = 246.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р113The intermediate connection P113

Figure 00000145
Figure 00000145

3-(3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3- (3-methoxypropyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на метил 4-метоксибутаноат, и заменяя ацетонитрил на пропионитрил на Стадии А, для получения продукта в виде оранжево-коричневого сиропообразного вещества. МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P109, replacing methyl 2-methoxyacetate with methyl 4-methoxybutanoate, and replacing acetonitrile with propionitrile in Step A, to obtain the product as an orange-brown syrup-like substance. MS (apci) m / z = 246.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р114The intermediate connection P114

Figure 00000146
Figure 00000146

1,1'-диметил-1H,1'H-3,4'-бипиразол-5-амин1,1'-dimethyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazole-5-amine

Стадия A: Получение 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрила: Раствор этил 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (500 мг, 3,24 ммоль), толуола (7,50 мл, 70,4 ммоль) и ацетонитрила (346 мкл, 6,49 ммоль) обработали одной порцией KOtBu (1092 мг, 9,73 ммоль), получив мутный раствор. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на один час и по анализу ВЭЖХ определили, что реакция завершена. Смесь обработали водой (7,5 мл) и перемешивали в течение 1 минут, затем подкислили при помощи 3 М HCl (3027 мкл, 9,08 ммоль) до pH 5,5-6. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×5 мл), а объединенные органические экстракты концентрировали in vacuo для получения желтого вязкого маслянистого вещества, которое полностью затвердело при помещении под высокий вакуум, с образованием продукта (102 мг, выход 21,1%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 2H)Step A: Preparation of 3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxopropannitrile: Solution of ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (500 mg, 3.24 mmol), toluene (7 , 50 ml, 70.4 mmol) and acetonitrile (346 μl, 6.49 mmol) were treated with one portion of KOtBu (1092 mg, 9.73 mmol) to obtain a turbid solution. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for one hour and, by HPLC analysis, the reaction was determined to be complete. The mixture was treated with water (7.5 ml) and stirred for 1 minute, then acidified with 3 M HCl (3027 μl, 9.08 mmol) to a pH of 5.5-6. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 5 ml), and the combined organic extracts were concentrated in vacuo to obtain a yellow viscous oily substance which solidified completely when placed under high vacuum to give the product (102 mg, 21.1% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)

Стадия B: Получение 1,1'-диметил-1H,1'H-3,4'-бипиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя метилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и заменяя 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрил, для получения продукта в виде твердого вещества цвета слоновой кости (45 мг, выход 44,6%). МС (apci) m/z=178,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 1,1'-dimethyl-1H, 1'H-3,4'-bipirazole-5-amine: Obtained according to the method described for Intermediate P1, replacing methylhydrazine ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride, and replacing 4, 4-dimethyl-3-oxopentannitrile to 3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxopropanenitrile to give the product as an ivory solid (45 mg, 44.6% yield). MS (apci) m / z = 178.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р115The intermediate connection P115

Figure 00000147
Figure 00000147

4-хлор-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амин4-chloro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine

К раствору 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амина (Таблица 1; 0,100 г, 0,425 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавили N-хлорсукцинимид (0,0568 г, 0,425 ммоль). Бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали in vacuo и очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20% EtOAc в гексанах, для получения продукта в виде светло-коричневого маслянистого вещества (0,10 г, выход 87%). МС (apci) m/z=270,0 (М+Н).To a solution of 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 0.100 g, 0.425 mmol) in acetonitrile (2 ml) was added N-chlorosuccinimide (0.0568 g, 0.425 mmol). The pale yellow solution was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated in vacuo and purified by column chromatography on silica eluting with 20% EtOAc in hexanes to give the product as a light brown oily substance (0.10 g, yield 87 %). MS (apci) m / z = 270.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р116The intermediate connection P116

4-бром-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амин4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р115, заменяя N-хлор-сукцинимид на N-бром-сукцинимид. МС (apci) m/z=313,9 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P115, replacing N-chloro-succinimide with N-bromo-succinimide. MS (apci) m / z = 313.9 (M + H).

Промежуточное соединение Р117The intermediate connection P117

Figure 00000148
Figure 00000148

4-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р115, заменяя 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амин на 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин. МС (apci) m/z=207,9 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P115, replacing 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine with 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine. MS (apci) m / z = 207.9 (M + H).

Промежуточное соединение Р118The intermediate connection P118

Figure 00000149
Figure 00000149

4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р117, заменяя N-хлор-сукцинимид на N-бром-сукцинимид. МС (apci) m/z=251,9 (М+Н).Received by the method described for Intermediate P117, replacing N-chloro-succinimide with N-bromo-succinimide. MS (apci) m / z = 251.9 (M + H).

Промежуточное соединение Р119The intermediate connection P119

Figure 00000150
Figure 00000150

4-хлор-1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-chloro-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р115, заменяя 1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-амин на 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-амин (Таблица 1). МС (apci) m/z=208,0 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P115, replacing 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine with 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-5-amine (Table 1). MS (apci) m / z = 208.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р120The intermediate connection P120

Figure 00000151
Figure 00000151

4-бром-1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-bromo-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р119, заменяя N-хлор-сукцинимид на N-бром-сукцинимид. МС (apci) m/z=251,9 (М+Н).Received by the method described for Intermediate P119, replacing N-chloro-succinimide with N-bromo-succinimide. MS (apci) m / z = 251.9 (M + H).

Промежуточное соединение Р121The intermediate connection P121

Figure 00000152
Figure 00000152

1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-5-амин1-methyl-3- (4- (methylthio) phenyl) -1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: Получение 3-(4-(метилтио)фенил)-3-оксопропаннитрила: К суспензии NaH (60% в минеральном масле) (154 мг, 3,84 ммоль) в диоксане (25,0 мл, 2,74 ммоль) добавили ацетонитрил (0,217 мл, 4,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем обработали метил 4-(метилтио)бензоатом (500 мг, 2,74 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 15 часов. Суспензию охладили, затем разбавили водой (25 мл) и промыли Et2O (25 мл). Водный слой нейтрализовали 2 М раствором HCl (1,8 мл) и экстрагировали Et2O (2×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% MeOH/ДХМ, для получения продукта (317 мг, выход 60,4%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,82 (d, 2Н), 7,30 (d, 2Н), 4,02 (s, 2Н), 2,54 (s, 3Н).Stage A: Obtaining 3- (4- (methylthio) phenyl) -3-oxopropanenitrile: To a suspension of NaH (60% in mineral oil) (154 mg, 3.84 mmol) in dioxane (25.0 ml, 2.74 mmol ) acetonitrile (0.217 ml, 4.12 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then treated with methyl 4- (methylthio) benzoate (500 mg, 2.74 mmol) and heated with reflux condenser for 15 hours. The suspension was cooled, then diluted with water (25 ml) and washed with Et 2 O (25 ml). The aqueous layer was neutralized with a 2 M HCl solution (1.8 ml) and extracted with Et 2 O (2 × 25 ml). The combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica column chromatography eluting with 0-5% MeOH / DCM to give the product (317 mg, 60.4% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).

Стадия В: Получение 1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя метилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и заменяя 3-(4-(метилтио)фенил)-3-оксопропаннитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, для получения продукта в виде желтого твердого вещества (0,307 г, выход 96,7%). МС (apci) m/z=220,0 (М+Н).Step B: Preparation of 1-methyl-3- (4- (methylthio) phenyl) -1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with methylhydrazine and replacing 3- ( 4- (methylthio) phenyl) -3-oxopropanenitrile 4,4-dimethyl-3-oxopentannitrile to give the product as a yellow solid (0.307 g, yield 96.7%). MS (apci) m / z = 220.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р122The intermediate connection P122

Figure 00000153
Figure 00000153

2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропаннитрил2- (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-methylpropannitrile

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р121, заменяя метил 4-(метилтио)бензоат на этил 2-циано-2-метилпропаноат на Стадии A, и фенилгидразина гидрохлоридом метилгидразин на Стадии В. МС (apci) m/z=227,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P121, replacing methyl 4- (methylthio) benzoate with ethyl 2-cyano-2-methylpropanoate in Step A, and phenylhydrazine methylhydrazine hydrochloride in Step B. MS (apci) m / z = 227.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р123The intermediate connection P123

Figure 00000154
Figure 00000154

3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амин3- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: Получение 3-(4-(бензилокси)фенил)-3-оксопропаннитрила: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 121, заменяя метил 4-(метилтио)бензоат на метил 4-(бензилокси)бензоат на Стадии А. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (d, 2Н), 7,42 (m, 4Н), 7,37 (m, 1Н), 7,05 (d, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 4,00 (s, 2Н).Step A: Preparation of 3- (4- (benzyloxy) phenyl) -3-oxopropanenitrile: Prepared according to the procedure described for Intermediate 121, replacing methyl 4- (methylthio) benzoate with methyl 4- (benzyloxy) benzoate in Step A. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.90 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.16 (s, 2H) ), 4.00 (s, 2H).

Стадия В: Получение 3-(4-(бензилокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя метилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 3-(4-(бензилокси)фенил)-3-оксопропаннитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, для получения продукта в виде желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=280,1 (М+Н).Step B: Preparation of 3- (4- (benzyloxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with methylhydrazine and 3- (4 - (benzyloxy) phenyl) -3-oxopropanenitrile 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile to give the product as a yellow solid. MS (apci) m / z = 280.1 (M + H).

Стадия С: Получение 4-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенола: К раствору 3-(4-(бензилокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина (47 мг, 0,17 ммоль) в EtOH (5,0 мл) добавили 5% Pd/C (9,0 мг, 0,0084 ммоль) и перемешивали под Н2 из баллона в течение 17 часов. Реакционную смесь отфильтровали через Celite®, промыли EtOH и концентрировали in vacuo для получения продукта (28 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=190,1 (М+Н).Step C: Preparation of 4- (5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) phenol: To a solution of 3- (4- (benzyloxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine ( 47 mg, 0.17 mmol) in EtOH (5.0 ml) was added 5% Pd / C (9.0 mg, 0.0084 mmol) and stirred under H 2 from the balloon for 17 hours. The reaction mixture was filtered through Celite®, washed with EtOH and concentrated in vacuo to obtain the product (28 mg, 88% yield). MS (apci) m / z = 190.1 (M + H).

Стадия D: Получение 3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина: К раствору 4-(5-амино-1-метил-1Н-иразол-3-ил)фенола (14 мг, 0,074 ммоль) в ДМСО (0,50 мл, 7,0 ммоль) добавили Cs2CO3 (48 мг, 0,15 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (9,7 мкл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта (22 мг, выход 120%). Неочищенный продукт использовали без очистки на следующих стадиях. МС (apci) m/z=248,0 (М+Н).Step D: Preparation of 3- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: To a solution of 4- (5-amino-1-methyl-1H-irazol-3-yl) phenol (14 mg, 0.074 mmol) in DMSO (0.50 ml, 7.0 mmol) was added Cs 2 CO 3 (48 mg, 0.15 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (9.7 μl, 0 10 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours, then diluted with water (10 ml) and extracted with DCM (3 × 10 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried using MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude product (22 mg, 120% yield). The crude product was used without purification in the following steps. MS (apci) m / z = 248.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р124The intermediate connection P124

Figure 00000155
Figure 00000155

1'-метил-1-фенил-1Н,1'H-3,4'-бипиразол-5-амин1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazole-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р114, заменяя метилгидразин на фенилгидразин на Стадии В. МС (apci) m/z=240,0 (М+Н).Received by the method described for Intermediate P114, replacing methylhydrazine with phenylhydrazine in Step B. MS (apci) m / z = 240.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р125The intermediate connection P125

Figure 00000156
Figure 00000156

4-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-methoxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р121, заменяя метил 4-(метилтио)бензоат на этилацетат, и заменяя ацетонитрил на 2-метоксиацетонитрил на Стадии A, и фенилгидразина гидрохлоридом метилгидразин на стадии В. МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).Received by the method described for Intermediate P121, replacing methyl 4- (methylthio) benzoate with ethyl acetate, and replacing acetonitrile with 2-methoxyacetonitrile in Step A, and phenylhydrazine methylhydrazine hydrochloride in step B. MS (apci) m / z = 204. 0 (M + H).

Промежуточное соединение Р126The intermediate connection P126

Figure 00000157
Figure 00000157

(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метанол(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methanol

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р112, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на этил 2-гидроксиацетат на Стадии А. МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P112, replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with ethyl 2-hydroxyacetate in Step A. MS (apci) m / z = 204.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р127The intermediate connection P127

Figure 00000158
Figure 00000158

2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанол2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethanol

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р112, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на метил 3-гидроксипропаноат на Стадии А. МС (apci) m/z=218,0 (М+Н).Prepared by the method described for Intermediate P112, replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with methyl 3-hydroxypropanoate in Step A. MS (apci) m / z = 218.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р128The intermediate connection P128

Figure 00000159
Figure 00000159

3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия A: Получение 5-метокси-2-метил-3-оксопентаннитрила: К суспензии NaNH2 (50 вес.% суспензия в толуоле) (330 мг, 4,23 ммоль) в ТГФ (25 мл, 4,23 ммоль) под N2 при -78°C добавили пропиононитрил (0,448 мл, 6,35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Добавили метил 3-метоксипропаноат (0,495 мл, 4,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 1 часа, затем при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавили Н2О (25 мл) и промыли Et2O (25 мл). Щелочную водную фазу нейтрализовали 2 М раствором HCl (1,6 мл), затем экстрагировали Et2O (3×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта в виде бледного зеленоватого маслянистого вещества (171 мг). Неочищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.Stage A: Obtaining 5-methoxy-2-methyl-3-oxopentanenitrile: To a suspension of NaNH 2 (50 wt.% Suspension in toluene) (330 mg, 4.23 mmol) in THF (25 ml, 4.23 mmol) under N 2 at -78 ° C, propiononitrile (0.448 ml, 6.35 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. Methyl 3-methoxypropanoate (0.495 ml, 4.23 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then at 0 ° C for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (25 ml) and washed with Et 2 O (25 ml). The alkaline aqueous phase was neutralized with a 2 M HCl solution (1.6 ml), then extracted with Et 2 O (3 × 25 ml). The combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude product as a pale greenish oily substance (171 mg). The crude mixture was used directly in the next step.

Стадия B: Получение 3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P1, заменяя 5-метокси-2-метил-3-оксопентаннитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, и заменяя фенилгидразина гидрохлоридом этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид, для получения продукта в виде желтого твердого вещества (56 мг, выход 20%). МС (apci) m/z=232,0 (М+Н).Step B: Preparation of 3- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing 5-methoxy-2-methyl-3-oxopentanenitrile 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile, and replacing phenylhydrazine with ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride to obtain the product as a yellow solid (56 mg, 20% yield). MS (apci) m / z = 232.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р129The intermediate connection P129

Figure 00000160
Figure 00000160

Фенил (5-оксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)карбаматPhenyl (5-oxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) carbamate

ТГФ (4 мл) раствор фенил 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата (Промежуточное соединение Р130, Стадия B; 50 мг, 0,15 ммоль) охладили до -50°C при помощи внешней бани из сухого льда и MeCN, и обработали ТГФ (2 мл) раствором 3-хлорпероксибензойной кислоты (33 мг, 0,13 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь погасили Na2S2O3 и водой, экстрагировали EtOAc, промыли NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта, который использовали напрямую на следующей стадии, без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=354,1 (М+Н).THF (4 ml) phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbamate solution (Intermediate P130, Step B; 50 mg, 0.15 mmol) was cooled to -50 ° C using an external bath of dry ice and MeCN, and treated with THF (2 ml) with a solution of 3-chloroperoxybenzoic acid (33 mg, 0.13 mmol). After stirring for 1 hour, the mixture was quenched with Na 2 S 2 O 3 and water, extracted with EtOAc, washed with NaHCO 3 and brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give a product that was used directly in the next step, without additional cleaning up. MS (apci) m / z = 354.1 (M + H).

Промежуточное соединение P130The intermediate connection P130

Figure 00000161
Figure 00000161

Фенил (5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)карбаматPhenyl (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) carbamate

Стадия A: Получение 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с] пиразол-3-амина: Суспензию 4-оксотетрагидротиофен-3-карбонитрила (1,00 г, 7,86 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорида (1,25 г, 8,65 ммоль) в абсолютном EtOH (40 мл) нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. После удаления растворителя под пониженным давлением, белый твердый остаток растерли с 1 н. NaOH (40 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли 0,1 н. NaOH, водой и гексанами (приблизительно по 10 мл каждого), затем высушили под высоким вакуумом для получения продукта в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 95%). МС (apci полож.) m/z=218,1 (М+Н).Stage A: Preparation of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-amine: Suspension of 4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonitrile (1.00 g, 7.86 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (1.25 g, 8.65 mmol) in absolute EtOH (40 ml) was heated with reflux condenser for 2 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the white solid residue was triturated with 1N. NaOH (40 ml). The solid was collected by filtration, washed with 0.1 N NaOH, water and hexanes (approximately 10 ml each), then dried under high vacuum to obtain the product as a white solid (1.6 g, 95% yield). MS (apci pos.) M / z = 218.1 (M + H).

Стадия B: Получение фенил 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата. К суспензии 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-амина (500 мг, 2,30 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавили NaOH (2 М, водный, 2,3 мл, 4,60 ммоль), затем по каплям добавили фенилкарбонохлоридат (0,400 мл, 3,22 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, по каплям добавили еще одну порцию фенилкарбонохлоридата (0,16 мл, 1,3 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и разделили фазы. Органический слой промыли H2O, насыщенным солевым раствором (по 25 мл каждого), затем высушили при помощи Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (0,5 г, выход 64%). МС (apci полож.) m/z=338,1 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbamate. To a suspension of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-amine (500 mg, 2.30 mmol) in EtOAc (10 ml) was added NaOH (2 M, aq. 2.3 ml, 4.60 mmol), then phenylcarbonochloridate (0.400 ml, 3.22 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, another portion of phenylcarbonochloridate (0.16 ml, 1.3 mmol) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 ml) and the phases were separated. The organic layer was washed with H 2 O, brine (25 ml each), then dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-70% acetonitrile in water to obtain the product as a white solid (0.5 g, 64% yield). MS (apci pos.) M / z = 338.1 (M + H).

Стадия С: Получение фенил (5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)карбамата. К мутному раствору фенил 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата (50 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°C добавили МСРВА (91 мг, 0,37 ммоль, 70-75% комплекс с водой) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем смесь разбавили ДХМ (3 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×2 мл) и насыщенным водным раствором Na2S2O3 (3×2 мл). Органический слой высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке продукта в виде светло-желтоватого пенистого вещества (31 мг, выход 57%, чистота 95%). МС (apci полож.) m/z=371,0 (М+Н).Step C: Preparation of Phenyl (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) carbamate To a cloudy solution of phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbamate (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (1.5 ml) at 0 ° C MCPBA (91 mg, 0.37 mmol, 70-75% complex with water) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was then diluted with DCM (3 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (3 × 2 ml) and saturated aqueous Na 2 S 2 O 3 (3 × 2 ml). The organic layer was dried using MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title product as a pale yellow foamy substance (31 mg, 57% yield, 95% purity). MS (apci pos.) M / z = 371.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р131The intermediate connection P131

Figure 00000162
Figure 00000162

3-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амин3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия A: Метил имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксилат: К суспензии метил 6-аминопиколината (1,52 г, 10,0 ммоль) в iPrOH (10 мл) добавили 2-хлорацетальдегид (2,57 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор нагревали при 70°C в течение 16 часов, затем охладили до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток разбавили H2O (40 мл) и обработали 1 М K2CO3 до pH=10. Смесь экстрагировали EtOAc (3x), а объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4/активированным углем. Высушенный раствор элюировали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4, используя для элюирования EtOAc. Раствор концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде кремово-белого твердого вещества (1,73 г, выход 98,2%). МС (apci) m/z=177,0 (М+Н).Stage A: Methyl imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylate: To a suspension of methyl 6-aminopycolinate (1.52 g, 10.0 mmol) in iPrOH (10 ml) was added 2-chloroacetaldehyde (2.57 ml , 20.0 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting solution was heated at 70 ° C for 16 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was diluted with H 2 O (40 ml) and treated with 1 M K 2 CO 3 to pH = 10. The mixture was extracted with EtOAc (3x), and the combined extracts were washed with saturated NaCl and dried over MgSO 4 / activated carbon. The dried solution was eluted through a SiO 2 layer coated with a MgSO 4 layer using EtOAc to elute. The solution was concentrated to obtain the title compound as a cream-white solid (1.73 g, yield 98.2%). MS (apci) m / z = 177.0 (M + H).

Стадия В: 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)3-оксопропаннитрил: 1 М раствор LiHMDS (3,15 мл, 3,15 ммоль) в сухом ТГФ охладили до -78°C и по каплям добавили ацетонитрил (0,172 мл, 3,30 ммоль) за 1 минуту. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавили раствор метил имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксилата (0,529 г, 3,00 ммоль) в сухом ТГФ (2,0 мл). Смесь оставили достигать комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часов. Смесь вылили в охлажденную H2O (30 мл), а полученный водный раствор экстрагировали Et2O (3x). Водную часть охладили до 0°C и медленно добавили 6 М HCl до pH=6. Полученную желтую суспензию отфильтровали, а собранное твердое вещество промыли H2O и EtOAc. Твердое вещество высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (317 мг, выход 57,1%). МС (apci) m/z=186,0 (М+Н).Stage B: 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) 3-oxopropanenitrile: 1 M solution of LiHMDS (3.15 ml, 3.15 mmol) in dry THF was cooled to -78 ° C and acetonitrile (0.172 ml, 3.30 mmol) was added dropwise in 1 minute. The mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and a solution of methyl imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylate (0.529 g, 3.00 mmol) in dry THF (2.0 ml) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and was stirred for 2.5 hours. The mixture was poured into chilled H 2 O (30 ml), and the resulting aqueous solution was extracted with Et 2 O (3x). The aqueous portion was cooled to 0 ° C and 6 M HCl was slowly added until pH = 6. The resulting yellow suspension was filtered, and the collected solid was washed with H 2 O and EtOAc. The solid was dried in vacuo to afford the title compound as a yellow solid (317 mg, 57.1% yield). MS (apci) m / z = 186.0 (M + H).

Стадия С: 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-1 -метил-1Н-пиразол-5-амин: К тонкодисперсной суспензии 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-3-оксопропаннитрила (229 мг, 1,24 ммоль) в абсолютном EtOH (4 мл) добавили метилгидразин (78,1 мкл, 1,45 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 5 часов и добавили дополнительное количество метилгидразина (200 мкл). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 15 часов, охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаточное желто-коричневое твердое вещество растворили в 5% MeOH/CH2Cl2 и элюировали через слой SiO2, элюируя 5% MeOH/CH2Cl2. Элюент концентрировали, а остаточное желтое твердое вещество промыли МТБЭ и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка (150 мг, выход 56,9%). МС (apci) m/z=214,0 (М+Н).Stage C: 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: To a finely divided suspension of 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5 -yl) -3-oxopropanenitrile (229 mg, 1.24 mmol) in absolute EtOH (4 ml) was added methylhydrazine (78.1 μl, 1.45 mmol), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was refluxed for 5 hours and an additional amount of methylhydrazine (200 μl) was added. The mixture was refluxed for 15 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residual tan solid was dissolved in 5% MeOH / CH 2 Cl 2 and eluted through a SiO 2 layer, eluting with 5% MeOH / CH 2 Cl 2 . The eluent was concentrated, and the residual yellow solid was washed with MTBE and dried in vacuo to give the title compound as a light yellow powder (150 mg, 56.9% yield). MS (apci) m / z = 214.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р132The intermediate connection P132

Figure 00000163
Figure 00000163

1-метил-3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин1-methyl-3- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: Получение 3-оксо-3-(пиразин-2-ил)пропаннитрила: К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 81,1 мг, 2,03 ммоль) в диоксане (15 мл) добавили ацетонитрил (0,114 мл, 2,17 ммоль), затем метилпиразин-2-карбоксилат (200 мг, 1,45 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили H2O (25 мл) и экстрагировали Et2O (25 мл). Водную фазу нейтрализовали 2 М водным раствором HCl (0,7 мл), затем экстрагировали 10% MeOH/ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта в виде оранжевого сиропообразного вещества (134 мг, выход 62,9%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9,32 (d, 1Н), 8,87 (d, 1Н), 8,68 (dd, 1H), 4,34 (s, 2H).Stage A: Preparation of 3-oxo-3- (pyrazin-2-yl) propanenitrile: Acetonitrile (0.114 ml) was added to a suspension of NaH (60% in mineral oil, 81.1 mg, 2.03 mmol) in dioxane (15 ml) , 2.17 mmol), then methylpyrazine-2-carboxylate (200 mg, 1.45 mmol) and the reaction mixture was refluxed for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with H 2 O (25 ml) and extracted with Et 2 O (25 ml). The aqueous phase was neutralized with a 2 M aqueous HCl solution (0.7 ml), then was extracted with 10% MeOH / DCM (3 × 25 ml). The combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude product as an orange syrup (134 mg, 62.9% yield). 1 H NMR (CDCl 3) δ 9,32 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H) , 4,34 (s, 2H).

Стадия B: Получение 1-метил-3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина: К суспензии 3-оксо-3-(пиразин-2-ил)пропаннитрила (67,0 мг, 0,455 ммоль) в EtOH (5 мл) добавили метилгидразин (0,024 мл, 0,455 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 15 часов, затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% MeOH/ДХМ, для получения продукта в виде коричневого остатка (33 мг, выход 41%). МС (apci) m/z=176,2 (М+Н).Stage B: Preparation of 1-methyl-3- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of 3-oxo-3- (pyrazin-2-yl) propannitrile (67.0 mg, 0.455 mmol ) in EtOH (5 ml) was added methylhydrazine (0.024 ml, 0.455 mmol). The reaction mixture was refluxed for 15 hours, then concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography eluting with 0-5% MeOH / DCM to give the product as a brown residue (33 mg, 41% yield). MS (apci) m / z = 176.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р133The intermediate connection P133

Figure 00000164
Figure 00000164

1-метил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин1-methyl-3- (5-methylpyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р107, заменяя метилизобутират на Стадии A на метил 5-метилпиразин-2-карбоксилат, и пропионитрил на ацетонитрил, для получения 3-(5-метилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила. На Стадии B фенилгидразин заменили метилгидразином для получения указанного в заголовке пиразола. МС (apci) m/z=190,2 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P107, replacing the methyl isobutyrate in Step A with methyl 5-methylpyrazine-2-carboxylate and propionitrile with acetonitrile to obtain 3- (5-methylpyrazin-2-yl) -3-oxopropanenitrile. In Step B, phenylhydrazine was replaced with methylhydrazine to give the title pyrazole. MS (apci) m / z = 190.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р134The intermediate connection P134

Figure 00000165
Figure 00000165

1,4-диметил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин1,4-dimethyl-3- (5-methylpyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р107, заменяя метилизобутират на Стадии А на метил 5-метилпиразин-2-карбоксилат, для получения 2-метил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила. На Стадии B фенилгидразин заменили метилгидразином для получения указанного в заголовке соединения. МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P107, replacing the methyl isobutyrate in Step A with methyl 5-methylpyrazine-2-carboxylate to obtain 2-methyl-3- (5-methylpyrazin-2-yl) -3-oxopropanenitrile. In Step B, phenylhydrazine was replaced with methylhydrazine to give the title compound. MS (apci) m / z = 204.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р135The intermediate connection P135

Figure 00000166
Figure 00000166

3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она: Смесь этил 2-цианопропаноата (5,0 г, 46 ммоль) и фенилгидразина (5,9 г, 46 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 110°С в течение 17 часов. Неочищенный материал охладили до комнатной температуры, концентрировали и растерли с холодным EtOH и Et2O. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли Et2O и высушили под вакуумом для получения продукта в виде белого твердого вещества (3,4 г, выход 39%). МС (apci) m/z=190,0 (М-Н).Step A: Preparation of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one: A mixture of ethyl 2-cyanopropanoate (5.0 g, 46 mmol) and phenylhydrazine (5.9 g, 46 mmol) in dioxane (10 ml) was heated at 110 ° C for 17 hours. The crude material was cooled to room temperature, concentrated and triturated with cold EtOH and Et 2 O. The resulting solid was filtered, washed with Et 2 O and dried in vacuo to give the product as a white solid (3.4 g, 39% yield). MS (apci) m / z = 190.0 (M-H).

Стадия В: Получение 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: К суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (10,0 г, 52,9 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавили K2CO3 (14,6 г, 106 ммоль) и бромэтан (4,34 мл, 58,1) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 17 часов, реакционную смесь обработали EtOAc и промыли водой (3х, для получения продукта N-алкилирования) и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта (5,35 г, выход 47%). МС (apci) m/z=218,1 (М+Н).Stage B: Preparation of 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one (10 , 0 g, 52.9 mmol) in DMF (100 ml) was added K 2 CO 3 (14.6 g, 106 mmol) and bromoethane (4.34 ml, 58.1) at room temperature. After stirring for 17 hours, the reaction mixture was treated with EtOAc and washed with water (3x to obtain the N-alkylation product) and brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to obtain the product (5.35 g, 47% yield) ) MS (apci) m / z = 218.1 (M + H).

Соединения в Таблице 3 получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя бромэтан на соответствующий алкилгалогенид или алкилметансульфонат.The compounds in Table 3 were prepared according to the procedure described for Intermediate P135, replacing bromoethane with the corresponding alkyl halide or alkyl methanesulfonate.

Figure 00000167
Figure 00000167

Figure 00000168
Figure 00000168

Промежуточное соединение Р136The intermediate connection P136

Figure 00000169
Figure 00000169

Стадия А: Получение 5-амино-1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3(2H)-она: К суспензии этил 2-циано-2-фенилацетата (2,56 г, 13,3 ммоль) в EtOH (10 мл) по каплям добавили метилгидразин (1,09 мл, 19,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С и отфильтровали. Полученное твердое вещество промыли холодным EtOH (20 мл) и Et2O (20 мл) для получения заданного продукта (2,10 г, выход 83,7%). МС (apci) m/z=190,2 (М+Н)Step A: Preparation of 5-amino-1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one: To a suspension of ethyl 2-cyano-2-phenylacetate (2.56 g, 13.3 mmol) in EtOH (10 ml) methylhydrazine (1.09 ml, 19.9 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated at 85 ° C for 15 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and filtered. The resulting solid was washed with cold EtOH (20 ml) and Et 2 O (20 ml) to obtain the desired product (2.10 g, yield 83.7%). MS (apci) m / z = 190.2 (M + H)

Стадия В: Получение 3-(бензилокси)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина: Суспензию 5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (0,35 г, 3,1 ммоль), бензилхлорида (0,43 г, 3,4 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,3 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревали при 70°С в течение 17 часов. После охлаждения реакционную смесь обработали EtOAc, промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-6% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (0,16 г, выход 25%). МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).Stage B: Preparation of 3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: Suspension of 5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one (0.35 g, 3.1 mmol), benzyl chloride (0.43 g, 3.4 mmol) and K 2 CO 3 (1.3 g, 9.3 mmol) in DMF (4 ml) were heated at 70 ° C for 17 hours. After cooling, the reaction mixture was treated with EtOAc, washed with water and brine, dried with MgSO 4 and concentrated. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 2-6% MeOH in DCM, to give the title compound (0.16 g, 25% yield). MS (apci) m / z = 204.0 (M + H).

Промежуточное соединение Р137The intermediate connection P137

Figure 00000170
Figure 00000170

К суспензии 5-амино-1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Стадия А получения Промежуточного соединения Р136; 208 мг, 1,10 ммоль) и K2CO3 (456 мг, 3,30 ммоль) в ДМФ (5 мл) по каплям добавили йодметан (172 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 33% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке пиразола (66,0 мг, выход 30,4%). МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).To a suspension of 5-amino-1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one (Step A of Preparation of Intermediate P136; 208 mg, 1.10 mmol) and K 2 CO 3 (456 mg, 3 30 mmol) in DMF (5 ml) iodomethane (172 mg, 1.21 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 15 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica column chromatography eluting with 33% EtOAc in hexanes to obtain the title pyrazole (66.0 mg, 30.4% yield). MS (apci) m / z = 204.1 (M + H).

Промежуточное соединение Р138The intermediate connection P138

Figure 00000171
Figure 00000171

Получили так, как описано в Промежуточном соединении Р137, заменяя йодметан на йодэтан на Стадии В, для получения указанного в заголовке соединения. МС (apci) m/z=218,2 (М+Н).Received as described in Intermediate P137, replacing iodomethane with iodoethane in Step B, to obtain the title compound. MS (apci) m / z = 218.2 (M + H).

Промежуточное соединение Р139The intermediate connection P139

Figure 00000172
Figure 00000172

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 135, заменяя этил-2-цианопропаноат на этил-2-цианоацетат на Стадии А. МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate 135, replacing ethyl 2-cyanopropanoate with ethyl 2-cyanoacetate in Step A. MS (apci) m / z = 204.0 (M + H).

Соединения в следующей Таблице получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя бромэтан на соответствующий алкилгалогенид, алкилметансульфонат или эпоксид.The compounds in the following Table were prepared according to the method described for Intermediate P135, replacing bromoethane with the corresponding alkyl halide, alkyl methanesulfonate or epoxide.

Figure 00000173
Figure 00000173

Figure 00000174
Figure 00000174

Промежуточное соединение 151Intermediate 151

Figure 00000175
Figure 00000175

Стадия А: Получение метил 1-етил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата: К перемешанной суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 0,346 г, 8,66 ммоль) в ДМФ (20 мл) по каплям добавили раствор метил 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,00 г, 7,87 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. По каплям добавили MeI (0,982 мл, 15,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вылили в холодную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (3:1 гексаны/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (0,380 г, выход 34%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=142,1 (М+Н).Stage A: Preparation of methyl 1-ethyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate: To a mixed suspension of NaH (60% dispersion in oil, 0.346 g, 8.66 mmol) in DMF (20 ml) dropwise a solution of methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate (1.00 g, 7.87 mmol) in DMF (20 ml) was added at 0 ° C. under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. MeI (0.982 ml, 15.7 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (3: 1 hexanes / EtOAc) to obtain the title compound (0.380 g, 34% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 142.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя метил 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А. МС (apci) m/z=255,1 (М+Н).Step B: Preparation of 1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P109 using methyl 1- methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate instead of methyl 2-methoxyacetate and substituting acetonitrile with propionitrile in Step A. MS (apci) m / z = 255.1 (M + H).

Промежуточное соединение 152The intermediate connection 152

Figure 00000176
Figure 00000176

1'(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-амин1 '(2-methoxyethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя этил 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А.Obtained by the method described for Intermediate P109, using ethyl 1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate instead of methyl 2-methoxyacetate, and replacing acetonitrile with propionitrile in Step A.

Промежуточное соединение 153The intermediate connection 153

Figure 00000177
Figure 00000177

5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонитрил5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonitrile

К перемешанному раствору анилина (2,02 г, 21,7 ммоль) в 6 н. HCl (22 мл) по каплям добавили раствор NaNO4 (1,50 г, 21,7 ммоль) в воде (20 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавили уксусную кислоту (10 мл). Этот раствор по каплям добавили к перемешанному раствору этил 2,3-дицианобутаноата (полученного по способу, описанному в публикации Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345-3356, 3,60 г, 21,7 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) и воде (18 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа, по каплям добавили концентрированный гидроксид аммония (50 мл), затем ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отделили органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексаны/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (2,95 г, выход 69%). МС (apci) m/z=198,9 (М+Н).To a mixed solution of aniline (2.02 g, 21.7 mmol) in 6 N. HCl (22 ml) was added dropwise a solution of NaNO 4 (1.50 g, 21.7 mmol) in water (20 ml) at 0-5 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes. Acetic acid (10 ml) was added. This solution was added dropwise to a mixed solution of ethyl 2,3-dicyanobutanoate (obtained by the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345-3356, 3.60 g, 21.7 mmol) in acetic acid (12 ml) and water (18 ml) at 0 ° C. After stirring for 1 hour, concentrated ammonium hydroxide (50 ml) was added dropwise, followed by THF (50 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (3: 1 hexanes / EtOAc) to give the title compound (2.95 g, 69% yield). MS (apci) m / z = 198.9 (M + H).

Промежуточное соединение 154Intermediate 154

Figure 00000178
Figure 00000178

2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H,1'H-3,4'-бипиразол-1'-ил)этанол2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-1'-yl) ethanol

Стадия А: Получение этил 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата: Получили по способу, описанному для Примера 556, заменяя 1-бром-2-метоксиэтан на (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан на Стадии А. МС (apci) m/z=298,9 (М+Н).Stage A: Obtaining ethyl 1- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate: Received according to the method described for Example 556, replacing 1-bromo-2-methoxyethane with (2- bromethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane in Step A. MS (apci) m / z = 298.9 (M + H).

Стадия В: Получение 2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н,1'H-3,4'-бипиразол-1'-ил)этанола: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя этил 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А. МС (apci) m/z=283,9 (М+Н).Step B: Preparation of 2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-1'-yl) ethanol: Prepared according to the procedure described for Intermediate P109 using ethyl 1- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate instead of methyl 2-methoxyacetate and replacing acetonitrile with propionitrile in Step A. MS (apci) m / z = 283.9 ( M + H).

Промежуточное соединение 155The intermediate connection 155

Figure 00000179
Figure 00000179

4-метил-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-methyl-3- (2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия A: Получение этил 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата: Смесь этил 2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (2,00 г, 14,2 ммоль), K2CO3 (3,53 г, 25,5 ммоль) и метилйодида (3,54 мл, 56,7 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 50°C под азотом в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексан/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (0,780 г, выход 35%). МС (apci) m/z=156,0 (М+Н).Stage A: Obtaining ethyl 2-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate: A mixture of ethyl 2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (2.00 g, 14.2 mmol), K 2 CO 3 (3.53 g, 25.5 mmol) and methyl iodide (3.54 ml, 56.7 mmol) in acetonitrile (40 ml) were stirred at 50 ° C. under nitrogen overnight. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through Celite®. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (4: 1 hexane / EtOAc) to obtain the title compound (0.780 g, 35% yield). MS (apci) m / z = 156.0 (M + H).

Стадия B: Получение 4-метил-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя этил 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А. МС (apci) m/z=254,9 (М+Н).Step B: Preparation of 4-methyl-3- (2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared by the method described for Intermediate P109, using ethyl 2-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate instead of methyl 2-methoxyacetate and substituting acetonitrile with propionitrile in Step A. MS (apci) m / z = 254.9 (M + H )

Промежуточное соединение 156Intermediate 156

Figure 00000180
Figure 00000180

3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин:3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine:

К перемешанному раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия А, 1,00 г, 5,29 ммоль) в MeCN (20 мл) добавили POBr3 (2,27 г, 7,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворили в ДХМ. Осторожно добавили насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:2 гексан/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 17%). МС (apci) m/z=251,8 (М+Н).To a mixed solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one (Intermediate P135, Step A, 1.00 g, 5.29 mmol) in MeCN (20 ml) was added POBr 3 (2.27 g, 7.93 mmol). The reaction mixture was heated with reflux condenser for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM. A saturated aqueous solution of NaHCO 3 was carefully added. The aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (1: 2 hexane / EtOAc) to obtain the title compound (0.23 g, 17% yield). MS (apci) m / z = 251.8 (M + H).

Промежуточное соединение 157The intermediate connection 157

Figure 00000181
Figure 00000181

3-амино-5-метил-2-фенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он3-amino-5-methyl-2-phenyl-4,5-dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazol-6 (2H) -one

Стадия А: Получение этил 5-амино-4-((метиламино)метил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата: К перемешанному раствору этил 5-амино-4-формил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (полученного по способу, описанному в публикации J. Heterocyclic Chemistry, 2010, 47, с. 287-291, 142 мг, 0,548 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,0 М MeNH2 в ТГФ (0,822 мл, 1,64 ммоль). Добавили две капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили MeOH (0,4 мл), затем частями добавили NaBH2 (31 мг, 0,82 ммоль). Реакцию погасили медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=275,0 (М+Н).Step A: Preparation of Ethyl 5-amino-4 - ((methylamino) methyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate: To a mixed solution of ethyl 5-amino-4-formyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 3-carboxylate (obtained by the method described in J. Heterocyclic Chemistry, 2010, 47, pp. 287-291, 142 mg, 0.548 mmol) in DCM (3 ml) was added 2.0 M MeNH 2 in THF (0.822 ml , 1.64 mmol). Two drops of acetic acid were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. MeOH (0.4 ml) was added, then NaBH 2 (31 mg, 0.82 mmol) was added in portions. The reaction was quenched by the slow addition of water. The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The crude product was used in the next step without further purification. MS (apci) m / z = 275.0 (M + H).

Стадия В: Получение 3-амино-5-метил-2-фенил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(2Н)-она: К перемешанному раствору этил 5-амино-4-((метиламино)метил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (неочищенный, 65 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавили 2 н. NaOH (0,24 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем концентрировали in vacuo. К остатку добавили воду. pH довели до 4-5 при помощи 1 н. раствора HCl. Воду выпарили под пониженным давлением. Неочищенную кислоту (58 мг) растворили в ДМФ (3 мл). Добавили Et3N (66 мкл, 0,47 ммоль), затем EDCI (90 мг, 0,47 ммоль) и HOBt (32 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (2% MeOH в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=228,9 (М+Н)Stage B: Preparation of 3-amino-5-methyl-2-phenyl-4,5-dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazole-6 (2H) -one: To a mixed solution of ethyl 5-amino-4 - ((methylamino ) methyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (crude, 65 mg, 0.24 mmol) in MeOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml) was added 2 N. NaOH (0.24 ml, 0.47 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then concentrated in vacuo. Water was added to the residue. The pH was adjusted to 4-5 with 1N. HCl solution. The water was evaporated under reduced pressure. The crude acid (58 mg) was dissolved in DMF (3 ml). Et 3 N (66 μl, 0.47 mmol) was added, followed by EDCI (90 mg, 0.47 mmol) and HOBt (32 mg, 0.24 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and then partitioned between EtOAc and water. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (2% MeOH in DCM) to give the title compound (15 mg, 28%) as a white solid. MS (apci) m / z = 228.9 (M + H)

Промежуточное соединение 158The intermediate connection 158

Figure 00000182
Figure 00000182

3-метил-4-(метилтио)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3-methyl-4- (methylthio) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на этилацетат, и заменяя ацетонитрил на 2-(метилтио)ацетонитрил на стадии A, для получения продукта в виде коричневого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=220,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P109, replacing methyl 2-methoxyacetate with ethyl acetate, and replacing acetonitrile with 2- (methylthio) acetonitrile in step A, to obtain the product as a brown oily substance. MS (apci) m / z = 220.1 (M + H).

Промежуточное соединение 159Intermediate 159

Figure 00000183
Figure 00000183

2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2-дифторэтанол2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2,2-difluoroethanol

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р111, заменяя ацетонитрил на пропионитрил, и заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на этил 2,2-дифтор-3-гидроксипропаноат, для получения продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=254,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P111, replacing acetonitrile with propionitrile, and replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with ethyl 2,2-difluoro-3-hydroxypropanoate, to obtain the product as a pale yellow solid. MS (apci) m / z = 254.1 (M + H).

Промежуточное соединение 160The intermediate connection 160

Figure 00000184
Figure 00000184

2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2-дифторэтанол2- (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2,2-difluoroethanol

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P111, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на этил 2,2-дифтор-3-гидроксипропаноат, для получения продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=240,0 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P111, replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with ethyl 2,2-difluoro-3-hydroxypropanoate, to obtain the product as a pale yellow solid. MS (apci) m / z = 240.0 (M + H).

Промежуточное соединение 161The intermediate connection 161

Figure 00000185
Figure 00000185

2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанол2- (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethanol

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P111, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на метил 3-гидроксипропаноат на Стадии А. МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P111, replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with methyl 3-hydroxypropanoate in Step A. MS (apci) m / z = 204.1 (M + H).

Промежуточное соединение 162The intermediate connection 162

Figure 00000186
Figure 00000186

1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-2-ол1- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-methylpropan-2-ol

Стадия А: Получение этил 3-гидрокси-3-метилбутаноата: К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1 M в ТГФ) (100 мл, 100 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2, и охлажденному до -78°C, добавили этилацетат (9,74 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавили ацетон (8,81 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем погасили при помощи HCl (2 М водный, 70 мл, 140 ммоль) и оставили нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (12,8 г, выход 88%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,18 (q, 3Н), 2,49 (s, 2Н), 1,29 (m, 9Н).Stage A: Obtaining ethyl 3-hydroxy-3-methylbutanoate: To a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (1 M in THF) (100 ml, 100 mmol) in THF (100 ml) under N 2 , and cooled to -78 ° C, ethyl acetate (9.74 ml, 100 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, and then acetone (8.81 ml, 120 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then quenched with HCl (2 M aqueous, 70 ml, 140 mmol) and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was extracted with EtOAc (2 × 150 ml). The organic phases were combined and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (2 × 50 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the product as a yellow oily substance (12.8 g, 88% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.18 (q, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.29 (m, 9H).

Стадия В: Получение 5-гидрокси-5-метил-3-оксогексаннитрила: К раствору пропиононитрила (1,77 мл, 30,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2 при -78°C добавили бис(триметилсилил)амид лития (1 M в ТГФ) (27,9 мл, 27,9 ммоль). Перемешивали в течение 1 часа, затем добавили этил 3-гидрокси-3-метилбутаноат (1,86 г, 12,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, затем перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, затем разбавили Н2О (100 мл) и экстрагировали Et2O (50 мл). Фазы разделили, а щелочную водную фазу нейтрализовали раствором HCl (6 М водный, 4,5 мл), затем экстрагировали Et2O (3×75 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (75 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде бледно-желтого маслянистого вещества (1,24 г, выход 63%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,54 (m, 1Н), 2,89 (s, 2Н), 1,50 (d, 3Н), 1,32 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н).Stage B: Preparation of 5-hydroxy-5-methyl-3-oxohexannitrile: To a solution of propiononitrile (1.77 ml, 30.5 mmol) in THF (100 ml) under N 2 at -78 ° C was added bis (trimethylsilyl) amide lithium (1 M in THF) (27.9 ml, 27.9 mmol). It was stirred for 1 hour, then ethyl 3-hydroxy-3-methylbutanoate (1.86 g, 12.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then stirred at 0 ° C for 1.5 hours, then diluted with H 2 O (100 ml) and extracted with Et 2 O (50 ml). The phases were separated and the alkaline aqueous phase was neutralized with a HCl solution (6 M aqueous, 4.5 ml), then extracted with Et 2 O (3 × 75 ml). The combined organic phases were washed with brine (75 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the product as a pale yellow oily substance (1.24 g, 63% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.54 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

Стадия C: Получение 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-2-ола: К суспензии фенилгидразина (0,793 мл, 7,99 ммоль) и HCl (5-6 MeiPrOH, 1,60 мл, 7,99 ммоль) в EtOH (25 мл) добавили раствор 5-гидрокси-2,5-диметил-3-оксогексаннитрила (1,24 г, 7,99 ммоль) в EtOH (25 мл). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 17 часов, затем охладили до комнатной температуры, разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), экстрагировали 10:90 МеОН/ДХМ (3×25 мл), а объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-75% ацетона в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (1,13 г, выход 58%). МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).Stage C: Preparation of 1- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-methylpropan-2-ol: To a suspension of phenylhydrazine (0.793 ml, 7.99 mmol) and HCl (5-6 MeiPrOH, 1.60 ml, 7.99 mmol) in EtOH (25 ml) was added a solution of 5-hydroxy-2,5-dimethyl-3-oxohexannitrile (1.24 g, 7.99 mmol) in EtOH (25 ml). The reaction mixture was refluxed for 17 hours, then cooled to room temperature, diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml), extracted with 10:90 MeOH / DCM (3 × 25 ml), and the combined organic phases were dried (MgSO 4 ) , filtered and concentrated. Purified by silica column chromatography, eluting with 0-75% acetone in hexanes, to give the title compound as an orange oily substance (1.13 g, 58% yield). MS (apci) m / z = 246.1 (M + H).

Следующие пиразоловые промежуточные соединения были получены по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 162, Стадии В и С, с использованием соответствующего исходного материала. Для получения Промежуточных соединений 168 и 169 исходный материал (приобретенный у Oakwood) представлял собой смесь цис- и транс-диастереомеров.The following pyrazole intermediates were prepared according to the method used to prepare Intermediate 162, Step B and C, using the appropriate starting material. To prepare Intermediates 168 and 169, the starting material (purchased from Oakwood) was a mixture of cis and trans diastereomers.

Figure 00000187
Figure 00000187

Figure 00000188
Figure 00000188

Промежуточное соединение 170The intermediate connection 170

Figure 00000189
Figure 00000189

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на диэтилоксалат, и заменяя ацетонитрил на пропионитрил на Стадии А, для получения продукта в виде желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate P109, replacing methyl 2-methoxyacetate with diethyl oxalate, and replacing acetonitrile with propionitrile in Step A to obtain the product as a yellow solid. MS (apci) m / z = 246.1 (M + H).

Промежуточное соединение 171The intermediate connection 171

Figure 00000190
Figure 00000190

К раствору этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 170, 1,52 мг, 6,21 ммоль) в ТГФ (12 мл) и МеОН (6 мл) добавили LiOH (2 М, водный, 9,31 мл, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем частично концентрировали под пониженным давлением, затем нейтрализовали при помощи 6 М HCl (3,2 мл), экстрагировали 10:90 МеОН/ДХМ (3×25 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,3 г, выход 96%). МС (apci) m/z=218,1 (М+Н).To a solution of ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Intermediate 170, 1.52 mg, 6.21 mmol) in THF (12 ml) and MeOH (6 ml) was added LiOH (2 M, aq., 9.31 ml, 18.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, then partially concentrated under reduced pressure, then neutralized with 6 M HCl (3.2 ml), extracted with 10:90 MeOH / DCM (3 × 25 ml), and the combined organic extracts washed with brine (50 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the title compound as a yellow solid (1.3 g, 96% yield). MS (apci) m / z = 218.1 (M + H).

Промежуточное соединение 172The intermediate connection 172

Figure 00000191
Figure 00000191

5-амино-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5-amino-N, 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 171, 223 мг, 1,02 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили ДИЭА (0,71 мл, 4,10 ммоль), метанамина гидрохлорид (138 мг, 2,05 ммоль), ДМФ (2 мл), а затем НАТУ (428 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, а затем частично концентрировали под пониженным давлением. Смесь очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-60% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (182 мг, выход 77%). МС (apci) m/z=231,1 (М+Н).To a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 223 mg, 1.02 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added DIEA (0.71 ml, 4 10 mmol), methanamine hydrochloride (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 ml), and then NATU (428 mg, 1.13 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, and then partially concentrated under reduced pressure. The mixture was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-60% acetonitrile in water to obtain the title compound as a pale yellow solid (182 mg, 77% yield). MS (apci) m / z = 231.1 (M + H).

Промежуточное соединение 173The intermediate connection 173

Figure 00000192
Figure 00000192

5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

Раствор 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонитрил а (150 мг, 0,757 ммоль) в концентрированной H2SO4 (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь охладили и нейтрализовали добавлением водного раствора NaOH (2 М, 11 мл), затем экстрагировали 10% MeOH/ДХМ (5×10 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (151 мг, выход 95%). МС (apci) m/z=239,1 (M+Na).A solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonitrile a (150 mg, 0.757 mmol) in concentrated H 2 SO 4 (0.5 ml) was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was cooled and neutralized by the addition of an aqueous solution of NaOH (2 M, 11 ml), then extracted with 10% MeOH / DCM (5 × 10 ml), and the combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid (151 mg, 95% yield). MS (apci) m / z = 239.1 (M + Na).

Промежуточное соединение 174The intermediate connection 174

Figure 00000193
Figure 00000193

этил 5-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилатethyl 5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Стадия А: Получение диэтил 2-цианомалоната: К суспензии NaH (60 вес.% i минеральном масле, 499 мг, 12,49 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2 при 0°C добавили диэтилмалонат (1,90 мл, 12,49 ммоль). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охладили до 0°C и добавили бромциан (5 М в MeCN, 2,5 мл, 12,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем разбавили H2O (50 мл), экстрагировали Et2O (50 мл). Водную фазу нейтрализовали HCl (2 М, водный, 3 мл), затем экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные ДХМ экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (837 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,46 (s, 1Н), 4,35 (q, 4H), 1,35 (t, 6H).Stage A: Preparation of diethyl 2-cyanomalonate: To a suspension of NaH (60 wt.% I mineral oil, 499 mg, 12.49 mmol) in THF (100 ml) under N 2 at 0 ° C, diethyl malonate (1.90 ml, 12.49 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then cooled to 0 ° C and bromine cyanide (5 M in MeCN, 2.5 ml, 12.49 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, then diluted with H 2 O (50 ml), extracted with Et 2 O (50 ml). The aqueous phase was neutralized with HCl (2 M, aqueous, 3 ml), then extracted with DCM (2 × 50 ml). The combined DCM extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the product as a yellow oily substance (837 mg, 36% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.46 (s, 1H), 4.35 (q, 4H), 1.35 (t, 6H).

Стадия B: Получение этил 5-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя этил 2-цианопропаноат на диэтил 2-цианомалонат на Стадии A, для получения продукта в виде коричневого сиропообразного вещества (400 мг, выход 32%). МС (apci) m/z=276,1 (М+Н).Step B: Preparation of Ethyl 5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate: Prepared according to the procedure described for Intermediate P135, replacing ethyl 2-cyanopropanoate with diethyl 2-cyanomalonate in Step A, for obtaining the product in the form of a brown syrup-like substance (400 mg, yield 32%). MS (apci) m / z = 276.1 (M + H).

Промежуточное соединение 175The intermediate connection 175

Figure 00000194
Figure 00000194

4-метил-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-methyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Стадия A: Получение N'-ацетил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 171, 93 мг, 0,428 ммоль) в ДХМ (5 мл) и ДИЭА (0,149 мл, 0,856 ммоль) добавили изобутил карбонохлоридат (0,061 мл, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавили ацетогидразид (48 мг, 0,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавили H2O (10 мл), экстрагировали ДХМ (2×10 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (119 мг, выход 101%). МС (apci) m/z=274,1 (М+Н).Step A: Preparation of N'-Acetyl-5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide: To a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acids (Intermediate 171, 93 mg, 0.428 mmol) in DCM (5 ml) and DIEA (0.149 ml, 0.856 mmol) was added isobutyl carbonochloridate (0.061 ml, 0.471 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then acetohydrazide (48 mg, 0.642 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with H 2 O (10 ml), extracted with DCM (2 × 10 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the product as pale yellow solid (119 mg, yield 101%). MS (apci) m / z = 274.1 (M + H).

Стадия B: Получение 4-метил-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Смесь N'-ацетил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида (117 мг, 0,428 ммоль) и POCl3 (0,5 мл) нагревали в пробирке для работы под давлением до 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь перенесли в делительную воронку с EtOAc (5 мл), затем разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), экстрагировали EtOAc (2×15 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-75% ацетона в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (19,6 мг, выход 18%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).Stage B: Preparation of 4-methyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: A mixture of N'-acetyl-5-amino 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide (117 mg, 0.428 mmol) and POCl 3 (0.5 ml) were heated in a test tube to work under pressure up to 90 ° C for 1 hour. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel with EtOAc (5 ml), then diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml), extracted with EtOAc (2 × 15 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 0-75% acetone in hexanes, to give the title compound as a yellow solid (19.6 mg, 18% yield). MS (apci) m / z = 256.1 (M + H).

Промежуточное соединение 176The intermediate connection 176

Figure 00000195
Figure 00000195

4-метил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 36 мг, 0,897 ммоль) в ТГФ (5 мл) под N2 добавили N-гидроксиацетимидамид (66 мг, 0,897 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 часа, затем охладили до комнатной температуры и добавили этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 170, 200 мг, 0,815 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 18 часов, затем охладили до комнатной температуры и добавили дополнительное количество NaH (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,449 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 4 часов, затем разбавили H2O (10 мл), экстрагировали ДХМ (2×15 мл), а объединенные органические экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-50% ацетона в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (84 мг, выход 40%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).To a suspension of NaH (60% in mineral oil, 36 mg, 0.897 mmol) in THF (5 ml) under N 2 was added N-hydroxyacetimidamide (66 mg, 0.897 mmol). The reaction mixture was refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature and ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate was added (Intermediate 170, 200 mg, 0.815 mmol). The reaction mixture was heated with reflux condenser for 18 hours, then cooled to room temperature and an additional amount of NaH (60% in mineral oil, 18 mg, 0.449 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, then diluted with H 2 O (10 ml), extracted with DCM (2 × 15 ml), and the combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 0-50% acetone in hexanes to give the title compound as an orange solid (84 mg, 40% yield). MS (apci) m / z = 256.1 (M + H).

Промежуточное соединение 177The intermediate connection 177

Figure 00000196
Figure 00000196

3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 176, заменяя этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат на этил 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Nanjing Chemlin Chemical Co.), для получения продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (83 мг, выход 53%). МС (apci) m/z=242,1 (М+Н).Obtained by the method described for Intermediate 176, replacing ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate with ethyl 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Nanjing Chemlin Chemical Co.), to obtain the product as a tan solid (83 mg, 53% yield). MS (apci) m / z = 242.1 (M + H).

Промежуточное соединение 178The intermediate connection 178

Figure 00000197
Figure 00000197

4-метил-1-фенил-3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-амин4-methyl-1-phenyl-3- (3- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Стадия A: Получение 2,2,2-трифтор-N'-гидроксиацетимидамида: К суспензии гидроксиламина гидрохлорида (5,45 г, 78,4 ммоль) в MeOH (100 мл) добавили NaOMe (25 вес.% раствор в MeOH, 17,9 мл, 78,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут, затем отфильтровали, а твердое вещество промыли MeOH. Фильтрат охладили до 0°C, а затем через раствор продували газообразный 2,2,2-трифторацетонитрил (7,45 г, 78,4 ммоль) в течение 30 минут. Затем реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 19 часов. Раствор концентрировали под пониженным давлением до 50 мл, а твердые вещества отфильтровали. Фильтрат концентрировали, повторно суспендировали в холодном MeOH и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, снова повторно суспендировали в холодном MeOH и отфильтровали. Фильтрат концентрировали для получения продукта в виде воскообразного белого вещества (6,7 г, выход 67%). 1Н ЯМР (CD3CN) δ 8,32 (s, 1Н), 5,25 (br s, 2H), 19F ЯМР (CD3CN) δ - 71,8 (s).Stage A: Preparation of 2,2,2-trifluoro-N'-hydroxyacetimidamide: NaOMe (25 wt.% Solution in MeOH, 17 was added to a suspension of hydroxylamine hydrochloride (5.45 g, 78.4 mmol) in MeOH (100 ml) , 9 ml, 78.4 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then filtered, and the solid was washed with MeOH. The filtrate was cooled to 0 ° C, and then gaseous 2,2,2-trifluoroacetonitrile (7.45 g, 78.4 mmol) was blown through the solution for 30 minutes. Then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 19 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to 50 ml, and the solids were filtered. The filtrate was concentrated, resuspended in cold MeOH and filtered. The filtrate was concentrated, resuspended in cold MeOH and filtered. The filtrate was concentrated to obtain the product as a waxy white substance (6.7 g, 67% yield). 1 H NMR (CD 3 CN) δ 8.32 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H), 19 F NMR (CD 3 CN) δ 71.8 (s).

Стадия В: Получение 4-метил-1-фенил-3-(3-трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-амина: К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 356 мг, 0,897 ммоль) в ТГФ (5 мл, 0,815 ммоль) под N2 добавили 2,2,2-трифтор-N'-гидроксиацетимидамид (115 мг, 0,897 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 часа, затем охладили до комнатной температуры и добавили порошкообразные молекулярные сита 4А (200 мг) и этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 170; 200 мг, 0,815 ммоль), и нагревали с дефлегматором. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 18 часов, затем отфильтровали, разбавили Н2О (15 мл), экстрагировали ДХМ (2×25 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-50% ацетона в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг, выход 17%). МС (apci) m/z=310,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 4-methyl-1-phenyl-3- (3-trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of NaH (60% in mineral oil , 356 mg, 0.897 mmol) in THF (5 ml, 0.815 mmol) under N 2 , 2.2,2-trifluoro-N'-hydroxyacetimidamide (115 mg, 0.897 mmol) was added. The reaction mixture was heated with reflux condenser for 1 hour, then cooled to room temperature and powdered molecular sieves 4A (200 mg) and ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate were added (Intermediate 170 ; 200 mg, 0.815 mmol), and heated with reflux condenser. The reaction mixture was refluxed for 18 hours, then filtered, diluted with H 2 O (15 ml), extracted with DCM (2 × 25 ml), and the combined organic extracts were washed with brine (25 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 0-50% acetone in hexanes, to give the title compound as a white solid (44 mg, 17% yield). MS (apci) m / z = 310.1 (M + H).

Промежуточное соединение 179The intermediate connection 179

Figure 00000198
Figure 00000198

2-фенил-2Н-индазол-3-амин2-phenyl-2H-indazol-3-amine

Стадия А: Получение 1-(2-йодфенил)-2-фенилдиазена: К раствору 2-йоданилина (1,00 г, 4,57 ммоль) в уксусной кислоте (46 мл) добавили нитрозобензол (0,880 г, 8,22 ммоль) и нагревали смесь при 85°C в течение 16 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, вылили в воду и медленно обработали насыщенным раствором NaHCO3 до щелочной среды. Смесь экстрагировали EtOAc (3х), а объединенные экстракты промыли водой, насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4. Раствор отфильтровали, концентрировали, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией для получения указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (0,880 г, выход 63%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,23-7,39 (m, 3Н), 7,64 (d, 1Н), 7,56-7,51 (m, 3Н), 7,45 (t, 1H), 7,1 (t, 1H).Stage A: Preparation of 1- (2-iodophenyl) -2-phenyldiazene: To a solution of 2-iodaniline (1.00 g, 4.57 mmol) in acetic acid (46 ml) was added nitrosobenzene (0.880 g, 8.22 mmol) and heated the mixture at 85 ° C for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into water and slowly treated with a saturated solution of NaHCO 3 until basic medium. The mixture was extracted with EtOAc (3x), and the combined extracts were washed with water, saturated NaCl and dried over MgSO 4 . The solution was filtered, concentrated, and the residue was purified by reverse phase chromatography to obtain the title compound as a red solid (0.880 g, 63% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.23-7.39 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.45 (t, 1H ), 7.1 (t, 1H).

Стадия В: 2-(фенилдиазенил)бензонитрил; К раствору 1-(2-йодфенил)-2-фенилдиазена (0,44 г, 1,4 ммоль) в 1-пропаноле (14 мл) добавили CuCN (0,900 г, 10,0 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 16 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, а собранное твердое вещество промыли CH2Cl2. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде красновато-оранжевого твердого вещества, которое высушили в вакууме (0,280 г, выход 95%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,03-8,06 (m, 2Н), 7,88 (dd, 2Н), 7,71 (t, 1Н), 7,54-7,58 (m, 4Н).Stage B: 2- (phenyldiazenyl) benzonitrile; To a solution of 1- (2-iodophenyl) -2-phenyldiazene (0.44 g, 1.4 mmol) in 1-propanol (14 ml) was added CuCN (0.900 g, 10.0 mmol) and the reaction mixture was refluxed in within 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered, and the collected solid was washed with CH 2 Cl 2 . The combined filtrate and washings were concentrated to afford the title compound as a reddish-orange solid, which was dried in vacuo (0.280 g, 95% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.03-8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.54-7.58 (m, 4H) )

Стадия C: 2-фенил-2Н-индазол-3-амин: Смесь 2-(фенилдиазенил)бензонитрила (0,28 г, 1,35 ммоль) и дигидрата SnCl2 (0,562 мл, 6,76 ммоль) в EtOH (14 мл) нагревали с дефлегматором в течение 16 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавили EtOAc и водой, и отфильтровали. Водный слой удалили, а слой EtOAc промыли водой. Объединенные водные фракции подщелочили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (2Х). Объединенные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-пурпурного твердого вещества, которое высушили в вакууме (0,241 г, выход 85%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,69 (d, 2Н), 7,52-7,58 (m, 3Н), 7,47 (d, 2Н), 7,26 (t, 1Н), 6,90 (t, 1Н), 4,28 (br s, 2Н).Step C: 2-phenyl-2H-indazol-3-amine: A mixture of 2- (fenildiazenil) benzonitrile (0.28 g, 1.35 mmol) and SnCl 2 dihydrate (0.562 mL, 6.76 mmol) in EtOH (14 ml) was heated with reflux condenser for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was diluted with EtOAc and water, and filtered. The aqueous layer was removed and the EtOAc layer was washed with water. The combined aqueous fractions were made basic with saturated NaHCO 3 solution and extracted with CH 2 Cl 2 (2X). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to afford the title compound as a light purple solid, which was dried in vacuo (0.241 g, 85% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.69 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6, 90 (t, 1H); 4.28 (br s, 2H).

Промежуточное соединение 180The intermediate connection 180

Figure 00000199
Figure 00000199

3-этокси-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин3-ethoxy-4-methyl-1- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: 5-амино-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3(2H)-он: К смеси 2-гидразинилпиразина (0,551 г, 5,00 ммоль) и этил 2-цианопропаноата (0,669 г, 5,00 ммоль) в абсолютном EtOH (10 мл) добавили 3 М NaOEt в EtOH (0,167 мл, 0,501 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 64 часов. Смесь концентрировали, а остаточное желто-коричневое твердое вещество обработали EtOAc (30 мл) и обработали ультразвуком. Полученную желто-коричневую суспензию энергично перемешивали в течение 8 часов. Твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией, промыли EtOAc и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого порошка (682 мг, 71%). 1Н ЯМР (ДМСО d6) δ 10,3 (br s, 1Н), 8,82 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 6,55 (s, 2H), 1,71 (s, 3H).Stage A: 5-amino-4-methyl-1- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-3 (2H) -one: To a mixture of 2-hydrazinylpyrazine (0.551 g, 5.00 mmol) and ethyl 2- cyanopropanoate (0.669 g, 5.00 mmol) in absolute EtOH (10 ml) was added 3 M NaOEt in EtOH (0.167 ml, 0.501 mmol) and the mixture was refluxed for 64 hours. The mixture was concentrated, and the residual tan solid was treated with EtOAc (30 ml) and sonicated. The resulting tan suspension was vigorously stirred for 8 hours. The solid was collected by vacuum filtration, washed with EtOAc and dried in vacuo to afford the title compound as a light tan powder (682 mg, 71%). 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ 10.3 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 1.71 ( s, 3H).

Стадия B: 3-этокси-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин: Смесь 5-амино-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (382 мг, 2,00 ммоль) и порошкообразного K2CO3 (552 мг, 4,00 ммоль) в сухом ДМФ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь охладили до 0°C и добавили бромэтан (229 мг, 2,10 ммоль). Смесь оставили достигать до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь вылили в холодную H2O (12 мл), оставили достигать комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над MgSO4 и активированным углем. Высушенный раствор разбавили равным объемом гексанов и отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4, элюируя 50% EtOAc в гексанах. Фильтрат концентрировали, а остаточное желтое твердое вещество промыли гексанами (3Х) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого кристаллического вещества (195 мг, 45%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9,10 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1Н), 5,50 (br s, 2Н), 4,33 (q, 2Н), 1,80 (s, 3Н), 1,42 (t, 3Н).Stage B: 3-ethoxy-4-methyl-1- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine: A mixture of 5-amino-4-methyl-1- (pyrazin-2-yl) -1H- pyrazole-3 (2H) -one (382 mg, 2.00 mmol) and powdered K 2 CO 3 (552 mg, 4.00 mmol) in dry DMF (3.0 ml) were stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and bromoethane (229 mg, 2.10 mmol) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and was stirred for 24 hours. The reaction mixture was poured into cold H 2 O (12 ml), allowed to reach room temperature and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO 4 and activated carbon. The dried solution was diluted with an equal volume of hexanes and filtered through a layer of SiO 2 coated with a layer of MgSO 4 eluting with 50% EtOAc in hexanes. The filtrate was concentrated, and the residual yellow solid was washed with hexanes (3X) and dried in vacuo to afford the title compound as a pale yellow crystalline solid (195 mg, 45%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.50 (br s, 2H), 4.33 (q , 2H), 1.80 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).

Промежуточное соединение 181The intermediate connection 181

Figure 00000200
Figure 00000200

2-(пиридазин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин2- (pyridazin-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine

Суспензию 4-гидразинилпиридазина гидробромида (0,368 г, 1,93 ммоль) в абсолютном EtOH (5 мл) обработали 2-оксоциклопентанкарбонитрилом (0,191 г, 1,75 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 22 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали до оранжевого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в 1 М NaOH и перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество собрали, тщательно промыли H2O и Et2O и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого порошка (,323 г, 92%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).A suspension of 4-hydrazinylpyridazine hydrobromide (0.368 g, 1.93 mmol) in absolute EtOH (5 ml) was treated with 2-oxycyclopentanecarbonitrile (0.191 g, 1.75 mmol) and the mixture was refluxed for 22 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to an orange solid. The solid was suspended in 1 M NaOH and stirred for 10 minutes. The solid was collected, washed thoroughly with H 2 O and Et 2 O and dried in vacuo to afford the title compound as a tan powder (, 323 g, 92%). MS (apci) m / z = 202.1 (M + H).

Промежуточное соединение 182The intermediate connection 182

Figure 00000201
Figure 00000201

(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метанол(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methanol

Стадия А: Этил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетат: Смесь этил 2-гидроксиацетата (3,00 г, 28,8 ммоль), TBDMS-Cl (5,21 г, 34,6 ммоль) и имидазола (2,55 г, 37,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Смесь концентрировали, а остаток очистили хроматографией на SiO2, элюируя 10% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (4,12 г, 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,12 (s, 2Н), 4,09 (q, 2Н), 1,17 (t, 3Н), 0,18(s, 9Н), 0,00 (s, 6Н).Stage A: Ethyl 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) acetate: A mixture of ethyl 2-hydroxyacetate (3.00 g, 28.8 mmol), TBDMS-Cl (5.21 g, 34.6 mmol) and imidazole (2.55 g, 37.5 mmol) was stirred at room temperature for 60 hours. The mixture was concentrated, and the residue was purified by chromatography on SiO 2 eluting with 10% EtOAc in hexanes to give the title compound as a colorless oily substance (4.12 g, 65%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.12 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

Стадия В: (5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метанол: Раствор ацетонитрила (0,526 мл, 10,1 ммоль) в сухом ТГФ (20,4 мл, 9,16 ммоль) охладили до -78°C и по каплям добавили 2,5 М nBuLi в гексанах (4,21 мл, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и добавили этил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетат (2,00 г, 9,16 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили ледяной водой и концентрировали. Остаточную водную смесь подкислили до pH=5 и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное коричневое маслянистое вещество растворили в MeOH (23 мл) и добавили фенилгидразин (0,907 мл, 9,14 ммоль). Смесь обработали концентрированной HCl (3,81 мл, 45,7 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 18 часов. После охлаждения смесь концентрировали, а остаток разделили между H2O и CH2Cl2. Смесь отфильтровали, а органический слой удалили из фильтрата. Водную часть промыли CH2Cl2 и обработали насыщенным раствором NaHCO3 до щелочной среды. Водную смесь экстрагировали CH2Cl2 (3Х), а объединенные органические фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя элюирование градиентом 70-100% EtOAc в гексанах, а затем 0-5% MeOH/EtOAc. Растворы, содержащие продукт, объединили и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого пенистого вещества (0,760 г, выход 44%). МС (apci) m/z=190,1 (М+Н).Stage B: (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methanol: A solution of acetonitrile (0.526 ml, 10.1 mmol) in dry THF (20.4 ml, 9.16 mmol) was cooled to - 78 ° C and 2.5 M nBuLi in hexanes (4.21 ml, 10.5 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and ethyl 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) acetate (2.00 g, 9.16 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ice water and concentrated. The residual aqueous mixture was acidified to pH = 5 and extracted with EtOAc (3X). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residual brown oily substance was dissolved in MeOH (23 ml) and phenylhydrazine (0.907 ml, 9.14 mmol) was added. The mixture was treated with concentrated HCl (3.81 ml, 45.7 mmol) and heated with reflux condenser for 18 hours. After cooling, the mixture was concentrated, and the residue was partitioned between H 2 O and CH 2 Cl 2 . The mixture was filtered and the organic layer was removed from the filtrate. The aqueous portion was washed with CH 2 Cl 2 and treated with saturated NaHCO 3 solution to an alkaline medium. The aqueous mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3X), and the combined organic fractions were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica column chromatography using an elution gradient of 70-100% EtOAc in hexanes and then 0-5% MeOH / EtOAc. Solutions containing the product were combined and concentrated to give the title compound as a yellow foamy substance (0.760 g, 44% yield). MS (apci) m / z = 190.1 (M + H).

Промежуточное соединение 183The intermediate connection 183

Figure 00000202
Figure 00000202

4-метил-3-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин4-methyl-3 - ((1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) methoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Указанное в заголовке соединение получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя бромэтан на 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола гидрохлорид. Продукт выделили в виде золотистого сиропообразного вещества (110 мг, 27%).МС (apci) m/z=285,1 (М+Н).The title compound was prepared according to the procedure described for Intermediate P135, replacing bromoethane with 3- (chloromethyl) -1-methyl-1H-1,2,4-triazole hydrochloride. The product was isolated as a golden syrupy substance (110 mg, 27%). MS (apci) m / z = 285.1 (M + H).

Промежуточное соединение 184The intermediate connection 184

Figure 00000203
Figure 00000203

5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил диметилкарбамат5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl dimethylcarbamate

Смесь 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия A, 0,378 г, 2,00 ммоль) и порошкообразного K2CO3 (0,553 г, 4,00 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавили диметилкарбамоил хлорид (0,206 мл, 2,20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 часов. Смесь вылили в ледяную H2O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над MgSO4 и отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4 (элюирование с EtOAc). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-золотистого сиропообразного вещества (,507 г, 97%). МС (apci) m/z=261,1 (М+Н).A mixture of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one (Intermediate P135, Step A, 0.378 g, 2.00 mmol) and powdered K 2 CO 3 (0.553 g, 4 , 00 mmol) in dry DMF (4 ml) was stirred at room temperature for 5 minutes. Dimethylcarbamoyl chloride (0.206 ml, 2.20 mmol) was added and the mixture was stirred for 6 hours. The mixture was poured into ice H 2 O (40 mL) and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO 4 and filtered through a layer of SiO 2 coated with a layer of MgSO 4 (elution with EtOAc). The filtrate was concentrated, and the residue was dried in vacuo to give the title compound as a light golden syrupy substance (507 g, 97%). MS (apci) m / z = 261.1 (M + H).

Промежуточное соединение 185The intermediate connection 185

Figure 00000204
Figure 00000204

5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил морфолин-4-карбоксилат5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl morpholine-4-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получили, используя морфолин-4-карбонилхлорид в способе, описанном для 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил диметилкарбамата (Промежуточное соединение 184). Соединение выделили в виде светло-желтого воскообразного вещества (0,285 г, 47%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,54 (d, 2Н), 7,43 (t, 2Н), 7,31 (t, 1H), 3,66-3,78 (m, 8H), 3,57 (brs, 2H), 1,85 (s, 3Н).The title compound was prepared using morpholine-4-carbonyl chloride in the method described for 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl dimethylcarbamate (Intermediate 184). The compound was isolated as a pale yellow waxy substance (0.285 g, 47%). 1 H NMR (CDCl 3) δ 7,54 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,31 (t, 1H) , 3,66-3,78 (m, 8H), 3, 57 (brs, 2H); 1.85 (s, 3H).

Промежуточное соединение 186The intermediate connection 186

Figure 00000205
Figure 00000205

(S)-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин(S) -3- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3-methoxypropyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine

Стадия A: (S)-1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)-3-метоксипропан-2-ол: Смесь 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Р135, Стадия А, 1,21 г, 6,40 ммоль) и порошкообразного K2CO3 (1,77 г, 12,8 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавили (S)-2-(метоксиметил)оксиран (0,622 мл, 6,72 ммоль) и перемешивали смесь при 80°C в течение 6 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, вылили в ледяную H2O (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над и отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного, вязкого маслянистого вещества (701 мг, 40%). МС (apci) m/z=278,1 (М+Н).Stage A: (S) -1- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy) -3-methoxypropan-2-ol: A mixture of 5-amino-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one (P135, Stage A, 1.21 g, 6.40 mmol) and powdered K 2 CO 3 (1.77 g, 12.8 mmol) in dry DMF (12 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. (S) -2- (methoxymethyl) oxirane (0.622 ml, 6.72 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into ice-cold H 2 O (25 ml) and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X), dried and filtered through a pad of SiO 2, coated with MgSO 4, eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated to obtain the title compound as a colorless, viscous oily substance (701 mg, 40%). MS (apci) m / z = 278.1 (M + H).

Стадия B: (S)-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5 -амин: К раствору TBDMS-C1 (725 мг, 4,81 ммоль) и имидазола (390 мг, 5,72 ммоль) в сухом ДМФ (7,0 мл) добавили (S)-1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)-3-метоксипропан-2-ол (635 мг, 2,29 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь добавили к H2O (70 мл), перемешивали в течение 5 минут и экстрагировали Et2O (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х) и высушили над MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4 (элюирование с Et2O). Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, которое высушили в вакууме (940 мг, 105%). МС (apci) m/z=392,2 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50 (d, 2Н), 7,40 (t, 2Н), 7,23 (t, 1Н), 4,09-4,30 (m, 3Н), 3,57 (br s, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).Stage B: (S) -3- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3-methoxypropyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine: To a solution of TBDMS-C1 (725 mg , 4.81 mmol) and imidazole (390 mg, 5.72 mmol) in dry DMF (7.0 ml) were added (S) -1- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 3-yloxy) -3-methoxypropan-2-ol (635 mg, 2.29 mmol) in dry DMF (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The mixture was added to H 2 O (70 ml), stirred for 5 minutes and extracted with Et 2 O (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X) and dried over MgSO 4 . The dried solution was filtered through a layer of SiO 2 coated with a layer of MgSO 4 (elution with Et 2 O). The filtrate was concentrated to obtain the title compound as a colorless oily substance, which was dried in vacuo (940 mg, 105%). MS (apci) m / z = 392.2 (M + H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.09-4.30 (m, 3H), 3, 57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0, 11 (s, 6H).

Промежуточное соединение 187The intermediate connection 187

Figure 00000206
Figure 00000206

(R)-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин(R) -3- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3-methoxypropyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine

Указанное в заголовке соединение получили, используя способ, описанный для (S)-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (Промежуточное соединение 186), заменяя (S)-2-(метоксиметил)оксиран на (R)-2-(метоксиметил)оксиран на Стадии А. Продукт получили в виде бесцветного сиропообразного вещества (921 мг, 38% за 2 стадии). МС (apci) m/z=392,2 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50 (d, 2Н), 7,40 (t, 2Н), 7,23 (t, 1Н), 4,09-4,30 (m, 3Н), 3,57 (br s, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).The title compound was prepared using the method described for (S) -3- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine ( Intermediate 186), replacing (S) -2- (methoxymethyl) oxirane with (R) -2- (methoxymethyl) oxirane in Step A. The product was obtained as a colorless syrup-like substance (921 mg, 38% in 2 steps). MS (apci) m / z = 392.2 (M + H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.09-4.30 (m, 3H), 3, 57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0, 11 (s, 6H).

Промежуточное соединение 188The intermediate connection 188

Figure 00000207
Figure 00000207

трет-бутил 4-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилатtert-butyl 4 - ((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate

Стадия А: трет-бутил 4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилат: Раствор трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 9,94 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) охладили до 0°C и добавили KOtBu (1,12 г, 9,94 ммоль). Смесь оставили достигать до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут. Смесь охладили до 0°C и по каплям добавили этил 2-бромацетат (1,65 мл, 14,9 ммоль). Реакционную смесь оставили достигать до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Смесь разделили в H2O и EtOAc, перемешали и удалили органический слой. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное густое желтое маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя градиентное элюирование 10-25% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (0,967 г, выход 34%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,22 (q, 2Н), 4,12 (s, 2Н), 3,67-3,84 (m, 2Н), 3,52-3,63 (m, 1Н), 3,05-3,11 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (t, 3Н).Stage A: tert-butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) piperidine-1-carboxylate: Solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.00 g, 9.94 mmol) in dry THF (25 ml) was cooled to 0 ° C and KOtBu (1.12 g, 9.94 mmol) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and was stirred for 10 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and ethyl 2-bromoacetate (1.65 ml, 14.9 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to reach room temperature and was stirred for 17 hours. The mixture was partitioned into H 2 O and EtOAc, stirred and the organic layer removed. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residual thick yellow oily substance was purified by chromatography on silica using gradient elution with 10-25% EtOAc in hexanes to give the title compound as a colorless oily substance (0.967 g, 34% yield). 1 H NMR (CDCl 3) δ 4,22 (q, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,67-3,84 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 1H ), 3.05-3.11 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, 3H).

Стадия В: трет-бутил 4-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилат: Раствор диизопропиламина (1,08 мл, 7,74 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) охладили до 0°C и медленно добавили 2,5 М nBuLi в гексанах (2,96 мл, 7,41 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и охладили до -78°C. Добавили ацетонитрил (0,404 мл, 7,74 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 минут. Добавили раствор трет-бутил 4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,967 г, 3,37 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали смесь при -78°C в течение 1 часа. Смесь оставили достигать комнатной температуры, погасили ледяной водой и концентрировали. Остаточную водную смесь нейтрализовали при помощи 2 М HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3Х). Объединенные органические фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного циано-кетона в виде желтого маслянистого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии.Stage B: tert-butyl 4 - ((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate: A solution of diisopropylamine (1.08 ml, 7.74 mmol) in dry THF (5 ml) was cooled to 0 ° C and 2.5 M nBuLi in hexanes (2.96 ml, 7.41 mmol) was slowly added. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and cooled to -78 ° C. Acetonitrile (0.404 ml, 7.74 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. A solution of tert-butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) piperidine-1-carboxylate (0.967 g, 3.37 mmol) in THF (2.5 ml) was added and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour . The mixture was allowed to reach room temperature, quenched with ice water and concentrated. The residual aqueous mixture was neutralized with 2 M HCl and extracted with CH 2 Cl 2 (3X). The combined organic fractions were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude cyano-ketone as a yellow oily substance, which was immediately used in the next step.

Стадия С: трет-бутил 4-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилат: Неочищенное маслянистое вещество, полученное на Стадии B, растворили в EtOH (17 мл) и добавили фенилгидразин (0,396 мл, 3,99 ммоль). Смесь нагревали при 60°C в течение 60 часов, охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделили в EtOAc и воде, перемешали и удалили органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (2Х), а объединенные EtOAc части высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное оранжевое маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя градиентное элюирование 10-100% EtOAс в гексанах. Объединенные фракции, содержащие продукт, концентрировали, а остаточное желто-оранжевое маслянистое вещество повторно очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 0-100% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого пенистого вещества (0,264 г, выход 21%). МС (apci) m/z=373,2 (М+Н).Stage C: tert-butyl 4 - ((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate: The crude oily substance obtained in Stage B was dissolved in EtOH (17 ml) and phenylhydrazine (0.396 ml, 3.99 mmol) was added. The mixture was heated at 60 ° C for 60 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was separated in EtOAc and water, stirred and the organic layer was removed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2X), and the combined EtOAc portions were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residual orange oily substance was purified by chromatography on silica using gradient elution with 10-100% EtOAc in hexanes. The combined product containing fractions were concentrated and the residual yellow-orange oily substance was re-purified by reverse phase HPLC using a gradient of 0-100% acetonitrile in water to obtain the title compound as an orange foamy substance (0.264 g, 21% yield) ) MS (apci) m / z = 373.2 (M + H).

Промежуточное соединение 189The intermediate connection 189

Figure 00000208
Figure 00000208

1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-amine

Стадия А: 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил: 1 М раствор LHMDS в сухом ТГФ (26,3 мл, 26,3 ммоль) охладили до -78°C и по каплям добавили ацетонитрил (1,43 мл, 27,5 ммоль) за 2 минуты. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и добавили раствор метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (3,41 мл, 25,0 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, убрали баню из сухого льда и оставили смесь достигать комнатной температуры. Смесь вылили в ледяную H2O (250 мл) и экстрагировали Et2O (3Х). Водную часть охладили до 0°C и по каплям добавили 6 М HCl до pH=3 (первоначальный pH=12). Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные экстракты высушили над MgSO4. Раствор элюировали через слой SiO2, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (2,52 г, 66%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,99-4,06 (m, 2Н), 3,54 (s, 2Н), 3,46 (t, 2Н), 2,76-2,86 (m, 1Н), 1,70-1,86 (m, 4Н).Stage A: 3-oxo-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile: A 1 M solution of dry THF LHMDS (26.3 ml, 26.3 mmol) was cooled to -78 ° C and was added dropwise acetonitrile (1.43 ml, 27.5 mmol) in 2 minutes. The mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and a solution of methyl tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (3.41 ml, 25.0 mmol) in dry THF (12 ml) was added. The mixture was stirred for 1 hour, the bath was removed from dry ice and the mixture was left to reach room temperature. The mixture was poured into ice H 2 O (250 mL) and extracted with Et 2 O (3X). The aqueous portion was cooled to 0 ° C and 6 M HCl was added dropwise to pH = 3 (initial pH = 12). The mixture was extracted with EtOAc (3X), and the combined extracts were dried over MgSO 4 . The solution was eluted through a SiO 2 layer, eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated to obtain the title compound as a colorless oily substance (2.52 g, 66%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.99-4.06 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H ), 1.70-1.86 (m, 4H).

Стадия B: 1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин: К раствору 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (2,30 г, 12,8 ммоль) в абсолютном EtOH (35 мл) добавили фенилгидразина гидрохлорид (2,21 г, 15,3 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором до завершения реакции, по данным ТСХ (5 часов). Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделили в H2O (75 мл) и EtOAc (40 мл). Добавили 2 М NaOH до pH=5 при энергичном перемешивании, органический слой удалили, а водный слой экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные EtOAc фракции промыли H2O и насыщенным раствором NaCl. Раствор разбавили равным объемом гексанов, высушили над MgSO4/активированным углем и элюировали через слой SiO2, элюируя 50% EtOAc в гексанах. Фильтрат концентрировали для получения золотистого сиропообразного вещества. Сиропообразное вещество обработали Et2O и перемешивали до образования тонкодисперсной, зернистой суспензии. Твердое вещество собрали, промыли Et2O и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,01 г, 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (d, 2Н), 7,46 (t, 2Н), 7,32 (t, 1Н), 5,49 (s, 1H), 4,00-4,08 (m, 2Н), 3,97 (br s, 2Н), 3,52 (dt, 2Н), 2,86 (m, 1Н) 1,73-1,93 (m, 4Н).Stage B: 1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-amine: To a solution of 3-oxo-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propannitrile ( 2.30 g, 12.8 mmol) in absolute EtOH (35 ml) was added phenylhydrazine hydrochloride (2.21 g, 15.3 mmol) and the mixture was refluxed until completion of the reaction, according to TLC (5 hours). The mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was partitioned into H 2 O (75 ml) and EtOAc (40 ml). 2 M NaOH was added to pH = 5 with vigorous stirring, the organic layer was removed, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2X). The combined EtOAc fractions were washed with H 2 O and saturated NaCl. The solution was diluted with an equal volume of hexanes, dried over MgSO 4 / activated carbon and eluted through a SiO 2 layer, eluting with 50% EtOAc in hexanes. The filtrate was concentrated to obtain a golden syrupy substance. The syrupy substance was treated with Et 2 O and mixed until a fine, granular suspension formed. The solid was collected, washed with Et 2 O and dried in vacuo to afford the title compound as a white solid (2.01 g, 65%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.55 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.00-4, 08 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.52 (dt, 2H), 2.86 (m, 1H) 1.73-1.93 (m, 4H).

Следующие соединения были получены по способу, использованному для получения 1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (Промежуточное соединение 189), с использованием ацетонитрила или пропионитрила на Стадии А, вместе с соответствующим сложным эфиром.The following compounds were prepared according to the method used to prepare 1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-amine (Intermediate 189) using acetonitrile or propionitrile in Step A, together with the corresponding ester.

Figure 00000209
Figure 00000209

Промежуточное соединение 199The intermediate connection 199

Figure 00000210
Figure 00000210

Фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н, 1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбаматPhenyl 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate

Стадия А: этил 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат: В 3000-мл трехгорлую колбу добавили этил 2-формил-3-оксопропаноат (100 г, 694 ммоль), затем безводный EtOH 200 марки (694 мл) для получения прозрачного желтоватого раствора. Реакционную смесь охладили на ледяной бане до 5°C, затем по каплям добавили метилгидразин (35,8 мл, 680 ммоль). При добавлении гидразина наблюдали бурную экзотерму, а температуру поддерживали ниже 12°C контролированием скорости добавления. После завершения добавления гидразина, ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе до неочищенного оранжевого маслянистого вещества. Неочищенное вещество растворили в ДХМ и повторно концентрировали, затем под высоким вакуумом в течение 2 дней для получения коричнево-оранжевого маслянистого вещества. ЖХ/МС и 1Н ЯМР показали практически чистый этил 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (106 г, 99,1%).Stage A: ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate: Ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate (100 g, 694 mmol) was added to a 3000 ml three-necked flask, then anhydrous grade 200 EtOH (694 ml) was obtained clear yellowish solution. The reaction mixture was cooled in an ice bath to 5 ° C, then methylhydrazine (35.8 ml, 680 mmol) was added dropwise. When hydrazine was added, a violent exotherm was observed, and the temperature was kept below 12 ° C. by controlling the rate of addition. After completion of the addition of hydrazine, the ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to a crude orange oily substance. The crude material was dissolved in DCM and concentrated again, then under high vacuum for 2 days to give a brown-orange oily substance. LC / MS and 1 H NMR showed substantially pure ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (106 g, 99.1%).

Стадия B: 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрил: В четырехгорлую 5-литровую кругл о донную колбу, оснащенную верхней мешалкой и капельной воронкой, загрузили LHMDS (1444 мл, 1444 ммоль) (1,0 М в ТГФ). Раствор сначала охладили на бане из ацетона и сухого льда (внутренняя температура -79°C) под азотом, затем через капельную воронку медленно добавили пропиононитрил (103 мл, 1444 ммоль). Смесь перемешивали при -80°C в течение 90 минут. Затем по каплям, через капельную воронку ввели этил 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (106 г, 688 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) (время добавления: около 45 минут; внутренняя температура при добавлении оставалась ниже -76°C). После завершения добавления, реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. На дне колбы в осадок выпало оранжевое стекловидное вещество. Органические вещества декантировали, а стекловидное вещество растворили в теплой воде. Смесь промыли эфиром (3×1000 мл). Затем pH водной фазы довели до 5 (pH-индикаторная бумага), используя концентрированную HCl и насыщенный раствор бикарбоната. Водный слой экстрагировали ДХМ (3×1000 мл). Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрила в виде маслянистого вещества янтарного цвета (92 г, 82%). МС (apci) m/z=162,1 (М-Н).Stage B: 2-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxo-propanenitrile: LHMDS (1444 ml, 1444 mmol) (1.0 M in THF). The solution was first cooled in a bath of acetone and dry ice (internal temperature -79 ° C) under nitrogen, then propiononitrile (103 ml, 1444 mmol) was slowly added through a dropping funnel. The mixture was stirred at -80 ° C for 90 minutes. Then, ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (106 g, 688 mmol) in anhydrous THF (500 ml) was introduced dropwise through a dropping funnel (addition time: about 45 minutes; the internal temperature remained below -76 when added) ° C). After complete addition, the reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature and was stirred overnight. An orange glassy substance precipitated at the bottom of the flask. The organics were decanted and the vitreous was dissolved in warm water. The mixture was washed with ether (3 × 1000 ml). Then, the pH of the aqueous phase was adjusted to 5 (pH indicator paper) using concentrated HCl and saturated bicarbonate solution. The aqueous layer was extracted with DCM (3 × 1000 ml). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give 2-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxopropanenitrile as an amber-colored oily substance (92 g, 82%). MS (apci) m / z = 162.1 (M-H).

Стадия C: 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин: В 3 л, 3-горлую кругло донную колбу загрузили 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрил (60 г, 368 ммоль), абсолютный безводный этанол (1000 мл) и фенилгидразина гидрохлорид (58 г, 404 ммоль) при комнатной температуре, для получения желтоватой суспензии. Реакционный сосуд оснастили водяным холодильником и нагревали с дефлегматором (используя колбонагреватель) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавили 1 М NaOH (1 л), а твердое вещество раздробили и собрали. Твердое вещество промыли водой и гексанами. Из фильтрата собрали вторую партию продукта, выпавшего в осадок. Объединенные твердые вещества раздробили и растерли с эфиром (500 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гексанами и высушили на воздухе под вакуумом для получения 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'H-3,4-бипиразол-5-амина (93 г, 100%).Stage C: 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipirazole-5-amine: In a 3 L, 3-necked round bottom flask, 2-methyl-3- (1 -methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxopropanenitrile (60 g, 368 mmol), absolute anhydrous ethanol (1000 ml) and phenylhydrazine hydrochloride (58 g, 404 mmol) at room temperature to obtain a yellowish suspension. The reaction vessel was equipped with a water cooler and heated with a reflux condenser (using a mantle heater) overnight. The reaction mixture was concentrated and 1 M NaOH (1 L) was added, and the solid was crushed and collected. The solid was washed with water and hexanes. A second crop of precipitated product was collected from the filtrate. The combined solids were crushed and triturated with ether (500 ml). The solid was collected by filtration, washed with hexanes and dried in air under vacuum to obtain 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4-bipyrazole-5-amine (93 g, 100%).

Стадия D: фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат: В 3 л круглодонную колбу загрузили диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4-бипиразол-5-амин (50 г, 197,4 ммоль) и EtOAc(1000 мл) для получения прозрачного коричневатого раствора. К нему одной порцией добавили NaOH (2 М, водный) (500 мл) для получения мутной смеси (водный и органический слои были прозрачными, но между слоями наблюдали осадок). Через 3 минуты медленно добавили фенил карбонохлоридат (74,29 мл, 592,2 ммоль) при комнатной температуре с экзотермой до 33°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили дополнительное количество фенил карбонохлоридата (10 мл). Через 30 минут органические вещества отделили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали in vacuo. Продукт очистили силикагелевой хроматографией (элюируя 75% этилацетата в гексанах) для получения фенил диметил-1-фенил-1Н,1Н-3,4-бипиразол-5-илкарбамата (60 г, 81,4%).Stage D: phenyl 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate: Dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- was charged into a 3 L round bottom flask 3,4-bipirazole-5-amine (50 g, 197.4 mmol) and EtOAc (1000 ml) to obtain a clear brownish solution. NaOH (2 M, aqueous) (500 ml) was added to it in one portion to obtain a cloudy mixture (the aqueous and organic layers were transparent, but a precipitate was observed between the layers). After 3 minutes, phenyl carbonochloridate (74.29 ml, 592.2 mmol) was slowly added at room temperature with an exotherm to 33 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. An additional amount of phenyl carbonochloridate (10 ml) was added. After 30 minutes, the organics were separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel chromatography (eluting with 75% ethyl acetate in hexanes) to give phenyl dimethyl-1-phenyl-1H, 1H-3,4-bipyrazol-5-ylcarbamate (60 g, 81.4%).

Промежуточное соединение 200Intermediate 200

Figure 00000211
Figure 00000211

фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбаматphenyl 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate

В 3 л круглодонную колбу загрузили диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин (50 г, 197,4 ммоль) и EtOAc (1000 мл) для получения прозрачного коричневатого раствора. К нему одной порцией добавили NaOH (2 М, водный) (500 мл) для получения мутной смеси (водный и органический слои были прозрачными, но между слоями наблюдали осадок). Через 3 минуты медленно добавили фенилкарбонохлоридат (74,29 мл, 592,2 ммоль) при комнатной температуре (температура реакционной смеси при добавлении повысилась до 33°C). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили дополнительное количество фенил карбонохлоридата (10 мл). Через 30 минут органические слои отделили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали in vacuo. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (элюируя 75% этилацетата в гексанах) для получения фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата (60 г, 81,4%).Dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazole-5-amine (50 g, 197.4 mmol) and EtOAc (1000 ml) were charged into a 3 L round bottom flask to obtain a clear brownish solution. NaOH (2 M, aqueous) (500 ml) was added to it in one portion to obtain a cloudy mixture (the aqueous and organic layers were transparent, but a precipitate was observed between the layers). After 3 minutes, phenylcarbonochloridate (74.29 ml, 592.2 mmol) was slowly added at room temperature (the temperature of the reaction mixture increased to 33 ° C upon addition). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. An additional amount of phenyl carbonochloridate (10 ml) was added. After 30 minutes, the organic layers were separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 75% ethyl acetate in hexanes) to give 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (60 g, 81.4%) )

Промежуточное соединение 201The intermediate connection 201

Figure 00000212
Figure 00000212

фенил (4-хлор-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбаматphenyl (4-chloro-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate

Стадия А: Получение фенил (3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К суспензии 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (Промежуточное соединение Р139, 169 мг, 0,832 ммоль) в EtOAc(5 мл) при 0°C добавили 2,0 М водный раствор NaOH (1,25 мл, 2,50 ммоль), затем по каплям добавили фенилкарбонохлоридат (0,178 мл, 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc и разделили фазы. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (6:1 гексаны/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (219 мг, выход 81%). МС (apci) m/z=324,1 (М+Н).Step A: Preparation of Phenyl (3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a suspension of 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Intermediate P139, 169 mg, 0.832 mmol) in EtOAc (5 ml) at 0 ° C, a 2.0 M aqueous solution of NaOH (1.25 ml, 2.50 mmol) was added, then phenylcarbonochloridate (0.178 ml, 1.41 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and the phases were separated. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (6: 1 hexanes / EtOAc) to give the title compound (219 mg, 81% yield). MS (apci) m / z = 324.1 (M + H).

Стадия В: Получение фенил (4-хлор-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору фенил 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (92 мг, 0,28 ммоль) и пиридиния 4-метилбензолсульфоната (7,2 мг, 0,028 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили N-хлорсукцинимид (42 мг, 0,31 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (9:1, гексаны/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (76 мг, выход 75%). МС (apci) m/z=358,1 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl (4-chloro-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a solution of phenyl 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (92 mg, 0.28 mmol) and pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (7.2 mg, 0.028 mmol) in DCM (2 ml) was added N-chlorosuccinimide (42 mg, 0.31 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 days, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (9: 1, hexanes / EtOAc) to give the title compound (76 mg, 75% yield). MS (apci) m / z = 358.1 (M + H).

Промежуточное соединение 202The intermediate connection 202

Figure 00000213
Figure 00000213

Фенил (3-этокси-4-фтор-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбаматPhenyl (3-ethoxy-4-fluoro-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate

Получили по способу, описанному в Примере 167, стадия B, используя фенил 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата.Received by the method described in Example 167, step B using phenyl 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate.

Промежуточное соединение 203The intermediate connection 203

Figure 00000214
Figure 00000214

Фенил (4-бром-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбаматPhenyl (4-bromo-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate

Стадия А: Получение 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на этил 2-цианоацетат, и заменяя фенилгидразином этил 3-гидразинилбензоата гидрохлорид. МС (apci) m/z=176,0 (М+Н).Step A: Preparation of 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one: Prepared according to the procedure described for Intermediate P1, replacing 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile with ethyl 2-cyanoacetate, and replacing phenylhydrazine ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride. MS (apci) m / z = 176.0 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-2-метилпропан-2-ола: Смесь 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (0,330 г, 1,88 ммоль), 2,2-диметилоксирана (0,143 г, 1,98 ммоль) и K2CO3 (0,521 г, 3,77 ммоль) в ДМА (5 мл) нагревали при 80°C в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO4. Смесь отфильтровали через слой Sid, элюируя EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения. МС (apci) m/z=248,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 1 - ((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) -2-methylpropan-2-ol: A mixture of 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3 ( 2H) -one (0.330 g, 1.88 mmol), 2,2-dimethyloxyran (0.143 g, 1.98 mmol) and K 2 CO 3 (0.521 g, 3.77 mmol) in DMA (5 ml) were heated at 80 ° C for 3 days. After cooling, the reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, and dried over MgSO 4 . The mixture was filtered through a Sid layer, eluting with EtOAc, to give the title compound. MS (apci) m / z = 248.1 (M + H).

Стадия С: Получение фенил (3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 201, Стадия А, используя 1-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-2-метилпропан-2-ол вместо 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина. МС (apci) m/z=368,1 (М+Н).Step C: Preparation of Phenyl (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: Prepared according to the procedure described for Intermediate 201, Step A, using 1 - (( 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) -2-methylpropan-2-ol instead of 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. MS (apci) m / z = 368.1 (M + H).

Стадия D: Получение фенил (4-бром-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 201, Стадия В, используя N-бромсукцинимид вместо N-хлорсукцинимида, и заменяя фенил (3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбаматом фенил 3-этокси-1-фенил-1H-пиразол-5-илкарбамат. МС (apci) m/z=446,1 (М+Н).Step D: Preparation of Phenyl (4-bromo-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: Prepared according to the procedure described for Intermediate 201, Step B, using N-bromosuccinimide instead of N-chlorosuccinimide, and replacing phenyl (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate phenyl 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-ylcarbamate. MS (apci) m / z = 446.1 (M + H).

Следующие соединение были получены по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 200, с использованием соответствующего аминопиразолового промежуточного соединения:The following compounds were prepared according to the method described for the preparation of Intermediate 200 using the corresponding aminopyrazole intermediate:

Figure 00000215
Figure 00000215

Figure 00000216
Figure 00000216

Figure 00000217
Figure 00000217

Figure 00000218
Figure 00000218

Промежуточное соединение 228The intermediate connection 228

Figure 00000219
Figure 00000219

К суспензии трет-бутил 4-((5-(феноксикарбониламино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 226, 98,5 мг, 0,200 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавили пиридиния 4-метилбензолсульфонат (PPTS) (5,03 мг, 0,020 ммоль) и N-хлорсукцинимид (40,1 мг, 0,300 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 дней. Смесь разбавили водой и CH2Cl2, органический слой отделили, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2Х). Объединенные органические фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 30-40% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (73,5 мг, выход 70%). МС (apci) m/z=527,2 (М+Н).To a suspension of tert-butyl 4 - ((5- (phenoxycarbonylamino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 226, 98.5 mg, 0.200 mmol) in DCM ( 2.0 ml) pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS) (5.03 mg, 0.020 mmol) and N-chlorosuccinimide (40.1 mg, 0.300 mmol) were added. The resulting solution was stirred at room temperature for 8 days. The mixture was diluted with water and CH 2 Cl 2 , the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2X). The combined organic fractions were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with a gradient of 30-40% EtOAc in hexanes, to give the title compound as an orange oily substance (73.5 mg, 70% yield). MS (apci) m / z = 527.2 (M + H).

Промежуточное соединение 229The intermediate connection 229

Figure 00000220
Figure 00000220

Получили из фенил 3-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (Промежуточное соединение 227), используя способ, описанный для получения трет-бутил 4-((4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)-пиперидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 228). В этом случае соединение выделили в виде белого твердого вещества (108 мг, 28%). МС (apci) m/z=344,0 (М+Н).Prepared from phenyl 3- (hydroxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 227) using the method described for the preparation of tert-butyl 4 - ((4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino ) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy) piperidin-1-carboxylate (Intermediate 228). In this case, the compound was isolated as a white solid (108 mg, 28%). MS (apci) m / z = 344.0 (M + H).

Промежуточное соединение 230The intermediate connection 230

Figure 00000221
Figure 00000221

К суспензии фенил 3-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (Промежуточное соединение 227, 100 мг, 0,323 ммоль) в CH2Cl2 (1,6 мл) добавили пиридиния 4-метилбензолсульфонат (PPTS) (8,12 мг, 0,0323 ммоль) и N-бромсукцинимид (86,3 мг, 0,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученную суспензию отфильтровали, а собранное твердое вещество быстро промыли CH2Cl2 и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (48,5 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=388,0 (М+Н).To a suspension of phenyl 3- (hydroxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 227, 100 mg, 0.323 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.6 ml) was added pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS) (8.12 mg, 0.0323 mmol) and N-bromosuccinimide (86.3 mg, 0.485 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting suspension was filtered, and the collected solid was quickly washed with CH 2 Cl 2 and dried in vacuo to afford the title compound as a white solid (48.5 mg, 39% yield). MS (apci) m / z = 388.0 (M + H).

Следующие пиразоловые промежуточные соединения были получены по способам, описанным для получения Промежуточного соединения 228, 229 или 230.The following pyrazole intermediates were prepared according to the methods described for the preparation of Intermediate 228, 229 or 230.

Figure 00000222
Figure 00000222

Figure 00000223
Figure 00000223

Figure 00000224
Figure 00000224

Промежуточное соединение 244The intermediate connection 244

Figure 00000225
Figure 00000225

Стадия А: Этил 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат: К раствору 1-аминопиридиния йодида (2,22 г, 10,0 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавили K2CO3 (1,93 г, 14,0 ммоль) и этил 3-фенилпропиолат (3,30 мл, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и вылили в холодную воду (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровали через упакованный Celite®, элюируя EtOAc и Н2О. Органический слой удалили и промыли H2O (4Х), высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное темное красно-оранжевое маслянистое вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя градиентное элюирование 10-50% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,75 г, выход 65,7%). МС (apci) m/z=267,0 (М+Н).Stage A: Ethyl 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylate: To a solution of 1-aminopyridinium iodide (2.22 g, 10.0 mmol) in DMF (20 ml) was added K 2 CO 3 (1 , 93 g, 14.0 mmol) and ethyl 3-phenylpropiolate (3.30 ml, 20.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and poured into cold water (100 ml). The mixture was stirred for 30 minutes and filtered through packaged Celite®, eluting with EtOAc and H 2 O. The organic layer was removed and washed with H 2 O (4X), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residual dark red-orange oily substance was purified by chromatography on silica using gradient elution with 10-50% EtOAc in hexanes to give the title compound as a yellow solid (1.75 g, yield 65.7%). MS (apci) m / z = 267.0 (M + H).

Стадия В: 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид: К раствору этил 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (1,72 г, 6,46 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили 2 М NaOH (16,1 мл, 32,3 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 7 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и охладили на ледяной бане. Смесь подкислили концентрированной HCl, а полученную суспензию собрали вакуумной фильтрацией. Осадок на фильтре промыли водой и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде золотистого твердого вещества (1,69 г, выход 95,2%). МС (apci) m/z=195,2 ((М+Н)-СО2).Stage B: 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride: To a solution of ethyl 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylate (1.72 g, 6.46 mmol) in EtOH (10 ml) was added 2 M NaOH (16.1 ml, 32.3 mmol) and the reaction mixture was heated with reflux condenser for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and cooled in an ice bath. The mixture was acidified with concentrated HCl, and the resulting suspension was collected by vacuum filtration. The filter cake was washed with water and dried in vacuo to give the title compound as a golden solid (1.69 g, yield 95.2%). MS (apci) m / z = 195.2 ((M + H) -CO 2 ).

Стадия С: 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин: Смесь 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (1,00 г, 3,64 ммоль) в полифосфорной кислоте (41,6 мл, 364 ммоль) нагревали при 80°С в течение 17 часов. Полученную студенистую смесь охладили до комнатной температуры и добавили ледяную воду (150мл). Смесь перемешивали до начала образования зернистой суспензии. Суспензию перенесли в воду (350 мл) и перемешивали смесь до образования тонко дисперсной зернистой суспензии. Твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией, промыли водой и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,84 г, 118%), которое использовали напрямую на следующей стадии. МС (apci) m/z=195,2 (М+Н).Stage C: 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine: A mixture of 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (1.00 g, 3.64 mmol) in polyphosphoric acid (41, 6 ml, 364 mmol) was heated at 80 ° C for 17 hours. The resulting gelatinous mixture was cooled to room temperature and ice water (150 ml) was added. The mixture was stirred until the formation of a granular suspension. The suspension was transferred to water (350 ml) and the mixture was stirred until a finely dispersed granular suspension formed. The solid was collected by vacuum filtration, washed with water and dried in vacuo to afford the title compound as an orange solid (0.84 g, 118%), which was used directly in the next step. MS (apci) m / z = 195.2 (M + H).

Стадия D: 3 -нитрозо-2-фенилпиразоло [1,5-а]пиридин: К раствору 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридина (0,84 г, 2,85 ммоль) в уксусной кислоте (2,85 мл, 51,4 ммоль) по каплям добавили NaNO2 (0,295 г, 4,28 ммоль) в воде (1,43 мл) за 10 минут (наблюдали бурное выделение пузырьков газа). Смесь перемешивали в течение 20 минут и погасили льдом. Полученную суспензию нагрели до комнатной температуры, а твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией. Собранное твердое вещество промыли водой и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде темно-зеленого твердого вещества (0,380 г, 59,6%). МС (apci) m/z=224,1 (М+Н).Stage D: 3-nitroso-2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine: To a solution of 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine (0.84 g, 2.85 mmol) in acetic acid (2.85 mL, 51.4 mmol) was dropwise added NaNO 2 (0.295 g, 4.28 mmol) in water (1.43 ml) for 10 minutes (observed vigorous effervescence). The mixture was stirred for 20 minutes and quenched with ice. The resulting suspension was warmed to room temperature, and the solid was collected by vacuum filtration. The collected solid was washed with water and dried in vacuo to afford the title compound as a dark green solid (0.380 g, 59.6%). MS (apci) m / z = 224.1 (M + H).

Стадия Е: 2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин: К смеси 3-нитрозо-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридина (0,380 г, 1,70 ммоль) и Zn пыли (0,557 г, 8,51 ммоль) в EtOH (3,81 мл) добавили концентрированную HCl (0,156 мл, 1,87 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов и охладили до комнатной температуры. Смесь разбавили MeOH, отфильтровали, a Zn осадок на фильтре промыли MeOH. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрировали, а остаток разделили в воде и ДХМ. Органический слой удалили, а водную часть обработали насыщенным раствором NaHCO3 для достижения рН=10. Смесь экстрагировали ДХМ (3Х), а объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,304 г, выход 85,5%). МС (apci) m/z=210,1 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,31 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,21 (br s, 2H).Stage E: 2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3-amine: To a mixture of 3-nitroso-2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridine (0.380 g, 1.70 mmol) and dust Zn (0.557 g, 8.51 mmol) in EtOH (3.81 ml) was added concentrated HCl (0.156 ml, 1.87 mmol). The mixture was heated with reflux condenser for 3 hours and cooled to room temperature. The mixture was diluted with MeOH, filtered, and the Zn filter cake was washed with MeOH. The combined filtrate and washings were concentrated, and the residue was separated in water and DCM. The organic layer was removed and the aqueous portion was treated with saturated NaHCO 3 solution to reach pH = 10. The mixture was extracted with DCM (3X), and the combined extracts were washed with saturated NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was dried in vacuo to afford the title compound as a brown solid (0.304 g, 85.5% yield). MS (apci) m / z = 210.1 (M + H). 1 H NMR (CDCl 3) δ 8,31 (d, 1H) , 7,91 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6.64 (t, 1H), 3.21 (br s, 2H).

Промежуточное соединение 245The intermediate connection 245

Figure 00000226
Figure 00000226

5-метил-3-фенил-1-(пиразин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-амин5-methyl-3-phenyl-1- (pyrazin-2-yl) -1 H-pyrazol-4-amine

Стадия А: 2-(5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиразин. К раствору 2-гидразинилпиразина (0,485 г, 4,40 ммоль) в НОАс (6 мл) небольшими частями за 2 минуты добавили (2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (0,765 г, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, а полученную светло-оранжевую суспензию перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Добавили EtOH (1 мл) и нагревали смесь при 60°C еще 6 часов. Полученную темно-зеленую суспензию охладили до комнатной температуры и разбавили смесь H2O (30 мл). Зеленую суспензию перемешивали в течение 1 часа, а твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией. Собранное твердое вещество промыли H2O и высушили в вакууме. Твердое вещество суспендировали в EtOH (25 мл) и добавили концентрированную HCl (500 мкл). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 20 часов, охладили до комнатной температуры и разбавили холодной H2O (75 мл). Смесь обработали 1 М NaOH до рН=7 и экстрагировали Et2O (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали. Остаточное зеленовато-желтое твердое вещество очистил на SiO2 колонке, используя поэтапное градиентное элюирование (25% CH2Cl2, 50% EtOAc/гексаны), для получения указанного в заголовке соединения в виде бирюзового твердого вещества (325 мг, 31%). МС (apci) m/z=266,1 (М+Н).Stage A: 2- (5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrazine. To a solution of 2-hydrazinylpyrazine (0.485 g, 4.40 mmol) in HOAc (6 ml) was added in small parts over 2 minutes (2- (hydroxyimino) -1-phenylbutane-1,3-dione (0.765 g, 4.00 mmol) ). The mixture was stirred for 5 minutes and the resulting light orange suspension was stirred at 60 ° C. for 6 hours. EtOH (1 ml) was added and the mixture was heated at 60 ° C. for another 6 hours. The resulting dark green suspension was cooled to room temperature. temperature and the mixture was diluted with H 2 O (30 mL). Green suspension was stirred for 1 hour and the solid was collected by vacuum filtration. The collected solids washed with H 2 O and dried in vacuo. The solid was suspended in EtOH (25 mL) and concentrated HCl (500 L). The mixture was heated at reflux for 20 hours, cooled to room temperature and diluted with cold H 2 O (75 ml) The mixture was treated with 1 M NaOH to pH = 7 and extracted with Et 2 O (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl and dried over MgSO 4. The dried solution was filtered through Packed Celite® and concentrated. The residual greenish-yellow solid was purified on an SiO 2 column using stepwise gradient elution (25% CH 2 Cl 2 , 50% EtOAc / Hexanes) to give the title compound as a turquoise solid (325 mg, 31%). MS (apci) m / z = 266.1 (M + H).

Стадия B: 5-метил-3-фенил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин. К смеси 2-(5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиразина (325 мг, 1,04 ммоль) и Zn пыли (340 мг, 5,21 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили концентрированную HCl (95,5 мкл, 1,15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем при 65°C в течение 3 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через упакованный Celite®, элюируя MeOH. Элюент концентрировали, а остаток обработали H2O и перемешали. Полученную оранжевую суспензию обработали 2 М HCl до рН=1, и экстрагировали смесь Et2O (3Х). Водную часть обработали 2 М NaOH до рН=8 и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные EtOAc экстракты промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4/активированным углем. Раствор элюировали через слой SiO2, элюируя EtOAc. Элюент концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого воскообразного вещества (33 мг, 13%). МС (esi) m/z=252,2 (М+Н).Stage B: 5-methyl-3-phenyl-1- (pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-4-amine. To a mixture of 2- (5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrazine (325 mg, 1.04 mmol) and dust Zn (340 mg, 5.21 mmol) in EtOH ( 10 ml) was added concentrated HCl (95.5 μl, 1.15 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 17 hours, then at 65 ° C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and filtered through Packed Celite®, eluting with MeOH. The eluent was concentrated and the residue was treated with H 2 O and stirred. The resulting orange suspension was treated with 2 M HCl to pH = 1, and a mixture of Et 2 O (3X) was extracted. The aqueous portion was treated with 2 M NaOH to pH = 8 and extracted with EtOAc (3X). The combined EtOAc extracts were washed with saturated NaCl and dried over MgSO 4 / activated carbon. The solution was eluted through a SiO 2 layer, eluting with EtOAc. The eluent was concentrated to obtain the title compound as a pale yellow waxy substance (33 mg, 13%). MS (esi) m / z = 252.2 (M + H).

Промежуточное соединение 246The intermediate connection 246

Figure 00000227
Figure 00000227

1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амин1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Стадия A: 1,5-диметил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол: К раствору метилгидразина (0,484 г, 10,5 ммоль) в НОАс (10 мл) небольшими частями за 5 минут добавили 2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (2,01 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 часа и охладили до комнатной температуры. К смеси добавили Et2O (50 мл) и H2O (10 мл), затем медленно добавили насыщенный раствор Na2CO3 для получения рН=8. Органический слой удалили, а водный слой экстрагировали Et2O (2Х). Объединенные органические фракции высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (1:5 EtOAc/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (1,32 г, 63%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).Stage A: 1,5-dimethyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole: To a solution of methylhydrazine (0.484 g, 10.5 mmol) in HOAc (10 ml) in small amounts over 2 minutes was added 2- (hydroxyimino) -1-phenylbutane-1,3-dione (2.01 g, 10.5 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C for 1 hour and cooled to room temperature. Et 2 O (50 ml) and H 2 O (10 ml) were added to the mixture, then a saturated solution of Na 2 CO 3 was slowly added to obtain a pH = 8. The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted with Et 2 O (2X). The combined organic fractions were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (1: 5 EtOAc / Hexanes) to give the title compound as a green solid (1.32 g, 63%). MS (apci) m / z = 202.1 (M + H).

Стадия B: 1,5-диметил-3-фенил-1 Н-пиразол-4-амин: К раствору 1,5-диметил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразола (1,32 г, 6,60 ммоль) в MeOH (50 мл) добавили Pd(OH)2 на углероде (200 мг, 20 вес.%, 0,286 ммоль) и встряхивали реакционную смесь под давлением 50 psi Н2 в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вакуумировали, продули N2, отфильтровали через слой Celite® с элюированием MeOH. Элюент концентрировали, а остаток высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (1,23 г, 100%). МС (apci) m/z - 188,1 (М+Н).Stage B: 1,5-dimethyl-3-phenyl-1 H-pyrazol-4-amine: To a solution of 1,5-dimethyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole (1.32 g, 6.60 mmol) in MeOH (50 ml) was added Pd (OH) 2 on carbon (200 mg, 20 wt.%, 0.286 mmol) and the reaction mixture was shaken under a pressure of 50 psi H 2 for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was evacuated, purged with N 2 , filtered through a Celite® pad with MeOH elution. The eluent was concentrated and the residue dried in vacuo to afford the title compound as a tan solid (1.23 g, 100%). MS (apci) m / z - 188.1 (M + H).

Промежуточное соединение 247The intermediate connection 247

Figure 00000228
Figure 00000228

1-изопропил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амин1-isopropyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Указанное в заголовке соединение получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 246, используя изопропилгидразина гидрохлорид вместо метилгидразина на Стадии A, для получения 620 мг (57%) указанного в заголовке соединения за 2 стадии. МС (apci) m/z=216,1 (М+Н).The title compound was prepared according to the procedure described for Intermediate 246 using isopropylhydrazine hydrochloride instead of methylhydrazine in Step A to give 620 mg (57%) of the title compound in 2 steps. MS (apci) m / z = 216.1 (M + H).

Промежуточное соединение 248The intermediate connection 248

Figure 00000229
Figure 00000229

5-метил-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин5-methyl-3-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-amine

Стадия A: 5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол: Указанное в заголовке соединение получили, используя (2,2,2-трифторэтил)гидразин вместо метилгидразина на Стадии А способа, описанного для получения 1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амина (Промежуточное соединение 246). Соединение выделили в виде зеленого твердого вещества (999 мг, 71%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,60-7,73 (m, 5Н), 4,70 (q, 2H), 2,27 (t, 3Н).Stage A: 5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole: The title compound was obtained using (2,2,2-trifluoroethyl) hydrazine instead of methylhydrazine in Step A of the process described for the preparation of 1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine (Intermediate 246). The compound was isolated as a green solid (999 mg, 71%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.60-7.73 (m, 5H), 4.70 (q, 2H), 2.27 (t, 3H).

Стадия B: 5-метил-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин: К смеси 5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (50 мг, 0,186 ммоль) и Zn пыли (60,7 мг, 0,929 ммоль) в EtOH (0,4 мл) добавили концентрированную HCl (17,0 мкл, 0,204 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 3 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили MeOH, и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток разбавили в воде. Водную смесь обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 до достижения рН=10. Смесь экстрагировали ДХМ (3Х), а объединенные экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (47,1 мг, выход 99,4%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).Stage B: 5-methyl-3-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-amine: To a mixture of 5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1- (2, 2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole (50 mg, 0.186 mmol) and dust Zn (60.7 mg, 0.929 mmol) in EtOH (0.4 ml) was added concentrated HCl (17.0 μl, 0.204 mmol) and heated the mixture with a reflux condenser for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and diluted with MeOH, and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was diluted in water. The aqueous mixture was treated with saturated NaHCO 3 solution until a pH of 10 was reached. The mixture was extracted with DCM (3X), and the combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a yellow oily substance (47.1 mg, 99.4% yield). MS (apci) m / z = 256.1 (M + H).

Промежуточное соединение 249The intermediate connection 249

Figure 00000230
Figure 00000230

1-этил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амин1-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Стадия A: 1 -этил-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1 Н-пиразол: Указанное в заголовке соединение получили по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 246, используя этилгидразина оксалат вместо метилгидразина на Стадии А. 1-Этил-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол выделили в виде зеленого маслянистого вещества (288 мг, 26%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,19 (d, 2Н), 7,46-7,50 (m, 3Н), 4,15 (q, 2Н), 2,43 (s, 3Н), 1,50 (t, 3Н). Получили также неосновной региоизомер, 1-этил-3-метил-4-нитрозо-5-фенил-1Н-пиразол, в виде голубовато-зеленого твердого вещества (165 мг, 15%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,71 (dd, 2Н), 7,59 (m, 3Н), 4,17 (q, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,51 (t, 3Н).Step A: 1-ethyl-5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1 H-pyrazole: The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of Intermediate 246, using ethyl hydrazine oxalate instead of methyl hydrazine in Step A. 1- Ethyl 5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole was isolated as a green oily substance (288 mg, 26%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.19 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1, 50 (t, 3H). A non-basic regioisomer, 1-ethyl-3-methyl-4-nitroso-5-phenyl-1H-pyrazole, was also obtained as a bluish-green solid (165 mg, 15%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.71 (dd, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.17 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (t, 3H).

Стадия B: 1-этил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амин: Получили по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 248, используя 1-этил-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол на Стадии В. Указанное в заголовке соединение выделили в виде светло-пурпурного твердого вещества (281 мг, 104%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).Stage B: 1-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-amine: Received according to the method described for the preparation of Intermediate 248 using 1-ethyl-5-methyl-4-nitroso-3-phenyl -1H-pyrazole in Step B. The title compound was isolated as a light purple solid (281 mg, 104%). MS (apci) m / z = 202.1 (M + H).

Промежуточное соединение 250The intermediate connection 250

Figure 00000231
Figure 00000231

1-этил-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-амин1-ethyl-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Получили по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 249, используя 1-этил-3-метил-4-нитрозо-5-фенил-1Н-пиразол на Стадии A. Указанное в заголовке соединение получили по Стадии B. Это соединение выделили в виде бесцветного маслянистого вещества (82,4 мг, 52,5%) после очистки обращенно-фазовой хроматографией. МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).Obtained by the method described for Preparation of Intermediate 249 using 1-ethyl-3-methyl-4-nitroso-5-phenyl-1H-pyrazole in Step A. The title compound was obtained in Step B. This compound was isolated as a colorless oily substance (82.4 mg, 52.5%) after purification by reverse phase chromatography. MS (apci) m / z = 202.1 (M + H).

Промежуточное соединение 251The intermediate connection 251

Figure 00000232
Figure 00000232

1-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин1-methyl-5-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-amine

Стадия А: 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион: Раствор 4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона (5,00 г, 23,1 ммоль) в НОАс (46,3 мл) охладили до 10°C и добавили нитрит натрия (1,84 г, 26,6 ммоль) в воде (6,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут и разбавили H2O (150 мл). Смесь экстрагировали Et2O 3), а объединенные органические фракции осторожно промыли насыщенным раствором NaHCO3 до рН=9. Et2O раствор промыли H2O и насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого пенистого вещества (4,21 г, выход 74,2%). МС (apci) m/z=244,1 (М-Н).Stage A: 4,4,4-trifluoro-2- (hydroxyimino) -1-phenylbutane-1,3-dione: Solution of 4,4,4-trifluoro-1-phenylbutane-1,3-dione (5.00 g , 23.1 mmol) in HOAc (46.3 ml) was cooled to 10 ° C and sodium nitrite (1.84 g, 26.6 mmol) in water (6.0 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and diluted with H 2 O (150 ml). The mixture was extracted with Et 2 O 3), and the combined organic fractions were washed carefully with saturated NaHCO 3 solution to pH = 9. The Et 2 O solution was washed with H 2 O and saturated NaCl and dried over MgSO 4 . The dried solution was filtered and concentrated to obtain the title compound as a yellow foamy substance (4.21 g, yield 74.2%). MS (apci) m / z = 244.1 (M-H).

Стадия B: 4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол: Раствор гидразина моногидрата (0,204 г, 4,08 ммоль) в EtOH (5 мл) охладили до 0°C и добавили 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (1,00 г, 4,08 ммоль) в EtOH (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавили избыток порошкообразного MgSO4 и нагревали смесь при 60°C в течение 16 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (78,7 мг, 8,0%), которое использовали напрямую на следующей стадии. МС (apci) m/z=240,0 (М-Н).Stage B: 4-nitroso-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole: A solution of hydrazine monohydrate (0.204 g, 4.08 mmol) in EtOH (5 ml) was cooled to 0 ° C and 4.4 was added. 4-trifluoro-2- (hydroxyimino) -1-phenylbutane-1,3-dione (1.00 g, 4.08 mmol) in EtOH (15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, an excess of powdered MgSO 4 was added, and the mixture was heated at 60 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to give the crude title compound as a green solid (78.7 mg, 8.0%), which was used directly in the next step. MS (apci) m / z = 240.0 (M-H).

Стадия C: 1-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин: К раствору 4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола (78,7 мг, 0,326 ммоль) в ДМФ (1,6 мл) добавили NaH (14,4 мг, 0,359 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь обработали метилйодидом (40,6 мкл, 0,653 ммоль) и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиентное элюирование 20-100% ацетонитрила в воде, для получения светло-голубого твердого вещества (40,2 мг). Твердое вещество растворили в EtOH (0,35 мл) и подвергли восстановлению, описанному на Стадии B получения 5-метил-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина (Промежуточное соединение 248). Указанное в заголовке соединение получили в виде белого твердого вещества (25,1 мг, 66,1%).Stage C: 1-methyl-5-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-amine: To a solution of 4-nitroso-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole (78.7 mg, 0.326 mmol) in DMF (1.6 ml) was added NaH (14.4 mg, 0.359 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was treated with methyl iodide (40.6 μl, 0.653 mmol) and stirred for 17 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase HPLC using gradient elution with 20-100% acetonitrile in water to give a light blue solid (40.2 mg). The solid was dissolved in EtOH (0.35 ml) and subjected to the reduction described in Step B for the preparation of 5-methyl-3-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazole-4-amine (Intermediate 248). The title compound was obtained as a white solid (25.1 mg, 66.1%).

Промежуточное соединение 252The intermediate connection 252

Figure 00000233
Figure 00000233

1-метил-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин1-methyl-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-amine

Стадия А: 1-метил-4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол. К раствору метилгидразина (0,214 мл, 4,08 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (Промежуточное соединение 251, Стадия A; 1,00 г, 4,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавили избыток MgSO4. Смесь перемешивали при 60°C в течение 48 часов и охладили при комнатной температуре. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали до зеленого остатка. Остаток очистили силикагелевой хроматографией, используя для элюирования градиент 10-30% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (482 мг, 46%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,89 (d, 2Н), 7,45-7,52 (m, 3Н), 4,15 (s, 3Н).Stage A: 1-methyl-4-nitroso-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole. To a solution of methylhydrazine (0.214 ml, 4.08 mmol) in EtOH (20 ml) was added 4,4,4-trifluoro-2- (hydroxyimino) -1-phenylbutane-1,3-dione (Intermediate 251, Step A; 1.00 g, 4.079 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and an excess of MgSO 4 was added. The mixture was stirred at 60 ° C for 48 hours and cooled at room temperature. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to a green residue. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 10-30% EtOAc in hexanes to elute to afford the title compound as a green solid (482 mg, 46%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.89 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 4.15 (s, 3H).

Стадия B: 1-метил-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин. Получили из 1-метил-4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 248, Стадия В. Указанное в заголовке соединение получили в виде белого твердого вещества (309 мг, 68%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,65 (d, 2Н), 7,45 (t, 2Н), 7,35 (t, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,52 (br s, 2Н).Stage B: 1-methyl-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-amine. Prepared from 1-methyl-4-nitroso-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole according to the method described for Preparation of Intermediate 248, Step B. The title compound was obtained as a white solid (309 mg, 68%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.65 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br s , 2H).

Получение U-1Getting U-1

Figure 00000234
Figure 00000234

1-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl ) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 1, заменяя транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В) на (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) и используя Промежуточное соединение Р203. МС (apci) m/z - 630,1 (М+Н).Obtained by the method of Example 1, replacing trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) with (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2 -methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) and using Intermediate P203. MS (apci) m / z - 630.1 (M + H).

Получение U-2Getting U-2

Figure 00000235
Figure 00000235

1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3 , 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 1, заменяя транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В) на (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) и используя Промежуточное соединение Р211. MC (apci) m/z=644,4 (М+Н).Obtained by the method of Example 1, replacing trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) with (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2 -methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) and using Intermediate P211. MS (apci) m / z = 644.4 (M + H).

Синтетические ПримерыSynthetic Examples

Пример 1Example 1

Figure 00000236
Figure 00000236

1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина1- (3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea

Стадия A: Получение фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата: К раствору 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (Таблица 1; 200,0 мг, 0,9290 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавили 2 М водный раствор NaOH (0,9290 мл, 1,858 ммоль), затем фенилхлорформиат (0,1632 мл, 1,301 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем разделили фазы. Органическую фазу промыли H2O (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде коричневого кристаллического вещества (320 мг, выход 103%). МС (apci) m/z=336,1 (М+Н).Step A: Preparation of 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl-carbamate: To a solution of 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 200.0 mg , 0.9290 mmol) in EtOAc (10 ml) was added a 2 M aqueous NaOH solution (0.9290 ml, 1.858 mmol), then phenyl chloroformate (0.1632 ml, 1.301 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the phases were separated. The organic phase was washed with H 2 O (10 ml), brine (10 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product as a brown crystalline substance (320 mg, 103% yield). MS (apci) m / z = 336.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевины: К раствору транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение В, 30,0 мг, 0,102 ммоль) и ДИЭА (0,0535 мл, 0,307 ммоль) в ДМА (1 мл) добавили фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (34,3 мг, 0,102 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-60% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (38 мг, выход 81%). МС (apci) m/z=462,2 (М+Н).Stage B: Preparation of 1- (3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea: K a solution of trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B, 30.0 mg, 0.102 mmol) and DIEA (0.0535 ml, 0.307 mmol) in DMA (1 ml) was added phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (34.3 mg, 0.102 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-60% acetonitrile in water, to obtain the product as a tan solid (38 mg, 81% yield). MS (apci) m / z = 462.2 (M + H).

Соединения в Таблице 4 были получены по способу Примера 1, с использованием соответствующих исходных материалов.The compounds in Table 4 were obtained by the method of Example 1, using the appropriate starting materials.

Figure 00000237
Figure 00000237

Figure 00000238
Figure 00000238

Figure 00000239
Figure 00000239

Figure 00000240
Figure 00000240

Пример 20Example 20

Figure 00000241
Figure 00000241

Стадия А: Получение 4-нитрофенил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: К суспензии транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение В; 0,180 г, 0,614 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавили триэтиламин (0,428 мл, 3,07 ммоль), затем по каплям добавили раствор 4-нитрофенилкарбонохлоридата (0,136 г, 0,675 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавили насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения неочищенного промежуточного соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (apci) m/z=386,2 (М+Н).Stage A: Preparation of 4-nitrophenyl trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a suspension of trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B; 0.180 g, 0.614 mmol) in DCM (3 ml) at 0 ° C, triethylamine (0.428 ml, 3.07 mmol) was added, then a solution of 4-nitrophenylcarbonochloridate (0.136 g, 0.675 mmol) in DCM (0.5 ml) was added dropwise. . The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with saturated NaHCO 3 solution (30 ml) and extracted with DCM (3 × 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain the crude intermediate, which was used in the next step without purification. MS (apci) m / z = 386.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 4-нитрофенил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (80 мг, 0,21 ммоль) в ДХЭ (1 мл) добавили 1-метил-1H-пиразол-5-амин (Таблица 1; 24 мг, 0,25 ммоль), затем ДИЭА (0,15 мл, 0,83 ммоль). Смесь нагревали при 55°С в течение 18 часов, затем разбавили 1 мл ДХМ, промыли насыщенным раствором бикарбоната (2×1 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-45% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке продукта (10 мг, выход 14%). МС (apci) m/z=344,2 (М+Н).Step B: Preparation of 1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of 4-nitrophenyl trans- 1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (80 mg, 0.21 mmol) in DCE (1 ml) was added 1-methyl-1H-pyrazole-5-amine (Table 1; 24 mg, 0 , 25 mmol), then DIEA (0.15 ml, 0.83 mmol). The mixture was heated at 55 ° C for 18 hours, then diluted with 1 ml of DCM, washed with saturated bicarbonate solution (2 × 1 ml) and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-45% acetonitrile in water to obtain the title product (10 mg, 14% yield). MS (apci) m / z = 344.2 (M + H).

Пример 21Example 21

Figure 00000242
Figure 00000242

К CHCl3 (0,5 мл) суспензии 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина (Таблица 1; 45,2 мг, 0,227 ммоль) добавили ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (40,4 мг, 0,227 ммоль), затем ДИЭА (0,158 мл, 0,908 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, к реакционной смеси одной порцией добавили транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амин (Получение В, 50,0 мг, 0,227 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-68% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, выход 67%). МС (apci) m/z=462,1 (М+Н).To CHCl 3 (0.5 ml) of a suspension of 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine (Table 1; 45.2 mg, 0.227 mmol) was added di (1H-imidazole- 1-yl) methanethione (40.4 mg, 0.227 mmol), then DIEA (0.158 ml, 0.908 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine was added to the reaction mixture in one portion (Preparation B, 50.0 mg, 0.227 mmol). After 2 hours, the reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-68% acetonitrile in water to obtain the title product as a white solid (70 mg, 67% yield). MS (apci) m / z = 462.1 (M + H).

Пример 22Example 22

Figure 00000243
Figure 00000243

Раствор 2-(3-фторфенил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина (Промежуточное соединение Р3; 25,0 мг, 0,115 ммоль) в ДХМ (575 мкл, 0,115 ммоль) обработали 1,1'-карбонилдиимидазолом (18,7 мг, 0,115 ммоль) и ТЭА (32,1 мкл, 0,230 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, добавили транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В, 33,7 мг, 0,115 ммоль), затем ТЭА (64,2 мкл, 0,460 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, неочищенную реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-100% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного маслянистого вещества (17,6 мг, выход 33,0%). МС (apci) m/z=464,1 (М+Н).A solution of 2- (3-fluorophenyl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine (Intermediate P3; 25.0 mg, 0.115 mmol) in DCM (575 μl, 0.115 mmol) was treated 1 , 1'-carbonyldiimidazole (18.7 mg, 0.115 mmol) and TEA (32.1 μl, 0.230 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added (Preparation B, 33.7 mg, 0.115 mmol), then TEA (64.2 μl, 0.460 mmol). After stirring at room temperature for 30 minutes, the crude reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-100% acetonitrile in water to obtain the title compound as a clear oily substance (17.6 mg, yield 33, 0%). MS (apci) m / z = 464.1 (M + H).

Соединения в Таблице 5 были получены по способу Примера 22, с использованием соответствующих исходных материалов. Время превращения для активированного промежуточного соединения с 1,1'-карбонилдиимидазолом варьировалось, и его контролировали отбором аликвоты и погашением в МеОН. Для контролирования полного превращения в метилкарбамат использовали анализ ЖХМС (от 30 минут до 16 часов).The compounds in Table 5 were obtained by the method of Example 22, using the appropriate starting materials. The conversion time for the activated intermediate with 1,1'-carbonyldiimidazole was varied, and it was controlled by aliquot selection and quenching in MeOH. LCMS analysis (30 minutes to 16 hours) was used to control the complete conversion to methyl carbamate.

Figure 00000244
Figure 00000244

Figure 00000245
Figure 00000245

Figure 00000246
Figure 00000246

Пример 38Example 38

Figure 00000247
Figure 00000247

Стадия А: Получение транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-карбоксилата: К раствору (Е)-этил 3-(пиридин-4-ил)акрилата (200 мг, 1,13 ммоль) в ДХМ (10 мл), охлажденному до 0°С, последовательно одной частью добавили ТФК (0,017 мл, 0,226 ммоль), затем по каплям добавили 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение С, 278 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь погасили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), фазы разделили, а водный слой экстрагировали ДХМ (15 мл). Объединенные органические фазы высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 5% МеОН в ДХМ, для получения продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (276 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=279,2 (М+Н).Stage A: Preparation of trans-ethyl 1- (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-carboxylate: To a solution of (E) -ethyl 3- (pyridin-4-yl) acrylate (200 mg 1.13 mmol) in DCM (10 ml), cooled to 0 ° C, TFA (0.017 ml, 0.226 mmol) was successively added in one part, then 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - (( trimethylsilyl) methyl) ethanamine (Preparation C, 278 mg, 1.35 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was quenched with saturated NaHCO 3 solution (10 ml), the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (15 ml). The combined organic phases were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0 to 5% MeOH in DCM, to give the product as a colorless oily substance (276 mg, 88% yield). MS (apci) m / z = 279.2 (M + H).

Стадия В: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-карбоксилата лития: К раствору транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-карбоксилата (276 мг, 0,992 ммоль) в ТГФ (6 мл) и MeOH (3 мл) добавили 2 М водный раствор LiOH (0,496 мл, 0,992 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а полученный белый осадок собрали вакуумной фильтрацией, промыли Et2O и высушили на воздухе. Фильтрат концентрировали до желтого твердого вещества, растерли с MeOH (1 мл), отфильтровали, а белое твердое вещество промыли Et2O и высушили на воздухе. Две порции твердого вещества объединили для получения продукта в виде белого твердого вещества (197 мг, выход 88%). 1H ЯМР (d6-ДМСО) δ 8,37-8,39 (m, 2Н), 7,26-7,28 (m, 2Н), 3,36-3,43 (m, 3Н), 3,24 (s, 3Н), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,41-2,68 (m, 6Н).Stage B: Preparation of trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-carboxylate lithium: To a solution of trans-ethyl 1- (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4- il) pyrrolidine-3-carboxylate (276 mg, 0.992 mmol) in THF (6 ml) and MeOH (3 ml) was added a 2 M aqueous solution of LiOH (0.496 ml, 0.992 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the resulting white precipitate was collected by vacuum filtration, washed with Et 2 O and dried in air. The filtrate was concentrated to a yellow solid, triturated with MeOH (1 ml), filtered, and the white solid was washed with Et 2 O and dried in air. Two servings of a solid were combined to give the product as a white solid (197 mg, 88% yield). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.37-8.39 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 3H), 3 24 (s, 3H); 2.75-2.86 (m, 1H); 2.41-2.68 (m, 6H).

Стадия С: Получение бензил транс-1 -(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата: К суспензии транс-1-(2-метоксиэтил)-4-пиридин-4-ил)пирролидин-3-карбоксилата лития (25 мг, 0,098 ммоль) в толуоле (1,8 мл) и ДМФ (0,2 мл) последовательно добавили ДИЭА (0,034 мл, 0,20 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,029 мл, 0,14 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем нагревали с дефлегматором в течение 10 минут. Ввели бензиловый спирт (100 мг, 0,98 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 17 часов. Реакционную смесь напрямую очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ, для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (11 мг, выход 32%). МС (apci) m/z=356,1 (М+Н).Stage C: Obtaining benzyl trans-1 - (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a suspension of trans-1- (2-methoxyethyl) -4-pyridin-4-yl) Lithium pyrrolidine-3-carboxylate (25 mg, 0.098 mmol) in toluene (1.8 ml) and DMF (0.2 ml) were added successively DIEA (0.034 ml, 0.20 mmol) and diphenylphosphorylazide (0.029 ml, 0.14) mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then heated with reflux condenser for 10 minutes. Benzyl alcohol (100 mg, 0.98 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed for 17 hours. The reaction mixture was directly purified by silica column chromatography eluting with 0-10% MeOH in DCM to give the product as a yellow oily substance (11 mg, 32% yield). MS (apci) m / z = 356.1 (M + H).

Стадия D: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетата): Раствор бензил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (11 мг, 0,031 ммоль) в ТФК (1 мл) нагревали в закрытой пробирке при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь перенесли в EtOH (5 мл) и концентрировали для получения неочищенного продукта в виде коричневого маслянистого вещества, которое использовали напрямую на Стадии F, предположив количественный выход. МС (apci) m/z=222,1 (М+Н).Stage D: Preparation of trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-amine bis (2,2,2-trifluoroacetate): Benzyl trans-1- (2-methoxyethyl) solution -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (11 mg, 0.031 mmol) in TFA (1 ml) was heated in a closed tube at 60 ° C for 18 hours. The reaction mixture was transferred to EtOH (5 ml) and concentrated to obtain the crude product as a brown oily substance, which was used directly in Step F, assuming a quantitative yield. MS (apci) m / z = 222.1 (M + H).

Стадия Е: Получение фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата: Суспензию 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3 -амина (Таблица 1; 100 мг, 0,50 ммоль) в EtOAc (2,0 мл) и 2М водном NaOH (0,50 мл, 1,0 ммоль) по каплям обработали фенилкарбонохлоридатом (0,088 мл, 0,70 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разделили на фазы, а органическую фазу промыли водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения продукта (160 мг, выход 100%). МС (apci) m/z=320,1 (М+Н).Step E: Preparation of Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate: Suspension of 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine ( Table 1; 100 mg, 0.50 mmol) in EtOAc (2.0 ml) and 2M aqueous NaOH (0.50 ml, 1.0 mmol) were dropwise treated with phenyl carbonochloride (0.088 ml, 0.70 mmol) and stirred in for 16 hours at room temperature. Then the reaction mixture was separated into phases, and the organic phase was washed with water (5 ml) and brine (5 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain the product (160 mg, 100% yield). MS (apci) m / z = 320.1 (M + H).

Стадия F: Получение 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-етрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: Получили по способу, описанному в Примере 1, заменяя фенил 3-трет-бутил-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на Стадии В на фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат, и заменяя отранс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид на Стадии В на транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетат), для получения конечного продукта в виде белого твердого вещества (6,0 мг, выход 42%). МС (apci) m/z=447,2 (М+Н).Step F: Preparation of 1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-etrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea: Obtained by the method described in Example 1, replacing phenyl 3-tert-butyl-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate in Stage B with phenyl 2-phenyl-2,4,5 , 6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate, and replacing otrans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride in Step B with trans-1- (2-methoxyethyl) -4- ( pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-amine bis (2,2,2-trifluoroacetate), to obtain the final product as a white solid (6.0 mg, yield d 42%). MS (apci) m / z = 447.2 (M + H).

Пример 39Example 39

Figure 00000248
Figure 00000248

транс-1-(4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевинаtrans-1- (4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3- sludge) urea

Стадия А: Получение транс-трет-бутил 3-(3-фторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилата: К суспензии транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (приобрели у компании ChemImpex; 100 мг, 0,32 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавили триэтиламин (180 мкл, 1,29 ммоль), затем дифенилфосфорилазид (98 мкл, 0,45 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревали с дефлегматором в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь обработали 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амином (Таблица 1; 193 мг, 0,97 ммоль) и перемешивали при нагревании с дефлегматором в течение 15 часов. Охлажденную смесь разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% MeOH в ДХМ, затем 5% MeOH в ДХМ, для получения продукта в виде коричневого смолянистого вещества. Анализ ЖХМС смолянистого вещества показал, что оно представляет собой приблизительно 2:1 смесь заданного продукта и исходного материала, симметричной мочевины 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина (по ЖХМС). Смесь использовали непосредственно на следующей стадии. МС (apci) m/z=506,2 (М+Н).Stage A: Obtaining trans-tert-butyl 3- (3-fluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1 -carboxylate: To a suspension of trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (purchased from ChemImpex; 100 mg, 0.32 mmol) in anhydrous toluene (2 ml) was added triethylamine (180 μl, 1.29 mmol), then diphenylphosphoryl azide (98 μl, 0.45 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour, and then heated with reflux condenser for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was treated with 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole-3-amine (Table 1; 193 mg, 0.97 mmol) and stirred under reflux for 15 hours. The cooled mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and EtOAc (20 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 1% MeOH in DCM, then 5% MeOH in DCM, to give the product as a brown gum. LCMS analysis of the resinous substance showed that it is an approximately 2: 1 mixture of the desired product and the starting material, symmetric urea of 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine (according to LCMS). The mixture was used directly in the next step. MS (apci) m / z = 506.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(транс-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К смеси, выделенной на Стадии А (90 мг, 0,18 ммоль), в CH2Cl2 (8 мл) добавили ТФК (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрировали, а остаток разделили между 1 н. NaOH (20 мл) и CH2Cl2 (20 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4 и концентрировали для получения коричневого смолянистого вещества. В результате очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 2% MeOH в ДХМ до 10% MeOH/CH2Cl2/0,1% 7 н. NH3/MeOH, получили продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (31 мг, выход 43%). МС (apci) m/z=406,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 1- (trans-4- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: TFA (2 ml) was added to the mixture isolated in Step A (90 mg, 0.18 mmol) in CH 2 Cl 2 (8 ml). The solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated, and the residue was divided between 1 N. NaOH (20 ml) and CH 2 Cl 2 (20 ml). The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 10 ml), and the combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to obtain a brown gum. As a result of purification by column chromatography on silica, eluting from 2% MeOH in DCM to 10% MeOH / CH 2 Cl 2 / 0.1% 7 N NH 3 / MeOH, the product was obtained as a pale yellow solid (31 mg, 43% yield). MS (apci) m / z = 406.1 (M + H).

Стадия С: Получение транс-1-(4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К раствору 1-(транс-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]-пиразол-3-ил)мочевины (31 мг, 0,076 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл) добавили 1-бром-2-метоксиэтан (9,1 мкл, 0,09 ммоль), затем ДИЭА (40 мкл, 0,23 ммоль). Смесь нагрели до 60°C и перемешивали в течение 15 часов. Охлажденную смесь разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и EtOAc(10 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (5×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% MeOH/CH2Cl2, для получения продукта в виде бесцветного стекловидного вещества (14 мг, выход 40%). МС (apci) m/z=464,1 (М+Н).Stage C: Obtaining trans-1- (4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea: To a solution of 1- (trans-4- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea (31 mg, 0.076 mmol) in anhydrous DMF (1 ml) was added 1-bromo-2-methoxyethane (9.1 μl, 0.09 mmol), then DIEA (40 μl, 0.23 mmol ) The mixture was heated to 60 ° C and stirred for 15 hours. The cooled mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and EtOAc (10 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with water (5 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 2.5% MeOH / CH 2 Cl 2 to give the product as a colorless glassy substance (14 mg, 40% yield). MS (apci) m / z = 464.1 (M + H).

Пример 40Example 40

Figure 00000249
Figure 00000249

транс-1-(4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевинаtrans-1- (4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 39, заменяя 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амином (Таблица 1) 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин на Стадии А. МС (apci) m/z=466,2 (М+Н).Obtained by the method described for Example 39, replacing 3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine (Table 1) 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine in Stage A. MS (apci) m / z = 466.2 (M + H).

Пример 41Example 41

Figure 00000250
Figure 00000250

транс-1-(4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевинаtrans-1- (4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способам, описанным для Примера 39, заменяя транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислотой транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. МС (apci) m/z=466,2 (М+Н).Obtained by the methods described for Example 39, replacing trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid with trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m / z = 466.2 (M + H).

Пример 42Example 42

Figure 00000251
Figure 00000251

транс-1-(4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевинаtrans-1- (4- (3-chlorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способам, описанным для Примера 40, заменяя транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислотой транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. МС (apci) m/z=482,1 (М+Н).Obtained by the methods described for Example 40, replacing trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid with trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m / z = 482.1 (M + H).

Пример 43Example 43

Figure 00000252
Figure 00000252

транс-1-(4-(2-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3 -изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевинаtrans-1- (4- (2-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способам, описанным для Примера 40, заменяя транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислотой транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. МС (apci) m/z=466,2 (М+Н).Obtained by the methods described for Example 40, replacing trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid with trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m / z = 466.2 (M + H).

Пример 44Example 44

Figure 00000253
Figure 00000253

транс-1-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-4-(тиофен-2-ил)пирролидин-3-ил)мочевинаtrans-1- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (1- (2-methoxyethyl) -4- (thiophen-2-yl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способам, описанным для Примера 40, заменяя транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(тиофен-2-ил)пирролидин-3-карбоновой кислотой транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. МС (apci) m/z=454,1 (М+Н).Received by the methods described for Example 40, replacing trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (thiophen-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid with trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3- fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m / z = 454.1 (M + H).

Пример 45Example 45

Figure 00000254
Figure 00000254

1-((3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4, 5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение (Е)-метил 3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)акрилата: Раствор метил (трифенил-фосфоранилиден)ацетата (2,61 г, 7,80 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) охладили до 0°С, а затем по каплям добавили раствор 2,4-диметилтиазол-5-карбоксальдегида (приобретенного у компании Maybridge, 1,00 г, 7,08 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл) за период 15 минут. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. После удаления растворителя под пониженным давлением, полученный желтоватый твердый остаток растворили в CH2Cl2 и очистили силикагелевой флэш-хроматографией, элюируя 15% EtOAc в гексанах, для получения продукта в виде белого порошка (1,32 г, выход 94,5%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,73 (d, J=15,62 Гц, 1Н), 6,07 (d, J=15,62 Гц, 1Н), 3,71 (s, 3Н, ОСН3), 2,63 (s, 3Н, СН3), 2,42 (s, 3Н, СН3). МС (apci) m/z=198 (М+Н).Step A: Preparation of (E) -methyl 3- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) acrylate: Solution of methyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (2.61 g, 7.80 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml) was cooled to 0 ° C, and then a solution of 2,4-dimethylthiazole-5-carboxaldehyde (purchased from Maybridge, 1.00 g, 7.08 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (10 ml) was added dropwise period of 15 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the resulting yellowish solid was dissolved in CH 2 Cl 2 and purified by flash silica gel chromatography eluting with 15% EtOAc in hexanes to give the product as a white powder (1.32 g, yield 94.5%) . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (d, J = 15.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 15.62 Hz, 1H), 3.71 ( s, 3H, OCH 3 ), 2.63 (s, 3H, CH 3 ), 2.42 (s, 3H, CH 3 ). MS (apci) m / z = 198 (M + H).

Стадия В: Получение (3,4-транс)-метил 4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-карбоксилата: Раствор (Е)-метил 3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)акрилата (200 мг, 1,01 ммоль) и ТФК (7,81 мкл, 0,101 ммоль) в толуоле (15 мл) охладили на ледяной бане, затем по каплям добавили раствор 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина (312 мг, 1,52 ммоль) в толуоле (15 мл). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь промыли насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл) и водой (2×25 мл), высушили при помощи Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-50% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде прозрачного маслянистого вещества (43 мг, выход 14%). МС (apci) m/z=299,1 (М+Н).Step B: Preparation of (3,4-trans) -methyl 4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine-3-carboxylate: Solution of (E) -methyl 3- (2 , 4-dimethylthiazol-5-yl) acrylate (200 mg, 1.01 mmol) and TFA (7.81 μl, 0.101 mmol) in toluene (15 ml) were cooled in an ice bath, then a solution of 2-methoxy- was added dropwise. N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine (312 mg, 1.52 mmol) in toluene (15 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and was stirred for 3 days. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO 3 solution (25 ml) and water (2 × 25 ml), dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile in water, to obtain the product as a clear oily substance (43 mg, 14% yield). MS (apci) m / z = 299.1 (M + H).

Стадия С: Получение (3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-карбоновой кислоты: К раствору (3,4-транс)-метил 4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-карбоксилата (41 мг, 0,14 ммоль) в смесевой системе растворителей 2:2:1 ТГФ/МеОН/вода (0,7 мл) добавили LiOH-H2O (17 мг, 0,41 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя, твердый остаток растворили в воде (0,2 мл) и подкислили 1 н. раствором HCl до рН 4-5. Смесь напрямую очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя от 5 до 33% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде прозрачного маслянистого вещества (30 мг, выход 77%). МС (apci) m/z=285,1 (М+Н).Stage C: Preparation of (3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid: To a solution of (3,4-trans) - methyl 4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine-3-carboxylate (41 mg, 0.14 mmol) in a 2: 2: 1 mixed solvent system THF / MeOH / water (0.7 ml) LiOH-H 2 O (17 mg, 0.41 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After removing the solvent, the solid residue was dissolved in water (0.2 ml) and acidified with 1 N. HCl solution to pH 4-5. The mixture was directly purified by reverse phase chromatography, eluting with 5 to 33% acetonitrile in water, to obtain the product as a clear oily substance (30 mg, 77% yield). MS (apci) m / z = 285.1 (M + H).

Стадия D: Получение бензил (3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата: К мутному раствору (3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (25,6 мг, 0,09 ммоль) в толуоле (0,9 мл) добавили ТЭА (31 мкл, 0,22 ммоль), затем дифенилфосфоразидат (27 мкл, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем при 100°C в течение 1 часа. Добавили бензиловый спирт (19 мкл, 0,18 ммоль) и нагревали смесь при 100°C в течение 18 часов. После охлаждения смесь разбавили EtOAc (2 мл), промыли водой (2×1 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя от 5 до 60% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде желтоватого маслянистого вещества (18 мг, выход 51%). МС (apci) m/z=390,1 (М+Н).Stage D: Obtaining benzyl (3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a turbid solution (3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (25.6 mg, 0.09 mmol) in toluene (0.9 ml) was added TEA ( 31 μl, 0.22 mmol), then diphenylphosphorazidate (27 μl, 0.13 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then at 100 ° C for 1 hour. Benzyl alcohol (19 μl, 0.18 mmol) was added and the mixture was heated at 100 ° C for 18 hours. After cooling, the mixture was diluted with EtOAc (2 ml), washed with water (2 × 1 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude residue was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5 to 60% acetonitrile in water, to obtain the product as a yellowish oily substance (18 mg, 51% yield). MS (apci) m / z = 390.1 (M + H).

Стадия Е: Получение (3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетата): Раствор бензил (3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата (18,0 мг, 0,0462 ммоль) в ТФК (178 мкл, 2,31 ммоль) нагревали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили толуолом/EtOH и концентрировали. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-38% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде бесцветного стекловидного вещества (14 мг, выход 63%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).Step E: Preparation of (3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine bis (2,2,2-trifluoroacetate): Solution benzyl (3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (18.0 mg, 0.0462 mmol) in TFA (178 μl, 2.31 mmol) was heated at 60 ° C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with toluene / EtOH and concentrated. The crude material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-38% acetonitrile in water to obtain the product as a colorless glassy substance (14 mg, 63% yield). MS (apci) m / z = 256.1 (M + H).

Стадия F: Получение 1-((3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К прозрачному раствору (3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-аминабис(2,2,2-трифторацетата) (14 мг, 0,029 ммоль) в ДМА (0,3 мл) добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (11 мг, 0,035 ммоль). Смесь охладили на ледяной бане и добавили ДИЭА (0,020 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 минут, затем напрямую очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя от 5 до 50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 72%).МС (apci) m/z=481,2 (М+Н).Step F: Preparation of 1 - ((3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl- 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: To a clear solution of (3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl-1- (2-methoxyethyl ) pyrrolidin-3-aminabis (2,2,2-trifluoroacetate) (14 mg, 0.029 mmol) in DMA (0.3 ml) was added phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole- 3-yl carbamate (11 mg, 0.035 mmol). The mixture was cooled in an ice bath and DIEA (0.020 ml, 0.12 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 minutes, then the sample was directly purified. by phase chromatography, eluting with 5 to 50% acetonitrile in water, to obtain the title product as a white solid (10 mg, 72% yield). MS (apci) m / z = 481.2 (M + H )

Пример 46Example 46

Figure 00000255
Figure 00000255

1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol- 3-yl) urea

Стадия А: Получение (Е)-этил 3-(оксазол-5-ил)акрилата: К суспензии NaH (60 вес.% в минеральном масле, 227 мг, 5,67 ммоль) в ТГФ (40 мл) под N2 при 0°C по каплям добавили этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (1,12 мл, 5,67 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем добавили раствор оксазол-5-карбальдегида (500 мг, 5,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 1% MeOH в ДХМ, для получения продукта в виде бледно-желтого маслянистого вещества (354 мг, выход 41,1%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,92 (s, 1Н), 7,48 (d, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 6,40(d, 1H), 4,27 (q, 2Н), 1,29 (t, 3Н).Stage A: Obtaining (E) -ethyl 3- (oxazol-5-yl) acrylate: To a suspension of NaH (60 wt.% In mineral oil, 227 mg, 5.67 mmol) in THF (40 ml) under N 2 at Ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (1.12 ml, 5.67 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, and then a solution of oxazole-5-carbaldehyde (500 mg, 5.15 mmol) in THF (5 ml) was added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 ml) and extracted with EtOAc (50 ml). The organic phase was washed with brine (50 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0 to 1% MeOH in DCM to give the product as a pale yellow oily substance (354 mg, 41.1% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).

Стадия В: Получение транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксилата: К раствору (Е)-этил 3-(оксазол-5-ил)акрилата (354 мг, 2,12 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавили ТФК (0,033 мл, 0,42 ммоль), затем по каплям добавили 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение С, 522 мг, 2,54 ммоль). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл). Объединенные органические фазы высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-3% MeOH в ДХМ, для получения продукта в виде бледно-желтого маслянистого вещества (321 мг, выход 56,5%). МС (apci) m/z=269,2 (М+Н).Stage B: Preparation of trans-ethyl 1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-carboxylate: To a solution of (E) -ethyl 3- (oxazol-5-yl) acrylate (354 mg , 2.12 mmol) in DCM (20 ml) at 0 ° C, TFA (0.033 ml, 0.42 mmol) was added, then 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -N - ((trimethylsilyl) methyl) was added dropwise. ethanamine (Preparation C, 522 mg, 2.54 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then the reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 ml), separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (20 ml). The combined organic phases were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0-3% MeOH in DCM, to give the product as a pale yellow oily substance (321 mg, 56.5% yield). MS (apci) m / z = 269.2 (M + H).

Стадия С: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксилата лития: К раствору транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксилата (321 мг, 1,20 ммоль) в ТГФ (6 мл) и MeOH (3 мл) добавили 2 М водный раствор LiOH (0,837 мл, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем концентрировали до вязкого желтого вещества. Неочищенный продукт растворили в MeOH (10 мл) и концентрировали для получения продукта в виде желтого пенистого вещества (234 мг, выход 79,4%). МС (apci отр.) m/z=239,2 (M-Li).Stage C: Preparation of trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-carboxylate lithium: To a solution of trans-ethyl 1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5- il) pyrrolidine-3-carboxylate (321 mg, 1.20 mmol) in THF (6 ml) and MeOH (3 ml) was added a 2 M aqueous solution of LiOH (0.837 ml, 1.67 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated to a viscous yellow substance. The crude product was dissolved in MeOH (10 ml) and concentrated to obtain the product as a yellow foamy substance (234 mg, 79.4% yield). MS (apci neg.) M / z = 239.2 (M-Li).

Стадия D: Получение бензил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксилата (234 мг, 0,872 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) добавили ДИЭА (0,304 мл, 1,74 ммоль), затем толуол (10 мл). Добавили дифенилфосфорилазид (0,263 мл, 1,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, затем с дефлегматором в течение 1 часа. Добавили бензиловый спирт (0,903 мл, 8,72 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 17 часов. Смесь охладили и разбавили H2O (25 мл), и экстрагировали ДХМ (3×20 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали, концентрировали. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде бледно-желтого сиропообразного вещества (55 мг, выход 18%). МС (apci) m/z=346,1 (М+Н).Stage D: Preparation of benzyl trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of trans-ethyl 1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5- il) pyrrolidine-3-carboxylate (234 mg, 0.872 mmol) in DMF (0.8 ml) was added DIEA (0.304 ml, 1.74 mmol), then toluene (10 ml). Diphenylphosphoryl azide (0.263 ml, 1.22 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then with reflux condenser for 1 hour. Benzyl alcohol (0.903 ml, 8.72 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed for 17 hours. The mixture was cooled and diluted with H 2 O (25 ml), and extracted with DCM (3 × 20 ml), and the combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered, concentrated. The crude product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile in water, to obtain the product as a pale yellow syrup-like substance (55 mg, 18% yield). MS (apci) m / z = 346.1 (M + H).

Стадия Е: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетата): Раствор бензил транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата (55 мг, 0,16 ммоль) в ТФК (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь перенесли в колбу, содержащую EtOH (10 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт растворили в толуоле (15 мл) и три раза перегнали азеотропной перегонкой для получения неочищенного продукта в виде коричневого сиропообразного вещества (130 мг, выход 186%). МС (apci) m/z=212,1 (М+Н).Step E: Preparation of trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-amine bis (2,2,2-trifluoroacetate): Benzyl trans-1- (2-methoxyethyl) solution -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (55 mg, 0.16 mmol) in TFA (2 ml) was heated in a closed tube at 60 ° C for 16 hours. The reaction mixture was transferred to a flask containing EtOH (10 ml) and concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in toluene (15 ml) and distilled azeotropically three times to obtain the crude product as a brown syrup-like substance (130 mg, 186% yield). MS (apci) m / z = 212.1 (M + H).

Стадия F: Получение 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: Получили по способу, описанному в Примере 45, Стадия F, используя транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксзаол-5-ил)пирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетат) для получения продукта в виде бесцветного остатка (5,0 мг, выход 18%). МС (apci) m/z=437,3 (М+Н).Step F: Preparation of 1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea: Prepared by the method described in Example 45, Step F, using trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxzaol-5-yl) pyrrolidin-3-amine bis (2 , 2,2-trifluoroacetate) to give the product as a colorless residue (5.0 mg, 18% yield). MS (apci) m / z = 437.3 (M + H).

Пример 47Example 47

Figure 00000256
Figure 00000256

1-(транс-4-(изоксазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1- (trans-4- (isoxazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol- 3-yl) urea

Получили по способу, описанному в примере 46, заменяя оксазол-5-карбальдегид на Стадии А на изоксазол-5-карбальдегид. МС (apci) m/z=437,0 (М+Н).Received by the method described in example 46, replacing oxazole-5-carbaldehyde in Stage A with isoxazole-5-carbaldehyde. MS (apci) m / z = 437.0 (M + H).

Пример 48Example 48

Figure 00000257
Figure 00000257

1-((3,4-транс)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-(фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3,4-trans) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2- (phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение (3,4-транс)-трет-бутил 3-(3-метоксифенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилата: К смеси (3,4-транс)-трет-бутил 3-амино-4-(3-метоксифенил)пирролидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,095 ммоль, приобрели у компании BroadPharm) и фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразоли-3-илкарбамата (37 мг, 0,11 ммоль) добавили ДМА (0,5 мл), охладили на ледяной бане, затем добавили ДИЭА (0,050 мл, 0,29 ммоль). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 5-75% ацетонитрила в воде, от 5 до 75%, для получения продукта в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 30%).МС (apci) m/z=518,0 (М+Н).Step A: Preparation of (3,4-trans) -tert-butyl 3- (3-methoxyphenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl ) ureido) pyrrolidine-1-carboxylate: To a mixture of (3,4-trans) -tert-butyl 3-amino-4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg, 0.095 mmol, purchased from BroadPharm) and phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (37 mg, 0.11 mmol) was added DMA (0.5 ml), cooled in an ice bath, then DIEA ( 0.050 ml, 0.29 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, the reaction mixture was directly purified by reverse phase chromatography, eluting with 5-75% acetonitrile in water, from 5 to 75%, to obtain the product as a white solid (15 mg, 30% yield). MS (apci) m / z = 518.0 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((3,4-транс)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорида: Раствор (3,4-транс)-трет-бутил 3-(3-метоксифенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилата (15 мг, 0,029 ммоль) в 5-6 н. HCl в IPA (58 мкл, 0,29 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали in vacuo, обработали эфиром и высушили под высоким вакуумом, получив неочищенный продукт в виде грязновато-белого твердого вещества. Твердое вещество напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=418,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 1 - ((3,4-trans) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol- 3-yl) urea hydrochloride: A solution of (3,4-trans) -tert-butyl 3- (3-methoxyphenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) ureido) pyrrolidin-1-carboxylate (15 mg, 0.029 mmol) in 5-6 N. HCl in IPA (58 μl, 0.29 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated in vacuo, treated with ether and dried under high vacuum to give the crude product as an off-white solid. The solid was directly used in the next step without further purification. MS (apci) m / z = 418.1 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3,4-транс)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К ДМФ (0,3 мл) раствору 1-((3,4-транс)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорида (13 мг, 0,029 ммоль) добавили N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (16 мкл, 0,086 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (4,8 мг, 0,034 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-55% ацетонитрила в воде, получив указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 73%). МС (apci) m/z=476,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3,4-trans) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5, 6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: To DMF (0.3 ml) solution of 1 - ((3,4-trans) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl-3- ( 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea hydrochloride (13 mg, 0.029 mmol) was added N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (16 μl, 0.086 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (4.8 mg, 0.034 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, elui yielding 5-55% acetonitrile in water, obtaining the title product as a white solid (10 mg, 73% yield). MS (apci) m / z = 476.2 (M + H).

Пример 49Example 49

Figure 00000258
Figure 00000258

1-(1-(2-метоксиэтил)-4-(тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1- (1- (2-methoxyethyl) -4- (thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3- sludge) urea

Стадия А: Получение транс-0-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)тиазола: ПС-ДМАП (3,52 г, 5,00 ммоль) небольшими частями добавили к раствору тиазол-2-карбальдегида (2,83 г, 25,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и нитрометане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и добавили ацетонитрил (50 мл), затем уксусный ангидрид (2,59 мл, 27,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения (Е)-2-(2-нитровинил)тиазола (3,99 г). Часть (Е)-2-(2-нитровинил)тиазола (1,00 г, 6,40 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл), охладили до 0°C и обработали ТФК (0,0987 мл, 1,28 ммоль), затем по каплям добавили 2-метокси-N-(метоксиметил)-М-((триметилсилил)метил)этанамин (1,32 г, 6,40 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры на ночь. Добавили 1 н. раствор NaOH (5 мл) и экстрагировали реакционную смесь несколькими порциями ДХМ на фазоразделительном стеклянном фильтре. Объединенные ДХМ экстракты концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения (1,61 г, выход 94,1%). МС (apci) m/z=258,0 (М+Н).Stage A: Preparation of trans-0- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidin-3-yl) thiazole: PS-DMAP (3.52 g, 5.00 mmol) was added in small parts to a solution of thiazole-2-carbaldehyde (2 , 83 g, 25.0 mmol) in acetonitrile (5 ml) and nitromethane (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and acetonitrile (50 ml) was added, followed by acetic anhydride (2.59 ml, 27.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour, filtered and concentrated in vacuo to obtain (E) -2- (2-nitrovinyl) thiazole (3.99 g). Part (E) -2- (2-nitrovinyl) thiazole (1.00 g, 6.40 mmol) was dissolved in DCM (5 ml), cooled to 0 ° C and treated with TFA (0.0987 ml, 1.28 mmol) ), then 2-methoxy-N- (methoxymethyl) -M - ((trimethylsilyl) methyl) ethanamine (1.32 g, 6.40 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. Added 1 n. NaOH solution (5 ml) and the reaction mixture was extracted with several portions of DCM on a phase separation glass filter. The combined DCM extracts were concentrated to obtain the crude title compound (1.61 g, yield 94.1%). MS (apci) m / z = 258.0 (M + H).

Стадия В: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(тиазол-2-ил)пирролидин-3-амина: транс- 1-(2-Метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)тиазол (80 мг, 0,31 ммоль) растворили в 1 мл MeOH и обработали 10% Pd/C (33 мг, 0,031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под водородом из баллона в течение ночи, отфильтровали через Celite® и концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения (68 мг, выход 96%). МС (apci) m/z=228,1 (М+Н).Stage B: Preparation of trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-amine: trans-1- (2-methoxyethyl) -4-nitropyrrolidin-3-yl) thiazole (80 mg, 0.31 mmol) was dissolved in 1 ml MeOH and treated with 10% Pd / C (33 mg, 0.031 mmol). The reaction mixture was stirred under hydrogen from a balloon overnight, filtered through Celite® and concentrated to give the crude title compound (68 mg, 96% yield). MS (apci) m / z = 228.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: транс-1-(2-Метокси-этил)-4-(тиазол-2-ил)пирролидин-3-амин (15,0 мг, 0,0660 ммоль) растворили в 1 мл ДХМ и обработали ДИЭА (23,0 мкл, 0,132 ммоль), затем фенил (2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)карбаматом (25,4 мг, 0,0792 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (3,2 мг, выход 10,7%). МС (apci) m/z=453,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea: trans-1- (2-Methoxy-ethyl) -4- (thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-amine (15.0 mg, 0.0660 mmol) was dissolved in 1 ml of DCM and treated with DIEA (23.0 μl, 0.132 mmol), then phenyl (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) carbamate (25.4 mg, 0.0792 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, concentrated and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-50% acetonitrile in water to obtain the title compound (3.2 mg, 10.7% yield). MS (apci) m / z = 453.1 (M + H).

Пример 50Example 50

Figure 00000259
Figure 00000259

К ДХМ (5 мл) раствору (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение D; 0,10 г, 0,34 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С последовательно добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (Пример 38, Стадия С; 0,13 г, 0,41 ммоль) и ТЭА (0,14 мл, 1,0 ммоль). Полученную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем ее обработали EtOAc, промыли насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-2,5% МеОН в ДХМ, для получения продукта (0,11 г, выход 72%). МС (apci) m/z=446,2 (М+Н).To DCM (5 ml) a solution of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation D; 0.10 g, 0.34 mmol) in DCM (5 ml) at 0 ° C, phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (Example 38, Step C; 0.13 g, 0.41 mmol) and TEA (0.14) were successively added. ml, 1.0 mmol). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 2 hours. Then it was treated with EtOAc, washed with saturated NH 4 Cl solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated saline. The combined organic layers were dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-2.5% MeOH in DCM, to give the product (0.11 g, 72% yield). MS (apci) m / z = 446.2 (M + H).

Пример 51Example 51

Figure 00000260
Figure 00000260

1,3-Дифенил-1Н-пиразол-5-амин (Таблица 1; 32,0 мг, 0,136 ммоль), ДИЭА (35,6 мкл, 0,204 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (19,3 мг, 0,119 ммоль) смешали в CHCl3 (0,5 мл) в закрытой пробирке и нагревали при 60°С в течение 4 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и добавили (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенипирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение D; 15,0 мг, 0,0681 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 15 часов, реакционную смесь концентрировали и напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (5,6 мг, выход 17%). МС (apci) m/z=482,2 (М+Н).1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-5-amine (Table 1; 32.0 mg, 0.136 mmol), DIEA (35.6 μl, 0.204 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (19.3 mg, 0.119 mmol) was mixed in CHCl 3 (0.5 ml) in a closed tube and heated at 60 ° C for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenipyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added (Preparation D; 15.0 mg, 0.0681 mmol). After heating at 100 ° C. for 15 hours, the reaction mixture was concentrated and directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in water, to obtain the title compound (5.6 mg, 17% yield). MS (apci) m / z = 482.2 (M + H).

Пример 52Example 52

Figure 00000261
Figure 00000261

К раствору 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-амина (Таблица 1; 49 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили КДИ (46 мг, 0,28 ммоль), затем ДИЭА (200 мкл, 1,1 ммоль). Через 2 часа при комнатной температуре, добавили раствор (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение D, 83 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (45 мг, выход 38%). МС (apci) m/z=420,1 (М+Н).To a solution of 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 49 mg, 0.28 mmol) in DCM (2 ml) was added CDI (46 mg, 0.28 mmol), then DIEA ( 200 μl, 1.1 mmol). After 2 hours at room temperature, a solution of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added (Preparation D, 83 mg, 0.28 mmol) in DCM (0.6 ml ) The reaction mixture was stirred for 15 minutes, then directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile in water, to obtain the title product as a white solid (45 mg, 38% yield). MS (apci) m / z = 420.1 (M + H).

Соединения в Таблице 6 были получены по способу Примера 52, с использованием соответствующих исходных материалов. Время превращения для активированного промежуточного соединения с КДИ варьировалось, и его контролировали отбором аликвоты и погашением в МеОН. Для контролирования полного превращения в метилкарбамат использовали анализ ЖХМС (от 30 минут до 16 часов).The compounds in Table 6 were obtained by the method of Example 52, using the appropriate starting materials. The conversion time for the activated intermediate with CDI varied and was monitored by aliquot selection and quenching in MeOH. LCMS analysis (30 minutes to 16 hours) was used to control the complete conversion to methyl carbamate.

Figure 00000262
Figure 00000262

Figure 00000263
Figure 00000263

Figure 00000264
Figure 00000264

Figure 00000265
Figure 00000265

Соединения Таблицы 7 были получены по способу Примера 1 с заменой соединения Получения В на соединение Получения D, Е, F, G, Н, J или K и с использованием соответствующего пиразолового промежуточного соединения.The compounds of Table 7 were prepared by the method of Example 1, replacing the compound of Preparation B with the compound of Preparation D, E, F, G, H, J or K and using the corresponding pyrazole intermediate.

Figure 00000266
Figure 00000266

Figure 00000267
Figure 00000267

Figure 00000268
Figure 00000268

Figure 00000269
Figure 00000269

Figure 00000270
Figure 00000270

Figure 00000271
Figure 00000271

Figure 00000272
Figure 00000272

Figure 00000273
Figure 00000273

Figure 00000274
Figure 00000274

Figure 00000275
Figure 00000275

Figure 00000276
Figure 00000276

Figure 00000277
Figure 00000277

Соединения Таблицы 8 были получены по способу Примера 1 с заменой соединения Получения В на соединение Получения F или K и с использованием соответствующего пиразолового промежуточного соединения.The compounds of Table 8 were prepared according to the method of Example 1, replacing the compound of Preparation B with the compound of Preparation F or K and using the corresponding pyrazole intermediate.

Figure 00000278
Figure 00000278

Соединения Таблицы 9 были получены по способу Примера 1 с заменой соединения Получения В на соединение Получения Е, F, Н или K и с использованием соответствующего пиразолового промежуточного соединения.The compounds of Table 9 were prepared according to the method of Example 1, replacing the compound of Preparation B with the compound of Preparation E, F, H or K and using the corresponding pyrazole intermediate.

Figure 00000279
Figure 00000279

Figure 00000280
Figure 00000280

Пример 151Example 151

Figure 00000281
Figure 00000281

Стадия А: Получение 2-(пиридин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина: Раствор 2-оксоциклопентанкарбонитрила (0,4 г, 3,7 ммоль, приобрели у компании ААТ Pharmaceutical) и 4-гидразинилпиридина гидрохлорида (0,53 г, 3,7 ммоль) в метаноле (35 мл) закрыли в сосуде для работы под давлением и нагревали при 80°С в течение ночи. После удаления растворителя in vacuo, остаток растерли с 1 н. раствором NaOH (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта в виде коричневатого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. МС (apci) m/z=201,2 (М+Н).Stage A: Preparation of 2- (pyridin-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine: A solution of 2-oxo cyclopentanecarbonitrile (0.4 g, 3.7 mmol, purchased from the company AAT Pharmaceutical) and 4-hydrazinylpyridine hydrochloride (0.53 g, 3.7 mmol) in methanol (35 ml) were closed in a pressure vessel and heated at 80 ° C. overnight. After removing the solvent in vacuo, the residue was triturated with 1N. NaOH solution (20 ml) and was extracted with DCM (3 × 25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude product as a brownish solid, which was used directly in the next step. MS (apci) m / z = 201.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-(пиридин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К смеси 2-(пиридин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина (43 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавили ДИЭА (0,075 мл, 0,43 ммоль), затем одной порцией добавили трифосген (25 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Взяли аликвоту (0,5 мл) реакционной смеси (содержащей 3-изоцианато-2-(пиридин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол (12,1 мг, 0,0535 ммоль)) и последовательно обработали (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетатом) (Получение D, 20 мг, 0,0446 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амином (38,8 мкл, 0,223 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 5-50% ацетонитрила в воде, для получения конечного продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (5 мг, выход 25%). МС (apci полож.) m/z=447,2 (М+Н).Stage B: Obtaining 1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2- (pyridin-4-yl) -2,4,5,6 -tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea: To a mixture of 2- (pyridin-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-amine (43 mg, 0.21 mmol ) DIEA (0.075 ml, 0.43 mmol) was added to DCM (2 ml) at 0 ° C, then triphosgene (25 mg, 0.086 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. An aliquot (0.5 ml) of the reaction mixture (containing 3-isocyanato-2- (pyridin-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazole (12.1 mg, 0.0535 mmol) was taken ) and sequentially treated with (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine bis (2,2,2-trifluoroacetate) (Preparation of D, 20 mg, 0.0446 mmol) and N- ethyl N-isopropylpropan-2-amine (38.8 μl, 0.223 mmol). After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was directly purified by reverse phase chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile in water, to obtain the final product as an off-white solid (5 mg, 25% yield). MS (apci pos.) M / z = 447.2 (M + H).

Соединения Таблицы 10 были получены по способу Примера 151, с заменой пиразола на соответствующий аналог и с заменой соединения Получения D на соединение Получения F.The compounds of Table 10 were obtained by the method of Example 151, with the replacement of pyrazole with the corresponding analogue and with the replacement of the compound of Preparation D with the compound of Preparation F.

Figure 00000282
Figure 00000282

Figure 00000283
Figure 00000283

Пример 158Example 158

Figure 00000284
Figure 00000284

трет-Бутил 3-(3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)уреидо)-2-фенил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(2Н)-карбоксилат (Пример 79) обработали 4 н. HCl в диоксане (2,0 мл, 0,017 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную бежевую суспензию отфильтровали, а твердые вещества промыли Et2O для получения продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (6,4 мг, выход 74%). МС (apci) m/z=447,1 (М+Н).tert-Butyl 3- (3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) ureido) -2-phenyl-4,6-dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazole-5 (2H) -carboxylate (Example 79) was treated with 4 N. HCl in dioxane (2.0 ml, 0.017 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting beige suspension was filtered, and the solids were washed with Et 2 O to give the product as a tan solid (6.4 mg, 74% yield). MS (apci) m / z = 447.1 (M + H).

Пример 159Example 159

Figure 00000285
Figure 00000285

К раствору 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевины дигидрохлорида (Пример 158, 2,0 мг, 0,0039 ммоль) и ДИЭА (0,0067 мл, 0,039 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл, 19 ммоль) добавили уксусную кислоту (0,0011 мл, 0,019 ммоль), затем НАТУ (2,9 мг, 0,0077 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь напрямую очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения продукта (0,7 мг, выход 37%). МС (apci) m/z=489,2 (М+Н).To a solution of 1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-s ] pyrazol-3-yl) urea dihydrochloride (Example 158, 2.0 mg, 0.0039 mmol) and DIEA (0.0067 ml, 0.039 mmol) in acetonitrile (1.0 ml, 19 mmol) were added acetic acid (0 , 0011 ml, 0.019 mmol), then NATU (2.9 mg, 0.0077 mmol). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was directly purified by column chromatography on silica, eluting with 0-10% MeOH in DCM to give the product (0.7 mg, 37% yield). MS (apci) m / z = 489.2 (M + H).

Пример 160Example 160

Figure 00000286
Figure 00000286

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4- (hydroxymethyl) -3- (methoxymethyl) -1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Раствор 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевины (Пример 90, 250 мг, 0,517 ммоль) в ДХМ (20 мл) обработали 4 н. HCl в диоксане (5 мл). После концентрирования до сухости, остаток преобразовали в свободное основание разделением с 1 н. NaOH и ДХМ, затем очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-4% МеОН в ДХМ, для получения продукта (29 мг, выход 11%). МС (apci) m/z=516,2 (М+Н).Solution 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea (Example 90, 250 mg, 0.517 mmol) in DCM (20 ml) was treated with 4 N. HCl in dioxane (5 ml). After concentration to dryness, the residue was converted to the free base by separation with 1N. NaOH and DCM, then purified by silica column chromatography, eluting with 2-4% MeOH in DCM, to obtain the product (29 mg, 11% yield). MS (apci) m / z = 516.2 (M + H).

Пример 161Example 161

Figure 00000287
Figure 00000287

4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензойная кислота4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) benzoic acid

К раствору метил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоата (Пример 121, 79 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (4,0 мл, 0,15 ммоль) и МеОН (2,0 мл, 49 ммоль) при 0°C добавили LiOH (2 М водный) (0,15 мл, 0,31 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество LiOH до завершения превращения, наблюдаемого по анализу ВЭЖХ (приблизительно 2 дня). Подкислив 2 М раствором HCl (1 мл), смесь разбавили водой (10 мл), экстрагировали ДХМ (20 мл), затем экстрагировали 10% МеОН в ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, выход 91%). МС (apci) m/z=500,1 (М+Н).To a solution of methyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H- Pyrazol-3-yl) benzoate (Example 121, 79 mg, 0.15 mmol) in THF (4.0 ml, 0.15 mmol) and MeOH (2.0 ml, 49 mmol) at 0 ° C LiOH ( 2 M aqueous) (0.15 ml, 0.31 mmol). This reaction mixture was stirred at room temperature and an additional amount of LiOH was added until the conversion observed by HPLC analysis was completed (approximately 2 days). Acidified with 2 M HCl (1 ml), the mixture was diluted with water (10 ml), extracted with DCM (20 ml), then extracted with 10% MeOH in DCM (3 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (25 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product as a white solid (70 mg, 91% yield). MS (apci) m / z = 500.1 (M + H).

Пример 162Example 162

Figure 00000288
Figure 00000288

4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) benzamide

К раствору 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (Пример 161, 12 мг, 0,024 ммоль) в ДМФ (0,5 мл, 0,024 ммоль) последовательно добавили N-метилморфолин (0,0079 мл, 0,072 ммоль), NH3 (0,5 М в диоксане) (0,096 мл, 0,048 ммоль) и НАТУ (10 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (5,1 мг, выход 43%).МС (apci) m/z=499,1 (М+Н).To a solution of 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazole -3-yl) benzoic acid (Example 161, 12 mg, 0.024 mmol) in DMF (0.5 ml, 0.024 mmol) N-methylmorpholine (0.0079 ml, 0.072 mmol), NH 3 (0.5 M) were successively added. in dioxane) (0.096 ml, 0.048 mmol) and NATU (10 mg, 0.026 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile in water, to obtain the title compound (5.1 mg, 43% yield). MS (apci) m / z = 499.1 (M + H).

Пример 163Example 163

Figure 00000289
Figure 00000289

4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N-метилбензамид4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) -N-methylbenzamide

Получили по способу, описанному в Примере 162, заменяя NH3 на метиламин (2 М в ТГФ). МС (apci) m/z=513,1 (М+Н).Received by the method described in Example 162, replacing NH 3 with methylamine (2 M in THF). MS (apci) m / z = 513.1 (M + H).

Пример 164Example 164

Figure 00000290
Figure 00000290

4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N,N-диметилбензамид4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) -N, N-dimethylbenzamide

Получили по способу, описанному в Примере 162, заменяя NH3 на диметиламин (2 М в ТГФ). МС (apci) m/z=5527,1 (М+Н).Received by the method described in Example 162, replacing NH 3 with dimethylamine (2 M in THF). MS (apci) m / z = 5527.1 (M + H).

Пример 165Example 165

Figure 00000291
Figure 00000291

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4- (hydroxymethyl) phenyl) -1-methyl -1H-pyrazol-5-yl) urea

К суспензии метил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоата (Пример 121; 20 мг, 0,039 ммоль) в ТГФ (2 мл, 0,081 ммоль) при 0°C под N2 добавили алюмогидрид лития (1 М бис-ТГФ раствор в толуоле) (0,078 мл, 0,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем погасили добавлением 3 мкл Н2О и 3 мкл 1 М водного раствора NaOH, затем 9 мкл H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем отфильтровали через шприцевой фильтр, промыли ТГФ (2 мл) и концентрировали до белого твердого вещества. Твердое вещество очистили обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 5-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 53%).МС (apci) m/z=486,1 (М+Н).To a suspension of methyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H- pyrazol-3-yl) benzoate (Example 121; 20 mg, 0.039 mmol) in THF (2 ml, 0.081 mmol) at 0 ° C under N 2 was added lithium aluminum hydride (1 M bis-THF solution in toluene) (0.078 ml, 0.078 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then quenched by adding 3 μl of H 2 O and 3 μl of a 1 M aqueous NaOH solution, then 9 μl of H 2 O. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then filtered through a syringe filter, washed with THF (2 ml) and concentrated to a white solid. The solid was purified by reverse phase chromatography eluting with 5-50% acetonitrile in water to obtain the title compound (10 mg, 53% yield). MS (apci) m / z = 486.1 (M + H).

Пример 166Example 166

Figure 00000292
Figure 00000292

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение фенил 1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата: Получили по Стадии А Примера 1, заменяя 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на 1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-5-амин (Промежуточное соединение Р121), для получения продукта. МС (apci) m/z=340,0 (М+Н).Step A: Preparation of Phenyl 1-methyl-3- (4- (methylthio) phenyl) -1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Prepared according to Step A of Example 1, replacing 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 5-amine to 1-methyl-3- (4- (methylthio) phenyl) -1H-pyrazole-5-amine (Intermediate P121) to obtain a product. MS (apci) m / z = 340.0 (M + H).

Стадия В: Получение фенил 1-метил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата: К раствору фенил 1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (110 мг, 0,324 ммоль) в ДХМ (5 мл, 0,295 ммоль) при 0°C одной порцией добавили МСРВА (70-75% в H2O) (72,6 мг, 0,295 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, а затем добавили еще одну порцию МСРВА (72,6 мг, 0,295 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре, смесь разбавили ДХМ (25 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×10 мл) и насыщенным водным раствором Na2S2O3 (3×10 мл). Органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения неочищенного продукта (101 мг, выход 92,3%). МС (apci) m/z=372,0 (М+Н).Step B: Preparation of Phenyl 1-methyl-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrazol-5-ylcarbamate: To a solution of phenyl 1-methyl-3- (4- (methylthio) phenyl) -1H-pyrazole- 5-ylcarbamate (110 mg, 0.324 mmol) in DCM (5 ml, 0.295 mmol) at 0 ° C. MSCPA (70-75% in H 2 O) (72.6 mg, 0.295 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 2 hours, and then another portion of MCPBA (72.6 mg, 0.295 mmol) was added. After stirring for 5 hours at room temperature, the mixture was diluted with DCM (25 ml) and washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 × 10 ml) and a saturated aqueous solution of Na 2 S 2 O 3 (3 × 10 ml). The organic layer was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain a crude product (101 mg, yield 92.3%). MS (apci) m / z = 372.0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по Стадии В Примера 1, заменяя фенил 1-метил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат, и заменяя соединением Получения F соединение Получения В. МС (apci) m/z=534,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (4- ( methylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea: Received in Step B of Example 1, replacing phenyl 1-methyl-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 3-tert -butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate, and replacing the compound of Preparation F, the compound of Preparation B. MS (apci) m / z = 534.1 (M + H).

Пример 167Example 167

Figure 00000293
Figure 00000293

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea

Стадия A: Получение фенил 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата: Получили по способу Примера 1, Стадия А, заменяя 3-отрет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин, для получения продукта. МС (apci) m/z=294,1 (М+Н).Stage A: Obtaining phenyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Obtained by the method of Example 1, Stage A, replacing 3-otret-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine with 3 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine, to obtain the product. MS (apci) m / z = 294.1 (M + H).

Стадия B: Получение фенил 4-фтор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата: К раствору фенил 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (20 мг, 0,0682 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) небольшими частями добавили Selectfluor (26,6 мг, 0,0750 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-65% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого пенистого вещества (12,4 мг, выход 58,4%).МС (apci) m/z=312,0 (М+Н).Stage B: Preparation of phenyl 4-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: To a solution of phenyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (20 mg, 0.0682 mmol) in acetonitrile (0.5 ml), Selectfluor (26.6 mg, 0.0750 mmol) was added in small portions at room temperature, and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-65% acetonitrile in water to obtain the product as a white foamy substance (12.4 mg, 58.4% yield). MS (apci) m / z = 312, 0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 1, Стадия B, заменяя фенил 4-фтор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат, и заменяя соединением Получения F соединение Получения В. МС (apci) m/z=474,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-3-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Obtained by the method of Example 1, Step B, replacing phenyl 4-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 3-tert-butyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate, and replacing the compound of Preparation F, the compound of Preparation B. MS (apci) m / z = 474.1 (M + H).

Пример 168Example 168

Figure 00000294
Figure 00000294

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-1-methyl-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea

Получили по такому же способу, как Пример 167, заменяя 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-амином 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин. МС (apci) m/z=474,1 (М+Н).Received by the same method as Example 167, replacing 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine. MS (apci) m / z = 474.1 (M + H).

Пример 169Example 169

Figure 00000295
Figure 00000295

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea

Получили по такому же способу, как Пример 167, заменяя 1,3-ди-фенил-1Н-пиразол-5-амином 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин. МС (apci) m/z=536,1 (М+Н).Received by the same method as Example 167, replacing 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine. MS (apci) m / z = 536.1 (M + H).

Пример 170Example 170

Figure 00000296
Figure 00000296

2-метоксиэтил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоат2-methoxyethyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H- pyrazol-3-yl) benzoate

Стадия А: Получение 4-(5-(3-((3S,4R)A-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоата лития: К раствору метил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоата (Пример 121; 158 мг, 0,308 ммоль) в ТГФ (4 мл, 0,308 ммоль) и МеОН (2,00 мл, 49,4 ммоль) при 0°C добавили LiOH (2 М водный) (0,308 мл, 0,615 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 часов. Добавили еще одну порцию LiOH (70 мкл, 0,4 экв.) и перемешивали реакционную смесь еще 4 дня. Реакционную смесь концентрировали до сухости и использовали напрямую на следующей стадии, предположив количественный выход. МС (apci) m/z=500,1 (М+Н).Step A: Preparation of 4- (5- (3 - ((3S, 4R) A- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H- pyrazol-3-yl) lithium benzoate: To a solution of methyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoate (Example 121; 158 mg, 0.308 mmol) in THF (4 ml, 0.308 mmol) and MeOH (2.00 ml, 49.4 mmol) at 0 ° C LiOH (2 M aqueous) was added (0.308 ml, 0.615 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 48 hours. Another portion of LiOH (70 μl, 0.4 equiv.) Was added and the reaction mixture was stirred for another 4 days. The reaction mixture was concentrated to dryness and used directly in the next step, assuming a quantitative yield. MS (apci) m / z = 500.1 (M + H).

Стадия В: Получение 2-метоксиэтил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоата: К раствору 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоата лития (15 мг, 0,030 ммоль) в ДМФ (0,5 мл, 0,030 ммоль) добавили ДИЭА (0,016 мл, 0,089 ммоль) и 2-метоксиэтанол (9,0 мг, 0,12 ммоль), затем НАТУ (17 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-65% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого пенистого вещества (1,8 мг, выход 11%). МС (apci) m/z=558,0 (М+Н).Step B: Preparation of 2-Methoxyethyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1- methyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoate: To a solution of 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- il) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) lithium benzoate (15 mg, 0.030 mmol) in DMF (0.5 ml, 0.030 mmol) was added DIEA (0.016 ml, 0.089 mmol) and 2-methoxyethanol (9.0 mg, 0.12 mmol), then NATU (17 mg, 0.045 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-65% acetonitrile in water, to obtain the product as a white foamy substance (1.8 mg, 11% yield). MS (apci) m / z = 558.0 (M + H).

Пример 171Example 171

Figure 00000297
Figure 00000297

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6- dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-амина: Суспензию 4-оксотетрагидротиофен-3-карбонитрила (1,00 г, 7,86 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорида (1,25 г, 8,65 ммоль) в абсолютном EtOAc (40 мл, 7,86 ммоль) нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Смесь концентрировали, а остаток растерли с 1 н. водным раствором NaOH (40 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией, последовательно промыли 0,1 н. водным раствором NaOH, водой и гексанами, затем высушили in vacuo для получения продукта (1,62 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=218,1.Step A: Preparation of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-amine: Suspension of 4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonitrile (1.00 g, 7.86 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (1.25 g, 8.65 mmol) in absolute EtOAc (40 ml, 7.86 mmol) was heated with reflux condenser for 2 hours. The mixture was concentrated, and the residue was triturated with 1N. aqueous NaOH solution (40 ml). The solid was collected by filtration, washed successively with 0.1 N aqueous NaOH, water and hexanes, then dried in vacuo to give the product (1.62 g, 95% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 218.1.

Стадия В: Получение фенил 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата: К суспензии 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-амина (500 мг, 2,30 ммоль) в EtOAc (10,0 мл, 2,30 ммоль) добавили NaOH (2,30 мл, 2 М, водный, 4,60 ммоль), затем по каплям добавили фенилхлорформиат (0,40 мл, 3,22 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов, добавили дополнительное количество фенилхлорформиата (0,14 мл). Перемешивание продолжали в течение 5 минут, а затем добавили еще одну порцию фенилхлорформиата (0,081 мл) и перемешивали смесь еще 16 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc и разделили фазы. Органическую фазу промыли водой и насыщенным солевым раствором (каждого по 25 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения продукта (0,50 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества (чистота 83%). МС (apci) m/z=338,1.Stage B: Obtaining phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbamate: To a suspension of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4 -c] pyrazol-3-amine (500 mg, 2.30 mmol) in EtOAc (10.0 ml, 2.30 mmol) was added NaOH (2.30 ml, 2 M, aq., 4.60 mmol), then phenyl chloroformate (0.40 ml, 3.22 mmol) was added dropwise at room temperature. After stirring for 2 hours, an additional amount of phenylchloroformate (0.14 ml) was added. Stirring was continued for 5 minutes, and then another portion of phenylchloroformate (0.081 ml) was added and the mixture was stirred for another 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and the phases were separated. The organic phase was washed with water and brine (25 ml each), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile in water, to obtain the product (0.50 g, 64% yield) as a white solid (83% purity). MS (apci) m / z = 338.1.

Стадия С: Получение фенил (5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)карбамата: К молочно-белому раствору фенил 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата (100 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавили МСРВА (170 мг, 70-75% водный комплекс, 0,74 ммоль). Смесь сняли с бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем разбавили ДХМ (20 мл) и последовательно промыли насыщенным раствором NaHCO3 (3×10 мл), насыщенным раствором Na2S2O3 (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой высушили над Na2SO4 и концентрировали для получения продукта (107 мг, выход 98%) в виде бледно-оранжевого пенистого вещества, которое использовали без очистки. МС (apci) m/z=371,4.Step C: Preparation of Phenyl (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) carbamate: To a milky white solution of phenyl 2-phenyl- 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-ylcarbamate (100 mg, 0.29 mmol) in DCM (5 ml) at 0 ° C added MCPBA (170 mg, 70-75% water complex, 0.74 mmol). The mixture was removed from the bath and stirred at room temperature for 10 minutes, then diluted with DCM (20 ml) and washed successively with saturated NaHCO 3 solution (3 × 10 ml), saturated Na 2 S 2 O 3 solution (2 × 10 ml) and saturated saline (10 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated to obtain the product (107 mg, yield 98%) as a pale orange foamy substance, which was used without purification. MS (apci) m / z = 371.4.

Стадия D: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторацетата (Получение Е; 60 мг, 0,12 ммоль) и фенил (5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)карбамата (50,3 мг, 0,14 ммоль) в безводном ДМА (2 мл) добавили ДИЭА (97 мкл, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и EtOAc (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл), а объединенные органические фазы промыли водой (5×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4 и концентрировали. В результате очистки неочищенного продукта колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% МеОН в ДХМ, получили продукт в виде бледно-желтого пенистого вещества (33 мг, выход 50%). МС (apci) m/z=532,1.Step D: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5,5-dioxo-2-phenyl- 4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine -3-amine trifluoroacetate (Preparation E; 60 mg, 0.12 mmol) and phenyl (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3- il) carbamate (50.3 mg, 0.14 mmol) in anhydrous DMA (2 ml) was added DIEA (97 μl, 0.56 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Then the reaction mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and EtOAc (10 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml), and the combined organic phases were washed with water (5 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Purification of the crude product by silica column chromatography, eluting with 2% MeOH in DCM, afforded the product as a pale yellow foamy substance (33 mg, 50% yield). MS (apci) m / z = 532.1.

Пример 172Example 172

Figure 00000298
Figure 00000298

1-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина1- (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, использованному для Примера 171, заменяя (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторацетат (Получение Е) на (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение D) на Стадии D. МС (apci) m/z=496,0 (М+Н).Received by the method used for Example 171, replacing (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine trifluoroacetate (Preparation E) with (3S, 4R) - 1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation D) in Step D. MS (apci) m / z = 496.0 (M + H).

Пример 173Example 173

Figure 00000299
Figure 00000299

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено [3,4-с] пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6- dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по такому же способу, как Пример 171, заменяя (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторацетатом (Получение Е) (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F). МС (apci) m/z=532,0 (М+Н).Received in the same manner as Example 171, replacing (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine with trifluoroacetate (Preparation E) (3S, 4R) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F). MS (apci) m / z = 532.0 (M + H).

Пример 174Example 174

Figure 00000300
Figure 00000300

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-(метилсульфонил)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение фенил 4-метил-3-(2-(метилтио)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата: Получили по способу, описанному для Примера 171, Стадия В, заменяя 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-амин на 4-метил-3-(2-(метилтио)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (Промежуточное соединение Р206). МС (apci) m/z=384,0 (М+Н).Stage A: Obtaining phenyl 4-methyl-3- (2- (methylthio) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Received by the method described for Example 171, Stage B, replacing 2-phenyl-4 , 6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-amine per 4-methyl-3- (2- (methylthio) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine (Intermediate P206) MS (apci) m / z = 384.0 (M + H).

Стадия В: Получение фенил 4-метил-3-(2-(метилсульфонил)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата: Фенил 4-метил-3-(2-(метилтио)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,217 г, 0,566 ммоль) обработали ТГФ (10 мл) и охладили до 0°C. К реакционной смеси добавили раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (МСРВА) с ТГФ (4 мл). После перемешивания в течение 1 часа, смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь обработали EtOAc, погасили Na2S2O3 и водой, экстрагировали EtOAc, промыли NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния для получения продукта (0,207 г, выход 88,0%). МС (apci) m/z=416,0 (М+Н).Step B: Preparation of Phenyl 4-methyl-3- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Phenyl 4-methyl-3- (2- (methylthio) ethoxy) -1- phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (0.217 g, 0.566 mmol) was treated with THF (10 ml) and cooled to 0 ° C. To the reaction mixture was added a solution of 3-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) with THF (4 ml). After stirring for 1 hour, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was treated with EtOAc, quenched with Na 2 S 2 O 3 and water, extracted with EtOAc, washed with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica column chromatography to give the product (0.207 g, 88.0% yield). MS (apci) m / z = 416.0 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-(метилсульфонил)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амину (Получение F; 50 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавили фенил 4-метил-3-(2-(метилсульфонил)этокси)-1-фенил-1H-пиразол-5-илкарбамат (63 мг, 0,15 ммоль), затем добавили ТЭА (0,064 мл, 0,46 ммоль). Полученную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Затем реакционную смесь обработали EtOAc, промыли насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали, концентрировали и очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (47 мг, выход 53%). МС (apci) m/z=578,0 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2- ( methylsulfonyl) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: K (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 50 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 ml) at 0 ° C was added phenyl 4-methyl-3- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (63 mg, 0.15 mmol), then TEA (0.064 ml, 0.46 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 17 hours. The reaction mixture was then treated with EtOAc, washed with saturated NH 4 Cl solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated brine, dried with MgSO 4 , filtered, concentrated and purified by column chromatography on silica eluting with 3% MeOH in DCM to obtain the title the title product as a white solid (47 mg, 53% yield). MS (apci) m / z = 578.0 (M + H).

Пример 175Example 175

Figure 00000301
Figure 00000301

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4- (hydroxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea

К раствору этил 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (Пример 154; 55 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C под N2 по каплям добавили алюмогидрид лития (1 М бис-ТГФ раствор в толуоле, 0,21 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов, затем при комнатной температуре в течение 3 часов Реакцию погасили последовательным добавлением H2O (0,008 мл), 1 М водного раствора NaOH (0,008 мл) и H2O (0,024 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали, промыли ТГФ (2 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили препаративной ТСХ (пластина 0,5 мм), элюируя 10% МеОН в ДХМ, для получения продукта в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 11%). МС (apci) m/z=472,0 (М+Н).To a solution of ethyl 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazol-4 -carboxylate (Example 154; 55 mg, 0.11 mmol) in THF (2 ml) at 0 ° C under N 2 was added dropwise lithium aluminum hydride (1 M bis-THF solution in toluene, 0.21 ml, 0.21 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours, then at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched by the sequential addition of H 2 O (0.008 ml), 1 M aqueous NaOH solution (0.008 ml) and H 2 O (0.024 ml ) After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered, washed with THF (2 ml) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (0.5 mm plate), eluting with 10% MeOH in DCM to give the product as a white solid (6 mg, 11% yield). MS (apci) m / z = 472.0 (M + H).

Пример 176Example 176

Figure 00000302
Figure 00000302

1-((3S,4R)-4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-Difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5 -ил)мочевины (Пример 76; 65,0 мг, 0,111 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили 1 М водный раствор HCl (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, а затем концентрировали для удаления ТГФ. Оставшийся водный раствор разбавили H2O (2 мл) и обработали 2 М NaOH до рН=10. Полученную молочно-белую смесь обработали NaCl до насыщения и экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4 и отфильтровали через упакованный Celite®. Элюент концентрировали до бесцветного гелеобразного вещества, которое промыли Et2O и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (53 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=546,1 (М+Н).To a solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((S) -2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-5-yl) urea (Example 76; 65.0 mg, 0.111 mmol) in THF (2 ml ) 1 M aqueous HCl solution (2 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 75 minutes, and then concentrated to remove THF. The remaining aqueous solution was diluted with H 2 O (2 ml) and treated with 2 M NaOH to pH = 10. The resulting milky white mixture was treated with NaCl to saturation and extracted with EtOAc (2X). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and filtered through Packed Celite®. The eluent was concentrated to a colorless gel, which was washed with Et 2 O and dried in vacuo to afford the title compound as a white solid (53 mg, 88% yield). MS (apci) m / z = 546.1 (M + H).

Пример 177Example 177

Figure 00000303
Figure 00000303

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили из 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 77; 50,0 мг, 0,0854 ммоль) по способу, описанному для Примера 176, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (38 мг, выход 82%). МС (apci) m/z=546,2 (М+Н).Prepared from 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((R) -2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (Example 77; 50.0 mg, 0.0854 mmol) according to the method described for Example 176, to obtain the title compound as a white solid (38 mg, 82% yield). MS (apci) m / z = 546.2 (M + H).

Пример 178Example 178

Figure 00000304
Figure 00000304

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины гидрохлорид1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxyethoxy) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea hydrochloride

К 1-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-4-метил-1-фенил-1-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевине (Получение U-1; 46 мг, 0,073 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре добавили 2 н. HCl (22 мл, 0,44 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали in vacuo и промыли Et2O для получения продукта в виде соли HCl (45 мг, выход 100%). МС (apci) m/z=516,1 (М+Н).K 1- (3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Preparation of U-1; 46 mg, 0.073 mmol) in DCM (2 ml) at room temperature, 2N was added. HCl (22 ml, 0.44 mmol). After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo and washed with Et 2 O to obtain the product as an HCl salt (45 mg, 100% yield). MS (apci) m / z = 516.1 (M + H).

Пример 179Example 179

Figure 00000305
Figure 00000305

1-((3R,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины гидрохлорид1 - ((3R, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea hydrochloride

К 1-(3-((S)-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевине (Получение U-2; 33 мг, 0,051 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре добавили 2 н. HCl (0,15 мл, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали in vacuo и промыли Et2O для получения HCl соли продукта (29 мг, выход 100%). МС (apci) m/z=530,3 (М+Н).K 1- (3 - ((S) - (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Preparation of U-2; 33 mg, 0.051 mmol) in DCM (2 ml) was added 2 N HCl at room temperature (0 15 ml, 0.31 mmol) After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo and washed with Et 2 O to obtain the HCl salt of the product (29 mg, 100% yield). MS (apci) m / z = 530 , 3 (M + H).

Пример 180Example 180

Figure 00000306
Figure 00000306

1-((3S,4R)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea

Стадия А: Получение (3S,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата: трет-Бутил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (15,42 г, 83,25 ммоль), (1S,2S)-(-)-[1,2-циклогександиамино-N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)]хрома (III) хлорид (1,181 г, 1,665 ммоль) и азидотриметилсилан (12,79 мл, 91,58 ммоль) перемешивали при комнатной температуре под атмосферой азота в течение 18 часов. Полученную темную красно-коричневую смесь обработали МеОН (100 мл) и K2CO3 (13,81 г, 99,90 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Раствор отфильтровали через слой Celite®, концентрировали и растворили в EtOAc (100 мл) и воде (50 мл). Слои разделили, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4 и концентрировали для получения коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения (э.и.=93%, 3,99 г, выход 102%). МС (apci) m/z=129,0 (М+Н-Вос).Step A: Preparation of (3S, 4R) -tert-butyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidin-1-carboxylate: tert-butyl 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (15.42 g , 83.25 mmol), (1S, 2S) - (-) - [1,2-cyclohexanediamino-N, N'-bis (3,5-di-tert-butylsalicylidene)] chromium (III) chloride (1.181 g , 1.665 mmol) and azidotrimethylsilane (12.79 ml, 91.58 mmol) were stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 18 hours. The resulting dark red-brown mixture was treated with MeOH (100 ml) and K 2 CO 3 (13.81 g, 99.90 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solution was filtered through a Celite® pad, concentrated and dissolved in EtOAc (100 ml) and water (50 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine, dried with MgSO 4 and concentrated to give a brown oily substance. The oily substance was purified by silica column chromatography eluting with 20% EtOAc in hexanes to give the title compound (e.i. = 93%, 3.99 g, yield 102%). MS (apci) m / z = 129.0 (M + H-Boc).

Стадия B: Получение (3R,4R)-4-азидопирролидин-3-ола гидрохлорида: (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (9,0 г, 39 ммоль) и 4 н. HCl в диоксане (15 мл, 59 ммоль) смешали в ДХМ (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения указанного в заголовке соединения (6,5 г, выход 100%) в виде желтого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=129,0 (М+Н).Step B: Preparation of (3R, 4R) -4-azidopyrrolidin-3-ol hydrochloride: (3R, 4R) tert-butyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidin-1-carboxylate (9.0 g, 39 mmol) and 4 n HCl in dioxane (15 ml, 59 mmol) was mixed in DCM (30 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain the title compound (6.5 g, 100% yield) as a yellow oily substance. MS (apci) m / z = 129.0 (M + H).

Стадия С: Получение (3R,4R)-4-азидо-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ола: (3R,4R)-4-азидопирролидин-3-ола гидрохлорид (6,5 г, 39,5 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтан (6,59 г, 47,4 ммоль) и ДИЭА (13,8 мл, 79,0 ммоль) смешали в 10 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили МР-ТсОН (39,5 г, 158 ммоль) и встряхивали реакционную смесь в течение 1 часа, отфильтровали, а смолу промыли ДХМ. Амин выделили из смолы встряхиванием с 7 н. раствором NH3 в МеОН (113 мл, 790 ммоль) и ДХМ (113 мл) в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровали, а смолу промыли ДХМ. Объединенные фильтраты концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения (7,09 г, выход 96,4%). МС (apci) m/z=187,0 (М+Н).Step C: Preparation of (3R, 4R) -4-azido-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ol: (3R, 4R) -4-azidopyrrolidin-3-ol hydrochloride (6.5 g, 39.5 mmol), 1-bromo-2-methoxyethane (6.59 g, 47.4 mmol) and DIEA (13.8 ml, 79.0 mmol) were mixed in 10 ml of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. Mr-TcOH (39.5 g, 158 mmol) was added and the reaction mixture was shaken for 1 hour, filtered, and the resin was washed with DCM. The amine was isolated from the resin by shaking with 7 N. a solution of NH 3 in Meon (113 ml, 790 mmol) and DCM (113 ml) for 1 hour. The reaction mixture was filtered, and the resin was washed with DCM. The combined filtrates were concentrated to obtain the crude title compound (7.09 g, 96.4% yield). MS (apci) m / z = 187.0 (M + H).

Стадия D: Получение (3R,4R)-4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ола: (3R,4R)-4-азидо-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ол (3,0 г, 16,1 ммоль) и 1% Pd/C (1,71 г, 1,61 ммоль) смешали в 40 мл МеОН и встряхивали реакционную смесь под давлением H2 40 psi во встряхивателе Парра в течение трех дней. Реакционную смесь отфильтровали через Celite® и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (2,53 мг, выход 98,0%) в виде коричневого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=161,1 (М+Н).Step D: Preparation of (3R, 4R) -4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ol: (3R, 4R) -4-azido-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ol ( 3.0 g, 16.1 mmol) and 1% Pd / C (1.71 g, 1.61 mmol) were mixed in 40 ml of MeOH and the reaction mixture was shaken under pressure of H 2 40 psi in a Parr shaker for three days. The reaction mixture was filtered through Celite® and concentrated to obtain the title compound (2.53 mg, yield 98.0%) as a brown oily substance. MS (apci) m / z = 161.1 (M + H).

Стадия E: Получение трет-бутил (3R,4R)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата: (3R,4R)-4-Амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ол (2,50 г, 15,6 ммоль), Boc2O (4,09 г, 18,7 ммоль) и ПС-ДМАП (0,191 г, 1,56 ммоль) смешали в 50 мл ДХМ и встряхивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5-20% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения (3,17 г, выход 78,0%). МС (apci) m/z=261,0 (М+Н).Stage E: Preparation of tert-butyl (3R, 4R) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3R, 4R) -4-amino-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3 -ol (2.50 g, 15.6 mmol), Boc 2 O (4.09 g, 18.7 mmol) and PS-DMAP (0.191 g, 1.56 mmol) were mixed in 50 ml of DCM and shaken at room temperature temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated and purified by column chromatography on silica eluting with 5-20% EtOAc in hexanes to obtain the title compound (3.17 g, 78.0% yield). MS (apci) m / z = 261.0 (M + H).

Стадия F: Получение (R)-трет-бутил 1-(2-метоксиэтил)-4-оксопирролидин-3-илкарбамата: Раствор оксалилхлорида (33,51 мкл, 0,3841 ммоль) в 5 мл ДХМ охладили до -78°C и по каплям добавили ДМСО (54,52 мкл, 0,7683 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и по каплям добавили раствор трет-бутил (3R,4R)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата (50 мг, 0,1921 ммоль) в 2 мл ДХМ. Реакционную смесь оставили нагреваться до -40°C в течение 1 часа, а затем охладили до -78°C. По каплям добавили триэтиламин (267,7 мкл, 1,921 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до 0°C в течение 1 часа, затем погасили водой и экстрагировали эфиром (40 мл). Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения (32 мг, выход 65%). МС (apci) m/z=259,0 (М+Н).Stage F: Preparation of (R) -tert-butyl 1- (2-methoxyethyl) -4-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate: A solution of oxalyl chloride (33.51 μl, 0.3841 mmol) in 5 ml of DCM was cooled to -78 ° C and DMSO (54.52 μl, 0.7683 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and a solution of tert-butyl (3R, 4R) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (50 mg, 0.1921 mmol) in 2 ml of DCM was added dropwise. . The reaction mixture was allowed to warm to -40 ° C for 1 hour, and then cooled to -78 ° C. Triethylamine (267.7 μl, 1.921 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to 0 ° C for 1 hour, then quenched with water and extracted with ether (40 ml). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude title compound (32 mg, 65% yield). MS (apci) m / z = 259.0 (M + H).

Стадия G: Получение трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: (R)трет-бутил 1-(2-метоксиэтил)-4-оксопирролидин-3-илкарбамат (17,0 мг, 0,0658 ммоль) растворили в ТГФ (2 мл) и охладили раствор до -78°C. По каплям добавили раствор фениллития в дибутиловом эфире (395 мкл, 0,197 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 1 часа, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь вылили в насыщенный солевой раствор (10 мл) и экстрагировали несколькими порциями эфира. Объединенные органические экстракты высушили, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде примерно 4:1 смеси с трет-бутил (3R,4R)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбаматом (8,5 мг, выход 38%). МС (apci) m/z=337,1 (М+Н).Stage G: Obtaining tert-butyl (3R, 4S) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: (R) tert-butyl 1- (2-methoxyethyl) -4-oxopyrrolidine -3-ylcarbamate (17.0 mg, 0.0658 mmol) was dissolved in THF (2 ml) and the solution was cooled to -78 ° C. A solution of phenyl lithium in dibutyl ether (395 μl, 0.197 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then allowed to warm to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated brine (10 ml) and extracted with several portions of ether. The combined organic extracts were dried, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile in water, to give the title compound as an approximately 4: 1 mixture with tert-butyl (3R, 4R) -4-hydroxy- 1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (8.5 mg, 38% yield). MS (apci) m / z = 337.1 (M + H).

Стадия Н: Получение (3S,4R)-4-амино-1-(2-метоксиэтил)-3-фенилпирролидин-3-ола дигидрохлорида: К раствору продукта из Стадии G (7,0 мг, 0,0208 ммоль) в 0,1 мл изопропанола добавили раствор HCl в изопропаноле (29,7 мкл, 0,208 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде примерно 4:1 смеси с (3R,4R)-4-амино-1-(2-метоксиэтил)-3-фенилпирролидин-3-ола дигидрохлоридом (6,5 мг, выход 101%). МС (apci) m/z=237,1 (М+Н).Step H: Preparation of (3S, 4R) -4-amino-1- (2-methoxyethyl) -3-phenylpyrrolidin-3-ol dihydrochloride: To a solution of the product from Step G (7.0 mg, 0.0208 mmol) in 0 1 ml of isopropanol added a solution of HCl in isopropanol (29.7 μl, 0.208 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated to obtain the title compound as an approximately 4: 1 mixture with (3R, 4R) -4-amino-1- (2-methoxyethyl) -3-phenylpyrrolidin-3 -ol dihydrochloride (6.5 mg, yield 101%). MS (apci) m / z = 237.1 (M + H).

Стадия I: Получение 1-((3R,4S)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: Продукт из Стадии Н (6,5 мг, 0,021 ммоль) и ДИЭА (11 мкл, 0,063 ммоль) смешали в 0,5 мл ДХМ и охладили до 0°C. Добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (7,4 мг, 0,023 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (3,8 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=462,2 (М+Н).Step I: Preparation of 1 - ((3R, 4S) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: The product from Stage H (6.5 mg, 0.021 mmol) and DIEA (11 μl, 0.063 mmol) were mixed in 0.5 ml of DCM and cooled to 0 ° C. Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (7.4 mg, 0.023 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile in water to obtain the title compound (3.8 mg, 39% yield). MS (apci) m / z = 462.2 (M + H).

Пример 181Example 181

Figure 00000307
Figure 00000307

1-((3R,4S)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3R, 4S) -4-fluoro-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea

Приблизительно 2:1 смесь 1-((3R,4S)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины и 1-((3R,4R)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины (5,0 мг, 0,011 ммоль) (полученную так, как описано в Примере 177, Стадия I) растворили в ДХМ (2 мл) и охладили до -78°C. Добавили DAST (1,7 мг, 0,011 ммоль) и оставили реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию погасили МеОН, концентрировали и очистили обращенно-фазовой ЖХСД для получения указанного в заголовке соединения в виде примерно 1: 3 смеси с 1-((3R,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевиной (2,6 мг, выход 40%). Изомеры не разделяли. МС (apci) m/z=464,1 (М+Н).Approximately 2: 1 mixture of 1 - ((3R, 4S) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5, 6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea and 1 - ((3R, 4R) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea (5.0 mg, 0.011 mmol) (prepared as described in Example 177, Step I) was dissolved in DCM (2 ml) and cooled to -78 ° C. DAST (1.7 mg, 0.011 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature overnight. The reaction was quenched with MeOH, concentrated and purified by reverse phase GHSD to give the title compound as an approximately 1: 3 mixture of 1 - ((3R, 4R) -4-fluoro-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidine- 3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea (2.6 mg, 40% yield). Isomers were not separated. MS (apci) m / z = 464.1 (M + H).

Пример 182Example 182

Figure 00000308
Figure 00000308

1-(транс-4-фенил-1-(2-(трифторметокси)этил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1- (trans-4-phenyl-1- (2- (trifluoromethoxy) ethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl )urea

Стадия А: Получение транс-трет-бутил 3-фенил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилата: К раствору транс-трет-бутил 3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (Получение А2; 40 мг, 0,15 ммоль) в ДМА (0,5 мл, 0,15 ммоль) добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (Пример 38, Стадия С; 58 мг, 0,18 ммоль), затем охладили на ледяной бане. К реакционной смеси добавили ДИЭА (0,080 мл, 0,46 ммоль), а затем смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-75% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 41%). МС (apci) m/z=488,0 (М+Н).Stage A: Preparation of trans-tert-butyl 3-phenyl-4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine-1-carboxylate: K a solution of trans-tert-butyl 3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate (Preparation A2; 40 mg, 0.15 mmol) in DMA (0.5 ml, 0.15 mmol) was added phenyl 2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (Example 38, Step C; 58 mg, 0.18 mmol), then cooled in an ice bath. DIEA (0.080 ml, 0.46 mmol) was added to the reaction mixture, and then the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-75% acetonitrile in water, to obtain the product as a white solid (30 mg, 41% yield). MS (apci) m / z = 488.0 (M + H).

Стадия B: Получение 1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(транс-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевины гидрохлоридной соли: транс-трет-Бутил 3-фенил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилат (30 мг, 0,062 ммоль) обработали 4 н. HCl в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем концентрировали in vacuo и растерли в Et2O для получения продукта (20 мг, выход 83%). МС (apci) m/z=388,1 (М+Н).Stage B: Preparation of 1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3- (trans-4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea hydrochloride salt: trans-tert -Butyl 3-phenyl-4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg, 0.062 mmol) was treated with 4 n HCl in dioxane and stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated in vacuo and triturated with Et 2 O to give the product (20 mg, 83% yield). MS (apci) m / z = 388.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-(транс-4-фенил-1-(2-(трифторметокси)этил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К ДМФ (0,5 мл) раствору 1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(транс-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевины гидрохлоридной соли (16 мг, 0,038 ммоль) добавили N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (21 мкл, 0,11 ммоль) и 1-бром-2-(трифторметокси)этан (8,7 мг, 0,045 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов, затем нагревали до 40°C в течение 15 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-75% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 50%). МС (apci) m/z=499,9 (М+Н).Stage C: Preparation of 1- (trans-4-phenyl-1- (2- (trifluoromethoxy) ethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea: To DMF (0.5 ml) a solution of 1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3- (trans-4-phenylpyrrolidine -3-yl) urea hydrochloride salt (16 mg, 0.038 mmol) was added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (21 μl, 0.11 mmol) and 1-bromo-2- (trifluoromethoxy) ethane (8, 7 mg, 0.045 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then heated to 40 ° C for 15 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-75% acetonitrile in water to obtain the title compound (10 mg, 50% yield). MS (apci) m / z = 499.9 (M + H).

Пример 183Example 183

Figure 00000309
Figure 00000309

1-(транс-1-(2-(метилтио)этил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1- (trans-1- (2- (methylthio) ethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Получили так, как описано в Примере 182, заменяя 1-бром-2-(трифторметокси)этан на (2-хлорэтил)(метил)сульфан, для получения продукта (2,6 мг, выход 24%) в виде бежевого твердого вещества. МС (apci) m/z=462,1 (М+Н).Received as described in Example 182, replacing 1-bromo-2- (trifluoromethoxy) ethane with (2-chloroethyl) (methyl) sulfane, to give the product (2.6 mg, 24% yield) as a beige solid. MS (apci) m / z = 462.1 (M + H).

Пример 184Example 184

Figure 00000310
Figure 00000310

1-((3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента|с] пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1 - ((S) -2-methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta | c] pyrazole -3-yl) urea

Стадия A: (S)-2-метоксипропил метансульфонат: Раствор (S)-2-метоксипропан-1-ола (451 мг, 5,00 ммоль) и ДИЭА (1,74 мл, 10,0 ммоль) в сухом CH2Cl2 (4 мл) охладили до 0°C и за 2 минуты добавили MsCl (0,406 мл, 5,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов, и за это время смесь достигла комнатной температуры. Смесь промыли холодной H2O, насыщенным раствором NaHCO3 и высушили над Na2SO4. Высушенный раствор отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали для получения указанного в заголовке продукта в виде светло-золотистого маслянистого вещества (821 мг, выход 98%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 1Н), 3,63 (m, 1Н), 3,40 (s, 3Н), 3,06 (s, 3Н), 1,20 (d, J=6,4 Гц, 3Н).Stage A: (S) -2-methoxypropyl methanesulfonate: Solution of (S) -2-methoxypropan-1-ol (451 mg, 5.00 mmol) and DIEA (1.74 ml, 10.0 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (4 ml) was cooled to 0 ° C and MsCl (0.406 ml, 5.25 mmol) was added over 2 minutes. The mixture was stirred for 3 hours, during which time the mixture reached room temperature. The mixture was washed with cold H 2 O, saturated NaHCO 3 and dried over Na 2 SO 4 . The dried solution was filtered through Packed Celite® and concentrated to afford the title product as a light golden oily substance (821 mg, 98% yield). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.22 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

Стадия B: Трет-бутил (3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат: К раствору трет-бутил (3S,4R)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (имеется в продаже, 262 мг, 1,00 ммоль) и ДИЭА (348 мкл, 2,00 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) добавили (S)-2-метоксипропилметансульфонат (252 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 21 часа и добавили дополнительное количество (S)-2-метоксипропил метансульфоната (84,0 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов, охладили до комнатной температуры и добавили к H2O (8 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х) и высушили при помощи MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали через слой SiO2, элюируя EtOAc. Раствор концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-золотистого сиропообразного вещества (462 мг, выход 138%), которое напрямую использовали на следующей стадии. МС (apci) m/z=335,1 (М+Н).Stage B: Tert-butyl (3S, 4R) -1 - ((S) -2-methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl (3S, 4R) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (commercially available, 262 mg, 1.00 mmol) and DIEA (348 μl, 2.00 mmol) in DMF (2.0 ml) were added (S) -2-methoxypropylmethanesulfonate (252 mg, 1.50 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C for 21 hours and an additional amount of (S) -2-methoxypropyl methanesulfonate (84.0 mg) was added. The reaction mixture was heated at 60 ° C for 2 hours, cooled to room temperature and added to H 2 O (8 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3X), and the combined extracts were washed with saturated NaCl (2X) and dried with MgSO 4 . The dried solution was filtered through a layer of SiO 2 eluting with EtOAc. The solution was concentrated to obtain the crude title compound as a light golden syrupy substance (462 mg, yield 138%), which was directly used in the next step. MS (apci) m / z = 335.1 (M + H).

Стадия С: (3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-аминадигидрохлорид: К раствору неочищенного трет-бутил (3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата в EtOAc (10 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (10,0 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем разбавили МТБЭ (50 мл). Полученный осадок собрали, промыли МТБЭ и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде липкого белого вещества (276 мг, выход 90%). МС (apci) m/z=235,1 (М+Н).Stage C: (3S, 4R) -1 - ((S) -2-methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-aminadihydrochloride: To a solution of crude tert-butyl (3S, 4R) -1 - ((S) -2- methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate in EtOAc (10 ml) was added 4 M HCl in dioxane (10.0 ml, 40.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then diluted with MTBE (50 ml). The resulting precipitate was collected, washed with MTBE and dried in vacuo to give the title compound as a sticky white substance (276 mg, 90% yield). MS (apci) m / z = 235.1 (M + H).

Стадия D: 1-((3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина: К раствору (3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-аминадигидрохлорида (56,2 мг, 0,240 ммоль) в сухом ДМФ (0,8 мл) добавили ДИЭА (139 мкл, 0,796 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (Пример 38, Стадия E; 75,1 мг, 0,200 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь добавили к H2O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли 1 М раствором NaOH (2Х), H2O и насыщенным раствором NaCl. Раствор высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили хроматографией на диоксиде кремния, элюируя EtOAc для получения указанного в заголовке соединения в виде воскообразного белого вещества (31 мг, выход 34%). МС (apci) m/z=460,1 (М+Н).Stage D: 1 - ((3S, 4R) -1 - ((S) -2-methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -1 - ((S) -2-methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-aminodihydrochloride (56.2 mg, 0.240 mmol) in dry DMF ( 0.8 ml) DIEA (139 μl, 0.796 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (Example 38, Step E; 75.1 mg, 0.200 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was added to H 2 O (5 ml) and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with 1 M NaOH solution (2X), H 2 O and saturated NaCl solution. The solution was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica eluting with EtOAc to give the title compound as a waxy white substance (31 mg, 34% yield). MS (apci) m / z = 460.1 (M + H).

Пример 185Example 185

Figure 00000311
Figure 00000311

1-((3,4-транс)-4-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина Получили так, как описано в Примере 182, заменяя 1-бром-2-(трифторметокси)этан на 4-бром-1,1,1-трифторбутан, для получения продукта (10 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=498,2 (М+Н).1 - ((3,4-trans) -4-phenyl-1- (4,4,4-trifluorobutyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea Received as described in Example 182, replacing 1-bromo-2- (trifluoromethoxy) ethane with 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane, to obtain the product (10 mg, yield 57%) as a white solid. MS (apci) m / z = 498.2 (M + H).

Пример 186Example 186

Figure 00000312
Figure 00000312

1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (100,0 мг, 0,3352 ммоль, приобрели у компании ACS Scientific) и ТЭА (51,39 мкл, 0,3687 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) по каплям добавили 2-бромацетонитрил (25,68 мкл, 0,3687 ммоль). После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре, реакционную смесь отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 33% EtOAc в гексанах, для получения продукта в виде белого твердого вещества (98 мг, выход 87%). МС (apci полож.) m/z=338,0 (М+Н).Stage A: Preparation of tert-butyl (3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl (3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (100.0 mg, 0.3352 mmol, purchased from ACS Scientific) and TEA (51.39 μl, 0.3687 mmol) in THF (1.5 ml) was added dropwise 2-bromoacetonitrile (25.68 μl, 0.3687 mmol). After stirring for two hours at room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 33% EtOAc in hexanes to give the product as a white solid (98 mg, 87% yield). MS (apci pos.) M / z = 338.0 (M + H).

Стадия B: Получение 2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида: Смесь трет-бутил (3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (20 мг, 0,059 ммоль) в HCl (150 мкл, 0,59 ммоль, 4 н. в диоксане) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем концентрировали in vacuo, растерли с эфиром и высушили под высоким вакуумом для получения продукта в виде белого твердого вещества (16 мг, выход 99%). МС (apci полож.) m/z=238,0 (М+Н).Step B: Preparation of 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride: A mixture of tert-butyl (3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (20 mg, 0.059 mmol) in HCl (150 μl, 0.59 mmol, 4 N in dioxane) was stirred at room temperature for 15 minutes, then concentrated in vacuo, triturated with ether and dried under high vacuum to give the product as a white solid (16 mg, 99% yield). MS (apci pos.) M / z = 238.0 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К прозрачному раствору 2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида (16 мг, 0,058 ммоль) и фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата (19 мг, 0,058 ммоль) в ДМА (0,5 мл) по каплям добавили ДИЭА (0,041 мл, 0,23 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-55% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (18 мг, выход 65%). МС (apci полож.) m/z=463,0 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: To a clear solution of 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride (16 mg, 0.058 mmol) and phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (19 mg, 0.058 mmol) in DMA (0.5 ml) was added dropwise DIEA (0.041 ml, 0, 23 mmol) at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-55% acetonitrile in water, to obtain the product as a white solid (18 mg, 65% yield). MS (apci positive) m / z = 463.0 (M + H).

Пример 187Example 187

Figure 00000313
Figure 00000313

1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea

К прозрачному раствору 2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида (Пример 186, Стадия B, 10 мг, 0,037 ммоль) и фенил 3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (13 мг, 0,037 ммоль) в ДМА (180 мкл, 0,037 ммоль) по каплям добавили ДИЭА (32 мкл, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь быстро нагрели до 60°C (примерно за 1 минуту), затем охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-65% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 64%). МС (apci полож.) m/z=511,1 (М+Н).To a clear solution of 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride (Example 186, Step B, 10 mg, 0.037 mmol) and phenyl 3- (2-Methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (13 mg, 0.037 mmol) in DMA (180 μl, 0.037 mmol) was added dropwise DIEA (32 μl, 0.18 mmol) at room temperature. The reaction mixture was quickly heated to 60 ° C (in about 1 minute), then cooled to room temperature and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-65% acetonitrile in water, to obtain the product as a white solid (12 mg, 64% yield). MS (apci pos.) M / z = 511.1 (M + H).

Пример 188Example 188

Figure 00000314
Figure 00000314

1-((3,4-транс)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с] пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3,4-trans) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl )urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3,4-транс)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: К раствору трет-бутил (3,4-транс)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (206,0 мг, 0,7852 ммоль, Получение А) и ТЭА (120,4 мкл, 0,8637 ммоль) в ТГФ (3 мл) по каплям добавили 2-бромацетонитрил (60,16 мкл, 0,8637 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде белого твердого вещества (230 мг, выход 97%). МС (apci полож.) m/z=302,1 (М+Н).Step A: Preparation of tert-butyl (3,4-trans) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl (3,4-trans) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate ( 206.0 mg, 0.7852 mmol, Preparation A) and TEA (120.4 μl, 0.8637 mmol) in THF (3 ml) was added dropwise 2-bromoacetonitrile (60.16 μl, 0.8637 mmol). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered and concentrated to give the product as a white solid (230 mg, 97% yield). MS (apci pos.) M / z = 302.1 (M + H).

Стадия В: Получение 2-((3,4-транс)-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида: Смесь трет-бутил (3,4-транс)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (230 мг, 0,763 ммоль) и HCl (4770 мкл, 19,1 ммоль, 4 н. в диоксане) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали in vacuo, обработали эфиром и высушили под высоким вакуумом для получения продукта в виде бледно-желтоватого твердого вещества (180 мг, выход 99%). МС (apci полож.) m/z=202,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 2 - ((3,4-trans) -3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride: A mixture of tert-butyl (3,4-trans) -1- (cyanomethyl) -4- phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (230 mg, 0.763 mmol) and HCl (4770 μl, 19.1 mmol, 4 N. in dioxane) were stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo, treated with ether and dried under high vacuum to obtain the product as a pale yellowish solid (180 mg, 99% yield). MS (apci pos.) M / z = 202.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3,4-транс)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К прозрачному раствору 2-(3,4-транс)-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида (33 мг, 0,14 ммоль) и фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата (40 мг, 0,13 ммоль) в ДМА (630 мкл) по каплям добавили ДИЭА (110 мкл, 0,63 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-55% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (45 мг, выход 84%). МС (apci полож.) m/z=427,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3,4-trans) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea: To a clear solution of 2- (3,4-trans) -3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride (33 mg, 0.14 mmol) and phenyl 2-phenyl-2 , 4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (40 mg, 0.13 mmol) in DMA (630 μl) was added dropwise DIEA (110 μl, 0.63 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-55% acetonitrile in water, to obtain the product as a white solid (45 mg, 84% yield). MS (apci pos.) M / z = 427.1 (M + H).

Пример 189Example 189

Figure 00000315
Figure 00000315

1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: К раствору трет-бутил (3S,4R)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (535 мг, 2,04 ммоль, приобрели у компании ACS Scientific) и ТЭА (313 мкл, 2,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) по каплям добавили 2-бромацетонитрил (156 мкл, 2,24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50% гексанов в EtOAc, для получения продукта в виде белого твердого вещества (510 мг, выход 83%). МС (apci полож.) m/z=302,0 (М+Н).Stage A: Obtaining tert-butyl (3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl (3S, 4R) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (535 mg, 2 , 04 mmol, purchased from ACS Scientific) and TEA (313 μl, 2.24 mmol) in THF (8 ml) was added dropwise 2-bromoacetonitrile (156 μl, 2.24 mmol). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography eluting with 50% hexanes in EtOAc to afford the product as a white solid (510 mg, 83% yield). MS (apci pos.) M / z = 302.0 (M + H).

Стадия В: Получение 2-((3S,4R)-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида: Смесь трет-бутил (3S,4R)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (490 мг, 1,63 ммоль) и HCl (20 мл, 80 ммоль, 4 н. в диоксане) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, растерли с эфиром и высушили под высоким вакуумом для получения бледно-желтоватого твердого вещества. Данные ЖХМС показали, что это смесь двух продуктов: 2-((3S,4R)-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетонитрила гидрохлорида и 2-((3S,4R)-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида гидрохлорида с соотношением приблизительно 1:2; МС (apci полож.) m/z=202,1 и 220,1 (М+Н), соответственно. Эту смесь двух продуктов использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.Step B: Preparation of 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride: A mixture of tert-butyl (3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3- Ilcarbamate (490 mg, 1.63 mmol) and HCl (20 ml, 80 mmol, 4 N in dioxane) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, triturated with ether and dried under high vacuum to give a pale yellowish solid. LCMS data showed that this is a mixture of two products: 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetonitrile hydrochloride and 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4-phenylpyrrolidine -1-yl) acetamide hydrochloride in a ratio of approximately 1: 2; MS (apci pos.) M / z = 202.1 and 220.1 (M + H), respectively. This mixture of the two products was used directly in the next step without further purification.

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,45,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: К прозрачному раствору неочищенного продукта Стадии В (39 мг, 0,16 ммоль) в ДМА (420 мкл, 0,13 ммоль) добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (40 мг, 0,13 ммоль), затем ДИЭА (110 мкл, 0,63 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-54% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (11 мг, выход 21%). МС (apci полож.) m/z=427,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) - (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,45,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea : To a clear solution of the crude Stage B product (39 mg, 0.16 mmol) in DMA (420 μl, 0.13 mmol) phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole-3- was added ilcarbamate (40 mg, 0.13 mmol), then DIEA (110 μl, 0.63 mmol) at room temperature, and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-54% acetonitrile in water to obtain the title product as a white solid (11 mg, 21% yield). MS (apci pos.) M / z = 427.1 (M + H).

Пример 190Example 190

Figure 00000316
Figure 00000316

2-((3R,4S)-3-фенил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)ацетамид2 - ((3R, 4S) -3-phenyl-4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) acetamide

К прозрачному раствору неочищенного продукта Примера 189, Стадия В, содержащему 2-((3S,4R)-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида гидрохлорид (39 мг, 0,16 ммоль), в ДМА (420 мкл, 0,13 ммоль) добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (40 мг, 0,13 ммоль), затем ДИЭА (110 мкл, 0,63 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-54% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 36%). МС (apci полож.) m/z=445,1 (М+Н).To a clear solution of the crude product of Example 189, Step B, containing 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide hydrochloride (39 mg, 0.16 mmol) in DMA (420 μl , 0.13 mmol) phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (40 mg, 0.13 mmol) was added, then DIEA (110 μl, 0.63 mmol) at room temperature, and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-54% acetonitrile in water to obtain the title product as a white solid (20 mg, 36% yield). MS (apci pos.) M / z = 445.1 (M + H).

Пример 191Example 191

Figure 00000317
Figure 00000317

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (ACS Scientific, 410 мг, 1,37 ммоль), 2-бромэтанол (180 мг, 1,44 ммоль) и ДИЭА (533 мг, 4,12 ммоль) смешали в 1 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (290 мг, выход 61,6%). МС (apci) m/z=343,0 (М+Н).Stage A: Obtaining tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (ACS Scientific, 410 mg, 1.37 mmol), 2-bromoethanol (180 mg, 1.44 mmol) and DIEA (533 mg, 4.12 mmol) were mixed in 1 ml of DMF and stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile in water, to obtain the title compound (290 mg, 61.6% yield). MS (apci) m / z = 343.0 (M + H).

Стадия В: Получение 2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)этанола гидрохлорида: Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-илкарбамат (230 мг, 0,672 ммоль) и хлороводород в изопропаноле (480 мкл, 3,36 ммоль) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (166 мг, выход 102%). МС (apci) m/z=243,0 (М+Н).Step B: Preparation of 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) ethanol hydrochloride: Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3.4 -difluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (230 mg, 0.672 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (480 μl, 3.36 mmol) were mixed and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain the title compound (166 mg, yield 102%). MS (apci) m / z = 243.0 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: 2-((3S,4R)-3-Амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)этанола гидрохлорид (160 мг, 0,574 ммоль), фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (168 мг, 0,547 ммоль) и ДИЭА (286 мкл, 1,64 ммоль) смешали в 0,5 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (127 мг, выход 51,0%). МС (apci) m/z=456,0 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea: 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) ethanol hydrochloride (160 mg, 0.574 mmol), phenyl 3 , 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (168 mg, 0.547 mmol) and DIEA (286 μl, 1.64 mmol) were mixed in 0.5 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour . The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile in water, to obtain the title compound (127 mg, 51.0% yield). MS (apci) m / z = 456.0 (M + H).

Пример 192Example 192

Figure 00000318
Figure 00000318

1-((транс)-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s ] pyrazol-3-yl) urea

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину (Пример 182, Стадия В, 8,0 мг, 0,021 ммоль), 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (5,7 мг, 0,021 ммоль) и ДИЭА (3,6 мкл, 0,021 ммоль) смешали в 0,1 мл ДМФ и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-65% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (3,2 мг, выход 29%). МС (apci) m/z=534,1 (М+Н).1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea (Example 182, Step B, 8 , 0 mg, 0.021 mmol), 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane (5.7 mg, 0.021 mmol) and DIEA (3.6 μl, 0.021 mmol) were mixed in 0.1 ml of DMF and stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-65% acetonitrile in water, to obtain the title compound (3.2 mg, 29% yield). MS (apci) m / z = 534.1 (M + H).

Пример 193Example 193

Figure 00000319
Figure 00000319

1-((транс)-1-этил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -1-ethyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину (Пример 182, Стадия B, 5,0 мг, 0,012 ммоль), бромэтан (1,3 мг, 0,012 ммоль) и ДИЭА (4,1 мкл, 0,024 ммоль) смешали в 0,1 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-65% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (4,3 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=416,1 (М+Н).1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea (Example 182, Step B, 5 , 0 mg, 0.012 mmol), bromoethane (1.3 mg, 0.012 mmol) and DIEA (4.1 μl, 0.024 mmol) were mixed in 0.1 ml of DMF and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-65% acetonitrile in water, to obtain the title compound (4.3 mg, 88% yield). MS (apci) m / z = 416.1 (M + H).

Пример 194Example 194

Figure 00000320
Figure 00000320

1-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с] пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole- 3-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Транс-трет-бутил-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (1,00 г, 3,81 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,06 г, 4,57 ммоль) и ДИЭА (1,48 г, 11,4 ммоль) смешали в 2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-75% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (1,19 мг, выход 90,7%). МС (apci) m/z=345,0 (М+Н).Step A: Preparation of tert-butyl (trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: Trans-tert-butyl-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (1.00 g 3.81 mmol), 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (1.06 g, 4.57 mmol) and DIEA (1.48 g, 11.4 mmol) were mixed in 2 ml of DMF and stirred at room temperature in within 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-75% acetonitrile in water, to obtain the title compound (1.19 mg, 90.7% yield). MS (apci) m / z = 345.0 (M + H).

Стадия В: Получение (транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида: Трет-бутил (транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (1,19 г, 3,46 ммоль) и HCl (5 н. в изопропаноле, 1,48 мл, 10,4 ммоль) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (0,85 г, выход 101%). МС (apci) m/z=245,0 (М+Н).Step B: Preparation of (trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride: Tert-butyl (trans) -4-phenyl-1- (2,2,2- trifluoroethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (1.19 g, 3.46 mmol) and HCl (5N in isopropanol, 1.48 ml, 10.4 mmol) were mixed and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain the title compound (0.85 g, yield 101%). MS (apci) m / z = 245.0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-етрагидроциклопента[c]пиразол-3-ил)мочевины: (транс)-4-Фенил-1-(2,2,2-трифтор-этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (10,0 мг, 0,0356 ммоль), фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (9,48 мг, 0,0297 ммоль) и ДИЭА (15,5 мкл, 0,0891 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-75% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (11,5 мг, выход 82,5%). МС (apci) m/z=470,0 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-etrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea: (trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride (10.0 mg, 0.0356 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (9.48 mg, 0.0297 mmol) and DIEA (15.5 μl, 0.0891 mmol) were mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-75% acetonitrile in water to obtain the title compound (11.5 mg, 82.5% yield). MS (apci) m / z = 470.0 (M + H).

Пример 195Example 195

Figure 00000321
Figure 00000321

1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 194, заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат на Стадии С. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (6,5 мг, выход 48%). МС (apci) m/z=458,1 (М+Н).Received according to the method described in Example 194, replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (6.5 mg, 48% yield). MS (apci) m / z = 458.1 (M + H).

Пример 196Example 196

Figure 00000322
Figure 00000322

1-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 194, заменяя фенил 3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат на Стадии С. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (9,3 мг, выход 61%). МС (apci) m/z=518,1 (М+Н).Received by the method described in Example 194, replacing phenyl 3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c ] pyrazol-3-ylcarbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (9.3 mg, 61% yield). MS (apci) m / z = 518.1 (M + H).

Пример 197Example 197

Figure 00000323
Figure 00000323

1-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole- 3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 194, Стадии А-С, используя трет-бутил (3S,4R)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (приобретенный у компании ACS Scientific, № по каталогу 3-1005) вместо транс-трет-бутил-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (7,2 мг, выход 52%). МС (apci) m/z=470,0 (М+Н).Obtained by the method described in Example 194, Step AC using tert-butyl (3S, 4R) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (purchased from ACS Scientific, catalog number 3-1005) instead of trans-tert- butyl 4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (7.2 mg, 52% yield). MS (apci) m / z = 470.0 (M + H).

Пример 198Example 198

Figure 00000324
Figure 00000324

1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea

Получили по способу, описанному в Примере 197, заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-циклопента[с]пиразол-3-илкарбамат на Стадии С. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (10,0 мг, выход для образования мочевины 67,5%). МС (apci) m/z=458,0 (М+Н).Obtained by the method described in Example 197, replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazol-3 α-carbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile in H 2 O to obtain the title compound (10.0 mg, yield for urea formation 67.5%). MS (apci) m / z = 458.0 (M + H).

Пример 199Example 199

Figure 00000325
Figure 00000325

1-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1- (2,2,2- trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 197, заменяя фенил 3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (8,9 мг, выход 53%). МС (apci) m/z=518,1 (М+Н).Received by the method described in Example 197, replacing phenyl 3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c ] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (8.9 mg, 53% yield). MS (apci) m / z = 518.1 (M + H).

Пример 200Example 200

Figure 00000326
Figure 00000326

1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 194, Стадии А-С, используя трет-бутил (3S,4R)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (приобретенный у компании ACS Scientific, № по каталогу 3-1029) вместо транс-трет-бутил-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-75% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (12 мг, выход 92%). МС (apci) m/z=488,1 (М+Н).Obtained by the method described in Example 194, Step AC using tert-butyl (3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (purchased from ACS Scientific, catalog number 3-1029) instead of trans-tert-butyl-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-75% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (12 mg, yield 92 %). MS (apci) m / z = 488.1 (M + H).

Пример 201Example 201

Figure 00000327
Figure 00000327

1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 200, заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-циклопента[с]пиразол-3-илкарбамат на Стадии С. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (5,3 мг, выход 48%). МС (apci) m/z=476,0 (М+Н).Received by the method described in Example 200, replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazol-3 α-carbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-80% acetonitrile in H 2 O to obtain the title compound (5.3 mg, 48% yield). MS (apci) m / z = 476.0 (M + H).

Пример 202Example 202

Figure 00000328
Figure 00000328

1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтоксиУ4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethoxyU4-methyl-1-phenyl -1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 200, заменяя фенил 3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (6,6 мг, выход 58%). МС (apci) m/z=536,1 (М+Н).Received by the method described in Example 200, replacing phenyl 3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c ] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-80% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (6.6 mg, 58% yield). MS (apci) m / z = 536.1 (M + H).

Пример 203Example 203

Figure 00000329
Figure 00000329

1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 200, заменяя фенил 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-75% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (6,3 мг, выход 64%). МС (apci) m/z=462,0 (М+Н).Received by the method described in Example 200, replacing phenyl 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-75% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (6.3 mg, 64% yield). MS (apci) m / z = 462.0 (M + H).

Пример 204Example 204

Figure 00000330
Figure 00000330

1-((3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение (Е)-3-(4-хлор-3-фторфенил)акрилоилхлорида: (Е)-3-(4-хлор-3-фторфенил)акриловую кислоту (28,1 г, 140 ммоль) суспендировали в хлороформе (250 мл) и добавили ДМФ (0,1 мл), затем оксалилхлорид (20,0 мл, 229 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, а затем выпарили до сухости. Добавили гептан и концентрировали смесь для получения продукта (30,6 г, выход 99,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.Step A: Preparation of (E) -3- (4-chloro-3-fluorophenyl) acryloyl chloride: (E) -3- (4-chloro-3-fluorophenyl) acrylic acid (28.1 g, 140 mmol) was suspended in chloroform (250 ml) and DMF (0.1 ml) was added, then oxalyl chloride (20.0 ml, 229 mmol). The reaction mixture was stirred for 18 hours and then evaporated to dryness. Heptane was added and the mixture was concentrated to obtain the product (30.6 g, 99.7% yield) as a pale yellow solid.

Стадия B: Получение (R)-4-бензил-3-((3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-карбонил)оксазолидин-2-она: (R)-4-бензилоксазолидин-2-он (21,8 г, 123 ммоль) растворили в ТГФ (600 мл) и охладили до -78°C. По каплям добавили бис(триметилсилил)амид лития в ТГФ (127 мл, 127 ммоль) за 15 минут, и перемешивали смесь еще 15 минут при -78°C. Добавили раствор (Е)-3-(4-хлор-3-фторфенил)акрилоилхлорида (28,3 г, 129 ммоль) в ТГФ (100 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа при -78°C, затем оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще один час. Добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. ТГФ удалили in vacuo, добавили этилацетат (1 л) и промыли реакционную смесь водой (2х) и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и выпарили для получения (R,E)-4-бензил-3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она (44,3 г, выход 100%) в виде желто-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворили в толуоле (500 мл) и добавили 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,9486 мл, 12,31 ммоль). Температуру повысили до 35°C и за 20 минут добавили N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (52,50 мл, 184,7 ммоль), поддерживая температуру при 25-30°C при помощи внешней водяной бани. Смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрировали in vacuo для получения маслянистого остатка, который растерли с гексанами, отфильтровали и промыли гексанами для получения белого твердого вещества (55,7 г). Это твердое вещество (55,7 г) суспендировали в гексанах (200 мл) и нагревали с дефлегматором. Добавляли бензол (220 мл) до растворения твердого вещества при дефлегмации. Раствор оставили медленно охлаждаться до комнатной температуры, а затем поместили в морозильную камеру на 4 часа. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и промыли 100 мл холодной смеси 1:1 гексана/бензола. Полученное твердое вещество (7,6 г) очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20-40%) EtOAc в гексанах. Первым элюировали (R)-4-бензил-3-((3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-карбонил)оксазолидин-2-он (3,2 г, выход 42%), затем (R)-4-бензил-3-((3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-карбонил)оксазолидин-2-он (3,0 г, выход 39%). МС (apci) m/z=493,0 (М+Н).Step B: Preparation of (R) -4-benzyl-3 - ((3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-carbonyl) oxazolidin-2-one: (R ) -4-benzyloxazolidin-2-one (21.8 g, 123 mmol) was dissolved in THF (600 ml) and cooled to -78 ° C. Lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (127 ml, 127 mmol) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred for another 15 minutes at -78 ° C. A solution of (E) -3- (4-chloro-3-fluorophenyl) acryloyl chloride (28.3 g, 129 mmol) in THF (100 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour at -78 ° C, then allowed to warm to room temperature and stirred for another hour. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. THF was removed in vacuo, ethyl acetate (1 L) was added and the reaction mixture was washed with water (2x) and brine, dried with MgSO 4 , filtered and evaporated to give (R, E) -4-benzyl-3- (3- (4-chloro-3-fluorophenyl) acryloyl) oxazolidin-2-one (44.3 g, 100% yield) as a tan solid. This solid was dissolved in toluene (500 ml) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.9486 ml, 12.31 mmol) was added. The temperature was raised to 35 ° C and N-benzyl-1-methoxy-N - (((trimethylsilyl) methyl) methanamine (52.50 ml, 184.7 mmol) was added over 20 minutes, maintaining the temperature at 25-30 ° C with external water bath. The mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and concentrated in vacuo to give an oily residue, which was triturated with hexanes, filtered and washed with hexanes to give a white solid (55.7 g). This solid (55.7 g) was suspended in hexanes (200 ml) and heated with reflux condenser. Benzene (220 ml) was added until the solid was dissolved by reflux. The solution was allowed to slowly cool to room temperature, and then placed in a freezer for 4 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with 100 ml of a cold 1: 1 mixture of hexane / benzene. The resulting solid (7.6 g) was purified by silica column chromatography eluting with 20-40%) EtOAc in hexanes. The first eluted were (R) -4-benzyl-3 - ((3S, 4R) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-carbonyl) oxazolidin-2-one (3.2 g yield 42%), then (R) -4-benzyl-3 - ((3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-carbonyl) oxazolidin-2-one (3.0 g, 39% yield). MS (apci) m / z = 493.0 (M + H).

Стадия С: Получение (3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты: Пероксид водорода (30%, водный, 2,38 мл, 23,1 ммоль) по каплям добавили к смеси гидроксида лития моногидрата (0,638 г, 15,2 ммоль) и ледяной воды (50 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а полученный раствор добавили к раствору (R)-4-бензил-3-((3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-карбонил)оксазолидин-2-она (3,00 г, 6,09 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, погасили добавлением 2 М водного раствора Na2SO3 (20 мл) и перемешивали в течение ночи. pH довели до 6 добавлением твердого KHSO4 и экстрагировали смесь EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили при помощи Mg2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10% МеОН в ДХМ, для получения продукта (1,80 г, выход 88,6%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=334,0 (М+Н).Stage C: Preparation of (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid: Hydrogen peroxide (30%, aqueous, 2.38 ml, 23.1 mmol) dropwise added to a mixture of lithium hydroxide monohydrate (0.638 g, 15.2 mmol) and ice water (50 mg). The mixture was stirred for 30 minutes, and the resulting solution was added to a solution of (R) -4-benzyl-3 - ((3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carbonyl ) oxazolidin-2-one (3.00 g, 6.09 mmol) in THF (50 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, quenched by the addition of a 2 M aqueous solution of Na 2 SO 3 (20 ml) and stirred overnight. The pH was adjusted to 6 by the addition of solid KHSO 4 and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried with Mg 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 10% MeOH in DCM, to give the product (1.80 g, 88.6% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 334.0 (M + H).

Стадия D: Получение трет-бутил (3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамата: (3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (120 мг, 0,360 ммоль), NEt3 (150 мкл, 1,08 ммоль) и дифенилфосфорилазид (116 мкл, 0,539 ммоль) смешали в 2 мл толуола в закрытой емкости и перемешивали при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры и добавили 2-метилпропан-2-олат лития в ТГФ (1,44 мл, 0,719 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов, охладили, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 20-90%) ацетонитрила в Н2О, для получения продукта (61,0 мг, выход 41,9%). МС (apci) m/z=405,0 (М+Н).Stage D: Obtaining tert-butyl (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chlorine -3-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (120 mg, 0.360 mmol), NEt 3 (150 μl, 1.08 mmol) and diphenylphosphoryl azide (116 μl, 0.539 mmol) were mixed in 2 ml of toluene in a closed container and stirred at 100 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and lithium 2-methylpropan-2-olate in THF (1.44 ml, 0.719 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours, cooled, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 20-90%) acetonitrile in H 2 O, to obtain the product (61.0 mg, 41.9% yield) . MS (apci) m / z = 405.0 (M + H).

Стадия Е: Получение трет-бутил (3R,4S)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамата: трет-бутил(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (60 мг, 0,15 ммоль) растворили в 5 мл МеОН и добавили 10%) Pd/C (32 мг, 0,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под водородом из баллона в течение 18 часов, отфильтровали через Celite®, а затем концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (36 мг, выход 87%). МС (apci) m/z=281,1 (М+Н).Stage E: Obtaining tert-butyl (3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: tert-butyl (3R, 4S) -1-benzyl-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (60 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 5 ml of MeOH and 10%) Pd / C (32 mg, 0.030 mmol) was added. The reaction mixture was stirred under hydrogen from a balloon for 18 hours, filtered through Celite®, and then concentrated to obtain the title compound (36 mg, 87% yield). MS (apci) m / z = 281.1 (M + H).

Стадия F: Получение трет-бутил (3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Трет-бутил (3R,4S)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (35 мг, 0,12 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (38 мг, 0,16 ммоль) и ДИЭА (65 мкл, 0,37 ммоль) смешали в 0,5 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения продукта (30 мг, выход 66%). МС (apci) m/z=363,0 (М+Н).Stage F: Preparation of tert-butyl (3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: Tert-butyl (3R, 4S) -4- ( 3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (35 mg, 0.12 mmol), 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (38 mg, 0.16 mmol) and DIEA (65 μl, 0.37 mmol) were mixed at 0. 5 ml of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile in H 2 O to give the product (30 mg, 66% yield). MS (apci) m / z = 363.0 (M + H).

Стадия G: Получение (3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида: Трет-бутил (3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (30 мг, 0,083 ммоль) и хлороводород в изопропаноле (50 мкл, 0,25 ммоль) смешали в 1 мл изопропанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения продукта (21 мг, выход 97%). МС (apci) m/z=263,0 (М+Н).Step G: Preparation of (3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride: Tert-butyl (3R, 4S) -4- (3- fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (30 mg, 0.083 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (50 μl, 0.25 mmol) were mixed in 1 ml of isopropanol and stirred at room temperature in within 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain the product (21 mg, 97% yield). MS (apci) m / z = 263.0 (M + H).

Стадия Н: Получение 1-((3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: (3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин (10,0 мг, 0,0381 ммоль), фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (10,1 мг, 0,0318 ммоль) и ДИЭА (16,6 мкл, 0,0953 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (12,5 мг, выход 80,7%). МС (apci) m/z=488,1 (М+Н).Step H: Preparation of 1 - ((3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4, 5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: (3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine (10.0 mg, 0.0381 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-ylcarbamate (10.1 mg, 0.0318 mmol) and DIEA (16.6 μl, 0 , 0953 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (12.5 mg, 80.7% yield). MS (apci) m / z = 488.1 (M + H).

Пример 205Example 205

Figure 00000331
Figure 00000331

Получили по способу, описанному в Примере 204, Стадия Н, заменяя фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (9,3 мг, выход 58%). МС (apci) m/z=476,0 (М+Н).Received according to the method described in Example 204, Step H, replacing phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (9.3 mg, 58% yield). MS (apci) m / z = 476.0 (M + H).

Пример 206Example 206

Figure 00000332
Figure 00000332

1-((транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента [с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea

Стадия A: Получение трет-бутил (транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенил-пирролидин-3-илкарбамата; 1,3-Дифторпропан-2-ол (150,0 мг, 1,561 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл) и охладили раствор до 0°C. Добавили ДИЭА (339,9 мкл, 1,952 ммоль), затем трифторметансульфоновый ангидрид (197,0 мкл, 1,171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и добавили трет-бутил 4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (102,4 мг, 0,3903 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, концентрировали, загрузили на картридж Samplet при помощи МеОН и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения продукта (119,0 мг, выход 89,56%). МС (apci) m/z=341,1 (М+Н).Stage A: Preparation of tert-butyl (trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenyl-pyrrolidin-3-ylcarbamate; 1,3-Difluoropropan-2-ol (150.0 mg, 1.561 mmol) was dissolved in DCM (5 ml) and the solution was cooled to 0 ° C. DIEA (339.9 μl, 1.952 mmol) was added, followed by trifluoromethanesulfonic anhydride (197.0 μl, 1.171 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and tert-butyl 4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (102.4 mg, 0.3903 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 2 hours, concentrated, loaded onto a Samplet cartridge with MeOH and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to give the product (119.0 mg, yield 89.56%). MS (apci) m / z = 341.1 (M + H).

Стадия В: Получение (транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-амина гидрохлорида: Трет-бутил (транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (119 мг, 0,350 ммоль) и хлороводород (5 н. в изопропаноле, 210 мкл, 1,05 ммоль) смешали в 1 мл изопропанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения продукта (85,0 мг, выход 101%). МС (apci) m/z=241,1 (М+Н).Step B: Preparation of (trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine hydrochloride: Tert-butyl (trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl ) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (119 mg, 0.350 mmol) and hydrogen chloride (5 N. in isopropanol, 210 μl, 1.05 mmol) were mixed in 1 ml of isopropanol and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain the product (85.0 mg, yield 101%). MS (apci) m / z = 241.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-етрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины:(транс)-1-(1,3-Дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-амина гидрохлорид (10,0 мг, 0,0361 ммоль), фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (9,62 мг, 0,0301 ммоль) и ДИЭА (15,7 мкл, 0,0903 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения продукта (11,3 мг, выход 80,6%). МС (apci) m/z=466,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-etrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: (trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine hydrochloride (10.0 mg, 0.0361 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (9.62 mg, 0.0301 mmol) and DIEA (15.7 μl, 0.0903 mmol) were mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O, to give the product (11.3 mg, 80.6% yield). MS (apci) m / z = 466.1 (M + H).

Пример 207Example 207

Figure 00000333
Figure 00000333

(транс)-трет-бутил 3-(3-метоксифенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилат(trans) -tert-butyl 3- (3-methoxyphenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine-1-carboxylate

Стадия А: Получение трет-бутил (транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: Транс-трет-бутил 3-амино-4-(3-метоксифенил)пирролидин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,3420 ммоль), фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (99,30 мг, 0,3109 ммоль) и ДИЭА (162,5 мкл, 0,9328 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения продукта (102,0 мг, выход 63,38%). МС (apci) m/z=518,1 (М+Н).Stage A: Obtaining tert-butyl (trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: Trans-tert-butyl 3-amino-4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine -1-carboxylate (100.0 mg, 0.3420 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (99.30 mg, 0.3109 mmol) and DIEA (162.5 μl, 0.9328 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile in H 2 O to give the product (102.0 mg, 63.38% yield). MS (apci) m / z = 518.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((транс)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорида: (Транс)-трет-бутил 3-(3-метокси-фенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пиррлидин-1-карбоксилат (102 мг, 0,197 ммоль) и хлороводород в изопропаноле (118 мкл, 0,591 ммоль) смешали в 1 мл изопропанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения продукта (80,0 мг, выход 97,2%). МС (apci) m/z=418,1 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((trans) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea hydrochloride: (Trans) -tert-butyl 3- (3-methoxy-phenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrlidine-1-carboxylate (102 mg, 0.197 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (118 μl, 0.591 mmol) were mixed in 1 ml of isopropanol and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain the product (80.0 mg, 97.2% yield). MS (apci) m / z = 418.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((транс)-4-(3-метоксифенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: 1-((транс)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорид (8,0 мг, 0,018 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (6,1 мг, 0,026 ммоль) и ДИЭА (9,2 мкл, 0,053 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (6,7 мг, выход 76%). МС (apci) m/z=500,1 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((trans) -4- (3-methoxyphenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5, 6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: 1 - ((trans) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea hydrochloride (8.0 mg, 0.018 mmol), 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (6.1 mg, 0.026 mmol) and DIEA (9.2 μl, 0.053 mmol) mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (6.7 mg, 76% yield). MS (apci) m / z = 500.1 (M + H).

Пример 208Example 208

Figure 00000334
Figure 00000334

1-((транс)-4-(3-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4- (3-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение (транс)-трет-бутил 3-(3-хлорфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилата: (транс)-1-(трет-Бутокси-карбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,460 ммоль), NEt3 (193 мкл, 1,38 ммоль) и дифенилфосфорилазид (149 мкл, 0,691 ммоль) смешали в 2 мл толуола в закрытой емкости и перемешивали при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили и добавили 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин (Таблица 1; 183 мг, 0,921 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов, охладили, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в Н2О, для получения продукта (42 мг, выход 18%)). МС (apci) m/z=522,1 (М+Н).Step A: Preparation of (trans) -tert-butyl 3- (3-chlorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine -1-carboxylate: (trans) -1- (tert-butoxy-carbonyl) -4- (3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (150 mg, 0.460 mmol), NEt 3 (193 μl, 1.38 mmol ) and diphenylphosphoryl azide (149 μl, 0.691 mmol) were mixed in 2 ml of toluene in a closed container and stirred at 100 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine was added (Table 1; 183 mg, 0.921 mmol). The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours, cooled, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile in H 2 O, to obtain the product (42 mg, 18% yield)). MS (apci) m / z = 522.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((транс)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента|с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорида: (транс)-трет-бутил 3-(3-хлор-фенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилат (40 мг, 0,077 ммоль) и хлороводород в изопропаноле (46 мкл, 0,23 ммоль) смешали в 10,1 мл IPA и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения продукта (32 мг, выход 99%). МС (apci) m/z=422,0 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((trans) -4- (3-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta | c] pyrazol-3-yl) urea hydrochloride: (trans) -tert-butyl 3- (3-chloro-phenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine-1-carboxylate (40 mg, 0.077 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (46 μl, 0.23 mmol) were mixed in 10.1 ml of IPA and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain the product (32 mg, 99% yield). MS (apci) m / z = 422.0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((транс)-4-(3-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: 1-((транс)-4-(3-Хлорфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорид (15 мг, 0,033 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (11 мг, 0,049 ммоль) и ДИЭА (17 мкл, 0,098 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (8,2 мг, выход 50%). МС (apci) m/z=504,0 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((trans) -4- (3-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5, 6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: 1 - ((trans) -4- (3-Chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea hydrochloride (15 mg, 0.033 mmol), 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (11 mg, 0,049 mmol) and DIEA (17 μl, 0,098 mmol) were mixed in 0.2 ml DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (8.2 mg, 50% yield). MS (apci) m / z = 504.0 (M + H).

Пример 209Example 209

Figure 00000335
Figure 00000335

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-(пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4- (pyridin-2-yl) -1- (2,2, 2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 208, заменяя (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-пиридил)пирролидин-3-карбоновой кислотой (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. Неочищенный конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (4,2 мг, выход 23% за 3 стадии). МС (apci) m/z=471,1 (М+Н).Received by the method described in Example 208, replacing (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2-pyridyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- ( 3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The crude final product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile in H 2 O, to obtain the title compound (4.2 mg, 23% yield) for 3 stages). MS (apci) m / z = 471.1 (M + H).

Пример 210Example 210

Figure 00000336
Figure 00000336

1-((транс)-4-(4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 208, заменяя (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислотой (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (10,0 мг, выход 65% за 3 стадии). МС (apci) m/z=488,2 (М+Н).Received by the method described in Example 208, replacing (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- ( 3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O, to obtain the title compound (10.0 mg, 65% yield 3 stages). MS (apci) m / z = 488.2 (M + H).

Пример 211Example 211

Figure 00000337
Figure 00000337

1-((транс)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4- (4-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 208, используя (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту вместо (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (7,3 мг, выход 14% за 3 стадии). МС (apci) m/z=504,2 (М+Н).Prepared by the method described in Example 208 using (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid instead of (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-Chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (7.3 mg, 14% yield) for 3 stages). MS (apci) m / z = 504.2 (M + H).

Пример 212Example 212

Figure 00000338
Figure 00000338

1-((транс)-4-(2-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4- (2-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 208, заменяя (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислотой (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70%) ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (5,2 мг, выход 34% за 3 стадии). МС (apci) m/z=504,2 (М+Н).Received by the method described in Example 208, replacing (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- ( 3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70%) acetonitrile in H 2 O, to give the title compound (5.2 mg, 34% yield) for 3 stages). MS (apci) m / z = 504.2 (M + H).

Пример 213Example 213

Figure 00000339
Figure 00000339

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-(пиридин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4- (pyridin-3-yl) -1- (2,2, 2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 208, заменяя (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-пиридил)пирролидин-3-карбоновой кислотой (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (1,2 мг, выход 8% за 3 стадии). МС (apci) m/z=471,2 (М+Н).Received by the method described in Example 208, replacing (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-pyridyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- ( 3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile in H 2 O, to obtain the title compound (1.2 mg, 8% yield 3 stages). MS (apci) m / z = 471.2 (M + H).

Пример 214Example 214

Figure 00000340
Figure 00000340

1-((транс)-4-(2-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4- (2-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 208, заменяя (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислотой (транс)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (7,7 мг, выход 57% за 3 стадии). МС (apci) m/z=488,2 (М+Н).Received by the method described in Example 208, replacing (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2-fluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (trans) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- ( 3-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in H 2 O to obtain the title compound (7.7 mg, 57% yield 3 stages). MS (apci) m / z = 488.2 (M + H).

Пример 215Example 215

Figure 00000341
Figure 00000341

1-((транс)-4-(4-фторфенил)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 210, заменяя 2,2-дифторэтил трифторметансульфонатом 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (4,9 мг, выход для алкилирования 46%). МС (apci) m/z=471,2 (М+Н).Received by the method described in Example 210, replacing 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate. The final product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (4.9 mg, 46% alkylation yield). MS (apci) m / z = 471.2 (M + H).

Пример 216Example 216

Figure 00000342
Figure 00000342

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 4-йод-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразола: К раствору 4-йод-1Н-пиразола (5,54 г, 28,6 ммоль) и K2CO3 (4,74 г, 34,3 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавили 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (4,67 мл, 34,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили эфир (80 мл) и воду (30 мл). Органическую фазу отделили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя, остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 25% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,0 г, выход 89%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 7,97 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,21 (d, 2Н), 6,89 (d, 2Н), 5,24 (s, 2Н), 3,73 (s, 3Н).Step A: Preparation of 4-iodo-1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole: To a solution of 4-iodo-1H-pyrazole (5.54 g, 28.6 mmol) and K 2 CO 3 (4.74 g , 34.3 mmol) in DMF (20 ml) was added 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (4.67 ml, 34.3 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Ether (80 ml) and water (30 ml) were added. The organic phase was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue was purified by silica column chromatography eluting with 25% EtOAc in hexanes to give the title compound as a white solid (8.0 g, 89% yield). 1 H NMR (d6-DMSO) δ 7.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.24 (s , 2H); 3.73 (s, 3H).

Стадия В: Получение трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензилУ 1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата: Смесь трет-бутил(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (ACS Scientific, 522 мг, 1,75 ммоль), 4-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразола (500 мг, 1,59 ммоль), K2CO3 (660 мг, 4,78 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (73,3 мг, 0,637 ммоль) и Cu(I)I (60,6 мг, 0,318 ммоль) смешали в ДМСО (4 мл) в закрытой емкости и нагревали до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили ДХМ (40 мл), промыли H2O (2×20 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (376 мг, выход 49%). МС (apci) m/z=485,2 (М+Н).Stage B: Obtaining tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzylU 1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate: A mixture of tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (ACS Scientific, 522 mg, 1.75 mmol), 4-iodine-1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole (500 mg, 1.59 mmol), K 2 CO 3 (660 mg, 4.78 mmol), (S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid (73.3 mg, 0.637 mmol) and Cu (I) I (60, 6 mg, 0.318 mmol) was mixed in DMSO (4 ml) in a closed container and heated to 100 ° C for 18 hours.The reaction mixture was diluted with DCM (40 ml), washed with H 2 O (2 × 20 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Purified by column x by chromatography on silica, eluting with 1% MeOH in DCM, to give the title compound as a brown oily substance (376 mg, 49% yield). MS (apci) m / z = 485.2 (M + H).

Стадия С: Получение (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Раствор трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (376 мг, 0,776 ммоль) в EtOH (2 мл) и HCl (5-6 М в iPrOH) (3,10 мл, 15,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Концентрировали под вакуумом, разбавили Et2O (3×20 мл) и концентрировали для получения продукта в виде зеленовато-коричневого твердого вещества (401 мг, 113%). МС (apci) m/z=385,2 (М+Н).Step C: Preparation of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride: Solution of tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (376 mg, 0.776 mmol) in EtOH ( 2 ml) and HCl (5-6 M in iPrOH) (3.10 ml, 15.5 mmol) were stirred at room temperature for 19 hours. Concentrated in vacuo, diluted with Et 2 O (3 × 20 ml) and concentrated to give the product as a tan solid (401 mg, 113%). MS (apci) m / z = 385.2 (M + H).

Стадия D: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (40 мг, 0,088 ммоль) в ДИЭА (0,061 мл, 0,35 ммоль) и ДМА (1 мл) добавили фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (полученный так, как в Примере 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135; 29,5 мг, 0,088 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (24 мг, выход 44%). МС (apci) m/z=628,3 (М+Н).Step D: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4- methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (40 mg, 0.088 mmol) in DIEA (0.061 ml, 0.35 mmol) and DMA (1 ml) phenyl 3-ethoxy-4-methyl was added -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared as in Example 1, Step A, starting from Intermediate P135; 29.5 mg, 0.088 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-70% acetonitrile in water to obtain the product as a white solid (24 mg, 44% yield). MS (apci) m / z = 628.3 (M + H).

Стадия Е: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевины: Раствор 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (22 мг, 0,035 ммоль) в ТФК (2 мл) нагревали в пробирке для работы под давлением до 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь перенесли в круглодонную колбу, концентрировали и перегнали азеотропной перегонкой с толуолом (2×10 мл). Неочищенный продукт растворили в МеОН (5 мл), а остаточную ТФК удалили пропусканием через смолу на полимерной подложке (StratoSpheres PL-HCO3 MP). Неочищенный продукт очистили препаративной ТСХ (пластина 0,5 мм, элюировали 10% МеОН в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (13 мг, выход 73%). МС (apci) m/z=508,2 (М+Н).Step E: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Solution 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole -4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (22 mg, 0.035 mmol) in TFA (2 ml) was heated in a test tube for operation under pressure up to 60 ° C for 18 hours. The reaction mixture was transferred to a round bottom flask, concentrated and distilled by azeotropic distillation with toluene (2 × 10 ml). The crude product was dissolved in MeOH (5 ml), and the residual TFA was removed by passing through a resin on a polymer substrate (StratoSpheres PL-HCO 3 MP). The crude product was purified by preparative TLC (0.5 mm plate, 10% MeOH in DCM eluted) to give the title compound as an off-white solid (13 mg, 73% yield). MS (apci) m / z = 508.2 (M + H).

Пример 217Example 217

Figure 00000343
Figure 00000343

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, заменяя трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии В. МС (apci) m/z=508,2 (М+Н).Received by the method described in Example 216, replacing tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,5- difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate in Stage B. MS (apci) m / z = 508.2 (M + H).

Пример 218Example 218

Figure 00000344
Figure 00000344

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, заменяя 4-йод-1Н-пиразол на 3-йод-1Н-пиразол на Стадии А, и заменяя трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии В. МС (apci) m/z=508,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 216, replacing 4-iodo-1H-pyrazole with 3-iodine-1H-pyrazole in Step A, and replacing tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidine -3-ylcarbamate to tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate at Stage B. MS (apci) m / z = 508.2 (M + H).

Пример 219Example 219

Figure 00000345
Figure 00000345

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, заменяя 4-йод-1Н-пиразол на 4-йод-3-метил-1Н-пиразол на Стадии А. МС (apci) m/z=522,2 (М+Н).Received by the method described in Example 216, replacing 4-iodine-1H-pyrazole with 4-iodine-3-methyl-1H-pyrazole in Stage A. MS (apci) m / z = 522.2 (M + H).

Пример 220Example 220

Figure 00000346
Figure 00000346

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy- 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, заменяя 4-йод-1Н-пиразол на 4-йод-3-метил-1Н-пиразол на Стадии А. МС (apci) m/z=576,2 (М+Н).Received by the method described in Example 216, replacing 4-iodine-1H-pyrazole with 4-iodine-3-methyl-1H-pyrazole in Step A. MS (apci) m / z = 576.2 (M + H).

Пример 221Example 221

Figure 00000347
Figure 00000347

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-илУ3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-ylU3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (Пример 216, Стадия С, 35 мг, 0,077 ммоль) в ДИЭА (0,053 мл, 0,31 ммоль) и ДМА (1 мл) добавили (S)-фенил 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (полученный так, как в Примере 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р211; 37 мг, 0,077 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-95% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 68%). МС (apci) m/z=772,4 (М+Н).Step A: Preparation of 1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Example 216, Step C, 35 mg, 0.077 mmol) in DIEA (0.053 ml, 0 , 31 mmol) and DMA (1 ml) added (S) -phenyl 3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained as in Example 1, Step A, starting from Intermediate P211; 37 mg, 0.077 mmol) and mixed wali reaction mixture at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-95% acetonitrile in water, to obtain the product as a white solid (40 mg, 68% yield). MS (apci) m / z = 772.4 (M + H).

Стадия В: Получение (S)-1-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)пропан-2-ил 2,2,2-трифторацетата: Раствор 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевины (39 мг, 0,051 ммоль) в ТФК (2 мл) нагревали в пробирке для работы под давлением до 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь перенесли в круглодонную колбу, концентрировали и перегнали азеотропной перегонкой с толуолом (2×10 мл) для получения продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (32 мг, 99%). МС (apci) m/z=634,2 (М+Н).Step B: Preparation of (S) -1- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy) propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate: 1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) solution propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1- (4-methoxybenzyl) - 1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) urea (39 mg, 0.051 mmol) in TFA (2 ml) was heated in a test tube to work under pressure up to 60 ° C for 16 hours. The reaction mixture was transferred to a round bottom flask, concentrated and distilled by azeotropic distillation with toluene (2 × 10 ml) to obtain the product as a tan solid (32 mg, 99%). MS (apci) m / z = 634.2 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропоксиУ 4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору (S)-1-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1H-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)пропан-2-ил 2,2,2-трифторацетата (32 мг, 0,051 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (2 мл) добавили 2 М водный раствор LiOH (0,5 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавили H2O (20 мл), экстрагировали 10: 90 МеОН/ДХМ (2×20 мл), а объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19 мг, выход 72%). МС (apci) m/z=538,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy U 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of (S) -1- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy) propan-2-yl 2,2,2- trifluoroacetate (32 mg, 0.051 mmol) in MeOH (1 ml) and THF (2 ml) was added a 2 M aqueous solution of LiOH (0.5 ml, 1.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, diluted H 2 O (20 mL) and extracted with 10: 90 MeOH / DCM (2 × 20 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO 4), otfi were digested and concentrated under reduced pressure and purified by silica column chromatography eluting with 10% MeOH in DCM to give the title compound as a white solid (19 mg, 72% yield). MS (apci) m / z = 538 , 2 (M + H).

Пример 222Example 222

Figure 00000348
Figure 00000348

Получили по способу, описанному в Примере 221, заменяя (S)-фенил 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на (S)-фенил 3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (полученный так, как в Примере 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р209) на Стадии А. МС (apci) m/z=554,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 221, replacing (S) -phenyl 3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with (S) -phenyl 3 - ((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained as in Example 1, Step A, starting from Intermediate P209) in Step A. MS (apci) m / z = 554.2 (M + H).

Соединения в следующей таблице были получены по способу Примера 216, с заменой соответствующего исходного материала на Стадиях А и В и с заменой соответствующего пиразолового промежуточного соединения на Стадии D.The compounds in the following table were obtained by the method of Example 216, with the replacement of the corresponding starting material in Steps A and B and with the replacement of the corresponding pyrazole intermediate in Step D.

Figure 00000349
Figure 00000349

Figure 00000350
Figure 00000350

Figure 00000351
Figure 00000351

Figure 00000352
Figure 00000352

Figure 00000353
Figure 00000353

Figure 00000354
Figure 00000354

Figure 00000355
Figure 00000355

Пример 248Example 248

Figure 00000356
Figure 00000356

1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил ((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)карбамата. Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,503 ммоль), 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегид (68,9 мг, 0,603 ммоль) и ДИЭА (186 мкл, 1,01 ммоль) смешали в 1 мл ДХМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавили триацетоксиборгидрид натрия (213 мг, 1,01 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, и концентрировали. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетонитрила в воде, для получения продукта (168 мг, 0,424 ммоль, выход 84,3%). МС (apci) m/z=397,1 (М+Н).Step A: Preparation of tert-butyl ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) carbamate. Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (150 mg, 0.503 mmol), 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde (68.9 mg, 0.603 mmol ) and DIEA (186 μl, 1.01 mmol) were mixed in 1 ml of DCM and stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (213 mg, 1.01 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated. The crude material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile in water, to obtain the product (168 mg, 0.424 mmol, 84.3% yield). MS (apci) m / z = 397.1 (M + H).

Стадия В: Получение (3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Трет-бутил (3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (150 мг, 0,378 ммоль) и 5 н. HCl в IPA (378 мкл, 1,89 ммоль) смешали в 1 мл IPA и оставили стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для получения продукта (140 мг, 0,379 ммоль, выход 100%). МС (apci) m/z=297,0 (М+Н).Step B: Preparation of (3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. Tert-butyl (3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (150 mg, 0.378 mmol) and 5 n. HCl in IPA (378 μl, 1.89 mmol) was mixed in 1 ml of IPA and allowed to stand at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to obtain the product (140 mg, 0.379 mmol, 100% yield). MS (apci) m / z = 297.0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины: (3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (20 мг, 0,054 ммоль), фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (16 мг, 0,049 ммоль, полученный так, как описано для Примера 38, Стадия Е) и ДИЭА (26 мкл, 0,15 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,046 ммоль, выход 93%). МС (apci) m/z=522,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea: (3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) - 4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (20 mg, 0.054 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (16 mg, 0.049 mmol obtained as described for Example 38, Step E) and DIEA (26 μl, 0.15 mmol) were mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile in water to obtain the title compound (24 mg, 0.046 mmol, 93% yield). MS (apci) m / z = 522.2 (M + H).

Пример 249Example 249

Figure 00000357
Figure 00000357

1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, Стадия С, используя фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (который получили по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135) вместо фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,043 ммоль, выход 87%). МС (apci) m/z=540,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 216, Step C using phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (which was obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135) instead of phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (23 mg, 0.043 mmol, 87% yield). MS (apci) m / z = 540.2 (M + H).

Пример 250Example 250

Figure 00000358
Figure 00000358

1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- ( cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, Стадия С, используя фенил 3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (3,4 мг, 0,0062 ммоль, выход 50%). МС (apci) m/z=551,2 (М+Н).Received by the method described in Example 216, Step C, using phenyl 3- (cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (3.4 mg, 0.0062 mmol, 50% yield). MS (apci) m / z = 551.2 (M + H).

Пример 251Example 251

Figure 00000359
Figure 00000359

1-((35,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина1 - ((35,4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, Стадия С, используя фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат (9,2 мг, 0,025 ммоль) вместо фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 0,0073 ммоль, выход 30%). МС (apci) m/z=576,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 216, Step C using phenyl 1 ′, 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1′H-3,4′-bipyrazol-5-ylcarbamate (9.2 mg, 0.025 mmol) instead of phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (4.2 mg, 0.0073 mmol, 30% yield). MS (apci) m / z = 576.2 (M + H).

Пример 252Example 252

Figure 00000360
Figure 00000360

1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl -3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, Стадия С, используя 1-метил-4-(4-метил-5-(феноксикарбониламино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(феноксикарбонил)-1Н-имидазол-3-ия хлорид вместо фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамата и добавляя дополнительный эквивалент (3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (6,2 мг, 0,011 ммоль, выход 42%). МС (apci) m/z=576,2 (М+Н).Received by the method described in Example 216, Step C, using 1-methyl-4- (4-methyl-5- (phenoxycarbonylamino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -3- (phenoxycarbonyl) -1H -imidazol-3-yl chloride instead of phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate and adding an additional equivalent of (3S, 4R) -1 - ((1,2,3- thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (6.2 mg, 0.011 mmol, 42% yield). MS (apci) m / z = 576.2 (M + H).

Пример 253Example 253

Figure 00000361
Figure 00000361

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl) pyrrolidin-3-yl) - 3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 216, используя 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегид вместо 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,033 ммоль, выход 76% за 3 стадии). МС (apci) m/z=519,2 (М+Н).Received by the method described in Example 216 using 1-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde instead of 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (17 mg, 0.033 mmol, 76% yield in 3 steps). MS (apci) m / z = 519.2 (M + H).

Пример 254Example 254

Figure 00000362
Figure 00000362

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1,3-диметоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 249, используя 1,3-диметоксипропан-2-он вместо 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (17,3 мг, 0,0318 ммоль, выход 57,4%) за 3 стадии). МС (apci) m/z=544,3 (М+Н).Received by the method described in Example 249 using 1,3-dimethoxypropan-2-one instead of 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using 5- 80% acetonitrile in H 2 O to give the title compound (17.3 mg, 0.0318 mmol, 57.4% yield) in 3 steps). MS (apci) m / z = 544.3 (M + H).

Пример 255Example 255

Figure 00000363
Figure 00000363

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 249, используя 1-метоксипропан-2-он вместо 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (8,2 мг, 0,016 ммоль, выход 70,1%) за 3 стадии). МС (apci) m/z=514,3 (М+Н).Obtained by the method described in Example 249 using 1-methoxypropan-2-one instead of 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% as eluent acetonitrile in H 2 O to give the title compound (8.2 mg, 0.016 mmol, 70.1% yield) in 3 steps). MS (apci) m / z = 514.3 (M + H).

Пример 256Example 256

Figure 00000364
Figure 00000364

1-(транс)-4-(4-фторфенил)-1-(2-(метиламино)этил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1- (trans) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2- (methylamino) ethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-циклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины гидрохлорид (11 мг, 0,0249 ммоль, полученный так, как в Примере 210), 2-йод-N-метил-N-тритилэтанамин (19,1 мг, 0,0448 ммоль) и ДИЭА (9,65 мг, 0,0747 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили HCl (7 н. в IPA, 35,6 мкл, 0,249 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавили 1 н. раствор NaOH (2 мл) и экстрагировали реакционную смесь несколькими порциями ДХМ на фазоразделительном стеклянном фильтре. Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-60% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (2,2 мг, 0,00476 ммоль, выход 19,1%). МС (apci) m/z=463,3 (М+Н).1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea hydrochloride (11 mg, 0.0249 mmol, obtained as in Example 210), 2-iodine-N-methyl-N-tritylethanamine (19.1 mg, 0.0448 mmol) and DIEA (9.65 mg, 0.0747 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. HCl (7 N in IPA, 35.6 μl, 0.249 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Added 1 n. NaOH solution (2 ml) and the reaction mixture was extracted with several portions of DCM on a phase separation glass filter. The combined organic extracts were concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-60% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (2.2 mg, 0.00476 mmol, 19.1% yield). MS (apci) m / z = 463.3 (M + H).

Пример 257Example 257

Figure 00000365
Figure 00000365

1-((транс)-1-((1H-имидазол-2-ил)метил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((trans) -1 - ((1H-imidazol-2-yl) methyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину (15 мг, 0,039 ммоль, полученную так, как описано в Примере 182, Стадия В), 2-(хлорметил)-1Н-имидазола гидрохлорид (5,9 мг, 0,039 ммоль) и ДИЭА (14 мкл, 0,077 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70%) ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (7,9 мг, 0,017 ммоль, выход 44%). МС (apci) m/z=468,2 (М+Н).1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea (15 mg, 0.039 mmol, obtained as described in Example 182, Step B), 2- (chloromethyl) -1H-imidazole hydrochloride (5.9 mg, 0.039 mmol) and DIEA (14 μl, 0.077 mmol) were mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography using 0-70%) acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (7.9 mg, 0.017 mmol, 44% yield). MS (apci) m / z = 468.2 (M + H).

Пример 258Example 258

Figure 00000366
Figure 00000366

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину (30 мг, 0,077 ммоль, полученную так, как описано в Примере 182, Стадия В), метил 2-бром-3-метоксипропаноат (15 мг, 0,077 ммоль) и ДИЭА (29 мкл, 0,15 ммоль) смешали в 0,2 мл ДХМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,048 ммоль, выход 62%) в виде смеси диастереомеров. МС (apci) m/z=504,3 (М+Н).1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea (30 mg, 0.077 mmol, obtained as described in Example 182, Step B), methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate (15 mg, 0.077 mmol) and DIEA (29 μl, 0.15 mmol) were mixed in 0.2 ml of DCM and stirred at room temperature within 3 days. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (24 mg, 0.048 mmol, 62% yield) as a mixture of diastereomers. MS (apci) m / z = 504.3 (M + H).

Пример 259Example 259

Figure 00000367
Figure 00000367

Получили по способу, описанному в Примере 194, используя метил 2-бром-3-метоксипропаноат вместо 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната и перемешивая в течение 3 дней вместо 1 часа на Стадии А. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрил в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (260 мг, 0,482 ммоль, выход 83,5% за 3 стадии) в виде смеси диастереомеров. МС (apci) m/z=540,3 (М+Н).Obtained by the method described in Example 194 using methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate instead of 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate and stirring for 3 days instead of 1 hour in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using as eluent, 5-80% acetonitrile in H 2 O, to obtain the title compound (260 mg, 0.482 mmol, 83.5% yield in 3 steps) as a mixture of diastereomers. MS (apci) m / z = 540.3 (M + H).

Пример 260Example 260

Figure 00000368
Figure 00000368

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Метил 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-циклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропаноат (200 мг, 0,371 ммоль, полученный так, как описано в Примере 259) растворили в 5 мл ТГФ и охладили раствор до 0°C. Добавили LiAlH4 (28,1 мг, 0,741 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Добавили декагидрат сульфата натрия (1194 мг, 3,71 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,0391 ммоль, выход 10,5%) в виде смеси диастереомеров. МС (apci) m/z=512,3 (М+Н).Methyl 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropanoate (200 mg, 0.371 mmol, prepared as described in Example 259) was dissolved in 5 ml of THF and the solution was cooled to 0 ° C. LiAlH 4 (28.1 mg, 0.741 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 2 hours. Sodium sulfate decahydrate (1194 mg, 3.71 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, filtered and concentrated. The crude product was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (20 mg, 0.0391 mmol, 10.5% yield) as a mixture of diastereomers. MS (apci) m / z = 512.3 (M + H).

Пример 261Example 261

Figure 00000369
Figure 00000369

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3-гидрокси-1-метокси-3-метилбутан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3-hydroxy-1-methoxy-3-methylbutan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2- phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Метил 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-циклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропаноат (20 мг, 0,037 ммоль, полученный так, как описано в Примере 12) растворили в 1 мл ТГФ и охладили до 0°C. Добавили метилмагния бромид (2 M в ТГФ, 93 мкл, 0,19 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавили H2O (2 мл) и экстрагировали реакционную смесь ДХМ (2×5 мл) на фазоразделительном стеклянном фильтре. Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (7,9 мг, 0,015 ммоль, выход 39%) в виде смеси диастереомеров. МС (apci) m/z=539,6 (М+Н).Methyl 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropanoate (20 mg, 0.037 mmol, prepared as described in Example 12) was dissolved in 1 ml of THF and cooled to 0 ° C. Methyl magnesium bromide (2 M in THF, 93 μl, 0.19 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. H 2 O (2 ml) was added and the reaction mixture was added DCM (2 × 5 ml) on a phase separation glass filter. The combined organic extracts were concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (7.9 mg, 0.015 mmol, 39% yield) as a mixture of diastereomers. MS (apci) m / z = 539.6 (M + H).

Пример 262Example 262

Figure 00000370
Figure 00000370

2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропановой кислоты гидрохлорид2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine -1-yl) -3-methoxypropanoic acid hydrochloride

Метил 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-циклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропаноат (300 мг, 0,556 ммоль, полученный так, как описано в Примере 259) и NaOH (1 н., водный, 834 мкл, 0,834 ммоль) смешали в 1 мл МеОН и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-50% ацетонитрила в 0,01 М водном растворе HCl, для получения указанного в заголовке соединения (298 мг, 0,530 ммоль, выход 95,4%) в виде смеси диастереомеров. МС (apci) m/z=526,2 (М+Н).Methyl 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropanoate (300 mg, 0.556 mmol, prepared as described in Example 259) and NaOH (1N, aqueous, 834 μl, 0.834 mmol) were mixed in 1 ml of MeOH and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography using 0-50% acetonitrile in a 0.01 M aqueous HCl solution as eluent to obtain the title compound (298 mg, 0.530 mmol, 95.4% yield) ) as a mixture of diastereomers. MS (apci) m / z = 526.2 (M + H).

Пример 263Example 263

Figure 00000371
Figure 00000371

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-илкарбамата. Метил 2-((3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропаноат (220 мг, 0,531 ммоль, полученный так, как описано в Примере 259, Стадия А) растворили в 5 мл ТГФ и небольшими частями добавили NaBH4 (100 мг, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, при 40°C в течение 3 часов, а затем при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (154 мг, 0,399 ммоль, выход 75,1%). МС (apci) m/z=387,2 (М+Н).Stage A: Obtaining tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate. Methyl 2 - ((3S, 4R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropanoate (220 mg, 0.531 mmol, prepared as described in Example 259, Step A) was dissolved in 5 ml of THF and NaBH 4 (100 mg, 2.65 mmol) was added in small portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, at 40 ° C for 3 hours, and then at 50 ° C overnight. The reaction mixture was filtered, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile in water, to obtain the title compound (154 mg, 0.399 mmol, 75.1% yield). MS (apci) m / z = 387.2 (M + H).

Стадия В: Получение 2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропан-1-ола дигидрохлорида. Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (120 мг, 0,311 ммоль) и HCl (5 н. в IPA, 186 мкл, 0,932 ммоль) смешали в 5 мл ДХМ и. перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (87 мг, 0,304 ммоль, выход 97,9%).Step B: Preparation of 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropan-1-ol dihydrochloride. Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (120 mg, 0.311 mmol) and HCl (5 N. in IPA, 186 μl, 0.932 mmol) were mixed in 5 ml of DCM and. stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain the title compound (87 mg, 0.304 mmol, yield 97.9%).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевины. 2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропан-1-ола дигидрохлорид (13,0 мг, 0,0362 ммоль), фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (полученный по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135; 10,2 мг, 0,0302 ммоль) и ДИЭА (11,7 мг, 0,0905 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (10,9 мг, 0,0206 ммоль, выход 68,3%). МС (apci) m/z=530,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea. 2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropan-1-ol dihydrochloride (13.0 mg, 0.0362 mmol), phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135; 10.2 mg, 0.0302 mmol) and DIEA (11, 7 mg, 0.0905 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile in water to obtain the title compound (10.9 mg, 0.0206 mmol, 68.3% yield). MS (apci) m / z = 530.2 (M + H).

Пример 264Example 264

Figure 00000372
Figure 00000372

1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидн-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidn-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 263, используя фенил 4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (17,2 мг, 0,0293 ммоль, выход 63,3%). МС (apci) m/z=586,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 263 using phenyl 4-chloro-1′-methyl-1-phenyl-1H, 1′H-3,4′-bipyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3-ethoxy-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (17.2 mg, 0.0293 mmol, 63.3% yield). MS (apci) m / z = 586.2 (M + H).

Пример 265Example 265

Figure 00000373
Figure 00000373

Стадия А: Разделение рацемического (транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. (транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (3,80 г, 11,0 ммоль, полученный по способу, описанному для Примера 194, Стадия В) разделили сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ), используя колонку 20 мм × 250 мм Chiral Tech Chiralcell OD-H, деталь №14345. В качестве элюента использовали 9:1 сверхкритический СО2:МеОН с 0,1% NH4OH в качестве модификатора. Выделили 1 пик для получения (3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (1,07 г, 3,81 ммоль, выход 34,6%, э.и. 98%). МС (apci) m/z=245,1 (М+Н).Stage A: Separation of racemic (trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride. The (trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride (3.80 g, 11.0 mmol obtained by the method described for Example 194, Step B) was separated by supercritical liquid chromatography (SLC) using a 20 mm × 250 mm column Chiral Tech Chiralcell OD-H, part No. 14445. A 9: 1 supercritical CO 2 : MeOH with 0.1% NH 4 OH as a modifier was used as an eluent. 1 peak was isolated to obtain (3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine (1.07 g, 3.81 mmol, 34.6% yield, e. and. 98%). MS (apci) m / z = 245.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевины. (3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифтор-этил)пирролидин-3-амин (15,0 мг, 0,0614 ммоль), фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (17,2 мг, 0,0558 ммоль) и ДИЭА (21,6 мг, 0,167 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (7,2 мг, 0,0157 ммоль, выход 28,2%). МС (apci) m/z=458,2 (М+Н).Stage B: Obtaining 1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea. (3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro-ethyl) pyrrolidin-3-amine (15.0 mg, 0.0614 mmol), phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl -1H-pyrazol-5-ylcarbamate (17.2 mg, 0.0558 mmol) and DIEA (21.6 mg, 0.167 mmol) were mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile in water, to obtain the title compound (7.2 mg, 0.0157 mmol, 28.2% yield). MS (apci) m / z = 458.2 (M + H).

Пример 266Example 266

Figure 00000374
Figure 00000374

1-(3-(2-фторэтокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2-fluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2- trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 1, Стадия B, используя фенил 3-(2-фторэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (2,2 мг, 0,0044 ммоль, выход 26%). МС (apci) m/z=506,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 1, Step B, using phenyl 3- (2-fluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (2.2 mg, 0.0044 mmol, 26% yield). MS (apci) m / z = 506.2 (M + H).

Пример 267Example 267

Figure 00000375
Figure 00000375

1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine- 3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 1, Стадия B, используя фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (который получили по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135) вместо фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (7,1 мг, 0,0146 ммоль, выход 42,7%). МС (apci) m/z=488,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 1, Step B, using phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (which was obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135) instead of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (7.1 mg, 0.0146 mmol, 42.7% yield). MS (apci) m / z = 488.2 (M + H).

Пример 268Example 268

Figure 00000376
Figure 00000376

1-(3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 1, Стадия В, используя фенил 3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (11,4 мг, 0,0229 ммоль, выход 67,0%). МС (apci) m/z=499,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 1, Step B, using phenyl 3- (cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole -5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (11.4 mg, 0.0229 mmol, 67.0% yield). MS (apci) m / z = 499.2 (M + H).

Пример 269Example 269

Figure 00000377
Figure 00000377

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2, 2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 1, Стадия В, используя фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (6,1 мг, 0,012 ммоль, выход 68%). МС (apci) m/z=524,2 (М+Н).Received according to the method described in Example 1, Stage B, using phenyl 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3,4-dimethyl-1 phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (6.1 mg, 0.012 mmol, 68% yield). MS (apci) m / z = 524.2 (M + H).

Пример 270Example 270

Figure 00000378
Figure 00000378

1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 1, Стадия В, используя фенил 4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (11,3 мг, 0,0208 ммоль, выход 60,9%). МС (apci) m/z=488,2 (М+Н).Received by the method described in Example 1, Stage B, using phenyl 4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3,4-dimethyl -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (11.3 mg, 0.0208 mmol, 60.9% yield). MS (apci) m / z = 488.2 (M + H).

Пример 271Example 271

Figure 00000379
Figure 00000379

1-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - (((S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- ( (3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 1, Стадия В, используя (S)-фенил 3-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 0,00976 ммоль, выход 28,6%). МС (apci) m/z=574,3 (М+Н).Obtained by the method described in Example 1, Step B, using (S) -phenyl 3 - ((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (5.6 mg, 0.00976 mmol, 28.6% yield). MS (apci) m / z = 574.3 (M + H).

Пример 272Example 272

Figure 00000380
Figure 00000380

1-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5 -ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

1-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-l-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевину (4,4 мг, 0,0077 ммоль, полученную так, как описано в Примере 7) и HCl (7 н. в IPA, 3,3 мкл, 0,023 ммоль) смешали в 0,2 мл IPA и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и добавили ДИЭА (1,3 мкл, 0,0077 ммоль). Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-60% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 0,0069 ммоль, выход 90%). МС (apci) m/z=534,2 (М+Н).1- (3 - (((S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- ( (3R, 4S) -4-phenyl-l- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (4.4 mg, 0.0077 mmol, prepared as described in Example 7) and HCl (7 N. in IPA, 3.3 μl, 0.023 mmol) were mixed in 0.2 ml of IPA and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and DIEA (1.3 μl, 0.0077 mmol) was added. The crude material was purified by reverse phase column chromatography using 0-60% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (3.7 mg, 0.0069 mmol, 90% yield). MS (apci) m / z = 534.2 (M + H).

Пример 273Example 273

Figure 00000381
Figure 00000381

(R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-метил-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина(R, S) -1 - ((2α, 3β, 4α) -2-methyl-4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl- 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Стадия А: Получение Н-бензил-1-(триметилсилил)этанамина. (1-хлорэтил)триметилсилан (6,3 г, 46,1 ммоль) и бензиламин (14,8 г, 138 ммоль) смешали в сосуде для работы под давлением и нагревали при 180°C в течение ночи. Реакционную смесь растворили в EtOAc (200 мл), промыли 1 н. раствором NaOH (100 мл), высушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 10% МеОН в CH2Cl2, для получения указанного в заголовке соединения (8,10 г, 39,1 ммоль, выход 84,7%). МС (apci) m/z=208,1 (М+Н).Stage A: Obtaining N-benzyl-1- (trimethylsilyl) ethanamine. (1-Chloroethyl) trimethylsilane (6.3 g, 46.1 mmol) and benzylamine (14.8 g, 138 mmol) were mixed in a pressure vessel and heated at 180 ° C. overnight. The reaction mixture was dissolved in EtOAc (200 ml), washed with 1 N. NaOH solution (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 10% MeOH in CH 2 Cl 2 , to obtain the title compound (8.10 g, 39.1 mmol, 84.7% yield). MS (apci) m / z = 208.1 (M + H).

Стадия В: Получение N-бензил-N-(метоксиметил)-1-(триметилсилил)этанамина. Смесь формальдегида (37% водный раствор, 3,45 мл, 46,3 ммоль) и метанола (1,88 мл, 46,3 ммоль) при 0°C небольшими порциями, за 10 минут обработали N-бензил-1 (триметилсилил)этанамином (8,00 г, 38,6 ммоль). Для промывания остаточного амина использовали дополнительное количество МеОН (2 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, добавили K2CO3 (8,00 г, 57,9 ммоль) и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь декантировали в новую колбу с добавлением небольшого количества Et2O и добавили дополнительное количество K2CO3 (50 г). Смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровали, промыли небольшим количеством Et2O и осторожно концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (9,60 г, 38,2 ммоль, выход 99,0%) в виде бледно-желтой жидкости. МС (apci) m/z=208,1 (М+2Н-CH2OCH3).Stage B: Obtaining N-benzyl-N- (methoxymethyl) -1- (trimethylsilyl) ethanamine. A mixture of formaldehyde (37% aqueous solution, 3.45 ml, 46.3 mmol) and methanol (1.88 ml, 46.3 mmol) at 0 ° C in small portions, treated with N-benzyl-1 (trimethylsilyl) for 10 minutes ethanamine (8.00 g, 38.6 mmol). An additional amount of MeOH (2 ml) was used to wash the residual amine. The mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours, K 2 CO 3 (8.00 g, 57.9 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was decanted into a new flask with a small amount of Et 2 O added and an additional amount of K 2 CO 3 (50 g) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and filtered, washed with a small amount of Et 2 O and carefully concentrated to obtain the title compound (9.60 g, 38.2 mmol, 99.0% yield) as a pale yellow liquid. MS (apci) m / z = 208.1 (M + 2H-CH 2 OCH 3 ).

Стадия С: Получение (R,S)(2α,3β,4α)-1-бензил-2-метил-3-нитро-4-фенилпирролидина и (R,S)(3β,4α,5α)-1-бензил-2-метил-4-нитро-3-фенилпирролидина Раствор (Е)-(2-нитровинил)бензола (0,500 г, 3,35 ммоль) и ТФК (0,0258 мл, 0,335 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 охладили до 0°C и по каплям добавили N-бензил-N-(метоксиметил)-1-(триметилсилил)этанамин (1,01 г, 4,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загрузили на картридж Samplet, используя МеОН (2 мл) и ДИЭА (0,584 мл, 3,35 ммоль), и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-95% ацетонитрила в воде с 0,1% буферного ацетата аммония, для получения указанных в заголовке соединений (287 мг, 0,925 ммоль, выход 56,5%) в виде смеси 5:3. МС (apci) m/z=297,1 (М+Н).Step C: Preparation of (R, S) (2α, 3β, 4α) -1-benzyl-2-methyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine and (R, S) (3β, 4α, 5α) -1-benzyl- 2-methyl-4-nitro-3-phenylpyrrolidine A solution of (E) - (2-nitrovinyl) benzene (0.500 g, 3.35 mmol) and TFA (0.0258 ml, 0.335 mmol) in 10 ml of CH 2 Cl 2 cooled to 0 ° C and N-benzyl-N- (methoxymethyl) -1- (trimethylsilyl) ethanamine (1.01 g, 4.02 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, and then allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, loaded onto a Samplet cartridge using MeOH (2 ml) and DIEA (0.584 ml, 3.35 mmol), and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-95% acetonitrile in water with 0.1% buffer acetate ammonium, to obtain the title compounds (287 mg, 0.925 mmol, 56.5% yield) as a 5: 3 mixture. MS (apci) m / z = 297.1 (M + H).

Стадия D: Получение (R,S)-1-((2α,3β,4α)-1-бензил-2-метил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины и (R,S)-1-((3β,4α,5α)-1-бензил-5-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины. ((2α,3β,4α)-1-бензил-2-метил-3-нитро-4-фенилпирролидини (3β,4α,5α)-1-бензил-2-метил-4-нитро-3-фенилпирролидин (110 мг смеси 5: 3, 0,371 ммоль) растворили в 10 мл ТГФ и добавили никель Ренея (3,18 мг, 0,0371 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под Н2 из баллона в течение 3 дней, отфильтровали через Celite®, концентрировали и растворили в 0,2 мл ДМФ. Добавили фенил 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-илкарбамат (149 мг, 0,467 ммоль) и ДИЭА (222 мкл, 1,27 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанных в заголовке соединений (172 мг, 0,350 ммоль, выход 82%) в виде смеси ~7:3. МС (apci) m/z=492,3 (М+Н).Step D: Preparation of (R, S) -1 - ((2α, 3β, 4α) -1-benzyl-2-methyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4 , 5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea and (R, S) -1 - ((3β, 4α, 5α) -1-benzyl-5-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea. ((2α, 3β, 4α) -1-benzyl-2-methyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine (3β, 4α, 5α) -1-benzyl-2-methyl-4-nitro-3-phenylpyrrolidine (110 mg 5: 3 mixtures, 0.371 mmol) was dissolved in 10 ml of THF and Raney nickel (3.18 mg, 0.0371 mmol) was added.The reaction mixture was stirred under H 2 from a balloon for 3 days, filtered through Celite®, concentrated and dissolved in 0.2 ml of DMF Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-ylcarbamate (149 mg, 0.467 mmol) and DIEA (222 μl, 1.27 mmol) were added and stirred the reaction mixture at room temperature for 1 hour.The reaction mixture was loaded onto a cartridge Samplet and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile in water, to give the title compounds (172 mg, 0.350 mmol, 82% yield) as a mixture of ~ 7: 3. MS (apci) m / z = 492.3 (M + H).

Стадия Е: Получение (R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины и 1-((3β,4α,5α)-5-метил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины. 1-((2α,3β,4α)-1-бензил-2-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевину и 1-((3β,4α,5α)-1-бензил-5-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевину (170 мг смеси 7: 3, 0,346 ммоль) растворили в 10 мл ТГФ и добавили 10% Pd/C (36,8 мг, 0,0346 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под Н2 из баллона в течение 16 часов, отфильтровали через Celite и концентрировали для получения указанных в заголовке соединений (133 мг, 0,335 ммоль, выход 96%) в виде смеси ~7: 3. МС (apci) m/z=402,2 (М+Н).Step E: Preparation of (R, S) -1 - ((2α, 3β, 4α) -2-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea and 1 - ((3β, 4α, 5α) -5-methyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5, 6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea. 1 - ((2α, 3β, 4α) -1-benzyl-2-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3 -yl) urea and 1 - ((3β, 4α, 5α) -1-benzyl-5-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea (170 mg of a 7: 3 mixture, 0.346 mmol) was dissolved in 10 ml of THF and 10% Pd / C (36.8 mg, 0.0346 mmol) was added. The reaction mixture was stirred under H 2 from a balloon for 16 hours, filtered through Celite and concentrated to give the title compounds (133 mg, 0.335 mmol, 96% yield) as a mixture of ~ 7: 3. MS (apci) m / z = 402.2 (M + H).

Стадия F: Получение (R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-метил-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины. 1-((2α,3β,4α)-2-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с] пиразол-3-ил)мочевину и 1-((3β,4α,5α)-5-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевину (20 мг смеси 7: 3, 0,050 ммоль) и ДИЭА (8,7 мкл, 0,050 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и добавили 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (35 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, загрузили на картридж Samplet и разделили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде. Выделили пик 1 для получения указанного в заголовке соединения (3,0 мг, 0,0062 ммоль, выход 12%). МС (apci) m/z=484,2 (М+Н).Step F: Preparation of (R, S) -1 - ((2α, 3β, 4α) -2-methyl-4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- ( 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea. 1 - ((2α, 3β, 4α) -2-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea and 1 - ((3β, 4α, 5α) -5-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea (20 mg of a mixture of 7: 3, 0.050 mmol) and DIEA (8.7 μl, 0.050 mmol) were mixed in 0.2 ml of DMF and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (35 mg, 0.15 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, loaded onto a Samplet cartridge and separated by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile in water. Peak 1 was isolated to give the title compound (3.0 mg, 0.0062 mmol, 12% yield). MS (apci) m / z = 484.2 (M + H).

Пример 274Example 274

Figure 00000382
Figure 00000382

(R,S)-1-((3β,4α,5α)-5-метил-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина(R, S) -1 - ((3β, 4α, 5α) -5-methyl-4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl- 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 9, выделив пик 2 вместо пика 1 на стадии F, для получения указанного в заголовке соединения (1,9 мг, 0,0039 ммоль, выход 7,9%). МС (apci) m/z=484,2 (М+Н).Received by the method described in Example 9, highlighting peak 2 instead of peak 1 in step F, to obtain the title compound (1.9 mg, 0.0039 mmol, 7.9% yield). MS (apci) m / z = 484.2 (M + H).

Пример 275Example 275

Figure 00000383
Figure 00000383

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (900 мг, 3,017 ммоль), (R)-2-(трифторметил)оксиран (338,0 мг, 3,017 ммоль) и ДИЭА (779,8 мг, 6,034 ммоль) смешали в 2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (1144 мг, 2,788 ммоль, выход 92,40%). МС (apci) m/z=411,2 (М+Н).Step A: Preparation of tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate. Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (900 mg, 3.017 mmol), (R) -2- (trifluoromethyl) oxirane (338.0 mg, 3.017 mmol) and DIEA (779.8 mg, 6.034 mmol) were mixed in 2 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile in water, to obtain the title compound (1144 mg, 2.788 mmol, yield 92.40%). MS (apci) m / z = 411.2 (M + H).

Стадия В: Получение (R)-3-((3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил метансульфоната. Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пирролидин-3-илкарбамат (900 мг, 2,19 ммоль) растворили в 5 мл CH2Cl2 и охладили до 0°C. Добавили ДИЭА (1146 мкл, 6,58 ммоль), затем MsCl (204 мкл, 2,63 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-90% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (805 мг, 1,65 ммоль, выход 75,1%). МС (apci) m/z=489,1 (М+Н).Step B: Preparation of (R) -3 - ((3S, 4R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2 -yl methanesulfonate. Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (900 mg, 2.19 mmol) was dissolved in 5 ml of CH 2 Cl 2 and cooled to 0 ° C. DIEA (1146 μl, 6.58 mmol) was added, followed by MsCl (204 μl, 2.63 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 1 hour, concentrated and purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-90% acetonitrile in water to obtain the title compound (805 mg, 1.65 mmol, 75.1% yield) ) MS (apci) m / z = 489.1 (M + H).

Стадия С: Получение (S)-2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-ола. N,N,N-триметилгексадекан-1-аминия хлорид (25% раствор в H2O, 3144 мг, 2,46 ммоль) и (R)-3-((3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил метансульфонат (800 мг, 1,64 ммоль) смешали в 0,5 мл ТГФ и нагревали при 150°C в течение 3 дней. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (287 мг, 0,925 ммоль, выход 56,5%). МС (apci) m/z=311,1 (М+Н).Step C: Preparation of (S) -2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -3,3,3-trifluoropropan-1-ol. N, N, N-trimethylhexadecane-1-aminium chloride (25% solution in H 2 O, 3144 mg, 2.46 mmol) and (R) -3 - ((3S, 4R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl methanesulfonate (800 mg, 1.64 mmol) was mixed in 0.5 ml THF and heated at 150 ° C for 3 days. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile in water, to obtain the title compound (287 mg, 0.925 mmol, 56.5% yield). MS (apci) m / z = 311.1 (M + H).

Стадия D: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевины. (S)-2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-ол (10 мг, 0,032 ммоль), фенил-3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (полученный по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135; 9,1 мг, 0,027 ммоль) и ДИЭА (10 мг, 0,081 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (8,1 мг, 0,015 ммоль, выход 54%). МС (apci) m/z=554,2 (М+Н).Step D: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl) pyrrolidin-3- il) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea. (S) -2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -3,3,3-trifluoropropan-1-ol (10 mg, 0.032 mmol ), phenyl-3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135; 9.1 mg, 0.027 mmol) and DIEA ( 10 mg, 0.081 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile in water to obtain the title compound (8.1 mg, 0.015 mmol, 54% yield). MS (apci) m / z = 554.2 (M + H).

Пример 276Example 276

Figure 00000384
Figure 00000384

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-3-илкарбамата.(S)-2-((3S,4R)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-ол (120 мг, 0,387 ммоль, полученный так, как описано в Примере 11, Стадия С), Boc2O (92,9 мг, 0,425 ммоль) и ПС-ДМАП (27,2 мг, 0,0387 ммоль) смешали в 5 мл CH2Cl2 и оставили стоять при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество Boc2O (30 мг, 0,14 ммоль), затем дополнительное количество ПС-ДМАП (27,2 мг, 0,0387 ммоль). Реакционную смесь оставили стоять в течение 2 часов, отфильтровали, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-95% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (63 мг, 0,154 ммоль, выход 39,7%). МС (apci) m/z=411,2 (М+Н).Stage A: Obtaining tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl) pyrrolidin-3- carbamate. (S) -2 - ((3S, 4R) -3-amino-4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -3,3,3-trifluoropropan-1-ol (120 mg, 0.387 mmol obtained as described in Example 11, Step C), Boc 2 O (92.9 mg, 0.425 mmol) and PS-DMAP (27.2 mg, 0.0387 mmol) were mixed in 5 ml of CH 2 Cl 2 and left to stand at room temperature overnight. An additional amount of Boc 2 O (30 mg, 0.14 mmol) was added, followed by an additional amount of PS-DMAP (27.2 mg, 0.0387 mmol). The reaction mixture was allowed to stand for 2 hours, filtered, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-95% acetonitrile in water, to obtain the title compound (63 mg, 0.154 mmol, 39.7% yield). MS (apci) m / z = 411.2 (M + H).

Стадия В: Получение трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (25 мг, 0,061 ммоль) и Ag2O (28 мг, 0,12 ммоль) смешали в 1 мл толуола и перемешивали при 0°C. Добавили йодметан (10 мг, 0,073 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 5 часов. Добавили ацетонитрил (0,5 мл) и дополнительное количество йодметана (10 мг, 0,073 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, отфильтровали через Celite®, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-95% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, 0,052 ммоль, выход 85%). МС (apci) m/z=425,2 (М+Н).Stage B: Obtaining tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3- ilkarbamata. Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (25 mg , 0.061 mmol) and Ag 2 O (28 mg, 0.12 mmol) were mixed in 1 ml of toluene and stirred at 0 ° C. Iodomethane (10 mg, 0.073 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 5 hours. Acetonitrile (0.5 ml) and additional iodomethane (10 mg, 0.073 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, filtered through Celite®, concentrated and purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-95% acetonitrile in water, to obtain the title compound (22 mg, 0.052 mmol, 85% yield). MS (apci) m / z = 425.2 (M + H).

Стадия С: Получение (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)-3-илкарбамат (20 мг, 0,0471 ммоль) и HCl (5 н. в IPA, 37,7 мкл, 0,188 ммоль) смешали в 5 мл CH2Cl2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,0463 ммоль, выход 98,2%). МС (apci) m/z=325,1 (М+Н).Step C: Preparation of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. Tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) -3-ylcarbamate (20 mg, 0.0471 mmol) and HCl (5 N. in IPA, 37.7 μl, 0.188 mmol) were mixed in 5 ml of CH 2 Cl 2 and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain the title compound (15 mg, 0.0463 mmol, yield 98.2%). MS (apci) m / z = 325.1 (M + H).

Стадия D: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевины.Step D: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3- il) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea.

(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (7,5 мг, 0,019 ммоль), фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (полученный по способу Примера 1, Стадия A, исходя из Промежуточного соединения Р135; 5,8 мг, 0,017 ммоль) и ДИЭА (6,7 мг, 0,051 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-90% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (6,8 мг, 0,012 ммоль, выход 70%). МС (apci) m/z=568,2 (М+Н).(3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (7.5 mg , 0.019 mmol), phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained according to the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135; 5.8 mg, 0.017 mmol) and DIEA (6.7 mg, 0.051 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-90% acetonitrile in water to obtain the title compound (6.8 mg, 0.012 mmol, 70% yield). MS (apci) m / z = 568.2 (M + H).

Пример 277Example 277

Figure 00000385
Figure 00000385

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 12, Стадия D, используя (S)-фенил 3-(2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (7,7 мг, 0,013 ммоль, выход 75%). МС (apci) m/z=598,3 (М+Н).Obtained by the method described in Example 12, Step D, using (S) -phenyl 3- (2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3-ethoxy-4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (7.7 mg, 0.013 mmol, 75% yield). MS (apci) m / z = 598.3 (M + H).

Пример 278Example 278

Figure 00000386
Figure 00000386

1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидн-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidn-3-yl) urea

Стадия А: Получение (S)-3-((3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил метансульфоната. (трет-бутил (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-илкарбамат (1000 мг, 3,352 ммоль), (S)-2-(трифторметил)оксиран (413,2 мг, 3,687 ммоль) и ДИЭА (866,4 мг, 6,704 ммоль) смешали в 2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили метансульфонилхлорид (285,4 мкл, 3,687 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Еще два раза добавили дополнительное количество метансульфонилхлорида (285,4 мкл, 3,687 ммоль), каждый раз перемешивая в течение 20 минут. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (1194 мг, 2,444 ммоль, выход 72,92%). МС (apci) m/z=411.1 (М+Н).Step A: Preparation of (S) -3 - ((3S, 4R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2 -yl methanesulfonate. (tert-butyl (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (1000 mg, 3.352 mmol), (S) -2- (trifluoromethyl) oxirane (413.2 mg, 3.687 mmol ) and DIEA (866.4 mg, 6.704 mmol) were mixed in 2 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. Methanesulfonyl chloride (285.4 μl, 3.687 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. additional methanesulfonyl chloride (285.4 μl, 3.687 mmol), stirring for 20 minutes each time The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography her, eluting with 0-80% acetonitrile in water, to obtain the title compound (1194 mg, 2.444 mmol, yield 72.92%). MS (apci) m / z = 411.1 (M + H).

Стадия В: Получение (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-амина. N,N,N-триметилгексадекан-1-аминия гидросульфат (281 мг, 0,737 ммоль) и (S)-3-((3S,4R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ил метансульфонат (180 мг, 0,368 ммоль) смешали в 10 мл МеОН в сосуде для работы под давлением и нагревали при 170°C в течение 20 часов. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-95% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (67 мг, 0,207 ммоль, выход 56,1%). МС (apci) m/z=425,1 (М+Н).Step B: Preparation of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-amine. N, N, N-trimethylhexadecan-1-aminium hydrosulfate (281 mg, 0.737 mmol) and (S) -3 - ((3S, 4R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl methanesulfonate (180 mg, 0.368 mmol) was mixed in 10 ml of MeOH in a pressure vessel and heated at 170 ° C for 20 hours. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-95% acetonitrile in water to obtain the title compound (67 mg, 0.207 mmol, 56.1% yield). MS (apci) m / z = 425.1 (M + H).

Стадия С: 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидн-3-ил)мочевина. Фенил 4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат (25 мг, 0,0635 ммоль), (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-аминадигидрохлорид (27,7 мг, 0,069 ммоль) и ДИЭА (24,6 мг, 0,190 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (17,2 мг, 0,0276 ммоль, выход 43,4%). МС (apci) m/z=624.2 (М+Н).Stage C: 1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3 , 4-difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidn-3-yl) urea. Phenyl 4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (25 mg, 0.0635 mmol), (3S, 4R) -4- (3 , 4-difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-aminadihydrochloride (27.7 mg, 0.069 mmol) and DIEA (24.6 mg , 0.190 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile in water to obtain the title compound (17.2 mg, 0.0276 mmol, 43.4% yield). MS (apci) m / z = 624.2 (M + H).

Пример 279Example 279

Figure 00000387
Figure 00000387

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 14, Стадия С, используя (S)-фенил 3-(2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат вместо фенил 4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-75% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (13,0 мг, 0,0218 ммоль, выход 95,1%). МС (apci) m/z=598,3 (М+Н).Received by the method described in Example 14, Step C, using (S) -phenyl 3- (2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 4-chloro-1'- methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-75% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (13.0 mg, 0.0218 mmol, 95.1% yield). MS (apci) m / z = 598.3 (M + H).

Следующее соединение было получено по способу Примера 52, с использованием соответствующих исходных материалов.The following compound was obtained according to the method of Example 52, using the appropriate starting materials.

Figure 00000388
Figure 00000388

Следующие соединения были получены по способу Примера 1, Стадия В, с использованием соответствующих исходных материалов.The following compounds were prepared according to the method of Example 1, Step B, using the appropriate starting materials.

Figure 00000389
Figure 00000389

Figure 00000390
Figure 00000390

Figure 00000391
Figure 00000391

Figure 00000392
Figure 00000392

Figure 00000393
Figure 00000393

Figure 00000394
Figure 00000394

Figure 00000395
Figure 00000395

Figure 00000396
Figure 00000396

Figure 00000397
Figure 00000397

Figure 00000398
Figure 00000398

Figure 00000399
Figure 00000399

Figure 00000400
Figure 00000400

Figure 00000401
Figure 00000401

Figure 00000402
Figure 00000402

Figure 00000403
Figure 00000403

Figure 00000404
Figure 00000404

Figure 00000405
Figure 00000405

Figure 00000406
Figure 00000406

Figure 00000407
Figure 00000407

Figure 00000408
Figure 00000408

Figure 00000409
Figure 00000409

Figure 00000410
Figure 00000410

Figure 00000411
Figure 00000411

Figure 00000412
Figure 00000412

Следующие соединения были получены по способу Примера 1, Стадия В, с использованием соответствующих галогенированных пиразол-карбаматных исходных материалов.The following compounds were prepared according to the method of Example 1, Step B, using the appropriate halogenated pyrazole-carbamate starting materials.

Figure 00000413
Figure 00000413

Figure 00000414
Figure 00000414

Figure 00000415
Figure 00000415

Figure 00000416
Figure 00000416

Figure 00000417
Figure 00000417

Figure 00000418
Figure 00000418

Figure 00000419
Figure 00000419

Figure 00000420
Figure 00000420

Пример 441Example 441

Figure 00000421
Figure 00000421

К суспензии (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение L1; 40 мг, 0,13 ммоль) в ДМА (428 мкл) добавили ДИЭА (112 мкл, 0,64 ммоль) для получения прозрачного раствора. К этому раствору добавили фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат (Промежуточное соединение 199; 53 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой хроматографией (С18, от 5 до 42% ацетонитрила в воде) для получения 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (42 мг, 63%). МС (apci) m/z=518,3 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,5 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,05-7,1 (m, 2H), 6,81-6,85 (m, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,25 (br s, 3H), 3,16-3,19 (m, 1H), 2,98 (br s, 1H), 2,70-2,83 (m, 2H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,27 (t, 1H), 2,09 (s, 3H).To a suspension of (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation of L1; 40 mg, 0.13 mmol) in DMA (428 μl) was added DIEA ( 112 μl, 0.64 mmol) to obtain a clear solution. To this solution was added phenyl 1 ′, 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1′H-3,4′-bipyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 199; 53 mg, 0.14 mmol). After stirring overnight, the reaction mixture was directly purified by reverse phase chromatography (C18, 5 to 42% acetonitrile in water) to obtain 1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3 , 4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea as a white solid (42 mg, 63%). MS (apci) m / z = 518.3 (M + H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.5 (m, 2H), 7.34-7.38 ( m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.05-7.1 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 5.37 (br s , 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.25 (br s, 3H), 3.16- 3.19 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.27 (t , 1H); 2.09 (s, 3H).

Пример 442Example 442

Figure 00000422
Figure 00000422

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 441, заменяя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на стадии F. МС (apci) m/z=536,3 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 6,62-6,70 (m, 3H), 5,33 (br s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,27 (br s, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 2,96 (br s, 1H), 2,72-2,81 (m, 2H), 2,54-2,67 (m, 2H), 2,31 (t, 1H), 2,11 (s, 3H).Obtained by the method described in Example 441, replacing (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S, 4R) -4- (3,5 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride in step F. MS (apci) m / z = 536.3 (M + H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.36-7.41 ( m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.27 (br s, 1H) 3.96 (s, 3H); 3.36-3.45 (m, 2H); 3.27 (br s, 3H); 3.15-3.20 (m, 1H); 2.96 ( br s, 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.31 (t, 1H), 2.11 (s, 3H).

Пример 443Example 443

Figure 00000423
Figure 00000423

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4,5-трифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4, 5-trifluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 441, заменяя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на (3S,4R)-4-(3,4,5-трифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на Стадии F. МС (apci) m/z=554,3 (М+Н).Obtained by the method described for Example 441, replacing (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S, 4R) -4- (3,4 , 5-trifluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride in Step F. MS (apci) m / z = 554.3 (M + H).

Пример 444Example 444

Figure 00000424
Figure 00000424

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 441, заменяя(3S,4R)-4-(2,4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на стадии F. МС (apci) m/z - 554,3 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 6,81-6,85 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,26 (br s, 3H), 3,12-3,17 (m, 1H), 2,91 (br s, 1H), 2,72-2,77 (m, 2H), 2,52-2,66 (m, 2H), 2,27 (t, 1H), 2,1 (s, 3H).Received by the method described in Example 441, replacing (3S, 4R) -4- (2,4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S, 4R) -4- (3 , 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride in step F. MS (apci) m / z - 554.3 (M + H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.34-7.39 ( m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.32 (br s , 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.26 (br s, 3H), 3.12- 3.17 (m, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 2.27 (t , 1H); 2.1 (s, 3H).

Пример 445Example 445

Figure 00000425
Figure 00000425

1-(1',4-диметил-1-фенил-1H,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (fluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 441, заменяя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на (3S,4R)-4-фенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на Стадии F. МС (apci) m/z=500,3 (М+Н).Received by the method described in Example 441, replacing (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S, 4R) -4-phenyl) -1 - (2-Methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride in Step F. MS (apci) m / z = 500.3 (M + H).

Пример 446Example 446

Figure 00000426
Figure 00000426

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-[1'(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил')мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- [1 '(4-methoxybenzyl) -4-methyl-1- phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl ') urea

Получили по способу, описанному в Примере 441, заменяя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на (3S,4R)-4-(3,4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид и фенил 1,4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат на фенил (1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)карбамат на Стадии F. МС (apci) m/z=642,3 (М+Н).Obtained by the method described in Example 441, replacing (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S, 4R) -4- (3,4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride and phenyl 1,4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate per phenyl (1 ' - (4-methoxybenzyl) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) carbamate in Step F. MS (apci) m / z = 642.3 (M + H).

Пример 447Example 447

Figure 00000427
Figure 00000427

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол1-5-ил)мочевины трифторацетат1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-4-methoxybenzyl) -4-methyl-1- phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazol1-5-yl) urea trifluoroacetate

Смесь 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[-3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины (300 мг, 0,468 ммоль) и ТФК (720 мкл, 9,35 ммоль) в сосуде для работы под давлением закрыли и нагревали при 60°С. Реакционную смесь нагревали в течение 18 часов, затем охладили и добавили эфир (30 мл), а полученную смесь обработали ультразвуком для получения неочищенного продукта в виде бежевого твердого вещества. Твердое вещество растворили в минимальном количестве МеОН и очистили обращенно-фазовой хроматографией (С18, от 5 до 35%, до 50% ацетонитрила в воде) для получения 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины в виде трифлатной соли (135 мг, 38%).Mixture 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H, 1'H - [- 3,4'-bipirazole] -5-yl) urea (300 mg, 0.468 mmol) and TFA (720 μl, 9.35 mmol) were closed in a pressure vessel and heated at 60 ° C. The reaction mixture was heated for 18 hours, then cooled and ether (30 ml) was added, and the resulting mixture was sonicated to give the crude product as a beige solid. The solid was dissolved in a minimal amount of MeOH and purified by reverse phase chromatography (C18, 5 to 35%, up to 50% acetonitrile in water) to obtain 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) - 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4-methyl-1-phenyl-1-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea in the form of a triflate salt (135 mg, 38%).

Пример 448Example 448

Figure 00000428
Figure 00000428

2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетат2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H -pyrazol-3-yl) ethyl acetate

Стадия А: Получение 2-(4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетата и фенил (3-(2-((феноксикарбонил)окси)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанола (Промежуточное соединение 161, 242 мг, 1,191 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (2 М, 1,19 мл, 2,38 ммоль), затем фенилкарбонохлоридат (0,179 мл, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем разделили фазы. Органическую фазу промыли H2O (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (250 мг), смеси двух компонентов: 2-(4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетата и фенил (3-(2-((феноксикарбонил)окси)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, которую использовали без очистки на следующей стадии.Step A: Preparation of 2- (4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl acetate and phenyl (3- (2 - ((phenoxycarbonyl) oxy) ethyl) - 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a solution of 2- (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethanol (Intermediate 161, 242 mg, 1.191 mmol) in EtOAc ( 10 ml) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (2 M, 1.19 ml, 2.38 mmol), then phenylcarbonochloride (0.179 ml, 1.43 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then the phases were separated. The organic phase was washed with H 2 O (5 ml), brine (5 ml), dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product as a tan solid (250 mg), a mixture of two components: 2- ( 4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl acetate and phenyl (3- (2 - ((phenoxycarbonyl) oxy) ethyl) -1-phenyl-1H-pyrazole -5-yl) carbamate, which was used without purification in the next step.

Стадия В: Получение 2-(4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетата и фенил (4-хлор-3-(2-((феноксикарбонил)окси)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 2-(4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1 Н-пиразол-3-ил)этилацетата и фенил (3-(2-((феноксикарбонил)окси)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (250 мг, 0,773 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили пиридиния 4-метилбензолсульфонат (PPTS) (19,4 мг, 0,077 ммоль) и н-хлорсукцинимид (155 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем разбавили H2O (10 мл), разделили фазы, а водную фазу экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40% ацетона в гексанах, для получения продукта в виде оранжевого маслянистого вещества (63 мг), смеси двух компонентов: 2-(4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетата, МС (apci) m/z=400,1 (М+Н), и фенил (4-хлор-3-(2-((феноксикарбонил)окси)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, МС (apci) m/z=478,1 (М+Н).Step B: Preparation of 2- (4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl acetate and phenyl (4-chloro-3- (2 - ((phenoxycarbonyl) hydroxy ) ethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a solution of 2- (4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl) ethyl acetate and phenyl (3- (2 - ((phenoxycarbonyl) oxy) ethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate (250 mg, 0.773 mmol) in DCM (10 ml) was added pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS ) (19.4 mg, 0.077 mmol) and n-chlorosuccinimide (155 mg, 1.16 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, then diluted with H 2 O (10 ml), the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (2 × 20 ml). The combined organic phases were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The crude oily substance was purified by silica column chromatography, eluting with 40% acetone in hexanes, to give the product as an orange oily substance (63 mg), a mixture of two components: 2- (4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) - 1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl acetate, MS (apci) m / z = 400.1 (M + H), and phenyl (4-chloro-3- (2 - ((phenoxycarbonyl) oxy) ethyl ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate, MS (apci) m / z = 478.1 (M + H).

Стадия С: Получение 2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетата: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение F, 52 мг, 0,158 ммоль) в ДМА (0,6 мл) добавили ДИЭА (0,110 мл, 0,630 ммоль), добавили смесь 2-(4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетата и фенил (4-хлор-3-(2-((феноксикарбонил)окси)этил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (63 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-80% ацетонитрила в воде, и собирая Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (21,8 мг). МС (apci) m/z=562,2 (М+Н).Step C: Preparation of 2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl acetate: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation F, 52 mg , 0.158 mmol) in DMA (0.6 ml) was added DIEA (0.110 ml, 0.630 mmol), a mixture of 2- (4-chloro-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazole-3- was added il) ethyl acetate and phenyl (4-chloro-3- (2 - ((phenoxycarbonyl) oxy) ethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate (63 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-80% acetonitrile in water, and collecting Peak 1 to obtain the title compound as an orange solid (21.8 mg) . MS (apci) m / z = 562.2 (M + H).

Пример 449Example 449

Figure 00000429
Figure 00000429

1-(4-хлор-3-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-3- (2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение 2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилфенилкарбоната: Реакционную смесь из Примера 448, Стадия С, напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-80% ацетонитрила в воде, и собирая Пик 2 для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого смолянистого вещества (28 мг). МС (apci) m/z=640,2 (М+Н).Step A: Preparation of 2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl phenyl carbonate: The reaction mixture from Example 448, Step C, was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-80% acetonitrile in water, and collecting Peak 2 to obtain the title compound in as a pale yellow gummy substance (28 mg). MS (apci) m / z = 640.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(4-хлор-3-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору 2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилфенилкарбоната (28 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (1 мл) добавили водный раствор LiOH (2 М, 0,066 мл, 0,132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавили водным раствором HCl (2 М, 0,06 мл) и Н2О (5 мл), и экстрагировали ДХМ (10 мл), затем 10: 90 МеОН/ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (14 мг, выход 61%). МС (apci) m/z=520,2 (М+Н).Step B: Preparation of 1- (4-chloro-3- (2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of 2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) ethyl phenyl carbonate (28 mg, 0.044 mmol) in THF (2 ml) and MeOH (1 ml), an aqueous solution of LiOH ( 2 M, 0.066 ml, 0.132 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with an aqueous solution of HCl (2 M, 0.06 ml) and H 2 O (5 ml), and extracted with DCM (10 ml), then 10: 90 MeOH / DCM ( 2 × 10 ml). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0-10% MeOH in DCM, to give the product as an off-white solid (14 mg, 61% yield). MS (apci) m / z = 520.2 (M + H).

Пример 450Example 450

Figure 00000430
Figure 00000430

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение цис- и транс-1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение F, 67 мг, 0,204 ммоль) в ДМА (1 мл) и ДИЭА (0,142 мл, 0,815 ммоль) добавили фенил 3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (Промежуточное соединение 209; 74 мг, 0,204 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (59 мг, выход 55%). МС (apci) m/z=526,3 (М+Н).Stage A: Preparation of cis and trans-1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3- hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- amine dihydrochloride (Preparation F, 67 mg, 0.204 mmol) in DMA (1 ml) and DIEA (0.142 ml, 0.815 mmol) phenyl 3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5 was added -ylcarbamate (Intermediate 209; 74 mg, 0.204 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-70% acetonitrile in water to obtain the product as a white solid (59 mg, 55% yield). MS (apci) m / z = 526.3 (M + H).

Стадия B: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Смесь цис- и транс-1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (55 мг, 0,105 ммоль) разделили препаративной ВЭЖХ на бензамидной колонке (Princeton Analytical, 4,6 мм×250 мм, 5 мкм), элюируя 10% EtOH в гексанах. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21,1 мг, выход 38%). МС (apci) m/z=526,3 (М+Н). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 7,79 (br s, 1Н), 7,42 (m, 4Н), 7,30 (m, 3Н), 7,06 (m, 1Н), 6,70 (d, 1H), 5,06 (d, 1Н), 4,04 (m, 2Н), 3,43 (t, 2Н), 3,24 (s, 3H), 3,05 (m, 2Н), 2,85 (m, 2Н), 2,47-2,66 (m, 6Н), 2,08 (m, 2Н), 1,77 (s, 3H).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Mixture of cis and trans-1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (55 mg, 0.105 mmol) was separated by preparative HPLC on a benzamide column (Princeton Analytical, 4.6 mm × 250 mm, 5 μm), eluting with 10% EtOH in hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (21.1 mg, 38% yield). MS (apci) m / z = 526.3 (M + H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.79 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (m, 2H) 2.85 (m, 2H); 2.47-2.66 (m, 6H); 2.08 (m, 2H); 1.77 (s, 3H).

Пример 451Example 451

Figure 00000431
Figure 00000431

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(транс-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (trans-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Смесь цис- транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 450, Стадия А, 55 мг, 0,105 ммоль) разделили препаративной ВЭЖХ на бензамидной колонке (Princeton Analytical, 4,6 мм×250 мм, 5 мкм), элюируя 10% EtOH в гексанах. Собрали Пик 2 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27,5 мг, выход 50%). МС (apci) m/z=526,3 (М+Н). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 7.80 (br s, 1Н), 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,88 (t, 1H), 2,43-2,67 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 1,74 (s, 3H).Mixture of cis-trans-hydroxycyclobutyl diastereomers 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (Example 450, Step A, 55 mg, 0.105 mmol) was separated by preparative HPLC on a benzamide column (Princeton Analytical, 4.6 mm × 250 mm, 5 μm), eluting with 10% EtOH in hexanes. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (27.5 mg, 50% yield). MS (apci) m / z = 526.3 (M + H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.80 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.70 (d , 1H), 5.02 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3 24 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, 1H), 2.43-2.67 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1, 74 (s, 3H).

Пример 452Example 452

Figure 00000432
Figure 00000432

1-(4-хлор-3-(цис-3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: цис- и транс-1-(4-хлор-3-(3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина: Получили по способу, описанному в Примере 450, Стадия А, заменяя фенил 3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на фенил (4-хлор-3-(3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат (Промежуточное соединение 238) на Стадии А, для получения продукта в виде смеси цис- и транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров. МС (apci) m/z=546,2 (М+Н).Stage A: cis and trans-1- (4-chloro-3- (3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Obtained by the method described in Example 450, Step A, replacing 3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl- phenyl 1H-pyrazol-5-ylcarbamate on phenyl (4-chloro-3- (3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate (Intermediate 238) in Step A, to obtain the product as a mixture cis and trans hydroxycyclobutyl diastereomers. MS (apci) m / z = 546.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(4-хлор-3-(цис-3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Смесь цис- и транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров 1-(4-хлор-3-(3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (41 мг, 0,075 ммоль) разделили препаративной ВЭЖХ на колонке DEAP (Princeton Analytical, 4,6 мм×250 мм, 5 мкм), элюируя 10% EtOH в гексанах. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,2 мг, выход 25%). МС (apci) m/z=546,2 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) 7,50 (d, 2Н), 7,41 (t, 2Н), 7,30 (m, 1Н), 7,05 (m, 1Н), 6,97 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,48 (m, 1Н), 4,30 (m, 1Н), 3,43 (br m, 2Н), 3,33 (m, 1Н), 3,25 (br m, 2Н), 3,10 (m, 2Н), 2,96 (br m, 1Н), 2,60-2,83 (m, 5Н), 2,33 (m, 3H).Step B: Preparation of 1- (4-chloro-3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Mixture of cis and trans-hydroxycyclobutyl diastereomers 1- (4-chloro-3- (3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-5 -yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (41 mg, 0.075 mmol) was separated by preparative HPLC on a DEAP column (Princeton Analytical, 4.6 mm × 250 mm, 5 μm), eluting with 10% EtOH in hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (10.2 mg, 25% yield). MS (apci) m / z = 546.2 (M + H). 1 H NMR (CDCl 3 ) 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 1H) ), 6.86 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.43 (br m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3, 25 (br m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (br m, 1H), 2.60-2.83 (m, 5H), 2.33 (m, 3H).

Пример 453Example 453

Figure 00000433
Figure 00000433

1-(4-хлор-3-((1r,3S)-3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-3 - ((1r, 3S) -3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Смесь цис- и транс-1-(4-хлор-3-(3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 452, Стадия А, 41 мг, 0,075 ммоль) разделили препаративной ВЭЖХ на колонке DEAP (Princeton Analytical, 4,6 мм×250 мм, 5 мкм), элюируя 10% EtOH в гексанах. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,4 мг, выход 40%). МС (apci) m/z=546,2 (M+H). 1H ЯМР (CDCl3) 7,51 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,53 (br d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,41 (br m, 2H), 3,25 (br m, 5H), 3,08 (br m, 1H), 2,89 (br m, 1H), 2,57-2,77 (m, 7H), 2,37 (m, 3H).Mixture of cis and trans-1- (4-chloro-3- (3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 452, Step A, 41 mg, 0.075 mmol) was separated by preparative HPLC on a DEAP column (Princeton Analytical, 4.6 mm × 250 mm, 5 μm ), eluting with 10% EtOH in hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (16.4 mg, 40% yield). MS (apci) m / z = 546.2 (M + H). 1 H NMR (CDCl 3 ) 7.51 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H ), 6.85 (m, 1H), 5.53 (br d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (br m, 2H), 3 25 (br m, 5H), 3.08 (br m, 1H), 2.89 (br m, 1H), 2.57-2.77 (m, 7H), 2.37 (m, 3H) .

Пример 454Example 454

Figure 00000434
Figure 00000434

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение цис- и транс-1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу, описанному в Примере 450, Стадия А, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-аминадигидрохлорид на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на Стадии А, для получения продукта в виде смеси цис- и транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров. МС (apci) m/z=508,3 (М+Н).Stage A: Obtaining cis - and trans-1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Received by the method described in Example 450, Step A, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-Methoxyethyl) pyrrolidin-3-aminodihydrochloride on (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step A, to obtain the product in as a mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereomers. MS (apci) m / z = 508.3 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: смесь цис- и транс-1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (49 мг, 0,096 ммоль) разделили сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) на цианоколонке (YMC-PackCN, 250×20 мм, 10 мкм), подвижная фаза 95% CO2 и 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/диэтиламина. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,4 мг, выход 34%). МС (apci) m/z=508,2 (М+Н). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 7,85 (br s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,10 (t, 2H), 6,75 (br d, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,46-2,64 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (s, 3H).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: a mixture of cis and trans-1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- ile) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (49 mg, 0.096 mmol) was separated by supercritical liquid chromatography (SLC) on a cyano column (YMC- PackCN, 250 × 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO 2 and 5% 80/20 / 0.1 MeOH / IPA / diethylamine. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (16.4 mg, 34% yield). MS (apci) m / z = 508.2 (M + H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.85 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 6.75 (br d, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.46-2.64 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).

Пример 455Example 455

Figure 00000435
Figure 00000435

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(транс-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (trans-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Смесь цис- и транс-1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 454, Стадия А, 49 мг, 0,096 ммоль) разделили сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) на цианоколонке (YMC-Pack CN, 250×20 мм, 10 мкм), подвижная фаза 95% CO2 и 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/диэтиламина. Собрали Пик 2 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19,0 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=508,2 (М+Н). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 7,86 (br s, 1Н), 7,42 (m, 4Н), 7,28 (m, 3H), 7,10 (t, 2Н), 6,75 (br d, 1Н), 5,03 (br s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,43-2,64 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 1,73 (s, 3H).Mixture of cis- and trans-1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl) -4- urea methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) (Example 454, Step A, 49 mg, 0.096 mmol) was separated by supercritical liquid chromatography (SLC) on a cyan column (YMC-Pack CN, 250 × 20 mm, 10 μm ), the mobile phase is 95% CO 2 and 5% 80/20 / 0.1 MeOH / IPA / diethylamine. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (19.0 mg, 39% yield). MS (apci) m / z = 508.2 (M + H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.86 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 6.75 (br d, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 2.43-2.64 (m, 6H), 2.19 (m, 2H) ), 1.73 (s, 3H).

Пример 456Example 456

Figure 00000436
Figure 00000436

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение цис- и транс-1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу, описанному в Примере 450, Стадия А, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение Е) на Стадии А, для получения продукта в виде смеси цис- и транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров. МС (apci) m/z=526,3 (М+Н).Stage A: Obtaining cis - and trans-1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3- hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Received by the method described in Example 450, Step A, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) - 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride on (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation E) in Step A , to obtain the product as a mixture of cis- and trans-hydroxycyclobutyl diastereomers. MS (apci) m / z = 526.3 (M + H).

Стадия B: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Смесь цис- и транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (53 мг, 0,10 ммоль) разделили сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) на цианоколонке (YMC-Pack CN, 250×20 мм, 10 мкм), подвижная фаза 95% CO2 и 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/диэтиламина. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,6 мг, выход 33%). МС (apci) m/z=526,2 (М+Н). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) 5 7,95 (br s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (tt, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (s, 3H).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Mixture of cis and trans-hydroxycyclobutyl diastereomers 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (53 mg, 0.10 mmol) was separated by supercritical liquid chromatography (LC) on a cyan column (YMC-Pack CN, 250 × 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO 2 and 5% 80/20 / 0.1 MeOH / IPA / diethylamine. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (17.6 mg, 33% yield). MS (apci) m / z = 526.2 (M + H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) 5 7.95 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (tt, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.43 (t, 2H) ), 3.24 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 -2.65 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).

Пример 457Example 457

Figure 00000437
Figure 00000437

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(транс-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (trans-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Смесь цис- и транс-гидроксициклобутиловых диастереомеров 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 456, Стадия А, 53 мг, 0,10 ммоль) разделили сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) на цианоколонке (YMC-Pack CN, 250×20 мм, 10 мкм), подвижная фаза 95% CO2 и 5% 80/20/0,1 МеОН/IPA/диэтиламина. Собрали Пик 2 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20,7 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=526,2 (М+Н). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 7,96 (br s, 1H), 7,46 (d, 2Н), 7,40 (t, 2Н), 7,28 (t, 1Н), 7,05 (tt, 1Н), 6,97 (m, 2Н), 6,85 (m, 1H), 5,04 (br s, 1Н), 4,34 (m, 1Н), 4,06 (m, 1Н), 3,43 (t, 2Н), 3,35 (m, 1Н), 3,24 (s, 3H), 3,09 (q, 1Н), 3,02 (t, 1H), 2,90 (t, 1Н), 2,44-2,66 (m, 6Н), 2,19 (m, 2Н), 1,74 (s, 3H).A mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereomers 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxycyclobutyl ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (Example 456, Step A, 53 mg, 0.10 mmol) was separated by supercritical liquid chromatography (SLC) on a cyano column (YMC-Pack CN, 250 × 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO 2 and 5% 80/20 / 0.1 MeOH / IPA / diethylamine. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (20.7 mg, 39% yield). MS (apci) m / z = 526.2 (M + H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.96 (br s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (tt, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H) ), 3.43 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (q, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.44-2.66 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).

Пример 458Example 458

Figure 00000438
Figure 00000438

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxylic acid

К раствору этил 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (Пример 291; 333 мг, 6,21 ммоль) в ТГФ (4 мл) и МеОН (2 мл) добавили водный раствор LiOH (2 М, 0,95 мл, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем частично концентрировали под пониженным давлением, затем нейтрализовали водным раствором HCl (1 М, 1 мл). Суспензию отфильтровали, а белый осадок собрали для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (247 мг, выход 78%). МС (apci) m/z=500,2 (М+Н).To a solution of ethyl 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H -pyrazole-3-carboxylate (Example 291; 333 mg, 6.21 mmol) in THF (4 ml) and MeOH (2 ml) was added an aqueous solution of LiOH (2 M, 0.95 ml, 1.89 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then partially concentrated under reduced pressure, then neutralized with an aqueous HCl solution (1 M, 1 ml). The suspension was filtered, and a white precipitate was collected to give the title compound as a white solid (247 mg, 78% yield). MS (apci) m / z = 500.2 (M + H).

Пример 459Example 459

Figure 00000439
Figure 00000439

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, 4-dimethyl-1-phenyl-1H- pyrazole-3-carboxamide

К раствору 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Пример 458, 25 мг, 0,050 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавили ДИЭА (0,026 мл, 0,150 ммоль), метанамина гидрохлорид (6,8 мг, 0,100 ммоль), затем НАТУ (20,9 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-60% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (13,5 мг, выход 53%). МС (apci) m/z=513,3 (М+Н).To a solution of 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H- Pyrazole-3-carboxylic acid (Example 458, 25 mg, 0.050 mmol) in DMF (0.5 ml) was added DIEA (0.026 ml, 0.150 mmol), methanamine hydrochloride (6.8 mg, 0.100 mmol), then NATU (20 9 mg, 0.055 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-60% acetonitrile in water to obtain the product as a white solid (13.5 mg, 53% yield). MS (apci) m / z = 513.3 (M + H).

Пример 460Example 460

Figure 00000440
Figure 00000440

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,N,4-триметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, N, 4-trimethyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide

Получили по способу, описанному в Примере 459, заменяя метанамина гидрохлорид на диметиламин (2M в ТГФ), для получения продукта в виде белого твердого вещества (13,0 мг, выход 49%). МС (apci) m/z=527,2 (М+Н).Received by the method described in Example 459, replacing methanamine hydrochloride with dimethylamine (2M in THF), to obtain the product as a white solid (13.0 mg, 49% yield). MS (apci) m / z = 527.2 (M + H).

Пример 461Example 461

Figure 00000441
Figure 00000441

5-(3-((3S,4R-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-этил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5- (3 - ((3S, 4R-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

Получили по способу, описанному в Примере 459, заменяя метанамина гидрохлорид на этанамин (2 M в ТГФ), для получения продукта в виде белого твердого вещества (11,2 мг, выход 48%). МС (apci) m/z=527,2 (М+Н).Received by the method described in Example 459, replacing methanamine hydrochloride with ethanamine (2 M in THF), to obtain the product as a white solid (11.2 mg, yield 48%). MS (apci) m / z = 527.2 (M + H).

Пример 462Example 462

Figure 00000442
Figure 00000442

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-уреидо)N-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) N-isopropyl-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide

Получили по способу, описанному в Примере 459, заменяя метанамина гидрохлорид на пропан-2-амин, для получения продукта в виде белого твердого вещества (5,6 мг, выход 24%). МС (apci) m/z=541,3 (М+Н).Received by the method described in Example 459, replacing methanamine hydrochloride with propan-2-amine, to obtain the product as a white solid (5.6 mg, 24% yield). MS (apci) m / z = 541.3 (M + H).

Пример 463Example 463

Figure 00000443
Figure 00000443

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxamide

Раствор 1-(3-циано-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 349, 25 мг, 0,52 ммоль) в концентрированной H2SO4 (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь охладили до 0°C и нейтрализовали добавлением водного раствора NaOH (15 вес.%, 4 мл), затем экстрагировали 10% МеОН/ДХМ (3×10 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-60% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (1,4 г, выход 5%). МС (apci) m/z=499,2 (М+Н).Solution 1- (3-cyano-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl ) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 349, 25 mg, 0.52 mmol) in concentrated H 2 SO 4 (0.2 ml) was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and neutralized by the addition of an aqueous solution of NaOH (15 wt.%, 4 ml), then was extracted with 10% MeOH / DCM (3 × 10 ml), and the combined organic extracts were washed with brine and dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-60% acetonitrile in water to obtain the product as a white solid (1.4 g, 5% yield). MS (apci) m / z = 499.2 (M + H).

Пример 464Example 464

Figure 00000444
Figure 00000444

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- (hydroxymethyl) -1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение этил 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата: К раствору этил 5-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (Промежуточное соединение 174, 68 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили ДИЭА (0,086 мл, 0,49 ммоль), затем трифосген (26 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавили дополнительное количество трифосгена (26 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов, а затем добавили дополнительное количество трифосгена (26 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 5 часов, затем добавили раствор (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (Получение E, 81 мг, 0,25 ммоль) и ДИЭА (0,13 мл, 0,74 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали под пониженным давлением и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения продукта в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 9%). МС (apci) m/z=558,3 (М+Н).Step A: Preparation of Ethyl 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethoxy-1-phenyl -1H-pyrazole-4-carboxylate: To a solution of ethyl 5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (Intermediate 174, 68 mg, 0.25 mmol) in DCM (1 ml) DIEA (0.086 ml, 0.49 mmol) was added, followed by triphosgene (26 mg, 0.086 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then an additional amount of triphosgene (26 mg, 0.086 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 22 hours, and then an additional amount of triphosgene (26 mg, 0.086 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for another 5 hours, then a solution of (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added (Preparation E, 81 mg, 0 , 25 mmol) and DIEA (0.13 ml, 0.74 mmol) in DCM (0.5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile in water, to obtain the product as a white solid (12 mg, 9% yield). MS (apci) m / z = 558.3 (M + H).

Стадия B: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору этил 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (18 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (2 мл) под N2, охлажденному до 0°C, добавили LiAlH4 (1 Мбис-ТГФ в толуоле, 0,032 мл, 0,032 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 90 минут, затем охладили до 0°C и погасили добавлением Н2О (0,005 мл), 5 мкл водного раствора NaOH (1 М, 0,005 мл), затем H2O (0,015 мл), перемешивали в течение 10 минут, затем отфильтровали, промыли ТГФ (2×5 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ТСХ (пластина 0,5 мм, элюировали 5% MeOH в ДХМ) для получения продукта в виде бесцветного остатка (1,6 мг, выход 10%). МС (apci) m/z=516,3 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- (hydroxymethyl) - 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of ethyl 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- il) ureido) -3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (18 mg, 0.032 mmol) in THF (2 ml) under N 2 , cooled to 0 ° C, LiAlH 4 (1 Mb THF in toluene, 0.032 ml, 0.032 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, then at room temperature for 90 minutes, then cooled to 0 ° C and quenched by the addition of H 2 O (0.005 ml), 5 μl of an aqueous solution of NaOH (1 M, 0.005 ml) then H 2 O (0.015 ml), stirred for 10 minutes, then filtered, washed with THF (2 × 5 ml) and concentrated. The crude product was purified by preparative TLC (0.5 mm plate, eluted with 5% MeOH in DCM) to give the product as a colorless residue (1.6 mg, 10% yield). MS (apci) m / z = 516.3 (M + H).

Пример 465Example 465

Figure 00000445
Figure 00000445

1-((3S,4R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1H'-3,4'-бипиразол-5-ил)-мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 1H'-3,4'-bipyrazol-5-yl) -urea

Рацемическую смесь 1-(транс-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевины (Пример 293, 30 мг, 0,054 ммоль) разделили хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel OD), элюируя 10% EtOH в гексанах. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,8 мг, выход 33%). МС (apci) m/z=552,2 (М+Н).The racemic mixture of 1- (trans- (4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipirazol-5-yl) urea (Example 293, 30 mg, 0.054 mmol) was separated by chiral HPLC (Chiralcel OD column), eluting with 10% EtOH in hexanes. Peak 1 was collected to obtain the title compounds in the form of a white solid (9.8 mg, 33% yield). MS (apci) m / z = 552.2 (M + H).

Пример 466Example 466

Figure 00000446
Figure 00000446

1-((3S,4R)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 1'H-3,4'-bipirazol-5-yl) urea

Рацемическую смесь 1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевины (Пример 294, 42 мг, 0,076 ммоль) разделили хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel OD), элюируя 10% EtOH в гексанах. Собрали Пик 1 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,1 мг, выход 41%). МС (apci) m/z=552,2 (М+Н).The racemic mixture of 1- (trans-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 The 'H-3,4'-bipirazol-5-yl) urea (Example 294, 42 mg, 0.076 mmol) was separated by chiral HPLC (Chiralcel OD column), eluting with 10% EtOH in hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (17.1 mg, 41% yield). MS (apci) m / z = 552.2 (M + H).

Пример 467Example 467

Figure 00000447
Figure 00000447

1-((3S,4R)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 1'H-3,4'-bipirazol-5-yl) urea

Рацемическую смесь 1-(транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевины (Пример 295, 32 мг, 0,058 ммоль) разделили хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak IA), элюируя 15% EtOH в гексанах. Собрали Пик 2 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,5 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=552,2 (М+Н).The racemic mixture of 1- (trans-4- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 The 'H-3,4'-bipirazol-5-yl) urea (Example 295, 32 mg, 0.058 mmol) was separated by chiral HPLC (Chiralpak IA column), eluting with 15% EtOH in hexanes. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (12.5 mg, 39% yield). MS (apci) m / z = 552.2 (M + H).

Пример 468Example 468

Figure 00000448
Figure 00000448

метил 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)ацетатmethyl 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido) pyrrolidin- 1-yl) acetate

Получили по способу, описанному в Примере 191, заменяя 2-бромэтанол на метил 2-бромацетат на Стадии A, и заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбмат (полученный по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135) на Стадии C, для получения продукта в виде белого твердого вещества (23 мг, выход 50%). МС (apci) m/z=514,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 191, replacing 2-bromoethanol with methyl 2-bromoacetate in Step A, and replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with phenyl 3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135) in Step C, to obtain the product as a white solid (23 mg, 50% yield). MS (apci) m / z = 514.2 (M + H).

Пример 469Example 469

Figure 00000449
Figure 00000449

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 191, заменяя 2-бромэтанол на метил 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-ол на Стадии A, и заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбмат (полученный по способу Примера 1, Стадия A, исходя из Промежуточного соединения Р135) на Стадии C, для получения продукта в виде белого твердого вещества (38 мг, выход 78%). МС (apci) m/z=554,2 (М+Н).Obtained by the method described in Example 191, replacing 2-bromoethanol with methyl 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ol in Step A, and replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole -5-ylcarbamate to phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135) in Step C, to obtain the product as white solid (38 mg, 78% yield). MS (apci) m / z = 554.2 (M + H).

Пример 470Example 470

Figure 00000450
Figure 00000450

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксипропил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 191, заменяя 2-бромэтанол на метил 1-хлорпропан-2-ол (Aldrich, чистота 70% с <25% 2-хлорпропан-1-ола) на Стадии А, и заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбмат (полученный по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135) на Стадии С, для получения продукта в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 53%). МС (apci) m/z=500,2 (М+Н).Received by the method described in Example 191, replacing 2-bromoethanol with methyl 1-chloropropan-2-ol (Aldrich, purity 70% with <25% 2-chloropropan-1-ol) in Step A, and replacing phenyl 3,4 -dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate to phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135 ) in Step C, to obtain the product as a white solid (10 mg, 53% yield). MS (apci) m / z = 500.2 (M + H).

Пример 471Example 471

Figure 00000451
Figure 00000451

1-((3S,4R)-1-(2-пианоэтил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -1- (2-pianoethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному в Примере 191, заменяя акрилонитрил на 1-хлорпропан-2-ол на Стадии А, и заменяя фенил 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат на фенил 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбмат (полученный по способу Примера 1, Стадия А, исходя из Промежуточного соединения Р135) на стадии С, для получения продукта в виде белого твердого вещества (16 мг, выход 59%). МС (apci) m/z=459,3 (М+Н).Obtained by the method described in Example 191, replacing acrylonitrile with 1-chloropropan-2-ol in Step A, and replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with phenyl 3-ethoxy-4 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (obtained by the method of Example 1, Step A, starting from Intermediate P135) in step C, to obtain the product as a white solid (16 mg, 59% yield) . MS (apci) m / z = 459.3 (M + H).

Пример 472Example 472

Figure 00000452
Figure 00000452

2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-N-метилацетамид2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido) pyrrolidin-1 -yl) -N-methylacetamide

Стадия А: Получение 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)уксусной кислоты: К раствору метил 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)ацетата (Пример 468; 15 мг, 0,029 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) и MeOH (0,4 мл) добавили водный раствор LiOH (2 М, 0,044 мл, 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавили водным раствором HCl (1 М, 1 мл) и насыщенным солевым раствором (2 мл) и экстрагировали ДХМ (2×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали для получения продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (13,0 мг, выход 89%). МС (apci) m/z=500,2 (М+Н).Step A: Preparation of 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido ) pyrrolidin-1-yl) acetic acid: To a solution of methyl 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) acetate (Example 468; 15 mg, 0.029 mmol) in THF (0.8 ml) and MeOH (0.4 ml) was added an aqueous solution of LiOH (2 M , 0.044 ml, 0.088 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then diluted with aqueous HCl (1 M, 1 ml) and brine (2 ml) and extracted with DCM (2 × 5 ml). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the product as an off-white solid (13.0 mg, 89% yield). MS (apci) m / z = 500.2 (M + H).

Стадия В: Получение 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-N-метилацетамида: К суспензии 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)уксусной кислоты (7,4 мг, 0,015 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавили N-метилморфолин (0,005 мл, 0,044 ммоль), метиламин (2 M в ТГФ, 0,009 мл, 0,018 ммоль), затем НАТУ (6,8 мг, 0,018 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем напрямую очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-белого твердого вещества (4,2 мг, выход 55%). МС (apci) m/z=513,3 (М+Н).Step B: Preparation of 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido ) pyrrolidin-1-yl) -N-methylacetamide: To a suspension of 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl -1H-pyrazol-5-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) acetic acid (7.4 mg, 0.015 mmol) in DMF (0.5 ml) was added N-methylmorpholine (0.005 ml, 0.044 mmol), methylamine ( 2 M in THF, 0.009 ml, 0.018 mmol), then NATU (6.8 mg, 0.018 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, then directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile in water, to obtain the title compound as a pale white solid (4.2 mg, yield 55 %). MS (apci) m / z = 513.3 (M + H).

Пример 473Example 473

Figure 00000453
Figure 00000453

1-(1-циклогексил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1-cyclohexyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine -3-yl) urea

Стадия А: Получение 1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-амина: К суспензии циклогексилгидразина гидрохлорида (0,465 г, 3,09 ммоль) в этаноле (30 мл) добавили 2-оксоциклопентанкарбонитрил (0,30 г, 3,09 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 18 часов, затем охладили до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения 1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-амина (0,523 г, выход 88%) в виде кремового твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,78-3,93 (m, 1Н), 3,13 (br s, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 1,85-1,95 (m, 6Н), 1,83 (s, 3Н), 1,63-1,73 (m, 1Н), 1,18-1,44 (m, 3Н) ppm.Step A: Preparation of 1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole-5-amine: To a suspension of cyclohexylhydrazine hydrochloride (0.465 g, 3.09 mmol) in ethanol (30 ml) was added 2-oxo cyclopentanecarbonitrile (0.30 g 3.09 mmol). The mixture was refluxed for 18 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (30 ml) and EtOAc (30 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml), and the combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole- 5-amine (0.523 g, 88% yield) as a cream solid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.78-3.93 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.18-1.44 (m, 3H) ppm.

Стадия В: Получение фенил (1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-амина (200 мг, 1,04 ммоль) в EtOAc(5 мл) добавили 2 н. NaOH (1,04 мл, 2,1 ммоль), затем фенилхлорформиат (182 мкл, 1,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем разбавили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем высушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения фенил (1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата в виде бледно-пурпурного пенистого вещества, которое использовали без очистки, предположив количественный выход.Stage B: Obtaining phenyl (1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a solution of 1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-amine (200 mg, 1 , 04 mmol) in EtOAc (5 ml) was added 2 N. NaOH (1.04 ml, 2.1 mmol), then phenylchloroformate (182 μl, 1.45 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (3 × 20 ml). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and brine (20 ml), then dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give phenyl (1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazole- 5-yl) carbamate in the form of a pale purple foamy substance that was used without purification, assuming a quantitative yield.

Стадия С: Получение 1-(1-циклогексил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение F) (50 мг, 0,15 ммоль) и фенил (1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (52 мг, 0,17 ммоль) в ДМА (2 мл) добавили ДИЭА (93 мкл, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (5×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (42 мг, выход 58%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=476,3 (М+Н).Stage C: Obtaining 1- (1-cyclohexyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2 -methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) (50 mg, 0 , 15 mmol) and phenyl (1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate (52 mg, 0.17 mmol) in DMA (2 ml) added DIEA (93 μl, 0.53 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and EtOAc (20 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with water (5 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2% MeOH in DCM, to give the title compound (42 mg, 58% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 476.3 (M + H).

Пример 474Example 474

Figure 00000454
Figure 00000454

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола: К суспензии 2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (5,0 г, 47,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (269 мг, 1,41 ммоль), затем 2,2-диметоксипропан (6,72 мл, 54,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавили еще 200 мг п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата и продолжали перемешивание еще 60 часов. Раствор обработали триэтиламином (3 мл), затем концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5% MeOH в ДХМ, для получения (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (5,04 г, выход 73%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,02 (dd, J=12,0, 4,1 Гц, 2Н), 3,74-3,80 (m, 4Н), 1,90 (t, J=5,1 Гц, 1H), 1,80-1,88 (m, 1Н), 1,45 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н) ppm.Step A: Preparation of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methanol: To a suspension of 2- (hydroxymethyl) propan-1,3-diol (5.0 g, 47.1 mmol) in THF (100 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (269 mg, 1.41 mmol), then 2,2-dimethoxypropane (6.72 ml, 54.7 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then another 200 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added and stirring was continued for another 60 hours. The solution was treated with triethylamine (3 ml), then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 5% MeOH in DCM to give (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methanol (5.04 g, 73% yield) as a colorless liquid. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.02 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 4H), 1.90 (t, J = 5 , 1 Hz, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm.

Стадия В: Получение (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфоната: К раствору (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (1,0 г, 6,84 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°C добавили триэтиламин (1,43 мл, 10,3 ммоль), затем мезилхлорид (0,58 мл, 7,52 ммоль). Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь разделили между 0,5 М HCl (40 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфоната (1,29 г, выход 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,42 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 4,08 (dd, J=12,5, 3,5 Гц, 2Н), 3,77 (dd, J=12,5, 3,9 Гц, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 1,98-2,03 (m, 1Н), 1,46 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н) ppm.Step B: Preparation of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl methanesulfonate: To a solution of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methanol (1.0 g, 6 , 84 mmol) in DCM (30 ml) at 0 ° C, triethylamine (1.43 ml, 10.3 mmol) was added, then mesyl chloride (0.58 ml, 7.52 mmol). The mixture was allowed to slowly warm to room temperature and was stirred for 18 hours. The mixture was partitioned between 0.5 M HCl (40 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl methanesulfonate (1.29 g, yield 84 %) as a colorless oily substance. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 4.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s , 3H) ppm.

Стадия С: Получение 3-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия А; 500 мг, 2,64 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили K2CO3 (1,10 г, 7,93 ммоль), затем раствор (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфоната (711 мг, 3,17 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, затем охладили, обработали водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (5×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 4:1 до 2:1 смесью гексанов/EtOAc, для получения 3-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (198 мг, 24%) в виде желтого смолянистого вещества. МС (apci) m/z=318,1 (М+Н).Step C: Preparation of 3 - ((2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: To a solution of 5-amino-4 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one (Intermediate P135, Step A; 500 mg, 2.64 mmol) in DMF (5 ml) was added K 2 CO 3 (1.10 g, 7.93 mmol), then a solution of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl methanesulfonate (711 mg, 3.17 mmol) in DMF (2 ml). The mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours, then cooled, treated with water (30 ml) and extracted with EtOAc (3 × 20 ml). The combined organic phases were washed with water (5 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 4: 1 to 2: 1 hexanes / EtOAc to give 3 - ((2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy) -4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (198 mg, 24%) as a yellow gummy substance. MS (apci) m / z = 318.1 (M + H).

Стадия D: Получение фенил (3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 3-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (198 мг, 0,62 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавили 2 М раствор NaOH (780 мкл, 1,56 ммоль), затем фенилхлорформиат (117 мкл, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разделили между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-4% MeOH в ДХМ, для получения (3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (75 мг, выход 30%)) в виде кремового пенистого вещества. МС (apci) m/z=398,2 (М+Н).Step D: Preparation of Phenyl (3- (3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a solution of 3 - ((2,2-dimethyl) -1,3-dioxan-5-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (198 mg, 0.62 mmol) in EtOAc (5 ml) was added a 2 M NaOH solution ( 780 μl, 1.56 mmol), then phenylchloroformate (117 μl, 0.94 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then partitioned between water (20 ml) and EtOAc (20 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml) and brine (20 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2-4% MeOH in DCM, to give (3- (3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl ) carbamate (75 mg, 30% yield)) as a creamy foamy substance. MS (apci) m / z = 398.2 (M + H).

Стадия Е: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 473, Стадия С, заменяя фенил (1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат на (3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (26 мг, выход 55%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=560,3 (М+Н).Step E: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxy-2- ( hydroxymethyl) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Obtained by the method of Example 473, Step C, replacing phenyl (1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5 -yl) carbamate on (3- (3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-5% MeOH in DCM, to afford the title compound (26 mg, 55% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 560.3 (M + H).

Пример 475Example 475

Figure 00000455
Figure 00000455

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2 , 2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия A: Получение 4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу Примера 474, Стадия С, заменяя (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфонат на 1,1,1-трифтор-2-йодэтан. МС (apci) m/z=272,1 (М+Н).Step A: Preparation of 4-methyl-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to the method of Example 474, Step C, replacing (2,2-dimethyl-1 , 3-dioxan-5-yl) methyl methanesulfonate to 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane. MS (apci) m / z = 272.1 (M + H).

Стадия В: Получение фенил (4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: Получили по способу Примера 474, Стадия D, заменяя 3-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на 4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-амин. МС (apci) m/z=392,1 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate: Received by the method of Example 474, Stage D, replacing 3 - (( 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine to 4-methyl-1-phenyl-3- (2,2, 2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazole-5-amine. MS (apci) m / z = 392.1 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 473, Стадия С, заменяя фенил (1-циклогексил-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат на фенил (4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5% MeOH в ДХМ, затем препаративной ВЭЖХ (5-95% ACN/H2O/0,1% ТФК, за 20 минут), для получения указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 38%) после экстрактивного выделения продукта (ДХМ/1 н. NaOH) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=554,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea: Obtained by the method of Example 473, Step C, replacing phenyl (1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate to phenyl (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate. The material was purified by silica column chromatography eluting with 5% MeOH in DCM, then preparative HPLC (5-95% ACN / H 2 O / 0.1% TFA, in 20 minutes) to obtain the title compound (16 mg, yield 38%) after extractive isolation of the product (DCM / 1N NaOH) as a white solid. MS (apci) m / z = 554.2 (M + H).

Пример 476Example 476

Figure 00000456
Figure 00000456

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2,2 trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 475, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К). Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (56 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=536,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 475, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K). The material was purified by silica column chromatography eluting with 2% MeOH in DCM to give the title compound (56 mg, 65% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 536.2 (M + H).

Пример 477Example 477

Figure 00000457
Figure 00000457

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2 , 2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 475, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторацетат (Получение Е). Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (53 мг, выход 63%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=554,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 475, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (3 , 5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine trifluoroacetate (Preparation E). The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2% MeOH in DCM, to give the title compound (53 mg, 63% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 554.2 (M + H).

Пример 478Example 478

Figure 00000458
Figure 00000458

1-(3-(2,2-дифторэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2,2-difluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 475, заменяя 1,1,1-трифтор-2-йодэтан на 1,1-дифтор-2-йодэтан на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (55 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=536,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 475, replacing 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane with 1,1-difluoro-2-iodoethane in Step A. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2% MeOH in DCM, to obtain the indicated in the title compound (55 mg, 68% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 536.2 (M + H).

Пример 479Example 479

Figure 00000459
Figure 00000459

1-(4-хлор-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 475, заменяя 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он (Промежуточное соединение Р135, Стадия А) на 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он (Промежуточное соединение Р136, Стадия А).Step A: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (2,2 , 2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea: Received according to the method of Example 475, replacing 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one (Intermediate P135, Step A) on 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one (Intermediate P136, Step A).

Стадия В: Получение 1-(4-хлор-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-мочевины: К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (50 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили N-хлорсукцинимид (15 мг, 0,11 ммоль), затем пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфонат (2 мг, 0,009 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем обработали добавлением еще 5 мг N-хлорсукцинимида и перемешивали в течение 2,5 часов. Смесь разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (28 мг, выход 53%) в виде бледно-желтого пенистого вещества. МС (apci) m/z=574,2 (М+Н).Stage B: Obtaining 1- (4-chloro-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine -3-yl) -3- (1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea (50 mg, 0.09 mmol) in DCM (1 ml) was added N-chlorosuccinimide (15 mg, 0.11 mmol), then pyridin-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (2 mg, 0.009 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then treated with 5 more mg of N-chlorosuccinimide and stirred for 2.5 hours. The mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 2.5% MeOH in DCM to give the title compound (28 mg, 53% yield) as a pale yellow foamy substance. MS (apci) m / z = 574.2 (M + H).

Пример 480Example 480

Figure 00000460
Figure 00000460

1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение 1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу Примера 473, Стадия А, заменяя циклогексилгидразина гидрохлорид на фенилгидразина гидрохлорид, и 2-оксоциклопентанкарбонитрил на 3-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропаннитрил. МС (apci) m/z=237,1 (М+Н).Step A: Preparation of 1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to the method of Example 473, Step A, replacing cyclohexylhydrazine hydrochloride with phenylhydrazine hydrochloride, and 2-oxocyclopentanecarbonitrile with 3-oxo -3- (pyridin-2-yl) propannitrile. MS (apci) m / z = 237.1 (M + H).

Стадия B: Получение 4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина: Раствор 1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (300 мг, 1,27 ммоль) растворили в ДХМ (20 мл) и обработали N-хлорсукцинимидом (187 мг, 1,40 ммоль), затем пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфонатом (32 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разделили между ДХМ (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2:1 смесью гексанов/EtOAc, для получения 4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (211 мг, 61%) в виде розового пенистого вещества. МС (apci) m/z=271,0 (М+Н).Step B: Preparation of 4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine: Solution of 1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5 -amine (300 mg, 1.27 mmol) was dissolved in DCM (20 ml) and treated with N-chlorosuccinimide (187 mg, 1.40 mmol), then pyridin-1-yl 4-methylbenzenesulfonate (32 mg, 0.13 mmol) ) The solution was stirred at room temperature for 3 hours, then partitioned between DCM (20 ml) and saturated NaHCO 3 solution (20 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with a 2: 1 mixture of hexanes / EtOAc to obtain 4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine (211 mg, 61% ) in the form of a pink foamy substance. MS (apci) m / z = 271.0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пирпидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору 4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (37 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили трифосген (21 мг, 0,07 ммоль), затем ДИЭА (72 мкл, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обработали (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином (Получение F) (50 мг, 0,15 ммоль), затем ДИЭА (72 мкл, 0,41 ммоль). После перемешивания в течение еще 18 часов, смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и ДХМ (20 мл), и экстрагировали водный слой ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% MeOH в ДХМ, затем обращенно-фазовой ВЭЖХ очисткой (5-95% АСN/вода/0,5% ТФК за 20 минут). Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 13%) получили после выделения продукта из воды (1 н. NaOH/ДХМ), в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=553,2 (М+).Step C: Preparation of 1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyrpidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R-4- (3,4-difluorophenyl ) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of 4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine (37 mg, 0, 14 mmol) in DCM (2 ml) was added triphosgene (21 mg, 0.07 mmol), then DIEA (72 μl, 0.41 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then treated (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) (50 mg, 0.15 mmol), then DIEA (72 μl, 0.41 mmol). stirring for another 18 hours, the mixture was divided between saturated solution m NH 4 Cl (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated in vacuo The residue was purified by silica column chromatography eluting with 2.5% MeOH in DCM, then reverse phase HPLC purification (5-95% ACN / water / 0.5% TFA in 20 minutes). The title compound (10 mg, yield 13%) was obtained after isolation of the product from water (1 N. NaOH / DXM), as a white solid. MS (apci) m / z = 553.2 (M +).

Пример 481Example 481

Figure 00000461
Figure 00000461

1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 480, заменяя 3-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропаннитрил на 3-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропаннитрил на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией, элюируя 2% MeOH в ДХМ, затем обращенно-фазовой ВЭЖХ очисткой (5-95% ACN/вода/0,5% ТФК за 20 минут). Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход 4%) получили после выделения продукта из воды (1 н. NaOH/ДХМ), в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=553,2 (М+).Obtained by the method of Example 480, replacing 3-oxo-3- (pyridin-2-yl) propannitrile with 3-oxo-3- (pyridin-4-yl) propannitrile in Step A. The material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH in DXM, then reverse phase HPLC purification (5-95% ACN / water / 0.5% TFA in 20 minutes). The title compound (3 mg, 4% yield) was obtained after isolating the product from water (1 N NaOH / DCM) as a white solid. MS (apci) m / z = 553.2 (M +).

Пример 482Example 482

Figure 00000462
Figure 00000462

1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение 1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу Примера 480, Стадия А, заменяя 3-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропаннитрил на 3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрил. МС (apci) m/z=237,1 (М+Н).Step A: Preparation of 1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to the method of Example 480, Step A, replacing 3-oxo-3- (pyridin-2-yl) propannitrile to 3-oxo-3- (pyridin-3-yl) propannitrile. MS (apci) m / z = 237.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (50 мг, 0,21 ммоль) и КДИ (72 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили ДИЭА (147 мкл, 0,85 ммоль) и перемешивали смесь при 50°C в течение 4 часов. К охлажденной смеси добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) (146 мг, 0,44 ммоль) и ДИЭА (147 мкл, 0,85 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (5×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5% MeOH в ДХМ, для получения 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (80 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=519,3 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (pyridin-3 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of 1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine (50 mg, 0.21 mmol) and CDI (72 mg, 0.44 mmol) in DMF (2 ml) was added DIEA (147 μl, 0.85 mmol) and the mixture was stirred at 50 ° C for 4 hours. (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) (146 mg, 0.44 mmol) and DIEA (147 μl) were added to the cooled mixture. , 0.85 mmol) and stirring was continued at room temperature for 18 hours. The mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and EtOAc (20 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with water (5 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 5% MeOH in DCM to obtain 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) - 3- (1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea (80 mg, 73%) as a white solid. MS (apci) m / z = 519.3 (M + H).

Стадия С: Получение 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (40 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили N-хлорсукцинимид (12 мг, 0,09 ммоль), затем пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфонат (2 мг, 0,008 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разделили между насыщенным раствором (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 38%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=553,2 (М+).Step C: Preparation of 1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- il) -3- (1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea (40 mg, 0.08 mmol) in DCM (1 ml) was added N-chlorosuccinimide (12 mg, 0.09 mmol), then pyridin-1-Ia 4-methylbenzenesulfonate (2 mg, 0.008 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then partitioned between saturated solution (20 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 2.5-5% MeOH in DCM to give the title compound (16 mg, 38% yield) as a pale yellow solid. MS (apci) m / z = 553.2 (M +).

Пример 483Example 483

Figure 00000463
Figure 00000463

1-(4-бром-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-bromo-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 482, заменяя N-хлорсукцинимид на N-бромсукцинимид на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (31 мг, выход 67%) в виде желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=597,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 482, replacing N-chlorosuccinimide with N-bromosuccinimide in Step C. The material was purified by column chromatography on silica eluting with 3% MeOH in DCM to give the title compound (31 mg, 67% yield) as yellow solid matter. MS (apci) m / z = 597.2 (M + H).

Пример 484Example 484

Figure 00000464
Figure 00000464

1-(4-бром-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-bromo-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 480, заменяя 4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин на 1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин на Стадии С. МС (apci) m/z=519,2 (М+Н).Step A: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (pyridin-2 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea: Received according to the method of Example 480, replacing 4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine with 1-phenyl -3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine in Step C. MS (apci) m / z = 519.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(4-бром-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Получили по способу Примера 483, заменяя 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевину на 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевину на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (14 мг, выход 40%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=597,2 (М+).Stage B: Obtaining 1- (4-bromo-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Received according to the method of Example 483, replacing 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl ) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea per 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea in Step C. The material was purified column chromatography on silica, eluting with 2.5-5% MeOH in DCM, to give the title compound (14 mg, 40% yield) as colorless Nogo vitreous substance. MS (apci) m / z = 597.2 (M +).

Пример 485Example 485

Figure 00000465
Figure 00000465

1-(4-хлор-3-фенил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-3-phenyl-1- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 482, заменяя 3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрил на 3-оксо-3-фенилпропаннитрил, и фенилгидразина гидрохлорид на 3-гидразинилпиридина гидрохлорид на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 49%) в виде бежевого твердого вещества. МС (apci) m/z=553,2 (М+).Received by the method of Example 482, replacing 3-oxo-3- (pyridin-3-yl) propannitrile with 3-oxo-3-phenylpropannitrile, and phenylhydrazine hydrochloride with 3-hydrazinylpyridine hydrochloride in Step A. The material was purified by column chromatography on silica, eluting with 2.5% MeOH in DCM to give the title compound (22 mg, 49% yield) as a beige solid. MS (apci) m / z = 553.2 (M +).

Пример 486Example 486

Figure 00000466
Figure 00000466

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-3 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 2-метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрила: Раствор LiHMDS (13,6 мл, 1,0 М в ТГФ, 13,6 ммоль) охладили до -78°C под атмосферой N2 и по каплям обработали пропионитрилом (991 мкл, 13,9 ммоль). Полученную желтую взвесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов, затем по каплям обработали раствором этилникотината (1,0 г, 6,62 ммоль) в ТГФ (5 мл) за 10 минут. Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов, затем вылили в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали Et2O (2×30 мл). Водную фазу охладили на льду, подкислили до pH 5 при помощи 1 н. HCl и экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные ДХМ экстракты и промыли насыщенным солевым раствором (30 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения 2-метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрила (1,06 г, выход 100%) в виде желтого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=161,1 (М+Н).Step A: Preparation of 2-methyl-3-oxo-3- (pyridin-3-yl) propannitrile: LiHMDS solution (13.6 ml, 1.0 M in THF, 13.6 mmol) was cooled to -78 ° C under atmosphere N 2 and dropwise treated with propionitrile (991 μl, 13.9 mmol). The resulting yellow suspension was stirred at this temperature for 2 hours, then treated dropwise with a solution of ethyl nicotinate (1.0 g, 6.62 mmol) in THF (5 ml) in 10 minutes. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature for 18 hours, then poured into ice water (100 ml) and extracted with Et 2 O (2 × 30 ml). The aqueous phase was cooled on ice, acidified to pH 5 with 1 N. HCl and was extracted with DCM (3 × 30 ml). The combined DCM extracts were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 2-methyl-3-oxo-3- (pyridin-3-yl) propannitrile (1.06 g, yield 100%) as a yellow oily substance. MS (apci) m / z = 161.1 (M + H).

Стадия B: Получение 4-метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина: Суспензию 2-метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрила (1,06 г, 6,62 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорида (1,05 г, 7,28 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при нагревании с дефлегматором в течение 18 часов, затем охладили до комнатной температуры. Смесь концентрировали, затем обработали насыщенным раствором (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (30 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 1:1 до 1:2 смесью гексанов/EtOAc, для получения 4-метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (984 мг, выход 59%) в виде бледно-желтого пенистого вещества. МС (apci) m/z=251,1 (М+Н).Step B: Preparation of 4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine: Suspension of 2-methyl-3-oxo-3- (pyridin-3-yl) propannitrile ( 1.06 g, 6.62 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (1.05 g, 7.28 mmol) in EtOH (30 ml) was stirred under reflux for 18 hours, then cooled to room temperature. The mixture was concentrated, then treated with saturated solution (50 ml) and extracted with DCM (3 × 30 ml). The combined organic phases were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting from 1: 1 to 1: 2 with hexanes / EtOAc to give 4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine ( 984 mg, yield 59%) as a pale yellow foamy substance. MS (apci) m / z = 251.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 4-метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (100 мг, 0,40 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили трифосген (59 мг, 0,20 ммоль), затем ДИЭА (209 мкл, 1,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем обработали (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином (Получение F; 145 мг, 0,44 ммоль) и ДИЭА (209 мкл, 1,20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 18 часов, смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и ДХМ (20 мл), и экстрагировали водный слой ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3-4% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (99 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=533,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of 4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine (100 mg, 0 , 40 mmol) in DCM (2 ml) was added triphosgene (59 mg, 0.20 mmol), then DIEA (209 μl, 1.20 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then treated with (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 145 mg, 0.44 mmol) and DIEA (209 μl, 1.20 mmol). After stirring at room temperature for another 18 hours, the mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer of DCM (2 × 10 ml) was extracted. The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 3-4% MeOH in DCM, to give the title compound (99 mg, 47% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 533.2 (M + H).

Следующие соединения были получены по способу Примера 486, с заменой этилникотината на соответствующий реагент на Стадии А, а для Примера 490 также с заменой фенилгидразина гидрохлорида на 3-гидразинилпиридина гидрохлорид на Стадии В.The following compounds were obtained by the method of Example 486, with the replacement of ethyl nicotinate with the corresponding reagent in Stage A, and for Example 490 also with the replacement of phenylhydrazine hydrochloride with 3-hydrazinylpyridine hydrochloride in Stage B.

Figure 00000467
Figure 00000467

Figure 00000468
Figure 00000468

Пример 492Example 492

Figure 00000469
Figure 00000469

Получили по способу Примера 491, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (52 мг, выход 51%) в виде бледно-желтого пенистого вещества. МС (apci) m/z=518,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 491, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step C. The material was purified by silica column chromatography eluting with 3% MeOH in DCM to give the title compound (52 mg, yield 51%) as a pale yellow foamy substance. MS (apci) m / z = 518.2 (M + H).

Пример 493Example 493

Figure 00000470
Figure 00000470

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,3'-бипиразол1-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 'H- [3,3'-bipirazole 1-5-yl) urea

Получили по способу Примера 491, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина трифторацетат (Получение Е) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (33 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=536,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 491, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (3 , 5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine trifluoroacetate (Preparation E) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica eluting with 3% MeOH in DCM to give the title compound (33 mg, yield 31%) as a white solid. MS (apci) m / z = 536.2 (M + H).

Пример 494Example 494

Figure 00000471
Figure 00000471

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2',4-диметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол -5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 2 'H- [3,3'-bipirazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 2',4-диметил-1-фенил-1H,2'H-[3,3'-бипиразол]-5-амина: Получили по способу Примера 486, Стадия А, заменяя этилникотинат на этил 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (d,J=2,2 Гц, 1H, 7,01 (d, J=2,2 Гц, 1H, 4,19 (s, 3Н), 4,12 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 1,65 (d, J=7,2 Гц, 3Н) ppm.Step A: Preparation of 2 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-amine: Prepared according to the method of Example 486, Step A, replacing ethyl nicotinate with ethyl 1-methyl -1H-pyrazole-5-carboxylate. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 4.19 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.

Стадия В: Получение фенил (2',4-диметил-1-фенил-1H,2'H-[3,3'-бипиразол]-5-ил)карбамата: К раствору 2',4-диметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол]-5-амина (100 мг, 0,39 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавили 2 н. NaOH (395 мкл, 0,79 ммоль), затем фенилхлорформиат (75 мкл, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем обработали дополнительной аликвотой фенилхлорформиата (50 мкл) и перемешивали в течение 18 часов. Смесь разделили между водой (20 мл) и EtOAc (10 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения фенил (2',4-диметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)карбамата (140 мг, выход 95%) в виде бледно-желтого смолянистого вещества. МС (apci) m/z=374,2 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl (2 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) carbamate: To a solution of 2', 4-dimethyl-1-phenyl -1H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-amine (100 mg, 0.39 mmol) in EtOAc (2 ml) was added 2 N. NaOH (395 μl, 0.79 mmol), then phenylchloroformate (75 μl, 0.59 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then treated with an additional aliquot of phenylchloroformate (50 μl) and stirred for 18 hours. The mixture was partitioned between water (20 ml) and EtOAc (10 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO 3 solution (10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give phenyl (2 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) carbamate (140 mg, 95% yield) as a pale yellow gummy substance. MS (apci) m / z = 374.2 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2',4-диметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение F; 68 мг, 0,21 ммоль) и фенил (2',4-диметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)карбамата (70 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили ДИЭА (114 мкл, 0,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 3 часов, смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и ДХМ (20 мл), и экстрагировали водный слой ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1-3%) MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (68 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=536,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2 ', 4-dimethyl-1-phenyl -1H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3 -amine (Preparation of F; 68 mg, 0.21 mmol) and phenyl (2 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) carbamate (70 mg, 0.19 mmol) in DCM (2 ml) was added DIEA (114 μl, 0.66 mmol). After stirring at room temperature for another 3 hours, the mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer of DCM (2 × 10 ml) was extracted. The combined organic phases were washed with brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 1-3%) MeOH in DCM, to give the title compound (68 mg, 68% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 536.2 (M + H).

Пример 495Example 495

Figure 00000472
Figure 00000472

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина Стадия А: Получение 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5-фторпиридина: Раствор 3-бром-5-фторпиридина (5,0 г, 28,4 ммоль), бензофенонгидразона (6,13 г, 31,3 ммоль) и Xantphos (164 мг, 0,28 ммоль) дегазировали N2 в течение 10 минут, затем обработали трет-бутоксидом натрия (3,82 г, 39,8 ммоль) и ацетатом палладия (II) (64 мг, 0,28 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при 85°C в закрытой емкости в течение 18 часов. Охлажденную смесь разделили между водой (100 мл) и EtOAc(100 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растерли с Et2O, отфильтровали и высушили in vacuo для получения 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5-фторпиридина (6,3 г, выход 72%) в виде бежевого порошка. МС (apci) m/z=292,1 (М+Н).1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (5-fluoropyridin-3-yl) -1 ' , 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea Step A: Preparation of 3- (2- (diphenylmethylene) hydrazinyl) -5-fluoropyridine: 3-bromo-5 solution -fluoropyridine (5.0 g, 28.4 mmol), benzophenonehydrazone (6.13 g, 31.3 mmol) and Xantphos (164 mg, 0.28 mmol) were degassed with N 2 for 10 minutes, then treated with tert-butoxide sodium (3.82 g, 39.8 mmol) and palladium (II) acetate (64 mg, 0.28 mmol). The heterogeneous mixture was stirred at 85 ° C in a closed container for 18 hours. The cooled mixture was partitioned between water (100 ml) and EtOAc (100 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The combined organic phases were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with Et 2 O, filtered and dried in vacuo to give 3- (2- (diphenylmethylene) hydrazinyl) -5-fluoropyridine (6.3 g, 72% yield) as a beige powder. MS (apci) m / z = 292.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(5-фторпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1H,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-амина: Раствор 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрила (Пример 491, Стадия А; 100 мг, 0,61 ммоль), 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5-фторпиридина (162 мг, 0,56 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (530 мг, 2,79 ммоль) в ЕtOН (3 мл) перемешивали при 80°C в закрытой пробирке в течение 18 часов. Охлажденную смесь обработали насыщенным раствором (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1-3% MeOH в ДХМ, для получения 1-(5-фторпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-амина (71 мг, 47%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=273,1 (М+Н).Stage B: Obtaining 1- (5-fluoropyridin-3-yl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine: Solution of 2-methyl-3- ( 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxopropanenitrile (Example 491, Step A; 100 mg, 0.61 mmol), 3- (2- (diphenylmethylene) hydrazinyl) -5-fluoropyridine (162 mg, 0.56 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (530 mg, 2.79 mmol) in EtOH (3 ml) was stirred at 80 ° C in a closed tube for 18 hours. The cooled mixture was treated with saturated solution (30 ml) and extracted with DCM (3 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 1-3% MeOH in DCM, to give 1- (5-fluoropyridin-3-yl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'- bipyrazole] -5-amine (71 mg, 47%) as a pale yellow solid. MS (apci) m / z = 273.1 (M + H).

Стадия C: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины: К раствору 1-(5-фторпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-амина (35 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили трифосген (19 мг, 0,06 ммоль), затем ДИЭА (67 мкл, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем обработали (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином (Получение F; 42 мг, 0,13 ммоль) и ДИЭА (67 мкл, 0,39 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 18 часов. Смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-4% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (33 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=555,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (5-fluoropyridin-3-yl ) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea: To a solution of 1- (5-fluoropyridin-3-yl) -1', 4-dimethyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine (35 mg, 0.13 mmol) in DCM (2 ml) was added triphosgene (19 mg, 0.06 mmol), then DIEA (67 μl, 0.39 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then treated with (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 42 mg, 0.13 mmol) and DIEA (67 μl, 0.39 mmol), and stirring was continued for 18 hours. The mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and DCM (20 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2.5-4% MeOH in DCM, to give the title compound (33 mg, 46%) as a white solid. MS (apci) m / z = 555.2 (M + H).

Пример 496Example 496

Figure 00000473
Figure 00000473

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1- (5-methylpyridin- 3-yl) -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea

Получили по способу Примера 495, заменяя 3-бром-5-фторпиридин на 3-бром-5-метилпиридин на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5-10% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (41 мг, выход 56%) в виде кремового твердого вещества. МС (apci) m/z=551,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 495, replacing 3-bromo-5-fluoropyridine with 3-bromo-5-methylpyridine in Step A. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 5-10% MeOH in DCM, to obtain the title compound ( 41 mg, 56% yield) as a cream solid. MS (apci) m / z = 551.2 (M + H).

Пример 497Example 497

Figure 00000474
Figure 00000474

1-(1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3 S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1- (5-chloropyridin-3-yl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3 S, 4R ) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 495, заменяя 3-бром-5-фторпиридин на 3-бром-5-хлорпиридин на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, выход 86%) в виде бледно-розового твердого вещества. МС (apci) m/z=571,2 (М+).Obtained by the method of Example 495, replacing 3-bromo-5-fluoropyridine with 3-bromo-5-chloropyridine in Step A. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-5% MeOH in DCM, to obtain the title compound ( 85 mg, 86% yield) as a pale pink solid. MS (apci) m / z = 571.2 (M +).

Пример 498Example 498

Figure 00000475
Figure 00000475

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1'-(2,2,2-трифтор-1-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1 '- (2, 2,2-trifluoro-1- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethyl) -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea

Стадия А: Получение этил 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата: К смеси этил 1Н-пиразол-4-карбоксилата (3 г, 21,4 ммоль) и K2CO3 (3,55 г, 25,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (3,50 мл, 25,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавили эфир (30 мл) и воду (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3:1 смесью гексанов/EtOAc, для получения этил 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5,7 г, 102%) в виде бесцветного маслянистого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,92 (m, 1Н), 7,80 (m, 1Н), 7,21 (m, 2Н), 6,89 (m, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,27 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 1,32 (m, 3Н) ppm.Stage A: Obtaining ethyl 1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate: To a mixture of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (3 g, 21.4 mmol) and K 2 CO 3 (3,55 g 25.7 mmol) in DMF (10 ml) was added 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (3.50 ml, 25.7 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then ether (30 ml) and water (10 ml) were added. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with a 3: 1 mixture of hexanes / EtOAc, to give ethyl 1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (5.7 g, 102%) as a colorless oily substance. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (m, 3H) ppm.

Стадия В: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 494, заменяя этил 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат на этил 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя от 1:1 до 1:1,2 смесью гексанов/ацетона плюс 0,5% NH4OH, для получения 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины (800 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=642,3 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4 -methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea: Received according to the method of Example 494, replacing ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate with ethyl 1 - (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate in Step A. The material was purified by column chromatography on silica, eluting from 1: 1 to 1: 1.2 with hexanes / acetone plus 0.5% NH 4 OH, to obtain 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4-methyl -1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea (800 mg, yield d 60%) as a white solid. MS (apci) m / z = 642.3 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины: 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевину (241 мг, 0,38 ммоль) смешали с ТФК (2 мл) в закрытой пробирке и перемешивали при 70°C в течение 18 часов. Охлажденную смесь концентрировали in vacuo, а остаток разделили между 1 н. раствором NaOH (20 мл) и ДХМ (10 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, для получения 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины (144 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=522,2 (М+).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea: 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl ) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea (241 mg, 0.38 mmol ) mixed with TFA (2 ml) in a closed tube and stirred at 70 ° C for 18 hours. The cooled mixture was concentrated in vacuo, and the residue was partitioned between 1N. solution of NaOH (20 ml) and DCM (10 ml). The aqueous layer was extracted with DCM (2 × 10 ml), and the combined organic phases were washed with saturated NaHCO 3 solution (10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 2-5% MeOH in DCM to give 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl ) -3- (4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea (144 mg, 74% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 522.2 (M +).

Стадия D: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1'-(2,2,2-трифтор-1-(2,2,2-трифторэтокси)этил)-1Н',1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины: К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины (50 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) при -78°C добавили трет-бутоксид калия (264 мкл, 1 М в ТГФ, 0,264 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем обработали 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонатом (13,1 мкл, 0,09 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 2 часов, смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и EtOAc (10 мл), и экстрагировали водный слой EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (29 мг, выход 43%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=702,2 (М+Н).Step D: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1 ' - (2,2,2-trifluoro-1- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethyl) -1H ', 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea: To a solution of 1- ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3 , 4'-bipirazole] -5-yl) urea (50 mg, 0.10 mmol) in DMF (2.5 ml) at -78 ° C potassium tert-butoxide (264 μl, 1 M in THF, 0.264 mmol was added ) The mixture was stirred for 10 minutes, then treated with 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (13.1 μl, 0.09 mmol). After stirring at room temperature for another 2 hours, the mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (20 ml) and EtOAc (10 ml), and the aqueous layer of EtOAc (2 × 10 ml) was extracted. The combined organic phases were washed with water (2 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 2.5% MeOH in DCM to give the title compound (29 mg, 43% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 702.2 (M + H).

Пример 499Example 499

Figure 00000476
Figure 00000476

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1'-(2,2,2-трифторэтил)-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1 '- (2, 2,2-trifluoroethyl) -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea

К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины (Пример 498, Стадия C; 20 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавили K2CO3 (16 мг, 0,12 ммоль), затем трифторэтилтрифлат (6 мкл, 0,04 ммоль). Смесь закрыли и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавили дополнительную аликвоту трифторэтилтрифлата (30 мкл) и продолжали перемешивание в течение 18 часов. Смесь разделили между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (4×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (8 мг, выход 35%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=604,2 (М+Н).To a solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1H, 1 ' N- [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea (Example 498, Step C; 20 mg, 0.04 mmol) in DMF (0.5 ml) was added K 2 CO 3 (16 mg, 0, 12 mmol), then trifluoroethyl triflate (6 μl, 0.04 mmol). The mixture was closed and stirred at room temperature for 5 hours. An additional aliquot of trifluoroethyl triflate (30 μl) was added and stirring was continued for 18 hours. The mixture was partitioned between water (10 ml) and EtOAc (10 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with water (4 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2-5% MeOH in DCM, to give the title compound (8 mg, 35% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 604.2 (M + H).

Пример 500Example 500

Figure 00000477
Figure 00000477

1-(1'-(циклопропилметил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 '- (cyclopropylmethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- ( 3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 499, заменяя трифторэтилтрифлат на (бромметил)циклопропан. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=576,3 (М+Н).Received by the method of Example 499, replacing trifluoroethyl triflate with (bromomethyl) cyclopropane. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2.5-5% MeOH in DCM, to give the title compound (16 mg, 31% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 576.3 (M + H).

Пример 501Example 501

Figure 00000478
Figure 00000478

1-(1'-(циклопропанкарбонитрил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1 '- (cyclopropanecarbonitrile) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- ( 3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины (Пример 498, Стадия C; 50 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°C добавили циклопропилкарбонилхлорид (13 мкл, 0,14 ммоль), затем ДИЭА (67 мкл, 0,38 ммоль). Смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов, затем разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (10 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (26 мг, выход 46%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=590,2 (М+Н).To a solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1H, 1 ' H- [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea (Example 498, Step C; 50 mg, 0.09 mmol) in DCM (2 ml) at 0 ° C cyclopropylcarbonyl chloride (13 μl, 0.14 was added mmol), then DIEA (67 μl, 0.38 mmol). The mixture was allowed to slowly warm to room temperature for 18 hours, then was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and DCM (10 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 2.5% MeOH in DCM to give the title compound (26 mg, 46% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 590.2 (M + H).

Пример 502Example 502

Figure 00000479
Figure 00000479

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1'-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1 '- (methylsulfonyl) -1-phenyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea

Получили по способу Примера 501, заменяя циклопропилкарбонилхлорид на мезилхлорид. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, выход 68%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=600,2 (М+Н).Received by the method of Example 501, replacing cyclopropylcarbonyl chloride with mesyl chloride. The material was purified by silica column chromatography eluting with 2-5% MeOH in DCM to give the title compound (39 mg, 68% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 600.2 (M + H).

Пример 503Example 503

Figure 00000480
Figure 00000480

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea

Стадия А: Получение 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: К суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия А; 1,60 г, 8,46 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) одной порцией добавили оксибромид фосфора (3,64 г, 12,7 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с дефлегматором в течение 3 часов, затем охладили и концентрировали in vacuo. Остаток обработали ДХМ (50 мл), затем медленно добавили насыщенный раствор (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем разделили слои, а водный слой экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2:1 смесью гексанов/EtOAc, для получения 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (273 мг, выход 13%о) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=254,0 (М+Н).Stage A: Obtaining 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one (Intermediate Compound P135, Step A; 1.60 g, 8.46 mmol) in acetonitrile (30 ml) phosphorus oxybromide (3.64 g, 12.7 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred under reflux for 3 hours, then cooled and concentrated in vacuo. The residue was treated with DCM (50 ml), then a saturated solution (50 ml) was slowly added. The mixture was stirred for 30 minutes, then the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 50 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with a 2: 1 mixture of hexanes / EtOAc to give 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine (273 mg, 13% o) as white solid matter. MS (apci) m / z = 254.0 (M + H).

Стадия В: Получение фенил (3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (339 мг, 1,34 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавили 2 н. NaOH (2 мл, 4,0 ммоль), затем фенилхлорформиат (337 мкл, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем разделили между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения фенил (3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, который использовали напрямую, предположив количественный выход. МС (apci) m/z=374,0 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: To a solution of 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine ( 339 mg, 1.34 mmol) in EtOAc (10 ml) was added 2 N. NaOH (2 ml, 4.0 mmol), then phenylchloroformate (337 μl, 2.69 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then partitioned between water (30 ml) and EtOAc (30 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (30 ml) and brine (30 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) carbamate, which was used directly, assuming a quantitative yield. MS (apci) m / z = 374.0 (M + H).

Стадия С: Получение 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение F; 464 мг, 1,41 ммоль) и фенил (3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (500 мг, 1,34 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ДИЭА (819 мкл, 4,7 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разделили между насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и ДХМ (30 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (483 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=534,1 (М+).Stage C: Obtaining 1- (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 464 mg, 1 , 41 mmol) and phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate (500 mg, 1.34 mmol) in DCM (10 ml) added DIEA (819 μl, 4 7 mmol). The solution was stirred at room temperature for 18 hours, then partitioned between a saturated solution of NH 4 Cl (30 ml) and DCM (30 ml), and the aqueous layer was extracted with DCM (2 × 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2% MeOH in DCM, to give 1- (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (483 mg, 67% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 534.1 (M +).

Стадия D: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины: 1-(3-Бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевину (30 мг, 0,06 ммоль), 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (20 мг, 0,08 ммоль), трициклогексилфосфин (3 мг, 0,01 ммоль) и Pd2(dba)3 (5 мг, 0,006 ммоль) смешали в закрытой пробирке и добавили 1,4-диоксан (561 мкл). Раствор продували N2 в течение 30 секунд, затем обработали K3PO4 (130 мкл, 1,3 М, 0,17 ммоль), закрыли и перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Охлажденную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-10% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (12 мг, выход 38%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=564,2 (М+Н).Step D: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-isopropyl-4-methyl-1 -phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea: 1- (3-Bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (30 mg, 0.06 mmol), 1-isopropyl-4- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (20 mg, 0.08 mmol), tricyclohexylphosphine (3 mg, 0.01 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (5 mg, 0.006 mmol) were mixed in a closed tube and 1,4-dioxane (561 μl) was added. The solution was purged with N 2 for 30 seconds, then treated with K 3 PO 4 (130 μl, 1.3 M, 0.17 mmol), closed and stirred at 100 ° C for 1 hour. The cooled mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica column chromatography eluting with 2.5-10% MeOH in DCM to give the title compound (12 mg, 38% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 564.2 (M + H).

Следующие соединения были получены по способу Примера 503, с заменой 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на соответствующий реагент на Стадии D.The following compounds were prepared by the method of Example 503, with the replacement of 1-isopropyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole with the corresponding reagent in Step D .

Figure 00000481
Figure 00000481

Figure 00000482
Figure 00000482

Figure 00000483
Figure 00000483

Пример 516Example 516

Figure 00000484
Figure 00000484

Получили по способу Примера 503, Стадия С, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К). Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (526 мг, 63%) в виде кремового твердого вещества. МС (apci) m/z=518,1 (М+Н).Obtained by the method of Example 503, Step C, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4 - (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K). The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-3% MeOH in DCM, to give the title compound (526 mg, 63%) as a cream solid. MS (apci) m / z = 518.1 (M + H).

Пример 517Example 517

Figure 00000485
Figure 00000485

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (6-oxo-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 503, заменяя 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол на 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2(1Н)он на Стадии D. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, затем обращенно-фазовой ВЭЖХ очисткой (5-95% ACN/вода/0,5% ТФК за 20 минут). Указанное в заголовке соединение (5,5 мг, выход 9%) получили после выделения продукта из воды (1 н. NaOH/ДХМ), в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=631,2 (М+Н).Received by the method of Example 503, replacing 1-isopropyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole with 5- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyridin-2 (1H) He is in Step D. The material was purified by silica column chromatography eluting with 2% MeOH in DCM, then reverse phase HPLC purification (5-95% ACN / water / 0.5% TFA in 20 minutes). The title compound (5.5 mg, 9% yield) was obtained after isolating the product from water (1 N NaOH / DCM) as a white solid. MS (apci) m / z = 631.2 (M + H).

Пример 518Example 518

Figure 00000486
Figure 00000486

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1 'H- [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea

Получили по способу Примера 503, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-3% MeOH в ДХМ, затем обращенно-фазовой ВЭЖХ очисткой (5-95% ACN/вода/0,5% ТФК за 20 минут). Указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 18%) получили после выделения продукта из воды (1 н. NaOH/ДХМ), в виде бесцветного смолянистого вещества. МС (apci) m/z=546,3 (М+Н).Obtained by the method of Example 503, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica eluting with 2-3% MeOH in DCM, then reverse phase HPLC purification (5 -95% ACN / water / 0.5% TFA in 20 minutes). The title compound (37 mg, 18% yield) was obtained after isolating the product from water (1 N NaOH / DCM) as a colorless gummy substance. MS (apci) m / z = 546.3 (M + H).

Пример 519Example 519

Figure 00000487
Figure 00000487

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo-1 , 6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 518, заменяя 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол на 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он на Стадии D. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке продукта (29 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=545,2 (М+Н).Received by the method of Example 518, replacing 1-isopropyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole with 1-methyl-5- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one in Step D. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-5% MeOH in DCM, for obtaining the title product (29 mg, 27% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 545.2 (M + H).

Пример 520Example 520

Figure 00000488
Figure 00000488

1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine- 3-yl) urea

Получили по способу Примера 516, заменяя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на (3S,4R)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (Пример 265, Стадия А). Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2:1 смесью гексанов/EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (173 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=522,1 (М+).Received by the method of Example 516, replacing (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) with (3S, 4R) -4-phenyl-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride (Example 265, Step A). The material was purified by silica column chromatography, eluting with a 2: 1 mixture of hexanes / EtOAc, to give the title compound (173 mg, 62% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 522.1 (M +).

Пример 521Example 521

Figure 00000489
Figure 00000489

1-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 519, заменяя (3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на (3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (Пример 265, Стадия А) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке продукта (28 мг, выход 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (apci) m/z=550,2 (М+).Obtained by the method of Example 519, replacing (3R, 4S) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) with (3R, 4S) -4-phenyl-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride (Example 265, Step A) in Step C. The material was purified by silica column chromatography eluting with 2% MeOH in DCM to give the title product (28 mg, 33% yield) as a pale yellow solid. MS (apci) m / z = 550.2 (M +).

Пример 522Example 522

Figure 00000490
Figure 00000490

1-(3-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевины бис(2,2,2-трифторацетат)1- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2, 2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea bis (2,2,2-trifluoroacetate)

Получили по способу Примера 512, заменяя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на (3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (Пример 265, Стадия А) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-5% MeOH в ДХМ, с последующей очисткой обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ACN/вода/0,5% ТФК за 20 минут). Указанное в заголовке соединение (3 мг, выход 3%) получили в виде белого твердого вещества как ди-ТФК соль. МС (apci) m/z=537,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 512, replacing (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) with (3R, 4S) -4-phenyl-1 - (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-amine hydrochloride (Example 265, Step A) in Step C. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-5% MeOH in DCM, followed by reverse phase purification HPLC (5-95% ACN / water / 0.5% TFA in 20 minutes). The title compound (3 mg, 3% yield) was obtained as a white solid as di-TFA salt. MS (apci) m / z = 537.2 (M + H).

Пример 523Example 523

Figure 00000491
Figure 00000491

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea

Стадия А: Получение 1'-этил-4-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-амина: 3-Бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (Пример 503, Стадия А; 100 мг, 0,39 ммоль), 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (176 мг, 0,79 ммоль), K2CO3 (219 мг, 1,59 ммоль) и Pd(PPh3)4 (46 мг, 0,039 ммоль) смешали в толуоле (2 мл), воде (1 мл) и EtOH (0,5 мл) и перемешивали при 95°C в закрытой пробирке в течение 18 часов. Охлажденную смесь отфильтровали через стекловолоконную бумагу, а фильтрат разделили между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1,5% МеОН в ДХМ, для получения 1'-этил-4-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-амина (78 мг, выход 74%) в виде бесцветного смолянистого вещества. МС (apci) m/z=268,1 (М+Н).Step A: Preparation of 1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine: 3-Bromo-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-amine (Example 503, Step A; 100 mg, 0.39 mmol), 1-ethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (176 mg, 0.79 mmol), K 2 CO 3 (219 mg, 1.59 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (46 mg, 0.039 mmol) were mixed in toluene (2 ml), water (1 ml) and EtOH (0.5 ml) and was stirred at 95 ° C in a closed tube for 18 hours. The cooled mixture was filtered through fiberglass paper, and the filtrate was partitioned between water (10 ml) and EtOAc (10 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml) and the combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography eluting with 1.5% MeOH in DCM to give 1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine (78 mg, yield 74%) as a colorless gummy substance. MS (apci) m / z = 268.1 (M + H).

Стадия В: Получение фенил (1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)карбамата: К раствору 1'-этил-4-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-амина (78 мг, 0,29 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавили 2 н. NaOH (0,44 мл, 0,87 ммоль), затем фенилхлорформиат (73 мкл, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разделили между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo для получения фенил (1'-этил-4-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)карбамата в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Использовали напрямую, предположив количественный выход. МС (apci) m/z=388,2 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) carbamate: To a solution of 1'-ethyl-4-methyl -1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-amine (78 mg, 0.29 mmol) in EtOAc (5 ml) was added 2 N. NaOH (0.44 ml, 0.87 mmol), then phenylchloroformate (73 μl, 0.58 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then partitioned between water (20 ml) and EtOAc (20 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 10 ml). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO 3 solution (10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give phenyl (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) carbamate as a pale yellow oily substance. Used directly, assuming a quantitative yield. MS (apci) m / z = 388.2 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение F; 56 мг, 0,17 ммоль) и фенил (1'-этил-4-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)карбамата (66 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили ДИЭА (150 мкл, 0,85 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 18 часов, смесь разделили между насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и ДХМ (10 мл), и экстрагировали водный слой ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-3,5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 37%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=550,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-ethyl-4-methyl-1 -phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea: To a solution of (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine -3-amine (Preparation F; 56 mg, 0.17 mmol) and phenyl (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl ) carbamate (66 mg, 0.17 mmol) in DCM (2 ml) was added DIEA (150 μl, 0.85 mmol). After stirring at room temperature for another 18 hours, the mixture was partitioned between saturated NH 4 Cl solution (10 ml) and DCM (10 ml), and the aqueous layer of DCM (2 × 10 ml) was extracted. The combined organic phases were washed with brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2.5-3.5% MeOH in DCM, to give the title compound (35 mg, 37% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 550.2 (M + H).

Пример 524Example 524

Figure 00000492
Figure 00000492

1-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил1пирролидин-3-ил)мочевина1- (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4- fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl1pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 523, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке продукта (29 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=532,3 (М+Н).Received by the method of Example 523, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica eluting with 3% MeOH in DCM to give the title product (29 mg, yield 30%) as a white solid. MS (apci) m / z = 532.3 (M + H).

Пример 525Example 525

Figure 00000493
Figure 00000493

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфонат5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-yl trifluoromethanesulfonate

Стадия А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната: Суспензию 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия А; 0,50 г, 2,64 ммоль) и N-фенилбис(трифторметилсульфонамида) (0,99 г, 2,77 ммоль) в ДМФ (5 мл) обработали ДИЭА (1,38 мл, 7,93 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 64 часов. Смесь разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и EtOAc (30 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (5×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2:1 смесью гексанов/EtOAc, для получения 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната (817 мг, выход 92%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=322,0 (М+Н).Step A: Preparation of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate: Suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one (Intermediate compound P135, Step A; 0.50 g, 2.64 mmol) and N-phenylbis (trifluoromethylsulfonamide) (0.99 g, 2.77 mmol) in DMF (5 ml) was treated with DIEA (1.38 ml, 7, 93 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (30 ml) and EtOAc (30 ml), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic phases were washed with water (5 × 10 ml) and brine (10 ml), then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with a 2: 1 mixture of hexanes / EtOAc to give 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate (817 mg, 92% yield) as a pale - yellow oily substance. MS (apci) m / z = 322.0 (M + H).

Стадия В: Получение 4-метил-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната: Получили по способу Примера 503, Стадия B, заменяя 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфонат. МС (apci) m/z=442,0 (М+Н).Stage B: Preparation of 4-methyl-5 - ((phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate: Received according to the method of Example 503, Stage B, replacing 3-bromo-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-amine to 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate. MS (apci) m / z = 442.0 (M + H).

Стадия С: Получение 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната: Получили по способу Примера 503, Стадия С, заменяя фенил (3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат на 4-метил-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфонат. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1,5-4% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (191 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=604,2 (М+Н).Step C: Preparation of 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate: Prepared by the method of Example 503, Step C, replacing phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate with 4-methyl-5- ( (phenoxycarbonyl) amino) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 1.5-4% MeOH in DCM, to give the title compound (191 mg, 62% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 604.2 (M + H).

Пример 526Example 526

Figure 00000494
Figure 00000494

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: 5-Амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфонат (Пример 525, Стадия А; 200 мг, 0,62 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (192 мг, 1,25 ммоль), K2CO3 (344 мг, 2,49 ммоль) и Pd(PPh3)4 (72 мг, 0,06 ммоль) смешали в толуоле (2 мл), воде (1 мл) и EtOH (0,5 мл) и перемешивали при 95°C в закрытой пробирке в течение 18 часов. Охлажденную смесь отфильтровали через стекловолоконную бумагу, а фильтрат разделили между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% МеОН в ДХМ, для получения 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (138 мг, выход 79%) в виде кремового пенистого вещества. МС (apci) m/z=282,1 (М+Н).Stage A: Preparation of 3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3- il trifluoromethanesulfonate (Example 525, Step A; 200 mg, 0.62 mmol), 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid (192 mg, 1.25 mmol), K 2 CO 3 (344 mg, 2.49 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (72 mg, 0.06 mmol) was mixed in toluene (2 ml), water (1 ml) and EtOH (0.5 ml) and stirred at 95 ° C in a closed tube for 18 hours. The cooled mixture was filtered through fiberglass paper, and the filtrate was partitioned between water (20 ml) and EtOAc (20 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml) and the combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 1% MeOH in DCM, to give 3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (138 mg, yield 79 %) in the form of a creamy foamy substance. MS (apci) m / z = 282.1 (M + H).

Стадия В: Получение фенил (3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: Получили по способу Примера 503, Стадия В, заменяя 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% МеОН в ДХМ, для получения фенил (3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (92 мг, выход 47%) в виде кремового пенистого вещества. МС (apci) m/z=402,1 (М+Н).Stage B: Obtaining phenyl (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate: Received by the method of Example 503, Stage B, replacing 3-bromo- 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine to 3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 1% MeOH in DCM, to give phenyl (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate (92 mg, yield 47%) as a creamy foamy substance. MS (apci) m / z = 402.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 503, Стадия С, заменяя фенил (3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат на фенил (3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (31 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=564,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Received according to the method of Example 503, Step C, replacing phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- il) carbamate to phenyl (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbamate. The material was purified by silica column chromatography eluting with 2.5% MeOH in DCM to afford the title compound (31 mg, 48% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 564.2 (M + H).

Пример 527Example 527

Figure 00000495
Figure 00000495

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 526, заменяя 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту на N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин на Стадии А. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=577,3 (М+Н).Received by the method of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with N, N-dimethyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2 α-amine in Step A. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 3% MeOH in DCM, to give the title compound (22 mg, 32% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 577.3 (M + H).

Пример 528Example 528

Figure 00000496
Figure 00000496

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 526, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (Получение L1, Стадии A-D) на Стадии С.Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (32 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=546,2 (М+Н).Obtained by the method of Example 526, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (2S, 3S) -2,3-bis ((4-methylbenzoyl) oxy) succinate (Preparation of L1, Step AD) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica, eluting with 3% MeOH in DCM, to give the title compound (32 mg, 51% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 546.2 (M + H).

Пример 529Example 529

Figure 00000497
Figure 00000497

1-(3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl ) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 527, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение К) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (27 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=559,3 (М+Н).Obtained by the method of Example 527, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica eluting with 3% MeOH in DCM to give the title compound (27 mg, yield 40%) as a white solid. MS (apci) m / z = 559.3 (M + H).

Пример 530Example 530

Figure 00000498
Figure 00000498

1-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол)-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole) -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3- fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу Примера 526, заменяя 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту на 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол на Стадии А, и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение L11) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=532,3 (М+Н).Received by the method of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-ethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole by Stage A, and (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) on (3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation L11) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica eluting with 3% MeOH in DCM to give the title compound (39 mg, 57% yield) ) as a white solid. MS (apci) m / z = 532.3 (M + H).

Пример 531Example 531

Figure 00000499
Figure 00000499

1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 526, заменяя 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту на 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он на Стадии А, и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение L1) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3-8% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (38 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=545,2 (М+Н).Received by the method of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H ) -one in Step A, and (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) on (3S, 4R) -4- ( 3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation L1) in Step C. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 3-8% MeOH in DCM, to give the title compound ( 38 mg, 54% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 545.2 (M + H).

Пример 532Example 532

Figure 00000500
Figure 00000500

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 526, заменяя 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту на 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он на Стадии А, и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (Получение L1, Стадии A-D) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3-8% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=545,3 (М+Н).Received by the method of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H ) -one in Step A, and (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) on (3S, 4R) -4- ( 4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (2S, 3S) -2,3-bis ((4-methylbenzoyl) oxy) succinate (Preparation of L1, Step AD) in Step C. The material was purified column chromatography on silica, eluting with 3-8% MeOH in DCM, to give the title compound (34 mg, 49% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 545.3 (M + H).

Пример 533Example 533

Figure 00000501
Figure 00000501

1-(3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение 3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Суспензию 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил трифторметансульфоната (Пример 525, Стадия А; 200 мг, 0,62 ммоль) в толуоле:воде, 10:1 (5,5 мл), в закрытой пробирке дегазировали аргоном в течение 5 минут. Затем добавили циклопропилтрифторборат калия (368 мг, 2,49 ммоль), Pd(OAc)2 (21 мг, 0,09 ммоль) и K3PO4 (396 мг, 1,87 ммоль), затем дициклогексил(2',6'-диизопропилбифенил-2-ил)фосфин (87 мг, 0,19 ммоль). Смесь дегазировали аргоном еще 5 минут, затем закрыли и перемешивали при 110°C в течение 18 часов. Охлажденную смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали с EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% МеОН в ДХМ, для получения 3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (100 мг, выход 75%) в виде желтого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=214,1 (М+Н).Step A: Preparation of 3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: Suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate (Example 525, Step A; 200 mg, 0.62 mmol) in toluene: water, 10: 1 (5.5 ml), degassed with argon in a closed tube for 5 minutes. Then potassium cyclopropyl trifluoroborate (368 mg, 2.49 mmol), Pd (OAc) 2 (21 mg, 0.09 mmol) and K 3 PO 4 (396 mg, 1.87 mmol) were added, followed by dicyclohexyl (2 ', 6 '-diisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (87 mg, 0.19 mmol). The mixture was degassed with argon for another 5 minutes, then closed and stirred at 110 ° C for 18 hours. The cooled mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (3 × 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 1% MeOH in DCM, to give 3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine (100 mg, 75% yield) as a yellow oily substance. MS (apci) m / z = 214.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Получили по способу Примера 526, Стадии В и С, заменяя 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на 3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин на Стадии В. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1-3% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке продукта (29 мг, выход 39%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=496,3 (М+Н).Stage B: Obtaining 1- (3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-Difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Received according to the method of Example 526, Steps B and C, replacing 3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- amine on 3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine in Step B. The material was purified by silica column chromatography eluting with 1-3% MeOH in DCM to give the title product (29 mg, 39% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 496.3 (M + H).

Пример 534Example 534

Figure 00000502
Figure 00000502

1-(3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine- 3-yl) urea

Получили по способу Примера 533, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (Получение L1, Стадии A-D) на Стадии С. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-4% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (11 мг, выход 15%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=478,3 (М+Н).Received by the method of Example 533, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (2S, 3S) -2,3-bis ((4-methylbenzoyl) oxy) succinate (Preparation of L1, Step AD) in Step C. The material was purified by column chromatography on silica, eluting with 2-4% MeOH in DCM, to give the title compound (11 mg, 15% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 478.3 (M + H).

Пример 535Example 535

Figure 00000503
Figure 00000503

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (1-isopropyl-6-oxo-1,6 -dihydropyridin-3-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 1-изопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она: 5-Бром-1-изопропилпиридин-2(1Н)-он (500 мг, 2,31 ммоль), бис(пинаколато)дибор (881 мг, 3,47 ммоль) и ацетат калия (681 мг, 6,94 ммоль) смешали в закрытой емкости в 1,4-диоксане (5 мл) и продували аргоном в течение 5 минут. Затем добавили PdCl2(dppf)dcm (189 мг, 0,23 ммоль), продолжали продувание в течение 1 минуты, затем сосуд закрыли и нагревали при 100°C в течение 18 часов. Охлажденную смесь отфильтровали через стекловолоконную бумагу и промыли EtOAc и ДХМ. Фильтрат концентрировали in vacuo, а остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% МеОН в ДХМ, затем на второй колонке, элюируя 1:1 смесью гексанов/EtOAc. Полученное твердое вещество растерли с Et2O, отфильтровали, а фильтрат концентрировали in vacuo для получения 1-изопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (308 мг, выход 51%) в виде твердого вещества персикового цвета. МС (apci) m/z=264,2 (М+Н).Step A: Preparation of 1-isopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one: 5-Bromo-1-isopropylpyridin- 2 (1H) -one (500 mg, 2.31 mmol), bis (pinacolato) dibor (881 mg, 3.47 mmol) and potassium acetate (681 mg, 6.94 mmol) were mixed in a closed container in 1.4 dioxane (5 ml) and purged with argon for 5 minutes. Then PdCl 2 (dppf) dcm (189 mg, 0.23 mmol) was added, blowing was continued for 1 minute, then the vessel was closed and heated at 100 ° C for 18 hours. The cooled mixture was filtered through fiberglass paper and washed with EtOAc and DCM. The filtrate was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica column chromatography eluting with 1% MeOH in DCM, then on a second column eluting with 1: 1 hexanes / EtOAc. The resulting solid was triturated with Et 2 O, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give 1-isopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (308 mg, 51% yield) as a peach-colored solid. MS (apci) m / z = 264.2 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу Примера 526, заменяя 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту на 1-изопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5-4% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (37 мг, выход 53%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=591,3 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (1-isopropyl-6-oxo -1,6-dihydropyridin-3-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Received according to the method of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-isopropyl- 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 2.5-4% MeOH in DCM, to give the title compound (37 mg, 53% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 591.3 (M + H).

Пример 536Example 536

Figure 00000504
Figure 00000504

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (1-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу Примера 535, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение F) на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси)сукцинат (Получение L1, Стадии A-D) на последней стадии. Материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 3-5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 50%) в виде бесцветного стекловидного вещества. МС (apci) m/z=573,3 (М+Н).Received by the method of Example 535, replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S, 4R) -4- (4 -fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (2S, 3S) -2,3-bis ((4-methylbenzoyl) oxy) succinate (Preparation of L1, Step AD) in the last step. The material was purified by silica column chromatography, eluting with 3-5% MeOH in DCM, to give the title compound (34 mg, 50% yield) as a colorless glassy substance. MS (apci) m / z = 573.3 (M + H).

Пример 537Example 537

Figure 00000505
Figure 00000505

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride

Стадия А: Получение 1-(3-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Получили по способу, описанному для Примера 1, используя Промежуточное соединение Р211 вместо 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина на Стадии А, и заменяя (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлоридом транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В) на Стадии В. МС (apci) m/z=644,4 (М+Н).Step A: Preparation of 1- (3 - ((S) -2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Obtained by the method described for Example 1, using Intermediate P211 instead of 3-tert-butyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-amine in Step A, and replacing (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine with trans-1- (2) dihydrochloride -methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m / z = 644.4 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипролокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорида: Получили по способу, описанному для Примера 179, используя 1-(3-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевину вместо 1-(3-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (Получение U-2). МС (apci) m/z=530,3 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxyproxy ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride: Received according to the method described for Example 179 using 1- (3 - ((S) -2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy ) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3 -yl) urea instead of 1- (3 - ((S) -2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S , 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Preparation of U-2). MS (apci) m / z = 530.3 (M + H).

Пример 538Example 538

Figure 00000506
Figure 00000506

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины тригидрохлорид1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2- ( piperazin-1-yl) ethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea trihydrochloride

К перемешанному раствору трет-бутил 4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилата (Пример 388, 52 мг, 0,076 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2 н. раствор HCl в эфире (0,15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, растворители выпарили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 110%). МС (apci) m/z=584,3 (М+Н).To a mixed solution of tert-butyl 4- (2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) ethyl) piperazine-1-carboxylate (Example 388, 52 mg, 0.076 mmol) in DCM (3 ml) was added 2 N. a solution of HCl in ether (0.15 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the solvents were evaporated under reduced pressure to obtain the title compound (50 mg, 110% yield). MS (apci) m / z = 584.3 (M + H).

Пример 539Example 539

Figure 00000507
Figure 00000507

1-(3-(бензилокси)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (benzyloxy) -4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 201, Стадия В, используя 1-(3-(бензилокси)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевину (Пример 136) вместо фенил 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата. МС (apci) m/z=520,2 (М+Н).Received by the method described for Intermediate 201, Step B, using 1- (3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 136) instead of phenyl 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. MS (apci) m / z = 520.2 (M + H).

Пример 540Example 540

Figure 00000508
Figure 00000508

2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)уксусная кислота2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) acetic acid

Смесь этил 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)ацетата (Пример 361, 190 мг, 0,341 ммоль) и 1,0 н. водного раствора LiOH (0,682 мл, 0,682 ммоль) в ТГФ (4 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой. По каплям добавили 1,0 н. водный раствор HCl (0,8 мл), чтобы довести pH до 4. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (150 мг, выход 83%). МС (apci) m/z=530,2 (М+Н).A mixture of ethyl 2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) acetate (Example 361, 190 mg, 0.341 mmol) and 1.0N. an aqueous solution of LiOH (0.682 ml, 0.682 mmol) in THF (4 ml) and MeOH (2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water. 1.0 N was added dropwise. aqueous HCl (0.8 ml) to adjust the pH to 4. The mixture was extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as an off-white solid (150 mg, 83% yield). MS (apci) m / z = 530.2 (M + H).

Пример 541Example 541

Figure 00000509
Figure 00000509

2-((5-(3-((3S,4R))-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-1-N-этилацетамид2 - ((5- (3 - ((3S, 4R)) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl -1H-pyrazol-3-yl) oxy) -1-N-ethylacetamide

К перемешанному раствору 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)уксусной кислоты (Пример 540, 22 мг, 0,042 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили EDCI (24 мг, 0,12 ммоль) и HOBt (17 мг, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавили этиламин (2,0 М в ТГФ, 0,062 мл, 0,12 ммоль), затем ТЭА (0,017 мл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавили EtOAc, последовательно промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 69%). МС (apci) m/z=557,3 (М+Н).To a mixed solution of 2- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy) acetic acid (Example 540, 22 mg, 0.042 mmol) in DMF (2 ml) was added EDCI (24 mg, 0.12 mmol) and HOBt (17 mg, 0.12 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ethylamine (2.0 M in THF, 0.062 ml, 0.12 mmol) was added, followed by TEA (0.017 ml, 0.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. The mixture was diluted with EtOAc, washed successively with saturated aqueous NH 4 Cl, saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (5% MeOH in DCM) to give the title compound (16 mg, 69% yield). MS (apci) m / z = 557.3 (M + H).

Пример 542Example 542

Figure 00000510
Figure 00000510

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-этил-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-ethyl-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 5-амино-4-этил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2H)-она: Смесь этил 2-цианобутаноата (10,0 г, 70,8 ммоль), фенилгидразина (7,66 г, 70,8 ммоль), диоксана (20 мл), EtOH (50 мл) и NaOEt (3,0 М в EtOH, 2,36 мл, 7,08 ммоль) нагревали при 90°C в течение 7 дней. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Остаток обработали Et2O.Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли Et2O и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (7,50 г, выход 52%). МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).Step A: Preparation of 5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one: A mixture of ethyl 2-cyanobutanoate (10.0 g, 70.8 mmol), phenylhydrazine (7.66 g , 70.8 mmol), dioxane (20 ml), EtOH (50 ml) and NaOEt (3.0 M in EtOH, 2.36 ml, 7.08 mmol) were heated at 90 ° C for 7 days. After cooling, the reaction mixture was concentrated. The residue was treated with Et 2 O. The solid was collected by filtration, washed with Et 2 O and dried in vacuo to give the title compound (7.50 g, 52% yield). MS (apci) m / z = 204.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-((5-амино-4-этил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-2-метилпропан-2-ола: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 203, используя 5-амино-4-этил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он вместо 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она. МС (apci) m/z=276,2 (М+Н).Step B: Preparation of 1 - ((5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) -2-methylpropan-2-ol: Prepared according to the procedure described for Intermediate 203 using 5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one instead of 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one. MS (apci) m / z = 276.2 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-этил-3-(2-гидрокси-2-метилопропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу, описанному для Примера 1, используя 1-((5-амино-4-этил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-2-метилпропан-2-ол вместо 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина на Стадии А, и заменяя (3S,4R))-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлоридом транс-1-(2-метокиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В) на Стадии В. МС (apci) m/z=558,3 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-ethyl-3- (2-hydroxy -2-methylopropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Received according to the method described for Example 1, using 1 - ((5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-yl) oxy) -2-methylpropan-2-ol instead of 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine in Step A, and replacing (3S, 4R)) - 4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine with dihydrochloride trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m / z = 558.3 (M + H).

Пример 543Example 543

Figure 00000511
Figure 00000511

1-(3-(2-аминоэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2-aminoethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

К раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 387, 170 мг, 0,264 ммоль) в 1:1 МеОН: ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавили гидразина моногидрат (132 мг, 2,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 17 часов. После охлаждения смесь концентрировали. Остаток растерли с ДХМ, а твердое вещество удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (106 мг, выход 78%). МС (apci) m/z=515,3 (М+Н).To a solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2- (1,3-dioxoisoindoline- 2-yl) ethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (Example 387, 170 mg, 0.264 mmol) in 1: 1 MeOH: THF (10 ml) hydrazine was added at room temperature monohydrate (132 mg, 2.64 mmol). The reaction mixture was heated at 50 ° C for 17 hours. After cooling, the mixture was concentrated. The residue was triturated with DCM, and the solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated to obtain the title compound (106 mg, 78% yield). MS (apci) m / z = 515.3 (M + H).

Пример 544Example 544

Figure 00000512
Figure 00000512

N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)этил)метансульфонамидN- (2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) ethyl) methanesulfonamide

Смесь 1-(3-(2-аминоэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 543, 30 мг, 0,058 ммоль), метансульфонилхлорида (7,3 мг, 0,064 ммоль) и ТЭА (0,016 мл, 0,12 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3% МеОН в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 72%). МС (apci) m/z=593,2 (М+Н).Mixture of 1- (3- (2-aminoethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 543, 30 mg, 0.058 mmol), methanesulfonyl chloride (7.3 mg, 0.064 mmol) and TEA (0.016 ml, 0.12 mmol) in DCM (3 ml) stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (3% MeOH in DCM) to give the title compound (25 mg, 72% yield). MS (apci) m / z = 593.2 (M + H).

Пример 545Example 545

Figure 00000513
Figure 00000513

N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил~)окси)этил)ацетамидN- (2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl ~) hydroxy) ethyl) acetamide

Получили по способу, описанному для Примера 544, используя уксусный ангидрид вместо метансульфонилхлорида. МС (apci) m/z=557,3 (М+Н).Received by the method described for Example 544 using acetic anhydride instead of methanesulfonyl chloride. MS (apci) m / z = 557.3 (M + H).

Пример 546Example 546

Figure 00000514
Figure 00000514

1-(3-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (2- (4-acetylpiperazin-1-yl) ethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3 , 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 544, используя уксусный ангидрид вместо метансульфонилхлорида, и заменяя 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины тригидрохлоридом (Пример 538) 1-(3-(2-аминоэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевину (Пример 543). МС (apci) m/z=626,4 (М+Н).Obtained by the method described for Example 544, using acetic anhydride instead of methanesulfonyl chloride, and replacing 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) - 3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2- (piperazin-1-yl) ethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea trihydrochloride (Example 538) 1- (3- (2-aminoethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 543). MS (apci) m / z = 626.4 (M + H).

Пример 547Example 547

Figure 00000515
Figure 00000515

2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)ацетамид2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) acetamide

Получили по способу, описанному для Примера 544, используя хлорид аммония вместо этиламина. МС (apci) m/z=529,2 (М+Н).Received by the method described for Example 544 using ammonium chloride instead of ethylamine. MS (apci) m / z = 529.2 (M + H).

Пример 548Example 548

Figure 00000516
Figure 00000516

N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамидN- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethoxy-1-phenyl-1H -pyrazol-4-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide

Стадия А: Получение бензил (5-амино-3-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Примера 542, Стадия А, используя этил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-цианоацетат вместо этил 2-цианобутаноата. МС (apci) m/z=325,1 (М+Н).Step A: Preparation of Benzyl (5-amino-3-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate: Prepared according to the procedure described for Example 542, Step A using ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -2-cyanoacetate instead of ethyl 2-cyanobutanoate. MS (apci) m / z = 325.1 (M + H).

Стадия В: Получение бензил (5-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, Стадия В, используя бензил (5-амино-3-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)карбамат вместо 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она. МС (apci) m/z=353,1 (М+Н).Step B: Preparation of Benzyl (5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate: Prepared according to the procedure described for Intermediate P135, Step B using benzyl (5-amino-3- oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate instead of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one. MS (apci) m / z = 353.1 (M + H).

Стадия С: Получение бензил (5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Примера 151, Стадия В, используя бензил (5-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбамат вместо 2-(пиридин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина, и заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлоридом (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина бис(2,2,2-трифторацетат) (Получение D). МС (apci) m/z=635,3 (М+Н).Step C: Preparation of Benzyl (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethoxy-1- phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate: Obtained by the method described for Example 151, Step B, using benzyl (5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate instead of 2 - (pyridin-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-amine, and replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine bis (2,2,2-trifluoroacetate) (Preparation D). MS (apci) m / z = 635.3 (M + H).

Стадия D: Получение N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамида: Раствор бензил (5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (75 мг, 0,12 ммоль) в ТФК (1 мл) нагревали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавили 5% EtOH в толуоле и снова концентрировали смесь для получения неочищенного продукта в виде соли ТФК. Неочищенный материал растворили в EtOAc, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения (9 мг, 13%) в качестве неосновного продукта. МС (apci) m/z=597,2 (М+Н).Step D: Preparation of N- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethoxy-1 -phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide: Benzyl solution (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (75 mg, 0.12 mmol) in TFA (1 ml) was heated at 60 ° C for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 5% EtOH in toluene was added to the residue, and the mixture was again concentrated to obtain the crude product as a TFA salt. The crude material was dissolved in EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% MeOH in DCM) to obtain the title compound (9 mg, 13%) as a minor product. MS (apci) m / z = 597.2 (M + H).

Пример 549Example 549

Figure 00000517
Figure 00000517

1-(4-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 548, Стадия С.Указанное в заголовке соединение получили в качестве основного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ДХМ). МС (apci) m/z=501,2 (М+Н).Received by the method described for Example 548, Step C. The title compound was obtained as the main product by silica gel column chromatography (5% MeOH in DCM). MS (apci) m / z = 501.2 (M + H).

Пример 550Example 550

Figure 00000518
Figure 00000518

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- (2-hydroxyethyl) -1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 5-амино-4-(2,2-диэтоксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она: Получили по способу, описанному для Примера 542, Стадия А, используя этил 2-циано-4,4-диэтоксибутаноат вместо этил 2-цианобутаноата. МС (apci) m/z=292,1 (М+Н).Step A: Preparation of 5-amino-4- (2,2-diethoxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one: Prepared according to the method described for Example 542, Step A using ethyl 2-cyano -4,4-diethoxybutanoate instead of ethyl 2-cyanobutanoate. MS (apci) m / z = 292.1 (M + H).

Стадия В: Получение 4-(2,2-диэтоксиэтил)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5 -амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, Стадия В, используя 5-амино-4-(2,2-диэтоксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он вместо 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она. МС (apci) m/z=320,2 (М+Н).Step B: Preparation of 4- (2,2-diethoxyethyl) -3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P135, Step B using 5-amino-4- (2,2-diethoxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one instead of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one. MS (apci) m / z = 320.2 (M + H).

Стадия С: Получение 1-(4-(2,2-диэтоксиэтил)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Получили по способу, описанному для Примера 1, используя 4-(2,2-диэтоксиэтил)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин вместо 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина на Стадии А, и заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлоридом транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В) на Стадии В. МС (apci) m/z=602,3 (М+Н).Step C: Preparation of 1- (4- (2,2-diethoxyethyl) -3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Prepared according to the method described for Example 1 using 4- (2,2-diethoxyethyl) -3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole- 5-amine instead of 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine in Step A, and replacing (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m / z = 602.3 (M + H).

Стадия D: Получение 1-((3,5,4R))-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(2-оксоэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: Смесь 1-(4-(2,2-диэтоксиэтил)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (0,13 г, 0,22 ммоль), уксусной кислоты (1 мл) и воды (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. По данным ВЭЖХ, реакция не была завершена. Добавили две капли 30 вес.% раствора HBr в АсОН. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 17 часов. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (2х) и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=528,2 (М+Н).Step D: Preparation of 1 - ((3,5,4R)) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- ( 2-oxoethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: A mixture of 1- (4- (2,2-diethoxyethyl) -3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) - 3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (0.13 g, 0.22 mmol), acetic acid (1 ml ) and water (0.2 ml) was stirred at room temperature for 17 hours. According to HPLC, the reaction was not completed. Two drops of a 30 wt.% Solution of HBr in AcOH were added. The reaction mixture was stirred for another 17 hours. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 , extracted with EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO 3 (2x) and brine, dried over MgSO 4 and concentrated to obtain the title compound, which was used in the next step without further purification. MS (apci) m / z = 528.2 (M + H).

Стадия Е: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К перемешанному раствору 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(2-оксоэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины (40 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (1 мл) по каплям добавили 2,0 М раствор LiBH4 в ТГФ (0,038 мл, 0,076 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли 0,1 н. раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4% МеОН в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения (4 мг, выход 10%). МС (apci) m/z=530,3 (М+Н).Step E: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- (2-hydroxyethyl ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a mixed solution of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl ) -3- (3-ethoxy-4- (2-oxoethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (40 mg, 0.076 mmol) in THF (1 ml) was added dropwise 2.0 M a solution of LiBH 4 in THF (0.038 ml, 0.076 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 3 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with 0.1 N. HCl solution, saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (4% MeOH in DCM) to give the title compound (4 mg, 10% yield). MS (apci) m / z = 530.3 (M + H).

Пример 551Example 551

Figure 00000519
Figure 00000519

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины тригидрохлорид1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2- (4-methylpiperazin- 1-yl) ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea trihydrochloride

К смеси 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины тригидрохлорида (Пример 538, 50 мг, 0,086 ммоль), NaBH(OAc)3 (73 мг, 0,34 ммоль) и ТГФ (2 мл) добавили формальдегид (37% водный раствор, 14 мг, 0,17 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Смесь разбавили H2O (20 мл) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3% 7 н. аммиака-МеОН в ДХМ) для получения свободного основания, которое обработали 2 н. HCl в эфире (3 капли). Смесь концентрировали и растерли с Et2O для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 43%). МС (apci) m/z=598,3 (М+Н).To the mixture 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2 - (piperazin-1-yl) ethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea trihydrochloride (Example 538, 50 mg, 0.086 mmol), NaBH (OAc) 3 (73 mg, 0.34 mmol) and THF (2 ml) formaldehyde (37% aqueous solution, 14 mg, 0.17 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 17 hours. The mixture was diluted with H 2 O (20 ml) and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (3% 7 N ammonia-MeOH in DCM) to give the free base, which was treated with 2 N HCl in ether (3 drops). The mixture was concentrated and triturated with Et 2 O to give the title compound (22 mg, 43% yield). MS (apci) m / z = 598.3 (M + H).

Пример 552Example 552

Figure 00000520
Figure 00000520

1-((3S,4R))-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R)) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-morpholino-2- oxoethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 541, используя морфолин вместо этиламина. МС (apci) m/z=599,3 (М+Н).Received by the method described for Example 541 using morpholine instead of ethylamine. MS (apci) m / z = 599.3 (M + H).

Пример 553Example 553

Figure 00000521
Figure 00000521

4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxylic acid

Получили по способу, описанному для Примера 540, используя этил 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Пример 381) вместо этил 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)ацетата (Пример 361). МС (apci) m/z=564,2 (М+Н).Obtained by the method described for Example 540 using ethyl 4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Example 381) instead of ethyl 2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2 -methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) acetate (Example 361). MS (apci) m / z = 564.2 (M + H).

Пример 554Example 554

Figure 00000522
Figure 00000522

4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide

Получили по способу, описанному для Примера 541, используя этил 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (Пример 553) вместо 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)уксусной кислоты (Пример 540) и заменяя метиламином этиламин. МС (apci) m/z=577,1 (М+Н).Obtained by the method described for Example 541 using ethyl 4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 553) instead of 2- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy) acetic acid (Example 540) and replaced with methylamine ethylamine. MS (apci) m / z = 577.1 (M + H).

Пример 555Example 555

Figure 00000523
Figure 00000523

4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-methoxy-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide

Получили по способу, описанному для Примера 541, используя этил 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (Пример 553) вместо 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)уксусной кислоты (Пример 540) и заменяя этиламин О-метилгидроксиламина гидрохлоридом. МС (apci) m/z=593,1 (М+Н).Obtained by the method described for Example 541 using ethyl 4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 553) instead of 2- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy) acetic acid (Example 540) and replacing ethylamine O-methylhydroxylamine hydrochloride. MS (apci) m / z = 593.1 (M + H).

Пример 556Example 556

Figure 00000524
Figure 00000524

1-(4-хлор-1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4 - (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: Получение этил 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата: Смесь этил 1Н-пиразол-4-карбоксилата (5,00 г, 35,7 ммоль), ДМФ (120 мл), K2CO3 (19,7 г, 143 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (9,92 г, 71,4 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения, реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (4:1 гексаны/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (5,57 г, выход 79%) в виде бесцветного маслянистого вещества. МС (apci) m/z=199,1 (М+Н).Stage A: Obtaining ethyl 1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate: A mixture of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (5.00 g, 35.7 mmol), DMF (120 ml), K 2 CO 3 (19.7 g, 143 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (9.92 g, 71.4 mmol) were stirred at 80 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (4: 1 hexanes / EtOAc) to obtain the title compound (5.57 g, 79% yield) as a colorless oily substance. MS (apci) m / z = 199.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'H-(3,4'-бипиразол)-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на этил 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат на Стадии А. МС (apci) m/z=284,1 (М+Н).Step B: Preparation of 1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1'H- (3,4'-bipyrazole) -5-amine: Prepared according to the procedure described for Intermediate P109, replacing methyl 2- methoxy acetate on ethyl 1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate in Step A. MS (apci) m / z = 284.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пиррол идин-3-ил)-3-(1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевины: Получили по способу, описанному для Примера 1, используя 1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-амин вместо 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина на Стадии А, и заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлоридом транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение В) на Стадии В. МС (apci) m/z=566,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrole idin-3-yl) -3- (1 '- (2-methoxyethyl) - 1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea: Received according to the method described for Example 1 using 1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1' H- [3,4'-bipirazole] -5-amine instead of 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine in Step A, and replacing (3S, 4R) -4- (3,4 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m / z = 566.2 (M + H).

Стадия D: Получение 1-(4-хлор-1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору 1-((3S,4R))-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1H,1'H-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевины (40 мг, 0,071 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили N-хлорсукцинимид (11 мг, 0,085 ммоль), затем каталитическое количество пиридиния 4-метилбензолсульфоната (PPTS). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество N-хлорсукцинимида (4 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 4 часов. Реакционную смесь разделили между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила в воде) для получения указанного в заголовке соединения (15 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. МС (apci) m/z=600,2 (М+Н).Step D: Preparation of 1- (4-chloro-1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of 1 - ((3S, 4R)) - 4- (3,4-difluorophenyl) - 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea (40 mg, 0.071 mmol) in DCM (1 ml) was added N-chlorosuccinimide (11 mg, 0.085 mmol), followed by a catalytic amount of pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS). The mixture was stirred at room temperature overnight. Additional N-chlorosuccinimide (4 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for another 4 hours. The reaction mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC (5-95% acetonitrile in water) to obtain the title compound (15 mg, 35% yield) as a white solid. MS (apci) m / z = 600.2 (M + H).

Пример 557Example 557

Figure 00000525
Figure 00000525

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили из 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 392; 38,0 мг, 0,065 ммоль) по способу, описанному для Примера 176, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32 мг, выход 90%). МС (apci) m/z=546,2 (М+Н).Prepared from 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((R) -2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (Example 392; 38.0 mg, 0.065 mmol) according to the method described for Example 176, to give the title compound as a white solid (32 mg, 90% yield). MS (apci) m / z = 546.2 (M + H).

Пример 558Example 558

Figure 00000526
Figure 00000526

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили из 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (Пример 393; 82,0 мг, 0,130 ммоль) по способу, описанному для Примера 176, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (67 мг, выход 97%). МС (apci) m/z=546,2 (М+Н).Prepared from 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((S) -2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea (Example 393; 82.0 mg, 0.130 mmol) according to the method described for Example 176, to give the title compound as a white solid (67 mg, 97% yield). MS (apci) m / z = 546.2 (M + H).

Пример 559Example 559

Figure 00000527
Figure 00000527

1-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили из 1-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 398; 90,0 мг, 0,149 ммоль) по способу, описанному для Примера 176, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (83 мг, выход 99%). МС (apci) m/z=564,2 (М+Н).Prepared from 1- (3 - (((S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 398; 90.0 mg, 0.149 mmol) according to the method described for Example 176, to obtain the title compound as a white solid (83 mg, 99% yield). MS (apci) m / z = 564.2 (M + H).

Пример 560Example 560

Figure 00000528
Figure 00000528

1-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили из 1-(3-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 399; 64,0 мг, 0,096 ммоль) по способу, описанному для Примера 176, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг, выход 81%). МС (apci) m/z=564,2 (М+Н).Prepared from 1- (3 - ((((R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 399; 64.0 mg, 0.096 mmol) according to the method described for Example 176, to obtain the title compound as a white solid (44 mg, 81% yield). MS (apci) m / z = 564.2 (M + H).

Пример 561Example 561

Figure 00000529
Figure 00000529

1-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4 - (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили из 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 400; 64,0 мг, 0,097 ммоль) по способу, описанному для Примера 176, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг, выход 83%). МС (apci) m/z=548,3 (М+Н).Prepared from 1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-Methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 400; 64.0 mg, 0.097 mmol) according to the method described for Example 176 to obtain the title compound as a white solid (44 mg, 83% yield). MS (apci) m / z = 548.3 (M + H).

Пример 562Example 562

Figure 00000530
Figure 00000530

1-(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1- (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

К раствору 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (Пример 402, 110 мг, 0,163 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили 1 М HCl (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь концентрировали до 3 мл и разбавили 1 М HCl (3 мл). Смесь промыли Et2O (2Х), а водный раствор обработали 50% раствором NaOH до рН=7. Добавили NaCl до насыщения и экстрагировали смесь EtOAc (3Х). Объединенные экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали через упакованный Celite® (элюирование с EtOAc) и концентрировали для получения белого твердого вещества. Твердое вещество измельчили в порошок и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (64 мг, 70%). МС (apci) m/z=560,3 (М+Н).To a solution of 1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (Example 402, 110 mg, 0.163 mmol) in THF (5 ml) was added 1 M HCl (5 ml) and stirred the mixture at room temperature for 90 minutes. The mixture was concentrated to 3 ml and diluted with 1 M HCl (3 ml). The mixture was washed with Et 2 O (2X), and the aqueous solution was treated with 50% NaOH solution to pH = 7. NaCl was added until saturation and the mixture was extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered through Packed Celite® (elution with EtOAc) and concentrated to give a white solid. The solid was pulverized and dried in vacuo to afford the title compound as a white powder (64 mg, 70%). MS (apci) m / z = 560.3 (M + H).

Пример 563Example 563

Figure 00000531
Figure 00000531

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили из 1-(3-((R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (полученной по способу Примера 402, 104 мг, 0,154 ммоль) по способу, описанному для Примера 564. Указанное в заголовке соединение получили в виде белого твердого вещества (76 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=560,3 (М+Н).Prepared from 1- (3 - ((R) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea (obtained by the method of Example 402, 104 mg, 0.154 mmol) according to the method described for Example 564. The title compound obtained as a white solid (76 mg, 88% yield). MS (apci) m / z = 560.3 (M + H).

Пример 564Example 564

Figure 00000532
Figure 00000532

1-(3-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((S) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина: Получили по способу, описанному для Примера 1, используя соответствующие исходные материалы. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного воскообразного вещества (122 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=692,3 (М+Н).Stage A: 1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R ) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Received according to the method described for Example 1, using the appropriate starting materials. The title compound was obtained as a colorless waxy substance (122 mg, 88% yield). MS (apci) m / z = 692.3 (M + H).

Стадия В: 1-(3-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина: К раствору 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевины (120 мг, 0,173 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили 1 М HCl (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Смесь концентрировали до 5 мл и промыли Et2O (3Х). Водный раствор обработали 50% раствором NaOH до рН=7. Добавили NaCl до насыщения и экстрагировали смесь EtOAc (3Х). Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4 и отфильтровали через упакованный Celite®, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали, а остаточное белое твердое вещество промыли Et2O (3Х) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (76 мг, 76%). МС (apci) m/z=578,3 (М+Н).Stage B: 1- (3 - ((S) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-Methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea: To a solution of 1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl ) urea (120 mg, 0.173 mmol) in THF (5 ml) was added 1 M HCl (5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The mixture was concentrated to 5 ml and washed with Et 2 O (3X). The aqueous solution was treated with 50% NaOH solution to pH = 7. NaCl was added until saturation and the mixture was extracted with EtOAc (3X). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 and filtered through Packed Celite®, eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated, and the residual white solid was washed with Et 2 O (3X) and dried in vacuo to give the title compound (76 mg, 76%). MS (apci) m / z = 578.3 (M + H).

Пример 565Example 565

Figure 00000533
Figure 00000533

1-(3-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((R) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl ) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: 1-(3-((R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метоксипропокс)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина: Получили по способу, описанному для Примера 1, используя соответствующие исходные материалы. Соединение получили в виде бесцветного воскообразного вещества (131 мг, выход 95%). МС (apci) m/z=692,3 (М+Н).Stage A: 1- (3 - ((R) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R ) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Received according to the method described for Example 1, using the appropriate starting materials. The compound was obtained as a colorless waxy substance (131 mg, 95% yield). MS (apci) m / z = 692.3 (M + H).

Стадия В: 1-(3-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина: Используя 1-(3-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевину в способе, описанном для Примера 563, Стадия В, получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (77 мг, 73%). МС (apci) m/z=578,3 (М+Н).Stage B: 1- (3 - ((R) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-Methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Using 1- (3 - ((R) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea in the method, described for Example 563, Step B, the title compound was obtained as a white solid (77 mg, 73%). MS (apci) m / z = 578.3 (M + H).

Пример 566Example 566

Figure 00000534
Figure 00000534

1-(4-бром-1,1'-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-bromo-1,1'-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Стадия А: фенил 1,1'-диметил-1H,1'H-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат: Тонкодисперсную суспензию 1,1'-диметил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амина (Промежуточное соединение Р114, 159 мг, 0,897 ммоль) в EtOAc (4 мл) охладили до 0°C. Последовательно добавили NaOH (987 мкл, 1,97 ммоль) и фенилхлорформиат (135 мкл, 1,08 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 минут. Смесь оставили достигать до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Смесь промыли H2O (2Х) и насыщенным раствором NaCl. Раствор высушили над MgSO4/активированным углем и элюировали через слой SiO2, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали, а остаток промыли гексанами (3Х) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного воскообразного вещества (232 мг, 87%). МС (apci) m/z=298,1 (М+Н).Stage A: phenyl 1,1'-dimethyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate: Fine suspension of 1,1'-dimethyl-1H, 1'H-3,4'-bipirazole- 5-amine (Intermediate P114, 159 mg, 0.897 mmol) in EtOAc (4 ml) was cooled to 0 ° C. NaOH (987 μl, 1.97 mmol) and phenylchloroformate (135 μl, 1.08 mmol) were successively added and the mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was allowed to reach room temperature and was stirred for 24 hours. The mixture was washed with H 2 O (2X) and saturated NaCl. The solution was dried over MgSO 4 / activated carbon and eluted through a SiO 2 layer, eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated, and the residue was washed with hexanes (3X) and dried in vacuo to give the title compound as a colorless waxy substance (232 mg, 87%). MS (apci) m / z = 298.1 (M + H).

Стадия В: 1-(4-бром-1,1'-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина: Раствор фенил 1,1'-диметил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата (44,6 мг, 0,150 ммоль) в сухом СН2Cl2 (1,0 мл) охладили до 0°C и одной порцией добавили N-бромсукцинимид (28,0 мг, 0,157 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, оставили достигать комнатной температуры и перемешивали до наблюдения полного расходования исходного материалов в анализе ТСХ (16 часов). К смеси добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение F, 59,3 мг, 0,180 ммоль), затем ДИЭА (78,4 мкл, 0,450 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавили CH2Cl2 (3 мл) и промыли Н2О (3Х). CH2Cl2 раствор высушили над Na2SO4, а высушенный раствор элюировали через короткую колонку SiO2, элюируя CH2Cl2, EtOAc и 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc. Растворы, содержащие продукт, объединили и концентрировали для получения бесцветного стекловидного вещества. Стекловидное вещество растворили в EtOAc, а мутный раствор отфильтровали через упакованный Celite®. Фильтрат концентрировали, а остаточное белое твердое вещество промыли Et2O и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (57 мг, 71%). МС (apci) m/z=538,2 (М+Н).Stage B: 1- (4-bromo-1,1'-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3 , 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea: Phenyl 1,1'-dimethyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (44.6 mg, 0.150 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1.0 ml) was cooled to 0 ° C and N-bromosuccinimide (28.0 mg, 0.157 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes, allowed to reach room temperature and stirred until the complete consumption of the starting materials was observed in TLC analysis (16 hours). (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added to the mixture (Preparation F, 59.3 mg, 0.180 mmol), then DIEA (78, 4 μl, 0.450 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (3 ml) and washed with H 2 O (3X). The CH 2 Cl 2 solution was dried over Na 2 SO 4 and the dried solution was eluted through a short column of SiO 2 eluting with CH 2 Cl 2 , EtOAc and 10% (9: 1 MeOH / NH 4 OH) / EtOAc. Solutions containing the product were combined and concentrated to give a colorless glassy substance. The vitreous was dissolved in EtOAc and the cloudy solution was filtered through Packed Celite®. The filtrate was concentrated, and the residual white solid was washed with Et 2 O and dried in vacuo to give the title compound (57 mg, 71%). MS (apci) m / z = 538.2 (M + H).

Пример 567Example 567

Figure 00000535
Figure 00000535

1-(4-хлор-1,1'-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1,1'-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Указанное в заголовке соединение получили по способу, описанному для Примера 566, заменяя N-бромсукцинимид на N-хлорсукцинимид на Стадии В. Соединение выделили в виде белого твердого вещества (51 мг, 69%). МС (apci) m/z=494,1 (М+Н).The title compound was prepared according to the method described for Example 566, replacing N-bromosuccinimide with N-chlorosuccinimide in Step B. The compound was isolated as a white solid (51 mg, 69%). MS (apci) m / z = 494.1 (M + H).

Пример 568Example 568

Figure 00000536
Figure 00000536

1-(4-хлор-1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-chloro-1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Раствор фенил 1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (90,9 мг, 0,250 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1,0 мл) обработали одной порцией N-хлорсукцинимида (37,5 мг, 0,275 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре до завершения реакции, по данным анализа ТСХ (72 часа). К смеси добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение F, 98,8 мг, 0,300 ммоль), затем ДИЭА (131 мкл, 0,750 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разбавили CH2Cl2 (3 мл) и промыли Н2О (2Х), 1 М NaOH (2Х) и Н2О. CH2Cl2 раствор высушили над Na2SO4/активированным углем, а высушенный раствор отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали. Остаток очистили на SiO2 колонке, используя пошаговое градиентное элюирование: 50% EtOAc в гексанах, EtOAc, а затем 5% MeOH/EtOAc. Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали для получения бесцветного сиропообразного вещества. Сиропообразное вещество обработали 50% Et2O в гексанах и обрабатывали ультразвуком до образования зернистой белой суспензии. Растворитель декантировали, твердое вещество промыли 50% Et2O в гексанах (2Х) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (106 мг, выход 76%). МС (apci) m/z=560,3 (М+Н).A solution of phenyl 1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-ylcarbamate (90.9 mg, 0.250 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1.0 ml) was treated with one portion of N-chlorosuccinimide (37.5 mg, 0.275 mmol) and the mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, according to TLC analysis (72 hours). (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added to the mixture (Preparation F, 98.8 mg, 0.300 mmol), then DIEA (131 μl 0.750 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (3 ml) and washed with H 2 O (2X), 1 M NaOH (2X) and H 2 O. The CH 2 Cl 2 solution was dried over Na 2 SO 4 / activated carbon, and the dried solution was filtered through packaged Celite® and concentrated. The residue was purified on a SiO 2 column using stepwise gradient elution: 50% EtOAc in hexanes, EtOAc, and then 5% MeOH / EtOAc. The combined solutions containing the product were concentrated to obtain a colorless syrupy substance. The syrupy substance was treated with 50% Et 2 O in hexanes and sonicated to form a granular white suspension. The solvent was decanted, the solid was washed with 50% Et 2 O in hexanes (2X) and dried in vacuo to afford the title compound as a white solid (106 mg, 76% yield). MS (apci) m / z = 560.3 (M + H).

Соединения в следующей таблице были получены по способу Примера 568, с использованием соответствующих фенилкарбаматных и аминопирролидиновых промежуточных соединений.The compounds in the following table were prepared by the method of Example 568 using the corresponding phenyl carbamate and aminopyrrolidine intermediates.

Figure 00000537
Figure 00000537

Figure 00000538
Figure 00000538

Пример 574Example 574

Figure 00000539
Figure 00000539

Раствор фенил 1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (90,9 мг, 0,250 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1,0 мл) обработали одной порцией N-бромсукцинимида (53,4 мг, 0,300 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре до завершения реакции, по данным анализа ТСХ (4 часа). К смеси добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Получение F, 98,8 мг, 0,300 ммоль), затем ДИЭА (131 мкл, 0,750 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавили CH2Cl2 (3 мл) и промыли Н2О (2Х), 1 М NaOH (2Х) и H2O. CH2Cl2 раствор высушили над Na2SO4/активированным углем, а высушенный раствор отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали. Остаток очистили на SiO2 колонке, элюируя пошаговым градиентом: 50% EtOAc в гексанах, EtOAc, затем 5% МеОН/EtOAc. Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали для получения бесцветного стекловидного вещества. Стекловидное вещество растворили в Et2O и обрабатывали гексанами до образования суспензии. Суспензию концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, которое высушили в вакууме (142 мг, 94%). МС (apci) m/z=604,2 (М+Н).A solution of phenyl 1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-ylcarbamate (90.9 mg, 0.250 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1.0 ml) was treated with one a portion of N-bromosuccinimide (53.4 mg, 0.300 mmol) and the mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, according to TLC analysis (4 hours). (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride was added to the mixture (Preparation F, 98.8 mg, 0.300 mmol), then DIEA (131 μl 0.750 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (3 ml) and washed with H 2 O (2X), 1 M NaOH (2X) and H 2 O. The CH 2 Cl 2 solution was dried over Na 2 SO 4 / activated carbon, and the dried solution was filtered through packaged Celite® and concentrated. The residue was purified on a SiO 2 column, eluting with a stepwise gradient: 50% EtOAc in hexanes, EtOAc, then 5% MeOH / EtOAc. The combined solutions containing the product were concentrated to obtain a colorless glassy substance. The vitreous was dissolved in Et 2 O and treated with hexanes until a suspension formed. The suspension was concentrated to afford the title compound as a white solid, which was dried in vacuo (142 mg, 94%). MS (apci) m / z = 604.2 (M + H).

Соединения в следующей таблице были получены по способу Примера 574, с использованием соответствующих фенилкарбаматных и аминопирролидиновых промежуточных соединений.The compounds in the following table were prepared by the method of Example 574 using the corresponding phenylcarbamate and aminopyrrolidine intermediates.

Figure 00000540
Figure 00000540

Figure 00000541
Figure 00000541

Пример 580Example 580

Figure 00000542
Figure 00000542

К раствору трет-бутил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (полученного по способу Примера 569; 73 мг, 0,12 ммоль) в 2:1 EtOAc/MeOH (4 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре до завершения реакции, по данным анализа ВЭЖХ (2 часа). Смесь концентрировали, а остаток обработали 50% EtOAc в гексанах. Смесь обрабатывали ультразвуком до образования тонкодисперсной зернистой суспензии. Твердое вещество собрали, промыли 50% EtOAc в гексанах и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, 100%). МС (apci) m/z=525,8 (М+Н).To a solution of tert-butyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl) piperidine-1-carboxylate (obtained by the method of Example 569; 73 mg, 0.12 mmol) in 2: 1 EtOAc / MeOH (4 ml) was added 4 M HCl in dioxane (3 ml) and stirred the reaction mixture at room temperature until completion of the reaction, according to HPLC analysis (2 hours). The mixture was concentrated, and the residue was treated with 50% EtOAc in hexanes. The mixture was sonicated until a fine granular suspension formed. The solid was collected, washed with 50% EtOAc in hexanes and dried in vacuo to afford the title compound as a white solid (70 mg, 100%). MS (apci) m / z = 525.8 (M + H).

Соединения в следующей таблице были получены по способу Примера 580, с использованием соответствующих N-Boc промежуточных соединений.The compounds in the following table were prepared by the method of Example 580 using the corresponding N-Boc intermediates.

Figure 00000543
Figure 00000543

Figure 00000544
Figure 00000544

Figure 00000545
Figure 00000545

Пример 592Example 592

Figure 00000546
Figure 00000546

Суспензию 1-(4-бром-1-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорида (Пример 582, 70 мг, 0,103 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1 мл) обработали ДИЭА (72,1 мкл, 0,414 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученный гомогенный раствор охладили до 0°C и добавили McCl (8,41 мкл, 0,109 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, и за это время температура постепенно повысилась до комнатной температуры. Смесь разбавили CH2Cl2 (3 мл) и промыли Н2О (2Х). CH2Cl2 раствор высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили на SiO2, элюируя 50% EtOAc в гексанах, затем 5% MeOH/EtOAc. Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали, а остаточное бесцветное стекловидное вещество обрабатывали ультразвуком под 50% Et2O в гексанах до образования зернистой суспензии. Растворитель декантировали, а твердое вещество высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (54 мг, 77%). МС (apci) m/z=681,2 (М+Н).Suspension 1- (4-bromo-1-phenyl-3- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) - 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride (Example 582, 70 mg, 0.103 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 ml) was treated with DIEA (72.1 μl, 0.414 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting homogeneous solution was cooled to 0 ° C and McCl (8.41 μl, 0.109 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours, during which time the temperature gradually rose to room temperature. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (3 ml) and washed with H 2 O (2X). The CH 2 Cl 2 solution was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on SiO 2 , eluting with 50% EtOAc in hexanes, then 5% MeOH / EtOAc. The combined solutions containing the product were concentrated, and the residual colorless glassy substance was sonicated at 50% Et 2 O in hexanes until a granular suspension formed. The solvent was decanted and the solid was dried in vacuo to afford the title compound as a pale pink solid (54 mg, 77%). MS (apci) m / z = 681.2 (M + H).

Пример 593Example 593

Figure 00000547
Figure 00000547

1-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-бром-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4-bromo-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Суспензию 1-(4-бром-1-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорида (Пример 582, 71 мг, 0,105 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1 мл) обработали ДИЭА (73,3 мкл, 0,420 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученный гомогенный раствор охладили до 0°C и добавили Ас2О (10,4 мкл, 0,110 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, и за это время температура постепенно достигла 10°C. Смесь разбавили CH2Cl2 (3 мл) и промыли Н2О (2Х). Раствор высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили на SiO2, элюируя пошаговым градиентом: EtOAc, 5%, затем 10% MeOH/EtOAc. Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали, а остаточное бесцветное стекловидное вещество растворили в 50% CH2Cl2/гексанах. Раствор концентрировали для получения указанного в заголовке в виде твердого вещества цвета слоновой кости, высушили в вакууме (50 мг, 74%). МС (apci) m/z=645,2 (М+Н).Suspension 1- (4-bromo-1-phenyl-3- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) - 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride (Example 582, 71 mg, 0.105 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 ml) was treated with DIEA (73.3 μl, 0.420 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting homogeneous solution was cooled to 0 ° C and Ac 2 O (10.4 μl, 0.110 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour, and during this time the temperature gradually reached 10 ° C. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (3 ml) and washed with H 2 O (2X). The solution was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on SiO 2 , eluting with a stepwise gradient: EtOAc, 5%, then 10% MeOH / EtOAc. The combined solutions containing the product were concentrated, and the residual colorless glassy substance was dissolved in 50% CH 2 Cl 2 / hexanes. The solution was concentrated to afford the title ivory solid, dried in vacuo (50 mg, 74%). MS (apci) m / z = 645.2 (M + H).

Пример 594Example 594

Figure 00000548
Figure 00000548

1-(4-хлор-1-фенил-3-(1-(трифторметилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины гидрохлорид1- (4-chloro-1-phenyl-3- (1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea hydrochloride

Суспензию 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорида (Пример 581, 60 мг, 0,0949 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1,5 мл) обработали ДИЭА (66,3 мкл, 0,380 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученный гомогенный раствор охладили до -40°C (баня из сухого льда, CH3CN) и добавили трифторметансульфоновый ангидрид (17,3 мкл, 0,103 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, и за это время температура достигла -5°C. Реакционную смесь концентрировали, а остаток промыли Н2О (3Х с обработкой ультразвуком) и обработали 50% EtOAc в гексанах. Смесь обработали ультразвуком, обработали MgSO4 и перемешивали в течение 30 минут. Смесь отфильтровали через упакованный Celite®, покрытый слоем MgSO4, используя 50% EtOAc в гексанах для промывания и элюирования. Фильтрат концентрировали для получения бесцветного пенистого вещества. Пенистое вещество растворили в EtOAc (3 мл) и обработали 2 М HCl в Et2O (300 мкл). Полученную мутную белую смесь перемешивали в течение 5 минут и отфильтровали через упакованный Celite® (промывание EtOAc). Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке в виде твердого вещества цвета слоновой кости, высушили в вакууме (32 мг, 46%). МС (apci) m/z=691,2 (М+Н).Suspension 1- (4-chloro-1-phenyl-3- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) - 1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride (Example 581, 60 mg, 0.0949 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1.5 ml) was treated with DIEA (66.3 μl, 0.380 mmol) and stirred the mixture at room temperature for 5 minutes. The resulting homogeneous solution was cooled to −40 ° C. (dry ice bath, CH 3 CN) and trifluoromethanesulfonic anhydride (17.3 μl, 0.103 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour, and during this time the temperature reached -5 ° C. The reaction mixture was concentrated, and the residue was washed with H 2 O (3X sonicated) and treated with 50% EtOAc in hexanes. The mixture was sonicated, treated with MgSO 4 and stirred for 30 minutes. The mixture was filtered through Packed Celite® coated with a layer of MgSO 4 using 50% EtOAc in hexanes for washing and elution. The filtrate was concentrated to obtain a colorless foamy substance. The foam was dissolved in EtOAc (3 ml) and treated with 2 M HCl in Et 2 O (300 μl). The resulting hazy white mixture was stirred for 5 minutes and filtered through Packed Celite® (washing with EtOAc). The filtrate was concentrated to afford the title ivory solid, dried in vacuo (32 mg, 46%). MS (apci) m / z = 691.2 (M + H).

Пример 595Example 595

Figure 00000549
Figure 00000549

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((R) -1- ( methylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 592, используя 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((R)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид (Пример 583), для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (84 мг, 83%). МС (apci) m/z=603,3 (М+Н).Obtained by the method described for Example 592 using 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl- 1-phenyl-3 - ((R) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride (Example 583) to give the title compound as a white solid (84 mg, 83% ) MS (apci) m / z = 603.3 (M + H).

Пример 596Example 596

Figure 00000550
Figure 00000550

1-(3-((R)-1-ацетилпирролидин-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-[3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((R) -1-acetylpyrrolidin-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- [3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 593, используя 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((R)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид (Пример 583), для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости (89 мг, 94%). МС (apci) m/z=567,3 (М+Н).Obtained by the method described for Example 593 using 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl- 1-phenyl-3 - ((R) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride (Example 583) to obtain the title compound as an ivory solid (89 mg, 94%). MS (apci) m / z = 567.3 (M + H).

Пример 597Example 597

Figure 00000551
Figure 00000551

1-((3S,4R))-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид1 - ((3S, 4R)) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((R) -1- methylpyrrolidin-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride

Раствор 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-(метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((R)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорида (Пример 583, 80 мг, 0,134 ммоль) и ДИЭА (93,5 мкл, 0,536 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл) охладили до 0°C и добавили йодметан (9,26 мкл, 0,147 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов, и за это время температура постепенно достигла комнатной температуры. Смесь разбавили CH2Cl2 (2 мл) и H2O (3 мл), и добавили 1 М NaOH до рН=11. Водный слой удалили, a CH2Cl2 фракцию промыли Н2О (2Х), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили SiO2 хроматографией, используя пошаговое градиентное элюирование (EtOAc, 10% MeOH/EtOAc и 10% (9:1 MeOH/NH4OH/EtOAc). Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали для получения свободного основания продукта в виде бесцветного воскообразного вещества, которое высушили в вакууме. Свободное основание продукта растворили в EtOAc (3 мл) и обработали 2 М HCl в Et2O (0,4 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 10 минут и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого твердого вещества, которое высушили в вакууме (25 мг, 31%). МС (apci) m/z=539,3 (М+Н).Solution 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- (methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3 - (( R) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride (Example 583, 80 mg, 0.134 mmol) and DIEA (93.5 μl, 0.536 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (2 ml ) was cooled to 0 ° C and iodomethane (9.26 μl, 0.147 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 hours, during which time the temperature gradually reached room temperature. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (2 ml) and H 2 O (3 ml) and 1 M NaOH was added until pH = 11. The aqueous layer was removed, and the CH 2 Cl 2 fraction was washed with H 2 O (2X), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. or SiO 2 chromatography using stepwise gradient elution (EtOAc, 10% MeOH / EtOAc and 10% (9: 1 MeOH / NH 4 OH / EtOAc). The combined solutions containing the product were concentrated to obtain the free base of the product as a colorless waxy substance which was dried in vacuo The free base of the product was dissolved in EtOAc (3 ml) and treated with 2 M HCl in Et 2 O (0.4 ml). The resulting suspension was stirred for 10 minutes and concentrated to obtain the title compound as a light tan solid, which was dried in vacuo (25 mg, 31%). MS (apci) m / z = 539.3 (M + H).

Пример 598Example 598

Figure 00000552
Figure 00000552

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((S) -1-methylpyrrolidine -2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride

Получили по способу, описанному для Примера 597, используя 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((S)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид (Пример 586), для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости (31 мг, 39%). МС (apci) m/z=539,3 (М+Н).Obtained by the method described for Example 597 using 1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl- 1-phenyl-3 - ((S) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride (Example 586) to obtain the title compound as an ivory solid (31 mg, 39%). MS (apci) m / z = 539.3 (M + H).

Пример 599Example 599

Figure 00000553
Figure 00000553

1-(4-бром-3-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илокси)метил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (4-bromo-3 - ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yloxy) methyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- ( 3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Используя 1-(4-бром-1-фенил-3-((пиперидин-4-илокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид (Пример 591) в способе, описанном для синтеза Примера 592, получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (23 мг, 88%). МС (apci) m/z=711,2 (М+Н).Using 1- (4-bromo-1-phenyl-3 - ((piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl-1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride (Example 591) in the method described for the synthesis of Example 592, the title compound was obtained as a white solid (23 mg, 88%). MS ( apci) m / z = 711.2 (M + H).

Пример 600Example 600

Figure 00000554
Figure 00000554

1-(3-((1-ацетилпиперидин-4-илокси)метил)-4-бром-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина1- (3 - ((1-acetylpiperidin-4-yloxy) methyl) -4-bromo-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 593, используя 1-(4-бром-1-фенил-3-((пиперидин-4-илокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид (Пример 591), для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24 мг, 96%). МС (apci) m/z=675,2 (М+Н).Obtained by the method described for Example 593 using 1- (4-bromo-1-phenyl-3 - ((piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R ) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride (Example 591) to give the title compound as a white solid (24 mg, 96%) . MS (apci) m / z = 675.2 (M + H).

Пример 601Example 601

Figure 00000555
Figure 00000555

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-isopropyl-5-oxo-4,5 -dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: 5-амино-N'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразид: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 171, 146 мг, 0,672 ммоль) и ДИЭА (468 мкл, 2,69 ммоль) в сухом CH2Cl2 (3,0 мл) добавили изобутилхлорформиат (98,1 мкл, 0,739 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и охладили до 0°C. Одной порцией добавили изопропилгидразина гидрохлорид (149 мг, 1,34 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь промыли H2O (2Х) и высушили над Na2SO4. Высушенный раствор элюировали через слой SiO2, элюируя 50% EtOAc в гексанах. Элюент концентрировали до сиропообразного вещества. Сиропообразное вещество промыли гексанами и растворили в Et2O. Раствор концентрировали для получения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде маслянистого белого твердого вещества (148 мг, 54%). МС (apci) m/z=274,1 (М+Н). Неочищенный продукт содержал 30% побочного региоизомера (5-амино-N-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразид), и его использовали напрямую на следующей стадии.Stage A: 5-amino-N'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide: To a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 146 mg, 0.672 mmol) and DIEA (468 μl, 2.69 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (3.0 ml) was added isobutyl chloroformate (98.1 μl, 0.739 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and cooled to 0 ° C. Isopropylhydrazine hydrochloride (149 mg, 1.34 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was washed with H 2 O (2X) and dried over Na 2 SO 4 . The dried solution was eluted through a layer of SiO 2 eluting with 50% EtOAc in hexanes. The eluent was concentrated to a syrupy substance. The syrupy substance was washed with hexanes and dissolved in Et 2 O. The solution was concentrated to obtain the crude title compound as an oily white solid (148 mg, 54%). MS (apci) m / z = 274.1 (M + H). The crude product contained 30% of the side regioisomer (5-amino-N-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide) and was used directly in the next step.

Стадия В: 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он: К раствору неочищенного 5-амино-N'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида (148 мг, 0,379 ммоль) в сухом CH2Cl2 (3 мл) одной порцией добавили трифосген (57,4 мг, 0,190 ммоль), а полученную белую суспензию перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Медленно добавили ДИЭА (264 мкл, 1,52 ммоль), а полученный гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь промыли Н2О (3Х), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили на SiO2 колонке, используя для элюирования 25% EtOAc в гексанах. Продукт получили в виде белого пенистого вещества, которое высушили в вакууме (35 мг, 31%). МС (apci) m/z=300,1 (М+Н).Stage B: 5- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -3-isopropyl-1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -one: To a solution of crude 5 -amino-N'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide (148 mg, 0.379 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (3 ml) triphosgene (57.4 mg, 0.190 mmol), and the resulting white suspension was stirred for 17 hours at room temperature. DIEA (264 μl, 1.52 mmol) was slowly added, and the resulting homogeneous solution was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was washed with H 2 O (3X), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on a SiO 2 column using 25% EtOAc in hexanes to elute. The product was obtained as a white foamy substance, which was dried in vacuo (35 mg, 31%). MS (apci) m / z = 300.1 (M + H).

Стадия С: Фенил 3-(4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат: Раствор 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она (30 мг, 0,100 ммоль) в EtOAc (1 мл) охладили до 0°C. Последовательно добавили NaOH (251 мкл, 0,501 ммоль) и фенилхлорформиат (37,7 мкл, 0,301 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 минут. Ледяную баню убрали, а смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь промыли Н2О (2Х), 1 М HCl, Н2О и насыщенным раствором NaCl. Органический слой разбавили 1 равным объемом гексанов и высушили над MgSO4. Раствор элюировали через слой SiO2, элюируя 50% EtOAc в гексанах. Элюент концентрировали, а остаточное белое твердое вещество промыли гексанами (3Х с обработкой ультразвуком) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (28 мг, 67%). МС (apci) m/z=420,1 (М+Н).Stage C: Phenyl 3- (4-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Solution 5- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -3-isopropyl-1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -one (30 mg, 0.100 mmol) in EtOAc (1 ml) was cooled to 0 ° C. NaOH (251 μl, 0.501 mmol) and phenylchloroformate (37.7 μl, 0.301 mmol) were successively added and the mixture was stirred for 5 minutes. The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was washed with H 2 O (2X), 1 M HCl, H 2 O and saturated NaCl. The organic layer was diluted with 1 equal volume of hexanes and dried over MgSO 4 . The solution was eluted through a SiO 2 layer, eluting with 50% EtOAc in hexanes. The eluent was concentrated, and the residual white solid was washed with hexanes (3X sonicated) and dried in vacuo to afford the title compound (28 mg, 67%). MS (apci) m / z = 420.1 (M + H).

Стадия D: 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина: К смеси фенил 3-(4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (26 мг, 0,0620 ммоль) и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-аминадигидрохлорида (Получение F, 26,5 мг, 0,0806 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавили ДИЭА (54,1 мкл, 0,310 ммоль). Полученный гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавили CH2Cl2 (2 мл) и промыли H2O (3Х), 1 М NaOH (2Х) и H2O. СН2С2 раствор высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили на SiO2 колонке, с пошаговым градиентным элюированием: 50% EtOAc в гексанах, EtOAc, затем 5% MeOH/EtOAc. Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали для получения бесцветного стекловидного вещества. Стекловидное вещество растворили в 1:1 CH2Cl2/гексанах и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, высушили в вакууме (20 мг, 56%). МС (apci) m/z=582,2 (М+Н).Stage D: 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-isopropyl-5-oxo- 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: To a mixture of phenyl 3- (4-isopropyl-5-oxo -4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (26 mg, 0.0620 mmol) and (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-aminodihydrochloride (Preparation F, 26.5 mg, 0.0806 mmol) in CH 2 Cl 2 (1 ml), DIEA (54 1 μl, 0.310 mmol). The resulting homogeneous solution was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (2 ml) and washed with H 2 O (3X), 1 M NaOH (2X) and H 2 O. The CH 2 C 2 solution was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on a SiO 2 column, with stepwise gradient elution: 50% EtOAc in hexanes, EtOAc, then 5% MeOH / EtOAc. The combined solutions containing the product were concentrated to obtain a colorless glassy substance. The vitreous was dissolved in 1: 1 CH 2 Cl 2 / hexanes and concentrated to afford the title compound as a white solid, dried in vacuo (20 mg, 56%). MS (apci) m / z = 582.2 (M + H).

Пример 602Example 602

Figure 00000556
Figure 00000556

1-((3S,4R-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R-4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (4-methyl-5-oxo- 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: трет-бутил 2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)-1-метилгидразинкарбоксилат: К тонко дисперсной суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 171, 0,434 г, 2,00 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5 мл) добавили ДИЭА (0,766 мл, 4,40 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученный раствор обработали изобутилхлорформиатом (0,292 мл, 2,20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Добавили трет-бутил 1-метилгидразинкарбоксилат (0,308 мл, 2,00 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 23 часов. Смесь промыли Н2О (2Х), высушили над Na2SO4, а высушенный CH2Cl2 раствор элюировали через слой SiO2 (50% EtOAc в гексанах для элюирования). Элюент концентрировали до бесцветного воскообразного вещества. Твердое вещество обработали 50% Et2O в гексанах и перемешивали до образования зернистой белой суспензии. Растворитель декантировали, а остаточное твердое вещество промыли 50% Et2O в гексанах и высушили в вакууме, получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (550 мг, 80%). МС (apci) m/z=346,2 (М+Н).Stage A: tert-butyl 2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) -1-methylhydrazinecarboxylate: To a finely divided suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl- 1H-Pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 0.434 g, 2.00 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (5 ml) was added DIEA (0.766 ml, 4.40 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting solution was treated with isobutyl chloroformate (0.292 ml, 2.20 mmol) and the mixture was stirred for 2 hours. Tert-butyl 1-methylhydrazinecarboxylate (0.308 ml, 2.00 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The mixture was washed with H 2 O (2X), dried over Na 2 SO 4 , and the dried CH 2 Cl 2 solution was eluted through a layer of SiO 2 (50% EtOAc in hexanes for elution). The eluent was concentrated to a colorless waxy substance. The solid was treated with 50% Et 2 O in hexanes and stirred until a granular white suspension formed. The solvent was decanted and the residual solid was washed with 50% Et 2 O in hexanes and dried in vacuo to give the title compound as a white powder (550 mg, 80%). MS (apci) m / z = 346.2 (M + H).

Стадия В: 5-амино-N',4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида дигидрохлорид: К раствору трет-бутил 2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)-1-метилгидразинкарбоксилата (540 мг, 1,56 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавили 4 М HCl (7,82 мл, 31,3 ммоль) в диоксане и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученную белую суспензию концентрировали, а остаточное белое твердое вещество высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (490 мг, 99%). МС (apci) m/z=246,1 (М+Н). 1Н ЯМР (ДМСО d6) δ 11,6 (br s, 2Н), 11,3 (s, 1Н), 7,63 (d, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).Stage B: 5-amino-N ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide dihydrochloride: To a solution of tert-butyl 2- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole -3-carbonyl) -1-methylhydrazinecarboxylate (540 mg, 1.56 mmol) in EtOAc (10 ml) was added 4 M HCl (7.82 ml, 31.3 mmol) in dioxane and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The resulting white suspension was concentrated, and the residual white solid was dried in vacuo to afford the title compound (490 mg, 99%). MS (apci) m / z = 246.1 (M + H). 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ 11.6 (br s, 2H), 11.3 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.44 ( t, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Стадия С: 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он: Раствор 5-амино-N',4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида дигидрохлорида (484 мг, 1,52 ммоль) и ДИЭА (1,32 мл, 7,61 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл) охладили до 0°C и одной порцией добавили трифосген (230 мг, 0,761 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 часов, за это время температура достигла комнатной температуры через 2 часа. Добавили дополнительное количество ДИЭА (0,40 мл) и перемешивали смесь в течение 5 часов. Смесь промыли H2O (3Х), высушили над Na2SO4, а высушенный раствор элюировали через короткую колонку SiO2, элюируя 25% EtOAc в гексанах. Элюент концентрировали, а остаточное воскообразное вещество обработали 50% Et2O в гексанах и перемешивали до образования тонко дисперсной зернистой суспензии. Растворитель декантировали, а остаточное твердое вещество промыли 50% Et2O в гексанах (2Х) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости (197 мг, 48%). МС (apci) m/z=272,1 (М+Н).Stage C: 5- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -3-methyl-1,3,4-oxadiazole-2 (3H) -one: 5-amino solution -N ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide dihydrochloride (484 mg, 1.52 mmol) and DIEA (1.32 ml, 7.61 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (10 ml) was cooled to 0 ° C and triphosgene (230 mg, 0.761 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred for 17 hours, during which time the temperature reached room temperature after 2 hours. An additional amount of DIEA (0.40 ml) was added and the mixture was stirred for 5 hours. The mixture was washed with H 2 O (3X), dried over Na 2 SO 4 , and the dried solution was eluted through a short column of SiO 2 , eluting with 25% EtOAc in hexanes. The eluent was concentrated, and the residual waxy substance was treated with 50% Et 2 O in hexanes and stirred until a finely dispersed granular suspension formed. The solvent was decanted and the residual solid was washed with 50% Et 2 O in hexanes (2X) and dried in vacuo to afford the title compound as an ivory solid (197 mg, 48%). MS (apci) m / z = 272.1 (M + H).

Стадия D: Фенил 4-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат: Используя 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он в способе, описанном для получения Примера 601, Стадия С, получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 59%). МС (apci) m/z=272,1 (М+Н) (аминопиразольный фрагмент М+Н).Stage D: Phenyl 4-methyl-3- (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Using 5- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -3-methyl-1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one in the method described for the preparation of Example 601, Step C, the title compound was obtained as a white solid (80 mg, 59%). MS (apci) m / z = 272.1 (M + H) (aminopyrazole moiety M + H).

Стадия Е: 1-((3S,4R)-4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина: Получили по способу Примера 601, Стадия D, используя фенил 4-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат.Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества (50 мг, 60%). МС (apci) m/z=554,2 (М+Н).Stage E: 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-Difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (4-methyl- 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea: Received according to the method of Example 601, Step D, using phenyl 4- methyl 3- (4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The title compound was isolated in as a white solid (50 mg, 60%). MS (apci) m / z = 554.2 (M + H).

Пример 603Example 603

Figure 00000557
Figure 00000557

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиразин-2-илокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyrazin-2-yloxy ) -1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: 4-метил-1-фенил-3-(пиразин-2-илокси)-1Н-пиразол-5-амин: В закрытой пробирке смешали 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)он (Получение Р135, Стадия А, 300 мг, 1,59 ммоль), 2-хлорпиразин (185 мг, 1,59 ммоль), CuCN (14,2 мг, 0,159 ммоль), карбонат цезия (620 мг, 1,90 ммоль) и сухой ДМФ (3,2 мл). Добавили этилендиамин (23,3 мкл, 0,349 ммоль) и продули пробирку N2, и закрыли. Смесь перемешивали при 110°C в течение 18 часов и охладили до комнатной температуры. Смесь добавили к ледяной H2O (30 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные органические фракции промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над MgSO4, отфильтровали через упакованный Celite®. Фильтрат концентрировали, а остаточное сиропообразное вещество очистили на SiO2 колонке, элюируя 40% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (310 мг, выход 73%). МС (apci) m/z=268,0 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,54 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,58 (d, 2Н), 7,44 (t, 2Н), 7,31 (t, 1Н), 3,74 (br s, 2Н), 1,81 (s, 3Н).Stage A: 4-methyl-1-phenyl-3- (pyrazin-2-yloxy) -1H-pyrazol-5-amine: 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 was mixed in a closed tube (2H) he (Preparation of P135, Step A, 300 mg, 1.59 mmol), 2-chloropyrazine (185 mg, 1.59 mmol), CuCN (14.2 mg, 0.159 mmol), cesium carbonate (620 mg, 1.90 mmol) and dry DMF (3.2 ml). Ethylene diamine (23.3 μl, 0.349 mmol) was added and the N 2 tube was purged and closed. The mixture was stirred at 110 ° C for 18 hours and cooled to room temperature. The mixture was added to ice-cold H 2 O (30 ml) and stirred for 10 minutes. The mixture was extracted with EtOAc (3X), and the combined organic fractions were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO 4 , filtered through Packed Celite®. The filtrate was concentrated, and the residual syrupy substance was purified on a SiO 2 column, eluting with 40% EtOAc in hexanes to give the title compound as a white solid (310 mg, 73% yield). MS (apci) m / z = 268.0 (M + H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 3.74 (br s, 2H), 1.81 (s, 3H).

Стадия В: 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиразин-2-илокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина: К раствору 4-метил-1-фенил-3-(пиразин-2-илокси)-1Н-пиразол-5-амина (50,0 мг, 0,187 ммоль) в сухом ДМФ (1,0 мл) добавили КДИ (36,4 мг, 0,224 ммоль) и ДИЭА (49,0 мкл, 0,281 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавили дополнительное количество КДИ (31 мг) и перемешивали смесь в течение 24 часов. К смеси добавили (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин (Получение L1, 98,1 мг, 0,412 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разбавили охлажденной H2O (4 мл), а полученную молочно-белую суспензию обработали 2 М HCl до pH=7 (исходный pH=11). Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные EtOAc фракции промыли насыщенным раствором NaCl (3Х). EtOAc раствор высушили над MgSO4, отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали. Остаточное бесцветное стекловидное вещество очистили на SiO2 колонке с пошаговым градиентным элюированием (EtOAc, 5% МеОН/EtOAc, 10% (9:1 CH3OH/NH4OH)/EtOAc). Полученное белое пенистое вещество перекристаллизовали из 50% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде белых сфер, которые разрушили и высушили в вакууме (44 мг, 44%). МС (apci) m/z=532,2 (М+Н).Stage B: 1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyrazin- 2-yloxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea: To a solution of 4-methyl-1-phenyl-3- (pyrazin-2-yloxy) -1H-pyrazol-5-amine (50.0 mg, 0.187 mmol ) in dry DMF (1.0 ml) was added CDI (36.4 mg, 0.224 mmol) and DIEA (49.0 μl, 0.281 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. An additional amount of CDI (31 mg) was added and the mixture was stirred for 24 hours. (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation of L1, 98.1 mg, 0.412 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was diluted with chilled H 2 O (4 ml), and the resulting milky white suspension was treated with 2 M HCl to pH = 7 (initial pH = 11). The mixture was extracted with EtOAc (3X), and the combined EtOAc fractions were washed with saturated NaCl (3X). The EtOAc solution was dried over MgSO 4 , filtered through Packed Celite® and concentrated. The residual colorless glassy substance was purified on a SiO 2 column with stepwise gradient elution (EtOAc, 5% MeOH / EtOAc, 10% (9: 1 CH 3 OH / NH 4 OH) / EtOAc). The resulting white foam was recrystallized from 50% EtOAc in hexanes to give the title compound as white spheres that were destroyed and dried in vacuo (44 mg, 44%). MS (apci) m / z = 532.2 (M + H).

Пример 604Example 604

Figure 00000558
Figure 00000558

1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина Раствор трифосгена (23,1 мг, 0,074 ммоль) в сухом CH3CN (1 мл) охладили до 0°C и за 45 минут добавили раствор (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидик-3-амина дигидрохлорида (Получение М, 76,4 мг, 0,220 ммоль) и ДИЭА (115 мкл, 0,660 ммоль) в сухом CH3CN (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, и за это время температура достигла 15°C. Одной порцией добавили 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (56,1 мг, 0,200 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 7 часов, затем перемешивали при 40°C в течение 17 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили охлажденной H2O (4 мл). Холодную смесь (pH=5) обработали 2 М NaOH до pH=10. Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные экстракты промыли H2O и насыщенным раствором NaCl (2Х). EtOAc раствор высушили над MgSO4 и элюировали через короткую SiO2 колонку, элюируя EtOAc, 10% МеОН/EtOAc, затем 10% (9:1/CH3OH-NH4OH)/EtOAc. Объединенные растворы, содержащие продукт, концентрировали. Остаток обработали Et2O и встряхивали до образования белой суспензии. Растворитель декантировали, а оставшееся твердое вещество промыли Et2O (2Х) и высушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (34 мг, 29%). МС (apci)m/z=581,2 (М+Н).1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-6 -oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea A solution of triphosgene (23.1 mg, 0.074 mmol) in dry CH 3 CN (1 ml) was cooled to 0 ° C and a solution of (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidic-3-amine dihydrochloride was added over 45 minutes (Preparation M, 76.4 mg, 0.220 mmol ) and DIEA (115 μl, 0.660 mmol) in dry CH 3 CN (0.5 ml). The mixture was stirred for 1 hour, during which time the temperature reached 15 ° C. 5- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (56.1 mg, 0.200 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours, then stirred at 40 ° C for 17 hours. The mixture was cooled to room temperature and diluted with chilled H 2 O (4 ml). The cold mixture (pH = 5) was treated with 2 M NaOH to pH = 10. The mixture was extracted with EtOAc (3X), and the combined extracts were washed with H 2 O and saturated NaCl (2X). The EtOAc solution was dried over MgSO 4 and eluted through a short SiO 2 column, eluting with EtOAc, 10% MeOH / EtOAc, then 10% (9: 1 / CH 3 OH-NH 4 OH) / EtOAc. The combined solutions containing the product were concentrated. The residue was treated with Et 2 O and shaken until a white suspension formed. The solvent was decanted and the remaining solid was washed with Et 2 O (2X) and dried in vacuo to afford the title compound as a white solid (34 mg, 29%). MS (apci) m / z = 581.2 (M + H).

Пример 605Example 605

Figure 00000559
Figure 00000559

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea

Стадия А: Получение 5-фтор-3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразола. Смесь NEt3 (0,657 мл, 4,72 ммоль) и фенилгидразина (0,561 г, 5,19 ммоль) в EtOH (2 мл) по каплям добавили к раствору 1,3,3,3-тетрафтор-1-метокси-2-(трифторметил)проп-1-ена (1,00 г, 4,72 ммоль) в EtOH (3 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 0-10% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения (372 мг, 1,43 ммоль, выход 30,3%). МС (apci)m/z=261,1 (М+Н).Step A: Preparation of 5-fluoro-3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole. A mixture of NEt 3 (0.657 ml, 4.72 mmol) and phenylhydrazine (0.561 g, 5.19 mmol) in EtOH (2 ml) was added dropwise to a solution of 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2- (trifluoromethyl) prop-1-ene (1.00 g, 4.72 mmol) in EtOH (3 ml). After complete addition, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated and purified by silica gel column chromatography, eluting with 0-10% EtOAc in hexanes, to obtain the title compound (372 mg, 1.43 mmol, 30.3% yield) ) MS (apci) m / z = 261.1 (M + H).

Стадия В: Получение 3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина 5-фтор-3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол (400 мг, 1,54 ммоль), гидразин (148 мг, 4,61 ммоль) и NEt3 (643 мкл, 4,61 ммоль) смешали в ДМЭ (3 мл) в закрытой емкости и нагревали на песочной бане, нагретой до 90°C, в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили и добавили никель Ренея (132 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, отфильтровали через Celite®, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (322 мг, 1,25 ммоль, выход 81,4%). МС (apci) m/z=258,1 (М+Н).Step B: Preparation of 3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-amine 5-fluoro-3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole (400 mg, 1.54 mmol), hydrazine (148 mg, 4.61 mmol) and NEt 3 (643 μl, 4.61 mmol) were mixed in DME (3 ml) in a closed container and heated in a sand bath heated to 90 ° C, within 3 hours. The reaction was cooled and Raney Nickel (132 mg, 1.54 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, filtered through Celite®, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile in water, to obtain the title compound (322 mg, 1.25 mmol, yield 81.4%). MS (apci) m / z = 258.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины. 3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амин (77 мг, 0,2994 ммоль), КДИ (50,97 мг, 0,3143 ммоль) и ДИЭА (521,4 мкл, 2,994 ммоль) смешали в 0,8 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем 0,6 мл полученного раствора добавили к (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлориду (60 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов, загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-80% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,074 ммоль, выход 52%). МС (apci) m/z=540,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea. 3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-amine (77 mg, 0.2994 mmol), CDI (50.97 mg, 0.3143 mmol) and DIEA (521.4 μl , 2.994 mmol) were mixed in 0.8 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. Then 0.6 ml of the resulting solution was added to (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (60 mg, 0.18 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-80% acetonitrile in water to obtain the title compound (40 mg, 0.074 mmol, 52% yield). MS (apci) m / z = 540.2 (M + H).

Пример 606Example 606

Figure 00000560
Figure 00000560

1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea

Получили по такому же способу, как описан в Примере 605, Стадия С, используя (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид вместо (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,021 ммоль, выход 30%). МС (apci) m/z=540,2 (М+Н).Received by the same method as described in Example 605, Step C, using (3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride instead of (3S, 4R ) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (11 mg, 0.021 mmol, 30% yield). MS (apci) m / z = 540.2 (M + H).

Пример 607Example 607

Figure 00000561
Figure 00000561

Получили по такому же способу, как описан в Примере 605, Стадия С, используя (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид вместо (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, 0,042 ммоль, выход 60%). МС (apci) m/z=522,2 (М+Н).Received by the same method as described in Example 605, Step C, using (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride instead of (3S, 4R) - 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (22 mg, 0.042 mmol, 60% yield). MS (apci) m / z = 522.2 (M + H).

Пример 608Example 608

Figure 00000562
Figure 00000562

Стадия А: Получение 2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3-оксопропаннитрила. Пропионитрил (0,893 г, 16,2 ммоль) по каплям добавили к 1 М раствору LHMDS (13,0 мл, 13,0 ммоль) в ТГФ при -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут и по каплям добавили раствор этил 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,00 г, 6,49 ммоль) в ТГФ (20 мл, нагретый для растворения исходного материала). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, вылили в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). рН довели до 6,5, используя 2 н. HCl, и экстрагировали смесь EtOAc (100 мл). Затем рН довели до 6, используя 2 н. HCl, и экстрагировали смесь EtOAc (2×100 мл).Объединенные экстракты из экстракций с рН 6,5 и рН 6,0 высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (1,02 г, 6,25 ммоль, выход 96,4%). МС (apci) m/z=164,2 (М+Н).Step A: Preparation of 2-methyl-3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -3-oxopropanenitrile Propionitrile (0.893 g, 16.2 mmol) was added dropwise to a 1 M solution of LHMDS (13.0 ml, 13.0 mmol) in THF at -78 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes and a solution of ethyl 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (1.00 g, 6.49 mmol) in THF (20 ml, heated to dissolve the starting material) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred overnight, poured into ice water (50 ml) and extracted with EtOAc (100 ml). The pH was adjusted to 6.5 using 2N. HCl and the mixture was extracted with EtOAc (100 ml). Then the pH was adjusted to 6 using 2 N. HCl and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined extracts from the extracts with pH 6.5 and pH 6.0 were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to obtain the title compound (1.02 g, 6, 25 mmol, yield 96.4%). MS (apci) m / z = 164.2 (M + H).

Стадия В: Получение 4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина гидрохлорида. В сосуд для работы под давлением загрузили 2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3-оксопропаннитрил (1,00 г, 6,13 ммоль), абсолютный EtOH (12,3 мл, 6,13 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорид (0,975 г, 6,74 ммоль). Реакционную смесь закрыли, нагревали при 80°С в течение ночи и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (1,70 г, 5,87 ммоль, выход 95,7%). МС (apci) m/z=254,1 (М+Н).Step B: Preparation of 4-methyl-3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine hydrochloride. In a pressure vessel, 2-methyl-3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -3-oxopropanenitrile (1.00 g, 6.13 mmol), absolute EtOH (12.3 ml, 6.13 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (0.975 g, 6.74 mmol). The reaction mixture was closed, heated at 80 ° C. overnight and concentrated to obtain the title compound (1.70 g, 5.87 mmol, 95.7% yield). MS (apci) m / z = 254.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины. 4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (20 мг, 0,07896 ммоль) растворили в 2 мл EtOAc и добавили NaOH (789,6 мкл, 0,7896 ммоль), затем фенилхлорформиат (29,72 мкл, 0,2369 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавили 10 мл EtOAc, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO4), концентрировали и растворили в CH2Cl2 (1 мл). Добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (20 мг, 0,061 ммоль) и ДИЭА (88 мкл, 0,51 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (2,4 мг, 0,0045 ммоль, выход 8,9%). МС (apci) m/z=536,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl -1H-imidazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea. 4-methyl-3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (20 mg, 0.07896 mmol) was dissolved in 2 ml EtOAc and NaOH (789 was added 6 μl, 0.7896 mmol), then phenylchloroformate (29.72 μl, 0.2369 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, 10 ml of EtOAc was added, and the organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4 ), concentrated and dissolved in CH 2 Cl 2 (1 ml). (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (20 mg, 0.061 mmol) and DIEA (88 μl, 0.51 mmol) were added and stirred the reaction mixture at room temperature overnight was concentrated and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile in water to obtain the title compound (2.4 mg, 0.0045 mmol, 8.9% yield) . MS (apci) m / z = 536.2 (M + H).

Пример 609Example 609

Figure 00000563
Figure 00000563

КДИ (360 мг, 2,22 ммоль), 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он (350 мг, 1,85 ммоль) и ДИЭА (805 мкл, 4,62 ммоль) смешали в 3 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество КДИ (360 мг, 2,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. 0,2 мл полученного раствора добавили к раствору (транс)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (67,5 мг, 0,195 ммоль) и ДИЭА (80,9 мкл, 0,465 ммоль) в ДМФ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (39 мг, 0,0799 ммоль, выход 86,0%). МС (apci) m/z=488,1 (М+Н).CDI (360 mg, 2.22 mmol), 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3 (2H) -one (350 mg, 1.85 mmol) and DIEA (805 μl, 4, 62 mmol) was mixed in 3 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. Additional CDI (360 mg, 2.22 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. 0.2 ml of the resulting solution was added to the solution of (trans) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (67.5 mg, 0.195 mmol) and DIEA ( 80.9 μl, 0.465 mmol) in DMF (2 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile in water to obtain the title compound (39 mg, 0.0799 mmol, 86.0% yield). MS (apci) m / z = 488.1 (M + H).

Следующие соединения были получены по способу Примера 609, с заменой (3S,4R)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида на соответствующее пирролидиновое промежуточное соединение.The following compounds were prepared by the method of Example 609, with the replacement of (3S, 4R) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with the corresponding pyrrolidine intermediate.

Figure 00000564
Figure 00000564

Figure 00000565
Figure 00000565

Пример 615Example 615

Figure 00000566
Figure 00000566

Стадия А: Получение 5-амино-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрила. К раствору фенилгидразина (0,783 г, 7,24 ммоль) в этаноле (5 мл) в пробирке для работы под давлением добавили 2-(диметоксиметилен)малононитрил (1,0 г, 7,24 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 18 часов. Растворитель выпарили, а неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 5-35% ацетона в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения (708 мг, выход 45,6%). МС (apci) m/z=215,1 (М+Н).Step A: Preparation of 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile To a solution of phenylhydrazine (0.783 g, 7.24 mmol) in ethanol (5 ml) in a pressure test tube was added 2- (dimethoxymethylene) malononitrile (1.0 g, 7.24 mmol). The mixture was heated to 100 ° C. for 18 hours. The solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 5-35% acetone in hexanes, to obtain the title compound (708 mg, 45.6% yield). MS (apci) m / z = 215.1 (M + H).

Стадия В: Получение 1-(4-циано-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины. 5-амино-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитил (160 мг, 0,747 ммоль), КДИ (133 мг, 0,822 ммоль) и ДИЭА (650 мкл, 3,73 ммоль) смешали в 5 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (295 мг, 0,896 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, для получения указанного в заголовке соединения (328 мг, 0,661 ммоль, выход 88,4%). МС (apci) m/z=497,2 (М+Н).Step B: Preparation of 1- (4-cyano-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea. 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonityl (160 mg, 0.747 mmol), CDI (133 mg, 0.822 mmol) and DIEA (650 μl, 3.73 mmol) were mixed in 5 ml DMF and stirred at room temperature for 3 days. (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (295 mg, 0.896 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile in water to obtain the title compound (328 mg, 0.661 mmol, 88.4% yield). MS (apci) m / z = 497.2 (M + H).

Пример 616Example 616

Figure 00000567
Figure 00000567

Получили так, как описано в Примере 615, Стадия В, заменяя 5-амино-3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрилом 5-амино-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрил. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (890 мг, 1,80 ммоль, выход 76,4%). МС (apci) m/z=495,2 (М+Н).Received as described in Example 615, Step B, replacing 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4- carbonitrile. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (890 mg, 1.80 mmol, 76.4% yield). MS (apci) m / z = 495.2 (M + H).

Пример 617Example 617

Figure 00000568
Figure 00000568

Получили так, как описано в Примере 615, Стадия В, заменяя 5-амино-1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонитрилом 5-амино-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрил. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, для получения указанного в заголовке соединения (0,81 г, 1,52 ммоль, выход 76,4%). МС (apci) m/z=535,2 (М+Н).Received as described in Example 615, Step B, replacing 5-amino-1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-carbonitrile. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (0.81 g, 1.52 mmol, 76.4% yield). MS (apci) m / z = 535.2 (M + H).

Пример 618Example 618

Figure 00000569
Figure 00000569

1-(4-циано-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин3-ил)мочевину (30 мг, 0,06042 ммоль, полученную так, как описано в Примере 615) растворили в HCl (61,20 мг, 0,6042 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь вылили в 2 н. раствор NaOH (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO4), концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в H2O. Выделили пик 1 для получения указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,02280 ммоль, выход 37,73%). МС (apci) m/z=483,2 (М+Н).1- (4-cyano-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin3-yl) urea (30 mg, 0.06042 mmol, prepared as described in Example 615) was dissolved in HCl (61.20 mg, 0.6042 mmol) and stirred at room temperature for two days. The reaction mixture was poured into 2 N. NaOH solution (5 ml) and extracted with EtOAc (2 × 25 ml). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H 2 O as eluent. Peak 1 was isolated to obtain the title compound (11 mg, 0.02280 mmol, yield 37.73%). MS (apci) m / z = 483.2 (M + H).

Пример 619Example 619

Figure 00000570
Figure 00000570

Получили так, как описано в Примере 618, выделив пик 2 вместо пика 1, для получения указанного в заголовке соединения (1,9 мг, 0,0037 ммоль, выход 6,1%). МС (apci) m/z=515,2 (М+Н).Received as described in Example 618, highlighting peak 2 instead of peak 1 to obtain the title compound (1.9 mg, 0.0037 mmol, 6.1% yield). MS (apci) m / z = 515.2 (M + H).

Следующие соединения были получены по способу Примера 618, заменяя 5-амино-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрил на соответствующий карбонитрил, а для Примеров 623-626 заменяя также (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид на соответствующее пирролидиновое промежуточное соединение.The following compounds were obtained by the method of Example 618, replacing 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile with the corresponding carbonitrile, and for Examples 623-626 also replacing (3S, 4R) -4- ( 3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride to the corresponding pyrrolidine intermediate.

Figure 00000571
Figure 00000571

Figure 00000572
Figure 00000572

Пример 627Example 627

Figure 00000573
Figure 00000573

Стадия А: Активация 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида. 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (500 мг, 2,47 ммоль) растворили в 2 мл CHCl3 и добавили пиридин (600 мкл, 7,42 ммоль), затем фенилхлорформиат (682 мкл, 5,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и погасили 2 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь экстрагировали несколькими порциями CH2Cl2 в фазоразделительном стеклянном фильтре, а объединенные органические экстракты концентрировали. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 5-40% ацетона в гексанах, для получения бис-фенилкарбаматного аддукта (191 мг, 0,432 ммоль, выход 17,5%). МС (apci) m/z=443,1 (М+Н).Stage A: Activation of 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (500 mg, 2.47 mmol) was dissolved in 2 ml of CHCl 3 and pyridine (600 μl, 7.42 mmol) was added, followed by phenylchloroformate (682 μl, 5 44 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and quenched with 2 ml of 2 N. NaOH. The reaction mixture was extracted with several portions of CH 2 Cl 2 in a phase separation glass filter, and the combined organic extracts were concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography, eluting with 5-40% acetone in hexanes, to give a bis-phenyl carbamate adduct (191 mg, 0.432 mmol, 17.5% yield). MS (apci) m / z = 443.1 (M + H).

Стадия В: Получение 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида. (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (33 мг, 0,099 ммоль), продукт стадии А (20 мг, 0,045 ммоль) и ДИЭА (39 мкл, 0,23 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,035 ммоль, выход 78%). МС (apci) m/z=485,2 (М+Н).Step B: Preparation of 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide. (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (33 mg, 0.099 mmol), the product of stage A (20 mg, 0.045 mmol) and DIEA ( 39 μl, 0.23 mmol) was mixed in 0.2 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. The mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in H2O as eluent to obtain the title compound (17 mg, 0.035 mmol, 78% yield). MS (apci) m / z = 485.2 (M + H).

Пример 628Example 628

Figure 00000574
Figure 00000574

5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

Стадия А: Получение 2-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтилиден)малононитрила. Раствор малононитрила (4 г, 61 ммоль) в метаноле наполнили метоксидом натрия (14 мг, 67 ммоль), затем метил 2,2-дифторацетатом (8,0 г, 73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 4 часов и концентрировали in vacuo для получения указанного в заголовке соединения (8,7 г, 60 ммоль, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,13 (t, J=54 Гц, 1Н).Step A: Preparation of 2- (2,2-difluoro-1-hydroxyethylidene) malononitrile A solution of malononitrile (4 g, 61 mmol) in methanol was filled with sodium methoxide (14 mg, 67 mmol), then methyl 2,2-difluoroacetate (8.0 g, 73 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C for 4 hours and concentrated in vacuo to obtain the title compound (8.7 g, 60 mmol, 100% yield). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.13 (t, J = 54 Hz, 1H).

Стадия В: Получение 2-(1-хлор-2,2-дифторэтилиден)малононитрила. К суспензии 2-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтилиден)малононитрила (1,9 г, 13 ммоль) в CH2Cl2 добавили PCl5 (2,7 г, 13 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2, промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (2,3 г, 14 ммоль, выход 107%).Step B: Preparation of 2- (1-chloro-2,2-difluoroethylidene) malononitrile To a suspension of 2- (2,2-difluoro-1-hydroxyethylidene) malononitrile (1.9 g, 13 mmol) in CH 2 Cl 2 was added PCl 5 (2.7 g, 13 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature in within 16 hours. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 , washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated to obtain the title compound (2.3 g, 14 mmol, 107% yield).

Стадия С: Получение 5-амино-3-(дифторметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрила. К раствору 2-(1-хлор-2,2-дифторэтилиден)малононитрила в этаноле добавили фенилгидразина гидрохлорид (2,3 г, 16 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разделили материал между EtOAc и водой. Слои разделили, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5% EtOAc/CH2Cl2, для получения указанного в заголовке соединения (0,25 г, 1,1 ммоль, выход 7,5%). МС (apci) m/z=233,1 (М-Н).Step C: Preparation of 5-amino-3- (difluoromethyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile. Phenylhydrazine hydrochloride (2.3 g, 16 mmol) was added to a solution of 2- (1-chloro-2,2-difluoroethylidene) malononitrile in ethanol, and the reaction mixture was heated to 70 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the material was partitioned between EtOAc and water. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 5% EtOAc / CH 2 Cl 2 as eluent to obtain the title compound (0.25 g, 1.1 mmol, 7.5% yield). MS (apci) m / z = 233.1 (M-H).

Стадия D: Получение 3-(дифторметил)-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида. 5-амино-3-(дифторметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрил получили так, как описано для 5-амино-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрила в Примере 618. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в H2O, затем препаративной ВЭЖХ Гильсона с использованием колонки Chiral Technologies OD-H и гексанов/EtOH, 9:1, в качестве элюента, для получения указанного в заголовке соединения (1,7 мг, 0,0032 ммоль, выход за две стадии 0,30%). МС (apci) m/z=533,2 (М-Н).Step D: Preparation of 3- (difluoromethyl) -5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1- phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. 5-amino-3- (difluoromethyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile was prepared as described for 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile in Example 618. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as an eluent, then a Gilson preparative HPLC using a Chiral Technologies OD-H column and hexanes / EtOH, 9: 1, as an eluent, to obtain the indicated in the title compound (1.7 mg, 0.0032 mmol, two-step yield 0.30%). MS (apci) m / z = 533.2 (M-H).

Пример 629Example 629

Figure 00000575
Figure 00000575

1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)гуанидина гидрохлорид1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) guanidine hydrochloride

1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)тиомочевину (40 мг, 0,07267 ммоль, полученную по способу, описанному в Примере 630) и AgOTf (46,68 мг, 0,1817 ммоль) смешали в 5 мл CH2Cl2 и охладили на бане из ледяного МеОН. Через раствор пропускали газообразный аммиак в течение 1 минуты и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Добавили HCl (5 н. в IPA, 60,7 мкл, 0,303 ммоль) и МеОН (2 мл) и отфильтровали реакционную смесь через Celite®. Твердые вещества промыли несколькими порциями МеОН, а объединенный фильтрат концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в 0,1 н. водном растворе HCl, для получения указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,01814 ммоль, выход 24,97%»). МС (apci) m/z=535,1 (М+Н).1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) thiourea (40 mg, 0.07267 mmol obtained by the method described in Example 630) and AgOTf (46.68 mg, 0.1817 mmol) were mixed in 5 ml of CH 2 Cl 2 and cooled in a bath from ice Meon. Ammonia gas was passed through the solution for 1 minute and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. HCl (5 N in IPA, 60.7 μl, 0.303 mmol) and MeOH (2 ml) were added and the reaction mixture was filtered through Celite®. The solids were washed with several portions of MeOH, and the combined filtrate was concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile in 0.1 N as eluent. aqueous HCl to give the title compound (11 mg, 0.01814 mmol, 24.97% yield "). MS (apci) m / z = 535.1 (M + H).

Пример 630Example 630

Figure 00000576
Figure 00000576

1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)тиомочевина1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) thiourea

4-Бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (250 мг, 0,992 ммоль), ДИЭА (864 мкл, 4,96 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (177 мг, 0,992 ммоль) смешали в 1 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, а затем при 70°C в течение ночи. Добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (326 мг, 0,992 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80%) ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (364 мг, 0,661 ммоль, выход 66,7%). МС (apci) m/z=550,1 (М+Н).4-Bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (250 mg, 0.992 mmol), DIEA (864 μl, 4.96 mmol) and di (1H-imidazol-1-yl) methanethione ( 177 mg, 0.992 mmol) was mixed in 1 ml of DMF and stirred at room temperature for 3 days, and then at 70 ° C overnight. (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (326 mg, 0.992 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was loaded onto a Samplet cartridge and purified by reverse phase column chromatography using 5-80%) acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (364 mg, 0.661 mmol, 66.7% yield). MS (apci) m / z = 550.1 (M + H).

Пример 631Example 631

Figure 00000577
Figure 00000577

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)тиомочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo -1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) thiourea

Получили так, как описано для Примера 630, заменяя 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-оном 4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 0,00778 ммоль, выход 12,5%). МС (apci) m/z=579,2 (М+Н).Received as described for Example 630, replacing 5- (5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one 4-bromo-3- methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-amine. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (4.5 mg, 0.00778 mmol, 12.5% yield). MS (apci) m / z = 579.2 (M + H).

Пример 632Example 632

Figure 00000578
Figure 00000578

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-тиомочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 'N-3,4'-bipirazol-5-yl) thiourea

Получили так, как описано для Примера 630, заменяя 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амином 4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (71 мг, 0,129 ммоль, выход 75,8%). МС (apci) m/z=552,2 (М+Н).Received as described for Example 630, replacing 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazole-5-amine 4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-amine. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (71 mg, 0.129 mmol, 75.8% yield). MS (apci) m / z = 552.2 (M + H).

Пример 633Example 633

Figure 00000579
Figure 00000579

1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)тиомочевина1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H -3,4'-bipirazol-5-yl) thiourea

Получили так, как описано для Примера 630, заменяя 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амином 4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин, и (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлоридом (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-80% ацетонитрила в H2O, для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,0937 ммоль, выход 69,0%). МС (apci) m/z=534,2 (М+Н).Received as described for Example 630, replacing 1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazole-5-amine 4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-amine, and (3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile in H 2 O as eluent to obtain the title compound (50 mg, 0.0937 mmol, 69.0% yield). MS (apci) m / z = 534.2 (M + H).

Соединения были получены по способу Примера 52, с использованием соответствующих исходных материалов в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, ДМФ, ДМА или CH3CN.Compounds were prepared according to the method of Example 52, using the appropriate starting materials in a suitable solvent, such as CH 2 Cl 2 , DMF, DMA or CH 3 CN.

Figure 00000580
Figure 00000580

Следующие соединения были получены по способу Примера 1, с использованием соответствующих исходных материалов в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, ДМФ, ДМА или CH3CN.The following compounds were prepared according to the method of Example 1, using the appropriate starting materials in a suitable solvent, such as CH 2 Cl 2 , DMF, DMA or CH 3 CN.

Figure 00000581
Figure 00000581

Figure 00000582
Figure 00000582

Пример 648Example 648

Figure 00000583
Figure 00000583

Стадия А: Получение этил 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата: Смесь этил 3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (0,600 г, 3,89 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,498 г, 4,09 ммоль), Cu(ОАс)2 (0,530 г, 2,92 ммоль), пиридина (0,630 мл, 7,78 ммоль) в сухом ДМФ (39 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разделили между EtOAc и водой, а органический слой удалили. Водный слой экстрагировали EtOAc (2Х), а объединенные органические слои промыли водой и насыщенным раствором NaCl. EtOAc раствор высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны/EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения (0,428 г, 48%). МС (apci) m/z=231,1 (М+Н).Stage A: Obtaining ethyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate: A mixture of ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.600 g, 3.89 mmol), phenylboronic acid (0.498 g, 4.09 mmol), Cu (OAc) 2 (0.530 g, 2.92 mmol), pyridine (0.630 ml, 7.78 mmol) in dry DMF (39 ml) was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water, and the organic layer was removed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2X), and the combined organic layers were washed with water and saturated NaCl. The EtOAc solution was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (4: 1 hexanes / EtOAc) to obtain the title compound (0.428 g, 48%). MS (apci) m / z = 231.1 (M + H).

Стадия В: Получение 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты: К раствору этил 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (0,428 г, 1,86 ммоль) в 1:1 МеОН/ТГФ (8,0 мл) добавили 1 М LiOH (3,72 мл, 3,72 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители удалили в вакууме, остаток разбавили водой и экстрагировали Et2O (2Х). Водный слой обработали 1 М HCl до рН 4-5и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические фракции промыли водой и насыщенным раствором NaCl. EtOAc раствор высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта (0,280 г, 75%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=203,1 (М+Н).Step B: Preparation of 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid: To a solution of ethyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.428 g, 1.86 mmol) in 1 : 1 MeOH / THF (8.0 ml) was added 1 M LiOH (3.72 ml, 3.72 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvents were removed in vacuo, the residue was diluted with water and extracted with Et 2 O (2X). The aqueous layer was treated with 1 M HCl to pH 4-5 and extracted with EtOAc (3X). The combined organic fractions were washed with water and saturated NaCl. The EtOAc solution was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a crude product (0.280 g, 75%), which was used in the next step without further purification. MS (apci) m / z = 203.1 (M + H).

Стадия С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевины: К раствору 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,25 ммоль) и Et3N (0,039 мл, 0,30 ммоль) в толуоле (2 мл) добавили дифенилфосфоразидат (0,064 мл, 0,30 ммоль). Раствор нагревали с дефлегматором в течение 1 часа и охладили до комнатной температуры. Смесь разбавили ТГФ (1 мл) и добавили (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (98 мг, 0,30 ммоль), затем Et3N (0,108 мл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделили между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой удалили, а водный слой экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) для получения указанного в заголовке соединения (66 мг, 59%). МС (apci) m/z=456,2 (М+Н).Step C: Preparation of 1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl) urea: To a solution of 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (50 mg, 0.25 mmol) and Et 3 N (0.039 ml, 0.30 mmol) in toluene (2 ml) was added diphenylphosphorazidate (0.064 ml, 0.30 mmol). The solution was heated with reflux condenser for 1 hour and cooled to room temperature. The mixture was diluted with THF (1 ml) and (3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (98 mg, 0.30 mmol) was added, then Et 3 N (0.108 ml, 0.90 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was partitioned between EtOAc and saturated aqueous NaHCO 3 . The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2X). The combined organic layers were washed with saturated NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (5% MeOH in DCM) to give the title compound (66 mg, 59%). MS (apci) m / z = 456.2 (M + H).

Пример 649Example 649

Figure 00000584
Figure 00000584

1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевина1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol- 4-yl) urea

Получили по способу, описанному для Примера 648, Стадия C, используя 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой. МС (apci) m/z=510,2 (М+Н).Received by the method described for Example 648, Step C, using 1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid instead of 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic. MS (apci) m / z = 510.2 (M + H).

Claims (834)

1. Соединение Формулы I:1. The compound of Formula I:
Figure 00000585
Figure 00000585
 или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где:or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts or solvates, where: фрагмент Y-B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;the Y-B fragment and the NH-C (= X) -NH fragment are in a trans configuration; Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила;R a , R b , R c and R d are independently selected from H and (1-3C) alkyl; X представляет собой О, S или NH;X represents O, S or NH; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-3С алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-3С алкокси)(1-6С)алкил, гетAr5(СН2)0-1 или Ar5(CH2)0-1;R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro ( 1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, hydroxy (1- 6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-6C) alkyl, (1-3C alkylamino) (1-3C) alkyl, (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkyl, amino (1-6C ) alkyl, hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, di (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) trifluoro (1-6C) alkyl, hydroxytrifluorine (1-6C ) alkyl, (1-4C alkoxycarbonyl) (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-3C alkoxy) (1-6C) alk sludge, hetAr 5 (CH 2 ) 0-1 or Ar 5 (CH 2 ) 0-1 ; R2 представляет собой Н, F или ОН;R 2 represents H, F or OH; Y представляет собой связь;Y is a bond; В представляет собой Ar1 или гетAr1;B represents Ar 1 or getAr 1 ; Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, (1-6С)алкила и CN;Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, (1-6C) alkyl and CN; гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила или галогена;hetAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl or halogen; кольцо С представляет собой формулу С-1, С-2 или С-3ring C represents the formula C-1, C-2 or C-3
Figure 00000586
Figure 00000586
 R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетAr2;R 3 represents H, (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, Ar 2 , getCus 1 , (3-7C) cycloalkyl or getAr 2 ; Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;Ar 2 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and (1-6C) alkyl; гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;getCus 1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O; гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen; R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, где амино в указанных группах означает -NRR', где R и R' независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный ОН], гетAr4, Ar4, гетСус2(О)СН2-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=О)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)амино-карбокси, гетСус2С(=О)О-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, где амино в указанной группе означает -NRR', где R и R' независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила, гетСус3, галоген, CN, N-(1-3C алкил)пиридинонил, N-(1-3С трифторалкил)пиридинонил, (1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси, изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси или N-(1-3C алкил)оксадиазолонил;R 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1 -6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, amino (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, where the amino in these groups means -NRR ', where R and R' are independently selected from H and ( 1-3C) alkyl, getSus 2 (1-6C) alkoxy, 3 etAr (1-6C) alkoxy, Ar 3, (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl [optionally substituted OH], hetAr 4 , Ar 4 , hetCus 2 (O) CH 2 -, (1-4C alkoxycarbonyl) (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, hetCus 2 C (= O) ( 1-6C) alkoxy, hydroxy (1-3C alkoxy) (1-6C) alkoxy, hydroxytrifluoro (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylsulfonamido (1-6C) alkoxy, (1-3C) alkylamido (1- 6C) alkoxy, di (1-3C alkyl) amino, carboxy, getSus 2 C (= O) O-, gidroksidiftor (1-6C) alkyl, (1-4C alkylcarboxy) (1-6C) alkyl, (1-6C ) alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy) amine arbonyl, where the amino in the indicated group means —NRR ′, where R and R ′ are independently selected from H and (1-3C) alkyl, getCus 3 , halogen, CN, N- (1-3C alkyl) pyridinonyl, N- (1 -3C trifluoroalkyl) pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy) (1-6C) alkoxy, isoindolin-1,3-dionyl (1-6C) alkoxy or N- (1-3C alkyl) oxadiazolonyl; гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl, (1-4C alkylcarboxy) (1-6C) alkyl and (1-6C) acyl; гетСус3 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацила-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;getCus 3 is a 4-7 membered heterocycle having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) ( 1-6C) alkyl, (1-6C) acyl-, (1-6C) alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and (1-4C alkoxy) carbonyl; гетAr3 представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;hetAr 3 is a 5-membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring atoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl; Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;Ar 3 is phenyl optionally substituted with (1-4C) alkoxy; гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=О)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), (1-3С)трифторалкила и метоксибензила; или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота;hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl) CH 2 - (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy ) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl, NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy), ( 1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl; or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms; Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6С алкил)ОС(=О)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=О)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;Ar 4 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1-6C) alkoxy, (1-6C alkyl) OS ( = O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl ) OS (= O) -; R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, фенил, (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил или трифтор(1-3С алкил)амидо; илиR 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, (1 -6C) alkylthio, phenyl, (3-4C) cycloalkyl, amino, aminocarbonyl or trifluoro (1-3C alkyl) amido; or R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, илиR 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=О)О-, (1-6)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=О) или SO2;R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from (1-6C alkyl) C (= O) O-, (1-6) acyl, (1-6C) alkyl and oxo, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 ; гетAr5 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3;hetAr 5 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, said ring being optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy and CF 3 ; Ar5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и CF3O-;Ar 5 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, and CF 3 O-; R3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил или фенил;R 3a represents hydrogen, halogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl or phenyl; R3b представляет собой водород или фенил;R 3b represents hydrogen or phenyl; R4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил или фенил; иR 4a represents hydrogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl or phenyl; and R5a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил или фенил.R 5a represents hydrogen, halogen, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl or phenyl. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:2. The compound according to claim 1, characterized in that: В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;B and the NH — C (= X) —NH fragment are in a trans configuration; Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила;R a , R b , R c and R d are independently selected from H and (1-3C) alkyl; X представляет собой О или S;X represents O or S; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил или (1-3С алкиламино)(1-3С)алкил;R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (trifluoromethoxy) (1-6C) alkyl, (1-3C sulfanyl) (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro ( 1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, aminocarbonyl (1-6C) alkyl, hydroxy (1- 6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-6C) alkyl or (1-3C alkylamino) (1-3C) alkyl; R2 представляет собой Н, F или ОН;R 2 represents H, F or OH; В представляет собой Ar1 или гетAr1;B represents Ar 1 or getAr 1 ; Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси и (1-6С)алкила;Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy and (1-6C) alkyl; гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;hetAr 1 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen; кольцо С представляет собойring C is
Figure 00000587
;
Figure 00000587
; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетAr2;R 3 represents H, (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, Ar 2 , getCus 1 , (3-7C) cycloalkyl or getAr 2 ; Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;Ar 2 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and (1-6C) alkyl; гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;getCus 1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O; гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl; R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4;R 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1 -6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, amino (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, hetCus 2 (1-6C) alkoxy, hetAr 3 (1 -6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, ( 1-3C alkylsulfonyl) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила;getCus 2 is a 4-6 membered heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl; гетAr3 представляет собой 5-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;hetAr 3 is a 5-membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring atoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with (1-6C) alkyl; Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;Ar 3 is phenyl optionally substituted with (1-4C) alkoxy; гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота;hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or 9-10 a membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms; Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6С алкил)ОС(=О)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=О)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=О)-;Ar 4 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1-6C) alkoxy, (1-6C alkyl) OS ( = O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl ) OS (= O) -; R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=О)-, (1-6С)алкилтио или фенил; илиR 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, (1 -6C) alkylthio or phenyl; or R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, илиR 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=О)О- или (1-6)ацилом и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=О) или SO2.R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, said ring nitrogen atom being optionally substituted with (1-6C alkyl) C (= O) O- or (1-6) acyl and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 . 3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой О.3. The compound according to p. 1 or 2, characterized in that X represents O. 4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой S.4. The compound according to p. 1 or 2, characterized in that X represents S. 5. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R1 выбран из (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила и трифтор(1-6С)алкила.5. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that R 1 is selected from (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl and trifluoro (1-6C) alkyl. 6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил.6. The compound of claim 5, wherein R 1 is (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl. 7. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что В представляет собой Ar1.7. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that B is Ar 1 . 8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.8. The compound of claim 7, wherein Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more halogens. 9. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что В представляет собой гетAr1.9. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that B is hetAr 1 . 10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что В представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила или галогена.10. The compound of claim 9, wherein B is pyridyl optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C) alkyl or halogen. 11. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо С представляет собой формулу С-1.11. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that the ring C represents the formula C-1. 12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что:12. The compound according to p. 11, characterized in that: R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, где амино в указанных группах означает -NRR', где R и R' независимо выбраны из Н и (1-3С)алкила, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетAr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил, гетAr4 или Ar4; иR 4 represents H, OH, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2 -6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, hydroxy (1-6C) alkyl, dihydroxy (2-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, monofluoro (1-6C) alkoxy, difluoro (1-6C) alkoxy, trifluoro (1-6C) alkoxy, tetrafluoro (2-6C) alkoxy, pentafluoro (2-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1 -6C) alkoxy, dihydroxy (2-6C) alkoxy, amino (2-6C) alkoxy, aminocarbonyl (1-6C) alkoxy, where the amino in these groups means -NRR ', where R and R' are independently selected from H and ( 1-3C) alkyl, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, getCus 2 (1-6C) alkoxy, hetAr 3 (1-6C) alkoxy, Ar 3 (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl) (1 -6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 or Ar 4 ; and R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=О)-, (1-6С)алкилтио или фенил.R 5 represents H, (1-6C) alkyl, monofluoro (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, tetrafluoro (2-6C) alkyl, pentafluoro (2-6C) ) alkyl, halogen, CN, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-4C) alkyl, (1-4C alkyl) OS (= O) -, (1 -6C) alkylthio or phenyl. 13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетAr4 и Ar4.13. The compound according to p. 12, characterized in that R 4 is selected from H, (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1- 6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy, (3-6C) cycloalkyl, hetAr 4 and Ar 4 . 14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R4 выбран из (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила и (3-6С)циклоалкила.14. The compound according to p. 13, wherein R 4 is selected from (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, cyano (1-6C) alkyl, (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl and (3-6C) cycloalkyl. 15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R4 выбран из (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси и (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси.15. The compound according to p. 13, wherein R 4 is selected from (1-6C) alkoxy, cyano (1-6C) alkoxy, hydroxy (1-6C) alkoxy and (1-4C alkoxy) (1-6C) alkoxy. 16. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R4 выбран из гетAr4 и Ar4.16. The compound of claim 13, wherein R 4 is selected from hetAr 4 and Ar 4 . 17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R4 представляет собой Ar4.17. The compound according to p. 16, characterized in that R 4 represents Ar 4 . 18. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R5 выбран из Н, галогена, CN, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкилтио или фенила.18. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that R 5 is selected from H, halogen, CN, (1-6C) alkyl, (1-4C) alkoxy, hydroxy (1-4C) alkyl, (1-6C ) alkylthio or phenyl. 19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R5 выбран из Н, галогена и (1-6С)алкила.19. The compound according to p. 18, characterized in that R 5 selected from H, halogen and (1-6C) alkyl. 20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R5 представляет собой (1-6С)алкил.20. The compound of claim 19, wherein R 5 is (1-6C) alkyl. 21. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что:21. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that: R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, илиR 4 and R 5, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=О)О- или (1-6)ацилом и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=О) или SO2.R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring heteroatom selected from N, O or S, said ring nitrogen atom being optionally substituted with (1-6C alkyl) C (= O) O- or (1-6) acyl and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S (= O) or SO 2 . 22. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R3 выбран из Н, Ar2, гетAr2 и (1-6С)алкила.22. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that R 3 is selected from H, Ar 2 , hetAr 2 and (1-6C) alkyl. 23. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R3 выбран из Ar2 и (1-6С)алкила.23. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that R 3 is selected from Ar 2 and (1-6C) alkyl. 24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что R3 представляет собой Ar2.24. The compound of claim 23, wherein R 3 is Ar 2 . 25. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.25. The compound according to p. 1 or 2, characterized in that R 2 represents N. 26. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н.26. The compound according to p. 1 or 2, characterized in that R a , R b , R c and R d represent N. 27. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что фрагмент Y-B и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, показанной в формуле С:27. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that the Y-B fragment and the —NH — C (= X) —NH— fragment of Formula I are in the absolute trans configuration shown in Formula C:
Figure 00000588
Figure 00000588
 28. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, показанной в формуле D:28. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that B and the —NH — C (= X) —NH— moiety of Formula I are in the absolute trans configuration shown in Formula D:
Figure 00000589
Figure 00000589
 29. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что Y представляет собой связь.29. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that Y is a bond. 30. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:30. The compound according to claim 1, selected from the following: 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевины гидрохлорид,1- (3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea hydrochloride, транс-1-(4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,trans-1- (4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole- 3-yl) urea, транс-1-(4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,trans-1- (4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-(3-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2- (pyridin-3-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3 -il) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)тиомочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) thiourea, 1-(2-(3-фторфенил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (2- (3-fluorophenyl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl )urea, 1-(2-(4-фторфенил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (2- (4-fluorophenyl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl )urea, 1-(3-циклопентил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-cyclopentyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1-этил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (1-ethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-methyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(1,3-диметил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1-o-tolyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1-m-tolyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-циано-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(3-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3 -il) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-(пиридин-2-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2- (pyridin-2-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3 -il) urea, 1-(6,6-диметил-2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (6,6-dimethyl-2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3 -il) urea, 1-(7,7-диметил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (7,7-dimethyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3 -il) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(пиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (pyridin-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol- 3-yl) urea, транс-1-(4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,trans-1- (4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, транс-1-(4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,trans-1- (4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, транс-1-(4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,trans-1- (4- (3-chlorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, транс-1-(4-(2-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,trans-1- (4- (2-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, транс-1-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-4-(тиофен-2-ил)пирролидин-3-ил)мочевина,trans-1- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (1- (2-methoxyethyl) -4- (thiophen-2-yl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3,4-транс)-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3,4-trans) -4- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4, 5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(оксазол-5-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (oxazol-5-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol- 3-yl) urea, 1-(транс-4-(изоксазол-5-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-4- (isoxazol-5-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol- 3-yl) urea, 1-((3,4-транс)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3,4-trans) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(1-(2-метоксиэтил)-4-(тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (1- (2-methoxyethyl) -4- (thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3- sludge) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl )urea, 1-(1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(1,4-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (1,4-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (pyridin-2-yl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (pyridin-3-yl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1,1'-диметил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1,1'-dimethyl-1H, 1'H-3 4'-bipirazol-5-yl) urea, 1-(3-(3-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (3-cyanophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (4-cyanophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5 -yl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-хлор-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-(4-бром-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1,3-диметил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-(4-циано-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-циано-3-(цианометил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-3- (cyanomethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-cyanopropan-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H -3,4'-bipirazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(оксетан-3-илметокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (oxetan-3-ylmethoxy) - 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((3-methyloxetan-3- il) methoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((S) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((R) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, трет-бутил 3-(3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)уреидо)-2-фенил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(2Н)-карбоксилат,tert-butyl 3- (3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) ureido) -2-phenyl-4,6-dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazole-5 (2H) -carboxylate, 1-(3-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo [3,4-c] pyrazole -3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazole -3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo [ 3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [ 3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo [ 3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [ 3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4 -phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(5-оксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (5-oxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4 -c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl )urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (pyridin-4-yl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (thiophen-2-yl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-(метоксиметил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (3- (methoxymethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl )urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-p-tolyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-m-tolyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-о-толил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-o-tolyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-methoxyphenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyphenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-(4-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) urea , 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5 -il) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-fluorophenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-fluorophenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea, 1-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(2,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (2,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, метил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоат,methyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol- 3-yl) benzoate, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (2-hydroxyethyl) -3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(метоксиметил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (methoxymethyl) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(метоксиметил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (methoxymethyl) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (4- (methylthio) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-methoxypropyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) -1 -methyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methoxy-3-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (hydroxymethyl) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(бензилокси)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, транс-1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,trans-1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-метоксибензилокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-methoxybenzyloxy) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-фторэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-fluoroethoxy) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxyethoxy) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(2-циклогексил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (2-cyclohexyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-(пиридин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2- (pyridin-4-yl) -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s ] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (5-methylpyrazin-2-yl ) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1,4-диметил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1,4-dimethyl-3- (5-methylpyrazin-2 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, этил 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилат,ethyl 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate , 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (pyrazin-2-yl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-methyl-4-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-1-methyl-4-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazole -3-yl) urea dihydrochloride, 1-(5-ацетил-2-фенил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (5-acetyl-2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazol-3-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4- (hydroxymethyl) -3- (methoxymethyl) -1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензойная кислота,4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) benzoic acid, 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) benzamide, 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N-метилбензамид,4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) -N-methylbenzamide, 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N,N-диметилбензамид,4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H-pyrazol-3 -yl) -N, N-dimethylbenzamide, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4- (hydroxymethyl) phenyl) -1-methyl -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-1-methyl-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 2-метоксиэтил 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензоат,2-methoxyethyl 4- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-methyl-1H- pyrazol-3-yl) benzoate, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6- dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2Н-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5,5-dioxo-2-phenyl-4,6- dihydro-2H-thieno [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-(метилсульфонил)этокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4- (hydroxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины гидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxyethoxy) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea hydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины гидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea hydrochloride, 1-((3R,4S)-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3R, 4S) -4-hydroxy-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea, 1-((3R,4S)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3R, 4S) -4-fluoro-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea, 1-(транс-4-фенил-1-(2-(трифторметокси)этил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-4-phenyl-1- (2- (trifluoromethoxy) ethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl )urea, 1-(транс-1-(2-(метилтио)этил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-1- (2- (methylthio) ethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-((S)-2-метоксипропил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1 - ((S) -2-methoxypropyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea, 1-((3,4-транс)-4-фенил-1-(4,4,4-трифторбутил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3,4-trans) -4-phenyl-1- (4,4,4-trifluorobutyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(цианометил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (cyanomethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea , 2-((3R,4S)-3-фенил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)ацетамид,2 - ((3R, 4S) -3-phenyl-4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) acetamide , 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((транс)-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s ] pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-1-этил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -1-ethyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole- 3-yl) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((транс)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole- 3-yl) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1- (2,2,2- trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethoxy) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-(3-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2,2,2- trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((транс)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -1- (1,3-difluoropropan-2-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole -3-yl) urea, (транс)-трет-6утил 3-(3-метоксифенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-карбоксилат,(trans) -tert-6utyl 3- (3-methoxyphenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine-1-carboxylate , 1-((транс)-4-(3-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (3-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-(пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4- (pyridin-2-yl) -1- (2,2, 2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (4-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(2-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (2-chlorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-((транс)-4-(пиридин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) -3 - ((trans) -4- (pyridin-3-yl) -1- (2,2, 2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(2-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (2-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(4-фторфенил)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy- 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2.3 -dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-methoxypropyl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxyethoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -4 -phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -4 -phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3R,4S)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3R, 4S) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl )urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксифенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyphenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-фторфенил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-fluorophenyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(4-фторфенил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (4-fluorophenyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метилфенил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methylphenyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксифенил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyphenyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-хлорфенил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-chlorophenyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea , 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2-(трифторметокси)фенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1- (2- (trifluoromethoxy) phenyl) pyrrolidin-3 -il) urea, 1-((3S,4R)-1-(2,6-дифторфенил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2,6-difluorophenyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl )urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxypyridin-4-yl) -4-phenylpyrrolidin-3 -il) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxypyridin-3-yl) -4-phenylpyrrolidin-3 -il) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-этоксипиридин-3-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-ethoxypyridin-3-yl) -4-phenylpyrrolidin-3 -il) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxypyridine- 3-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxypyridin-3-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl )urea, 1-(4-бром-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxypyridin-3-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxypyridin-3-yl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl )urea, 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- ( cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1 - ((1,2,3-thiadiazol-4-yl) methyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl -3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) methyl) pyrrolidin-3-yl) - 3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1,3-диметоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1,3-dimethoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((транс)-4-(4-фторфенил)-1-(2-(метиламино)этил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2- (methylamino) ethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s ] pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -1 - ((1H-imidazol-2-yl) methyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea, метил 3-метокси-2-((транс)-3-фенил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)пропаноат,methyl 3-methoxy-2 - ((trans) -3-phenyl-4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1- sludge) propanoate, метил 2-((3S,4R)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропаноат,methyl 2 - ((3S, 4R) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidin-1-yl) -3-methoxypropanoate, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3-гидрокси-1-метокси-3-метилбутан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3-hydroxy-1-methoxy-3-methylbutan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2- phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-3-метоксипропановой кислоты гидрохлорид,2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) ureido) pyrrolidine -1-yl) -3-methoxypropanoic acid hydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-(3-(2-фторэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-fluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2- trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine- 3-yl) urea, 1-(3-(цианометокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (cyanomethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2, 2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - (((S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- ( (3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, (R,S)1-((2α,3β,4α)-2-метил-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,(R, S) 1 - ((2α, 3β, 4α) -2-methyl-4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2 4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, (R,S)-1-((3β,4α,5α)-5-метил-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,(R, S) -1 - ((3β, 4α, 5α) -5-methyl-4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl- 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((S)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((S) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - ((R) -1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl) pyrrolidin-3-yl) -3 - (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метил-4-(метилтио)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methyl-4- (methylthio) -1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-метоксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-methoxypropyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropyl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксипропил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxypropyl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, этил 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат,ethyl 5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole -3-carboxylate, 5-(3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxamide 1-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H - [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H - [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-(транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H - [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-(транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (3-chlorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3, 4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (5-methyl-1,3 , 4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (3-methyl-1,2 , 4-oxadiazol-5-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (3- ( trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (3- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 5-(3-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3- (trans-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxamide 5-(3-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3- (trans-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, 4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxamide 1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4,5'-триметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4,5'-trimethyl-1-phenyl- 1H, 1'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4,5'-триметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4,5'-trimethyl-1-phenyl- 1H, 1'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4,5'-триметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4,5'-trimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2',4,5'-триметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2 ', 4,5'-trimethyl-1-phenyl- 1H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(4-циклопропил-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyclopropyl-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-изопропил-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-isopropyl-1'-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-этил-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-ethyl-1'-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(4-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (4-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(3-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (3-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(2-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (2-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(3-хлорфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (3-chlorophenyl) -1 ', 4-dimethyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1-(3-хлор-2-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1- (3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(4-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (4-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(3-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (3-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(2-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (2-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(3-хлорфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (3-chlorophenyl) -1 ', 4-dimethyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1-(3-хлор-2-фторфенил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1- (3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 'H- [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-цианофенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-cyanophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H - [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-цианофенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-cyanophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H - [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(п-толил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (p-tolyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4,5-трифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1,3-diphenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3-trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- ( 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (1,2,3-thiadiazol-4-yl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-1- (2-methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3 -il) urea, 1-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3R,4S)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3R, 4S) -4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 1-(3-(2-фторэтокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-fluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(2-фторэтокси)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-fluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(транс-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1- (trans-4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [s] pyrazol-3-yl) urea, 1-(транс-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (5-chloropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl) urea, 1-(транс-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (5-chloropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-(транс-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1- (trans-4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5- sludge) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3- (trans-4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3-fluoropyridine- 4-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-1H-1 2,4-triazol-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1 -phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(3-циано-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-cyano-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1 -phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-methyl-2H-1 2,3-triazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-метил-6-оксо-2-фенил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5-methyl-6-oxo-2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-метил-6-оксо-2-фенил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5-methyl-6-oxo-2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((5-methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) methoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-хлор-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-фтор-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-fluoro-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-бром-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксибутокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxybutoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, этил 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)ацетат,ethyl 2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl -1H-pyrazol-3-yl) oxy) acetate, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3 - ((R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3 - ((S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-((R)-2-гидроксипропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-((R)-2-гидроксипропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-((R)-2-гидроксипропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-((R)-2-гидроксипропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-((R)-2-гидроксипропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-((R)-2-гидроксипропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3 - ((R) -2-hydroxypropoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксибутокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxybutoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксибутокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxybutoxy) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидроксибутокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxybutoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, этил 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат,ethyl 4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole -3-carboxylate, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1-phenyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1-phenyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-methyl-2H-1,2 3-triazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-methyl-2H-1,2 3-triazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-morpholinoethoxy) -1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2- (1,3-dioxoisoindolin-2- il) ethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, трет-бутил 4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)этил)пиперазин-1-карбоксилат,tert-butyl 4- (2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) ethyl) piperazine-1-carboxylate, транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2Н-индазол-3-ил)мочевина,trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2H-indazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенил-2Н-индазол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenyl-2H-indazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((1-methyl-1Н- 1,2,4-triazol-3-yl) methoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - (((R) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((((S) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1- (pyrazin-2 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-(пиридазин-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2- (pyridazin-4-yl) -2.4, 5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl) urea, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил диметилкарбамат,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-yl dimethyl carbamate, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил морфолин-4-карбоксилат,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-yl morpholine-4-carboxylate, 1-(3-(((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - (((S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- ( (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - (((R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- ( (3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2 -methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4 - (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((S) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4 - (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-(метоксиметил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (methoxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-((S)-2-гидроксипропил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3 - ((S) -2-hydroxypropyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-((R)-2-гидроксипропил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3 - ((R) -2-hydroxypropyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-((R)-2-гидроксипропил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3 - ((R) -2-hydroxypropyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4 - (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (2-cyanopropan-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (2-cyanopropan-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4- fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-(4-бром-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-(4-бром-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-(4-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (5- fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-фтор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-fluoro-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (5- fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-транс-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3-trans-4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3 -il) urea, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-транс-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3-trans-4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3 -il) urea, 1-(4-бром-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-(4-хлор-1,3-дифенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-4- (5-fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3- sludge) urea, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-4- (5-fluoropyridin-2-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-1'-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-фтор-1'-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-fluoro-1'-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(4-бром-1'-метил-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1'-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (5- fluoropyridin-3-yl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,5- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4,5-трифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4, 5-trifluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (fluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4-methyl-1 -phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-(4-метоксибензил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины трифторацетат,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 '- (4-methoxybenzyl) -4-methyl-1 -phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea trifluoroacetate 2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этилацетат,2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H -pyrazol-3-yl) ethyl acetate, 1-(4-хлор-3-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (2-hydroxyethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(транс-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (trans-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(цис-3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-((1r,3S)-3-гидроксициклобутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(транс-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3 - ((1r, 3S) -3-hydroxycyclobutyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3- (trans-4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(транс-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (trans-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(транс-3-гидроксициклобутил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (trans-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxylic acid 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, 4-dimethyl-1-phenyl-1H- pyrazole-3-carboxamide, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N,N,4-триметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N, N, 4-trimethyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-этил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-ethyl-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-isopropyl-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxamide 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- (hydroxymethyl) -1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H , 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl) urea, метил 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)ацетат,methyl 2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido) pyrrolidin- 1-yl) acetate, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-гидроксипропил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-цианоэтил)-4-(3,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-cyanoethyl) -4- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl) urea, 2-((3R,4S)-3-(3,4-дифторфенил)-4-(3-(3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)пирролидин-1-ил)-N-метилацетамид,2 - ((3R, 4S) -3- (3,4-difluorophenyl) -4- (3- (3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido) pyrrolidin-1 -yl) -N-methylacetamide, 1-(1-циклогексил)-3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1-cyclohexyl) -3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine -3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2 , 2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2,2 trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2,2 , 2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(2,2-дифторэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2,2-difluoroethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1-phenyl-3- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1-phenyl-3- (pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-фенил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3-phenyl-1- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-3 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-4 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyridin-2 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (5-fluoropyridin-3-yl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (5-fluoropyridin-3-yl) -4- methyl-1- (pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 'H- [3,3'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-(1',4-диметил-1-фенил-1H,1'H-[3,3'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,3'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 'H- [3,3'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2',4-диметил-1-фенил-1Н,2'Н-[3,3'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 2 'H- [3,3'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1- (5-fluoropyridin-3-yl) -1 ' 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl- (5-methylpyridin-3- il) -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(1-(5-хлорпиридин-3-ил)-1',4-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1- (5-chloropyridin-3-yl) -1 ', 4-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-1'-(2,2,2-трифторэтил)-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-1 '- (2, 2,2-trifluoroethyl) -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(1'-(циклопропилметил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 '- (cyclopropylmethyl) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- ( 3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1'-(циклопропанкарбонитрил)-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1 '- (cyclopropanecarbonitrile) -4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- ( 3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1'-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1 '- (methylsulfonyl) -1-phenyl -1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (pyrimidin-5 -yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo -1,2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo -1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4,5'-триметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4,5'-trimethyl-1-phenyl- 1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',3',4-триметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 3', 4-trimethyl-1-phenyl- 1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(1'-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1'-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилтиазол-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-methylthiazol-5-yl ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-methylpyrimidin-5-yl ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2,4-dimethylthiazol-5-yl) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (6-aminopyridin-3-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin- 3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (6-oxo-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1 'H- [3,4'-bipirazole] -5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo-1 6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine- 3-yl) urea, 1-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3R,4S)-4-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)мочевины бис(2,2,2-трифторацетат),1- (3- (2-aminopyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3R, 4S) -4-phenyl-1- (2, 2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) urea bis (2,2,2-trifluoroacetate), 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H , 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) urea, 1-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4- fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) -4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl ) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(1'-этил-4-метил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3- fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-2-oxo-1 , 2-dihydropyridin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-циклопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidine- 3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (1-isopropyl-6-oxo-1,6 -dihydropyridin-3-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (1-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины тригидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3- (2- ( piperazin-1-yl) ethoxy) -1H-pyrazol-5-yl) urea trihydrochloride, 1-(3-(бензилокси)-4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (benzyloxy) -4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)уксусная кислота,2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) acetic acid, 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-N-этилацетамид,2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) -N-ethylacetamide, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-этил-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-ethyl-3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-(2-аминоэтокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2-aminoethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- ( 2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)этил)метансульфонамид,N- (2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl) oxy) ethyl) methanesulfonamide, N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)этил)ацетамид,N- (2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) ethyl) acetamide, 1-(3-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (2- (4-acetylpiperazin-1-yl) ethoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)ацетамид,2 - ((5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yl) hydroxy) acetamide, N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид,N- (5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethoxy-1-phenyl-1H -pyrazol-4-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide, 1-(4-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-этокси-4-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-ethoxy-4- (2-hydroxyethyl) -1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины тригидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2- (4-methylpiperazin- 1-yl) ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea trihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (2-morpholino-2-oxoethoxy ) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота,4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazol- 3-carboxylic acid 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide, 4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-N-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -N-methoxy-1-phenyl- 1H-pyrazole-3-carboxamide, 1-(4-хлор-1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1 '- (2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4 - (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) - 4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-((R)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((R) -2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((S) -2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-((S)-2-гидроксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((S) -2-hydroxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4 - (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((S) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3 - ((R) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy ) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-((S)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((S) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-((R)-2-гидрокси-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((R) -2-hydroxy-3-methoxypropoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -1- (2- methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-1,1'-диметил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1,1'-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1,1'-диметил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1,1'-dimethyl-1H, 1'H- [3,4'-bipyrazole] -5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, трет-бутил 4-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат,tert-butyl 4- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1- phenyl-1H-pyrazol-3-yl) piperidin-1-carboxylate, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-chloro-3- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, (R)-трет-бутил 2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат,(R) -tert-butyl 2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido ) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidin-1-carboxylate, (S)-трет-бутил 2-(4-хлор-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат,(S) -tert-butyl 2- (4-chloro-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido ) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidin-1-carboxylate, 1-(4-бром-1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, трет-бутил 4-(4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат,tert-butyl 4- (4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1- phenyl-1H-pyrazol-3-yl) piperidin-1-carboxylate, 1-(4-бром-1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-1-phenyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-бром-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, (R)-трет-бутил 2-(4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат,(R) -tert-butyl 2- (4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido ) -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidin-1-carboxylate, трет-бутил 4-((4-бром-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилат,tert-butyl 4 - ((4-bromo-5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy) piperidine-1-carboxylate, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (piperidin-4-yl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride, 1-(4-бром-1-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид,1- (4-bromo-1-phenyl-3- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((R)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3 - ((R) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((S)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3 - ((S) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-хлор-1-фенил-3-((R)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-chloro-1-phenyl-3 - ((R) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-1-фенил-3-((S)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-1-phenyl-3 - ((S) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-хлор-1-фенил-3-((S)-пирролидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-chloro-1-phenyl-3 - ((S) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-(4-бром-1-фенил-3-((R)-пирролидин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид,1- (4-bromo-1-phenyl-3 - ((R) -pyrrolidin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4- difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-((пиперидин-4-илокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3 - ((piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-(4-хлор-1-фенил-3-((пиперидин-4-илокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид,1- (4-chloro-1-phenyl-3 - ((piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl ) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride, 1-(4-бром-1-фенил-3-((пиперидин-4-илокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины дигидрохлорид,1- (4-bromo-1-phenyl-3 - ((piperidin-4-yloxy) methyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl ) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea dihydrochloride, 1-(4-бром-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-bromo-3- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-бром-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4-bromo-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-хлор-1-фенил-3-(1-(трифторметилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины гидрохлорид,1- (4-chloro-1-phenyl-3- (1- (trifluoromethylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea hydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((R) -1- ( methylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-(3-((R)-1-ацетилпирролидин-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((R) -1-acetylpyrrolidin-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3, 4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((R) -1-methylpyrrolidine -2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины дигидрохлорид,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3 - ((S) -1-methylpyrrolidine -2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea dihydrochloride, 1-(3-((1-ацетилпиперидин-4-илокси)метил)-4-бром-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (3 - ((1-acetylpiperidin-4-yloxy) methyl) -4-bromo-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4 -difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(4-изопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3- (4-isopropyl-5-oxo-4,5 -dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (4-methyl-5-oxo -4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метокси-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methoxy-1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H- pyrazol-5-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-1H-imidazole -4-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) urea, 1-((транс)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-5-oxo-2-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-5-oxo-2-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-5-oxo-2-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -1- (2-methoxyethyl) -4- (3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-5-oxo-2-phenyl- 2,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-5-oxo-2-phenyl-2,5- dihydro-1H-pyrazol-3-yl) urea, 1-((транс)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)мочевина,1 - ((trans) -4- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-5-oxo-2-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) urea, 1-(4-циано-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-циано-3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-3-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-циано-1-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2- methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 1-(4-циано-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина,1- (4-cyano-5-oxo-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) urea, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-метокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H- pyrazole-4-carboxamide, 5-(3-((транс)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((trans) -4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((транс)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((trans) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((транс)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((trans) -4- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxamide 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)уреидо)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид,5- (3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) ureido) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)гуанидина гидрохлорид,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) guanidine hydrochloride, 1-(4-бром-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)тиомочевина,1- (4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -3 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) thiourea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)тиомочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-methyl-3- (1-methyl-6-oxo -1,6-dihydropyridin-3-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) thiourea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)тиомочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1 'H-3,4'-bipirazol-5-yl) thiourea, 1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)тиомочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1 ', 4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H -3,4'-bipirazol-5-yl) thiourea, транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)мочевина,trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3- sludge) urea, транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)мочевина,trans-1- (2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl) -3- (pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-метил-3-фенил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5-methyl-3-phenyl-1- (pyrazin-2 -yl) -1H-pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol- 4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol- 4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-изопропил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-isopropyl-5-methyl-3-phenyl-1H- pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-изопропил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-isopropyl-5-methyl-3-phenyl-1H- pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-метил-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (5-methyl-3-phenyl-1- (2,2 , 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-этил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H- pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-этил-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-ethyl-3-methyl-5-phenyl-1H- pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-5-phenyl-3- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-метил-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-methyl-3-phenyl-5- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazol-4-yl) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина,1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4- sludge) urea, 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевина.1 - ((3S, 4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol- 4-yl) urea. 31. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать киназу TrkA, которая содержит соединение Формулы I, описанное в любом из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.31. A pharmaceutical composition capable of inhibiting TrkA kinase, which contains a compound of Formula I described in any one of claims. 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 32. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, описанного в любом из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемой соли.32. A method of treating a disease or disorder selected from pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection in a mammal, which method comprises administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula I described in any one of claims. 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой боль.33. The method according to p. 32, wherein the disease or disorder is pain. 34. Соединение Формулы I, описанное в любом из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi.34. The compound of Formula I described in any one of paragraphs. 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease, or Trypanosoma cruzi infection. 35. Применение соединения Формулы I, описанного в любом из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi.35. The use of the compounds of Formula I described in any one of paragraphs. 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection. 36. Способ получения соединения по п. 1, где X представляет собой О, который включает:36. A method for producing a compound according to claim 1, wherein X is O, which comprises (а) связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(a) binding of the corresponding compound having the formula II
Figure 00000590
Figure 00000590
 с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIwith the corresponding compound having the formula III
Figure 00000591
Figure 00000591
 в присутствии карбонилдиимидазола и основания; илиin the presence of carbonyldiimidazole and a base; or (в) связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(C) the binding of the corresponding compounds having formula II
Figure 00000592
Figure 00000592
 с соответствующим соединением, имеющим формулу IVwith the corresponding compound having the formula IV
Figure 00000593
Figure 00000593
 где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; илиwhere L 1 represents a leaving group, in the presence of a base; or (е) связывание соответствующего соединения, имеющего формулу II(e) binding of the corresponding compound having the formula II
Figure 00000594
Figure 00000594
 с соответствующим соединением, имеющим формулу VIIwith the corresponding compound having the formula VII
Figure 00000595
Figure 00000595
 в присутствии основания; иin the presence of a base; and необязательно удаление защитных групп, и необязательно получение его фармацевтически приемлемой соли.optionally deprotecting, and optionally preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof. 37. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем:37. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: фрагмент Y-B и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;the Y-B fragment and the NH-C (= X) -NH fragment are in a trans configuration; X представляет собой О;X represents O; В представляет собой Ar1;B represents Ar 1 ; Y представляет собой связь;Y is a bond; кольцо С представляет собойring C is
Figure 00000596
Figure 00000596
 Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой атомы водорода;R a , R b , R c and R d are hydrogen atoms; R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил;R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl, difluoro (1-6C) alkyl or trifluoro (1-6C) alkyl; R2 представляет собой водород;R 2 represents hydrogen; R3 представляет собой Ar2, гетAr2 или (1-6С)алкил;R 3 represents Ar 2 , hetAr 2 or (1-6C) alkyl; R4 представляет собой гетAr4 или Ar4;R 4 represents hetAr 4 or Ar 4 ; R5 представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил;R 5 represents H, halogen or (1-6C) alkyl; Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, (1-6С)алкила и CN;Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CF 3 , CF 3 O-, (1-4C) alkoxy, (1-6C) alkyl and CN; Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;Ar 2 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen and (1-6C) alkyl; гетAr2 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;hetAr 2 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl and halogen; гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=О)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), (1-3С)трифторалкила и метоксибензила; или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых атома азота; иhetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, hydroxy (1-6C) alkyl, trifluoro (1-6C) alkyl, (3-6C) cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl) CH 2 - (3-6C cycloalkyl) C (= O) -, (1-3C alkoxy ) (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (1-6C) alkylsulfonyl, NH 2 , (1-6C alkyl) amino, di (1-6C alkyl) amino, (1-3C trifluoroalkoxy), ( 1-3C) trifluoroalkyl and methoxybenzyl; or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl having 1-3 ring nitrogen atoms; and Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6С алкил)ОС(=О)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=О)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=О)-.Ar 4 is phenyl optionally substituted with one or more groups independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, CF 3 , CF 3 O-, (1-6C) alkoxy, (1-6C alkyl) OS ( = O) -, aminocarbonyl, (1-6C) alkylthio, hydroxy (1-6C) alkyl, (1-6C alkyl) SO 2 -, HOC (= O) - and (1-3C alkoxy) (1-3C alkyl ) OS (= O) -. 38. Соединение по п. 37, в котором:38. The compound of claim 37, wherein: R1 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил;R 1 represents (1-3C alkoxy) (1-6C) alkyl; R3 представляет собой Ar2;R 3 represents Ar 2 ; R4 представляет собой гетAr4; иR 4 represents getAr 4 ; and R5 представляет собой (1-6С)алкил.R 5 represents (1-6C) alkyl. 39. Соединение по п. 38, в котором Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена.39. The compound of claim 38, wherein Ar 1 is phenyl optionally substituted with one or more halogen atoms. 40. Соединение по п. 39, в котором гетAr4 представляет собой 5-6-членное гетероариловое кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила.40. The compound of claim 39, wherein the hetAr 4 is a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from ( 1-6C) alkyl. 41. Соединение по п. 37, выбранное из41. The compound of claim 37, selected from
Figure 00000597
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000598
Figure 00000599
Figure 00000599
Figure 00000600
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000601
Figure 00000602
Figure 00000602
Figure 00000603
Figure 00000603
Figure 00000604
Figure 00000604
Figure 00000605
Figure 00000605
Figure 00000606
Figure 00000606
Figure 00000607
Figure 00000607
Figure 00000608
Figure 00000608
Figure 00000609
Figure 00000609
Figure 00000610
Figure 00000610
Figure 00000611
Figure 00000611
Figure 00000612
Figure 00000612
Figure 00000613
Figure 00000613
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 42. Соединение по п. 41, выбранное из:42. The compound of claim 41, selected from:
Figure 00000614
Figure 00000614
Figure 00000615
Figure 00000615
Figure 00000616
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000618
Figure 00000619
Figure 00000619
Figure 00000620
Figure 00000620
Figure 00000621
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000622
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 43. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать киназу TrkA, которая содержит соединение, описанное в любом из пп. 37-42, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.43. A pharmaceutical composition capable of inhibiting TrkA kinase, which contains the compound described in any one of paragraphs. 37-42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 44. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из пп. 37-42, или его фармацевтически приемлемой соли.44. A method of treating a disease or disorder selected from pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection in a mammal, which method comprises administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound described in any one of claims. 37-42, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой боль.45. The method according to p. 44, wherein the disease or disorder is pain. 46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль представляет собой хроническую боль.46. The method according to p. 45, wherein the pain is a chronic pain. 47. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль представляет собой острую боль.47. The method according to p. 45, characterized in that the pain is an acute pain. 48. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль является воспалительной болью.48. The method according to p. 45, characterized in that the pain is an inflammatory pain. 49. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль является невропатической болью.49. The method according to p. 45, wherein the pain is a neuropathic pain. 50. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль является болью, связанной с раком.50. The method according to p. 45, wherein the pain is pain associated with cancer. 51. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль является болью, связанной с хирургией.51. The method according to p. 45, wherein the pain is pain associated with surgery. 52. Способ по п. 45, отличающийся тем, что боль является болью, связанной с переломом кости.52. The method according to p. 45, wherein the pain is pain associated with a bone fracture. 53. Способ по п. 44, в котором указанным заболеванием является рак.53. The method of claim 44, wherein said disease is cancer. 54. Способ по п. 53, в котором раком является нейробластома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак толстой и прямой кишок, рак простаты.54. The method of claim 53, wherein the cancer is a neuroblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, colon and rectal cancer, and prostate cancer. 55. Способ получения соединения по п. 1, где X представляет собой О, включающий:55. A method of obtaining a compound according to claim 1, where X represents O, including: связывание соответствующего соединения, имеющего формулу Vbinding of the corresponding compound having the formula V
Figure 00000623
Figure 00000623
 где L2 представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIwhere L 2 represents a leaving group, with the corresponding compound having the formula III
Figure 00000624
Figure 00000624
 в присутствии основания; иin the presence of a base; and необязательно удаление защитных групп, и необязательно получение его фармацевтически приемлемой соли.optionally deprotecting, and optionally preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof. 56. Способ получения соединения по п. 1, где X представляет собой О, включающий:56. A method of obtaining a compound according to claim 1, where X represents O, including: активацию соответствующего соединения, имеющего формулу VIactivation of the corresponding compound of formula VI
Figure 00000625
Figure 00000625
 дифенилфосфорил азидом с последующим связыванием активированного промежуточного соединения с соответствующим соединением, имеющим формулу IIIdiphenylphosphoryl azide followed by coupling of the activated intermediate to the corresponding compound of formula III
Figure 00000626
Figure 00000626
 в присутствии основания; иin the presence of a base; and необязательно удаление защитных групп, и необязательно получение его фармацевтически приемлемой соли.optionally deprotecting, and optionally preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
RU2013155456A 2011-05-13 2012-05-09 Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors RU2606131C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161485858P 2011-05-13 2011-05-13
US61/485,858 2011-05-13
PCT/US2012/037003 WO2012158413A2 (en) 2011-05-13 2012-05-09 Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013155456A RU2013155456A (en) 2015-06-20
RU2606131C2 true RU2606131C2 (en) 2017-01-10

Family

ID=46614580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013155456A RU2606131C2 (en) 2011-05-13 2012-05-09 Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors

Country Status (34)

Country Link
US (4) US9562055B2 (en)
EP (1) EP2712358B1 (en)
JP (4) JP5933902B2 (en)
KR (2) KR101960555B1 (en)
CN (3) CN103649076B (en)
AR (1) AR086367A1 (en)
AU (2) AU2012256237B2 (en)
BR (1) BR112013029201B1 (en)
CA (1) CA2835835C (en)
CL (1) CL2013003257A1 (en)
CO (1) CO6821961A2 (en)
CR (1) CR20130646A (en)
CY (1) CY1119014T1 (en)
DK (1) DK2712358T3 (en)
ES (1) ES2615738T3 (en)
HR (1) HRP20161786T1 (en)
HU (1) HUE030791T2 (en)
IL (2) IL229377A (en)
LT (1) LT2712358T (en)
ME (1) ME02583B (en)
MX (2) MX369142B (en)
MY (1) MY173181A (en)
NZ (1) NZ618795A (en)
PL (1) PL2712358T3 (en)
PT (1) PT2712358T (en)
RS (1) RS55582B1 (en)
RU (1) RU2606131C2 (en)
SG (2) SG10201913053QA (en)
SI (1) SI2712358T1 (en)
SM (1) SMT201700035B (en)
TW (2) TWI589573B (en)
UA (1) UA114711C2 (en)
UY (1) UY34067A (en)
WO (1) WO2012158413A2 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2677667C2 (en) * 2012-11-13 2019-01-18 Эррэй Биофарма Инк. N-pyrrolidinyl-urea, n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2719489C2 (en) * 2014-05-15 2020-04-17 Эррэй Биофарма Инк. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1n-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
AR074052A1 (en) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS {1,5-A} PIRIMIDINE REPLACED AS TRK CINASA INHIBITORS
AR077468A1 (en) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS (1,5-A) PYRIMIDINE SUBSTITUTED AS TRK-QUINASA INHIBITORS
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
CR20170098A (en) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc MACROCICLICAL COMPOUNDS AS QUINASA TRK INHIBITORS
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
JP6345684B2 (en) 2012-11-13 2018-06-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
TWI498325B (en) * 2013-01-18 2015-09-01 Hoffmann La Roche 3-substituted pyrazoles and uses thereof
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
WO2015039334A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039333A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EA030474B1 (en) 2013-11-28 2018-08-31 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof
TW201607538A (en) 2013-12-17 2016-03-01 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) and sigma receptor ligands combinations
US20160318897A1 (en) 2013-12-18 2016-11-03 Basf Se Azole compounds carrying an imine-derived substituent
JP2016540811A (en) 2013-12-20 2016-12-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ N-acyl piperidine ether tropomyosin related kinase inhibitor
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3131891A1 (en) 2014-04-15 2017-02-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
US10160727B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
JP6914834B2 (en) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド (S) -N- (5-((R) -2- (2,5-difluorophenyl) -pyrrolidine-1-yl) -pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) -3-hydroxy Crystal form of pyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
KR102542215B1 (en) 2014-12-08 2023-06-12 에프엠씨 코포레이션 3-oxo-3-(arylamino)propanoates, a process for their preparation, and their use in preparing pyrrolidinones
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
PE20180234A1 (en) * 2015-05-27 2018-01-31 Kyorin Seiyaku Kk DERIVED FROM UREA OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT OF THE SAME
EA201792679A1 (en) 2015-06-01 2018-06-29 Локсо Онколоджи, Инк. METHODS OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF MALIGNANT TUMOR
WO2017006953A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 塩野義製薬株式会社 HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING TrkA-INHIBITING ACTIVITY
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN108463109B (en) 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 Pesticidally active pyrazole derivatives
JP6898043B2 (en) * 2016-02-04 2021-07-07 塩野義製薬株式会社 Nitrogen-containing heterocycles and carbocyclic derivatives with TrkA inhibitory activity
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
LT3439663T (en) 2016-04-04 2024-10-10 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2751767C2 (en) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Liquid compositions (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-arboxamide
KR102566858B1 (en) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl Method for producing )-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TWI704148B (en) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190077A1 (en) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190092A1 (en) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AND SALTS THEREOF
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (en) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as ros1 kinase inhibitors
US11472797B2 (en) 2017-04-05 2022-10-18 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
CA3070497A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
JP2019026646A (en) * 2017-08-03 2019-02-21 塩野義製薬株式会社 Pharmaceutical composition for treating or preventing pain, containing nitrogen-containing heterocyclic and carbocyclic derivative
TW202410896A (en) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 Formulations of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
TWI791053B (en) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 Crystalline forms of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile and pharmaceutical composition thereof
EP3700576A1 (en) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
WO2019099307A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Hepagene Therapeutics, Inc. Urea derivatives as inhibitors of ask1
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
CN111971286B (en) 2018-01-18 2023-04-14 阿雷生物药品公司 Substituted pyrrolo [2,3-d ] pyrimidine compounds as RET kinase inhibitors
CN111630054B (en) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 Substituted pyrazolo [3,4-d ] pyrimidine compounds as RET kinase inhibitors
BR112020017744A2 (en) 2018-03-05 2020-12-22 Bristol-Myers Squibb Company AGENISTS OF THE PHENYLPYRROLIDINONE PEPTIDE RECEIVER FORMILA 2
MA52218A (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc TREATMENT OF CANCERS ASSOCIATED WITH TRK
TW202014408A (en) * 2018-07-03 2020-04-16 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
JP7083436B2 (en) * 2018-07-12 2022-06-13 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 Pyrrolidinyl urea derivatives and use for TrkA-related diseases
GB201811825D0 (en) 2018-07-19 2018-09-05 Benevolentai Bio Ltd Organic compounds
CN113194928A (en) 2018-07-31 2021-07-30 罗索肿瘤学公司 Spray-dried dispersions and formulations of (S) -5-amino-3- (4- ((5-fluoro-2-methoxybenzamido) methyl) phenyl) -1- (1,1, 1-trifluoropropan-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
GB201813791D0 (en) 2018-08-23 2018-10-10 Benevolental Bio Ltd Organic compounds
JP2022500383A (en) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Condensed heterocyclic compound as a RET kinase inhibitor
CN113474337A (en) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 7- ((3, 5-dimethoxyphenyl) amino) quinoxaline derivatives as FGFR inhibitors for the treatment of cancer
JP2022515198A (en) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Substituted pyrazolo [1,5-a] pyridine compound as an inhibitor of FGFR tyrosine kinase
WO2020127345A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN114555581B (en) * 2019-11-14 2024-05-24 优迈特株式会社 Fluorine-containing pyrazole compound and preparation method thereof
WO2021139795A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 漳州片仔癀药业股份有限公司 Method for preparing pyrrolidinyl urea derivative
WO2021139794A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 漳州片仔癀药业股份有限公司 Crystal form of pyrrolidinyl urea derivative and application thereof
BR112022013161A2 (en) 2020-01-22 2022-10-18 Benevolentai Bio Ltd TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE COMPOUNDS
MX2022008930A (en) 2020-01-22 2022-10-18 Benevolentai Bio Ltd Pharmaceutical compositions and their uses.
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4175633A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl acetamides as autotaxin inhibitors
CN117480169A (en) * 2021-01-08 2024-01-30 艾福姆德尤股份有限公司 Compounds and compositions for the treatment of diseases associated with STING activity
EP4323353A1 (en) * 2021-04-12 2024-02-21 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
WO2022234287A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Benevolentai Bio Limited Imidazopyridazine derivatives useful as trk inhibitors
CN114031556B (en) * 2021-11-08 2023-03-31 温州大学 Synthetic method for preparing 5-amino-N-aryl-3-arylpyrazole compound by green one-pot method
US11970499B1 (en) * 2023-12-22 2024-04-30 King Faisal University Pyrazolo[1,5-c]pyrimidine compounds as CK2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032110A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO2010048314A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
RU2413727C2 (en) * 2003-11-17 2011-03-10 Астразенека Аб Pyrazole derivatives and use thereof as receptor tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63198664A (en) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd Quinolonecarboxylic acid derivative
DE3906365A1 (en) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7- (1-PYRROLIDINYL) -3-CHINOLONE AND NAPHTHYRIDONE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, METHOD AND SUBSTITUTED (OXA) DIAZABICYCLOOCTANES AND NONANESE AS INTERMEDIATE PRODUCTS, AND ANTIBACTERIAL AGENTS AND FOOD ADDITIVES CONTAINING THEM
DE69132314T2 (en) * 1990-12-05 2000-12-14 Naeja Pharmaceutical Inc., Edmonton 7-SUBSTITUTED-6-FLUOR-1,4-DIHYDRO-4-OXO-CHINOLIN-3-CARBONIC ACID DERIVATIVES AS AN ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
JP3086837B2 (en) * 1991-06-06 2000-09-11 三協化学株式会社 Method for producing 3-aminopyrrolidines
CZ292631B6 (en) * 1994-06-14 2003-11-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone carboxylic acid derivatives, antineoplastic and pharmacological formulations containing thereof
AU679887B2 (en) 1995-09-11 1997-07-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Azole derivatives, their use, production and usage
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
AU765492B2 (en) 1998-12-25 2003-09-18 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
US6608227B1 (en) 1999-10-15 2003-08-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
AR034257A1 (en) 2000-06-30 2004-02-18 Du Pont Pharm Co UREIDO COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTANDS IT AND METHOD TO MODULATE THE ACTIVITY OF THE CHEMIOKIN RECEPTOR
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
US7223782B2 (en) * 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
SE0104248D0 (en) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Method of treatment
JP4312718B2 (en) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Hepatitis C virus inhibitor
WO2004005262A2 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
BR0315164A (en) 2002-10-08 2005-08-23 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating postoperative pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
DK1556389T6 (en) * 2002-10-30 2015-05-11 Astellas Pharma Inc cephem
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
NZ543713A (en) 2003-06-12 2009-08-28 Abbott Lab Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP2007512255A (en) 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション Urea derivatives as kinase regulators
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
JP4573223B2 (en) * 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 Process for producing optically active trans-4-amino-1-benzyl-3-pyrrolidinol
EP1751139B1 (en) * 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
JP2008509179A (en) * 2004-08-09 2008-03-27 グラクソ グループ リミテッド Compounds that potentiate glutamate receptors and their use in medicine
EP1831228A1 (en) 2004-12-20 2007-09-12 AstraZeneca AB Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
JP2008525502A (en) 2004-12-23 2008-07-17 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー Anti-inflammatory drug
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
EP1831164A1 (en) 2004-12-24 2007-09-12 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
EP1960394A2 (en) 2005-11-15 2008-08-27 Bayer HealthCare AG Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2631746A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
SG175599A1 (en) 2006-01-31 2011-11-28 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
EP2049542B1 (en) 2006-08-09 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
UY30796A1 (en) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-H-PIRAZOLOPIRIDINAS AND SALTS OF THESE, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT INCLUDE THEM, METHODS TO PREPARE THEM, AND THEIR USES
AU2008251723A1 (en) 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2682506C (en) * 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
BRPI0815562A2 (en) 2007-07-12 2015-02-18 Novartis Ag ORAL PHARMACEUTICAL SOLUTIONS CONTAINING TELBIVUDINE.
ITMI20071731A1 (en) 2007-09-06 2009-03-07 Univ Degli Studi Genova NEW UREIC DERIVATIVES OF 1H-PIRAZOL-4-CARBOXYLIC ACID WITH INHIBITIVE ACTIVITY TOWARDS NEUTRROPHILES CHEMOTASSASSES
WO2009053694A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Cancer Research Technology Limited Therapeutic oxy-phenyl-aryl compounds and their use
EP2070929A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
ES2547406T3 (en) 2008-03-17 2015-10-06 Ambit Biosciences Corporation Derivatives of modulators such as RAF kinase modulators and method of use thereof
EA019507B1 (en) 2008-05-13 2014-04-30 Айрм Ллк Fused nitrogen containing heterocycles and compounds thereof as kinase inhibitors
CN102066321A (en) * 2008-06-16 2011-05-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Pyrrolidine derivatives as NK2 receptor antagonists
JP5816087B2 (en) 2008-08-29 2015-11-18 エンメエッセディ・イタリア・エッセ・エッレ・エッレ Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as SMO antagonists
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
CA2738870A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine n-benzyl derivatives
US8022099B2 (en) * 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives
CN102264706A (en) 2008-11-19 2011-11-30 梅里亚有限公司 Dimeric 1-arylpyrazole derivatives
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2012513409A (en) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ Antiviral compounds
CA2753061C (en) 2009-02-19 2016-08-09 Alexandros Makriyannis Novel hetero pyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
GB0904285D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
US8680139B2 (en) * 2009-04-01 2014-03-25 Progenra Anti-neoplastic compounds, compositions and methods
JPWO2010125799A1 (en) 2009-04-27 2012-10-25 塩野義製薬株式会社 Urea derivatives having PI3K inhibitory activity
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
AR077468A1 (en) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc PIRAZOLO COMPOUNDS (1,5-A) PYRIMIDINE SUBSTITUTED AS TRK-QUINASA INHIBITORS
WO2011022473A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
CA2771612A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
CR20170098A (en) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc MACROCICLICAL COMPOUNDS AS QUINASA TRK INHIBITORS
US9296722B2 (en) 2010-05-27 2016-03-29 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
WO2012016001A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
EP2615916B1 (en) * 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012066077A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Prosidion Limited 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
NZ618795A (en) * 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
WO2014052566A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
RU2660429C2 (en) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
PL2922844T3 (en) * 2012-11-13 2018-06-29 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
JP6345684B2 (en) 2012-11-13 2018-06-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032110A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
RU2413727C2 (en) * 2003-11-17 2011-03-10 Астразенека Аб Pyrazole derivatives and use thereof as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2010048314A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2677667C2 (en) * 2012-11-13 2019-01-18 Эррэй Биофарма Инк. N-pyrrolidinyl-urea, n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2719489C2 (en) * 2014-05-15 2020-04-17 Эррэй Биофарма Инк. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1n-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP6382867B2 (en) 2018-08-29
BR112013029201B1 (en) 2022-08-09
EP2712358A2 (en) 2014-04-02
MY173181A (en) 2020-01-02
PL2712358T3 (en) 2017-05-31
TW201249831A (en) 2012-12-16
IL229377A0 (en) 2014-01-30
AR086367A1 (en) 2013-12-11
AU2012256237B2 (en) 2017-01-05
LT2712358T (en) 2017-01-25
IL229377A (en) 2017-06-29
SG10201913053QA (en) 2020-03-30
SI2712358T1 (en) 2017-03-31
JP2019001819A (en) 2019-01-10
CA2835835C (en) 2019-04-02
IL252841A0 (en) 2017-08-31
TWI649315B (en) 2019-02-01
TWI589573B (en) 2017-07-01
ES2615738T3 (en) 2017-06-08
CN105130967A (en) 2015-12-09
PT2712358T (en) 2017-02-20
NZ618795A (en) 2015-07-31
KR20140037872A (en) 2014-03-27
US20180334450A1 (en) 2018-11-22
CA2835835A1 (en) 2012-11-22
US20170217936A1 (en) 2017-08-03
AU2017201418A1 (en) 2017-03-23
WO2012158413A3 (en) 2013-05-10
TW201736363A (en) 2017-10-16
RS55582B1 (en) 2017-06-30
CO6821961A2 (en) 2013-12-31
UY34067A (en) 2013-11-29
MX347952B (en) 2017-05-19
US10323022B2 (en) 2019-06-18
CN103649076B (en) 2015-09-09
HRP20161786T1 (en) 2017-03-10
CN105130967B (en) 2018-04-17
BR112013029201A2 (en) 2017-02-14
IL252841B (en) 2018-03-29
AU2012256237A1 (en) 2014-01-09
KR20190031585A (en) 2019-03-26
JP2017171672A (en) 2017-09-28
JP2016128500A (en) 2016-07-14
CL2013003257A1 (en) 2014-05-23
CR20130646A (en) 2014-03-11
AU2017201418B2 (en) 2018-11-22
ME02583B (en) 2017-06-20
JP2014514360A (en) 2014-06-19
CN108329246B (en) 2021-02-26
US9562055B2 (en) 2017-02-07
RU2013155456A (en) 2015-06-20
US9878997B2 (en) 2018-01-30
EP2712358B1 (en) 2016-12-21
KR102001364B1 (en) 2019-07-22
DK2712358T3 (en) 2017-02-06
CY1119014T1 (en) 2018-01-10
US20190359597A1 (en) 2019-11-28
MX2013013342A (en) 2014-06-11
KR101960555B1 (en) 2019-03-20
WO2012158413A2 (en) 2012-11-22
SG194902A1 (en) 2013-12-30
CN108329246A (en) 2018-07-27
HUE030791T2 (en) 2017-06-28
SMT201700035B (en) 2017-03-08
US20150166564A1 (en) 2015-06-18
JP5933902B2 (en) 2016-06-15
MX369142B (en) 2019-10-30
CN103649076A (en) 2014-03-19
UA114711C2 (en) 2017-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10323022B2 (en) Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
RU2664541C2 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanohuanidine compounds, useful for the treatment of pain
US9790210B2 (en) N-(monocyclic aryl),N&#39;-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors