BR112013029201B1 - PYRROLIDINYL UREA AND PYRROLIDINYL THIOUREA COMPOUNDS, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents

PYRROLIDINYL UREA AND PYRROLIDINYL THIOUREA COMPOUNDS, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS Download PDF

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Steven W. Andrews
James F. Blake
Kevin R. Condroski
Julia Haas
Lily Huang
Yutong Jiang
Timothy Kercher
Gabrielle R. Kolakowski
Jeongbeob Seo
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRROLIDINIL UREIA E PIRROLIDINIL TIOUREIA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, SEU USO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. Compostos de Fórmula I: ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos ou profármacos dos mesmos, onde R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B, e Anel C são como definidos aqui e em que a porção Y-B e a porção NH-C(=X)-NH estão na configuração trans, são inibidores de TrkA quinase e são úteis no tratamento de doenças as quais podem ser tratadas com um inibidor de TrkA quinase, tal como dor, câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.PYRROLIDINYL UREA AND PYRROLIDINYL THIOUREA COMPOUNDS, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. Compounds of Formula I: or stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, or solvates or prodrugs thereof, wherein R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B, and Ring C are as defined herein and wherein the Y-B moiety and the NH-C(=X)-NH moiety are in the trans configuration, are TrkA kinase inhibitors, and are useful in the treatment of diseases which can be treated with a TrkA kinase inhibitor, such as pain, cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

A presente invenção refere-se aos novos compostos, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, aos processos para preparar os compostos e para usar os compostos em terapia. Mais particularmente, refere-se aos compostos pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia que apresentam inibição de quinase, e que são úteis no tratamento de dor, câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.The present invention relates to novel compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for preparing the compounds and for using the compounds in therapy. More particularly, it relates to pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds which exhibit kinase inhibition, and which are useful in the treatment of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

Os regimes de tratamento atuais para condições de dor utilizam várias classes de compostos. Os opioides (como morfina) têm várias desvantagens incluindo efeitos eméticos, constipatórios e respiratórios negativos, bem como o potencial para vícios. Analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs, como tipos COX-1 ou COX-2) também têm desvantagens incluindo eficácia insuficiente no tratamento de dor grave. Além disso, inibidores de COX-1 podem causar úlceras da mucosa. Assim, há uma necessidade continuada para tratamentos novos e mais efetivos para o alívio da dor, especialmente dor crônica. Trk's são receptores de tirosina quinase de alta afinidade ativados por um grupo de fatores de crescimento solúveis chamados neutrotrofi- nas (NT). A família de receptores de Trk tem três membros: TrkA, TrkB e TrkC. Entre as neurotrofinas estão (i) fator de crescimento de nervo (NGF) que ativa TrkA, (ii) fator neutrotrófico derivado de cérebro (BDNF) e NT-4/5 que ativam TrkB e (iii) NT3 que ativa TrkC. Trk's são amplamente expressos em tecido neuronal, e estão envolvidos na manutenção, sinalização e sobrevivência de células neuronais (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).Current treatment regimens for pain conditions utilize several classes of compounds. Opioids (such as morphine) have several disadvantages including negative emetic, constipation and respiratory effects, as well as the potential for addiction. Non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs, such as COX-1 or COX-2 types) also have drawbacks including insufficient efficacy in treating severe pain. In addition, COX-1 inhibitors can cause mucosal ulcers. Thus, there is a continuing need for new and more effective treatments for pain relief, especially chronic pain. Trk's are high-affinity tyrosine kinase receptors activated by a group of soluble growth factors called neutrotrophs (NT). The Trk receptor family has three members: TrkA, TrkB and TrkC. Among the neurotrophins are (i) nerve growth factor (NGF) which activates TrkA, (ii) brain-derived neutrotrophic factor (BDNF) and NT-4/5 which activate TrkB, and (iii) NT3 which activates TrkC. Trk's are widely expressed in neuronal tissue, and are involved in the maintenance, signaling and survival of neuronal cells (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Os inibidores de via de Trk/neurotrofina demonstraram ser efetivos em vários modelos animais pré-clínicos de dor. Por exemplo, anticorpos antagonistas de NGF e TrkA como RN-624 demonstraram ser eficazes em modelos inflamatórios e dor neuropática em animais (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) e modelos de dor neuropática em animais (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 16131618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).Trk/neurotropin pathway inhibitors have been shown to be effective in several preclinical animal models of pain. For example, NGF and TrkA antagonist antibodies such as RN-624 have been shown to be effective in animal models of inflammatory and neuropathic pain (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar , S.I. et al. (1999) Br.J. Anaesth. 83, 442-448) and animal models of neuropathic pain (Ramer, M.S. and Bisby, M.A. (1999) Eur.J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 16131618; Theodosiou, M. et al (1999) Pain 81, 245-255; Li , L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120 ).

Foi ainda demonstrado que NGF secretou células tumorais e macrófagos que invadem o tumor diretamente estimula TrkA localizados em fibras de dor periféricas. Usando vários modelos de tumor em ambos os camundongos e ratos, foi demonstrado que NGF neutralizante com um anticorpo monoclonal inibe dor relacionada ao câncer em um grau semelhante ou superior à dose mais alta tolerada de morfina. Devido ao fato de que TrkA quinase poder servir como um mediador de respostas biológicas direcionadas por NGF, os inibidores de TrkA e/ou outras Trk quinases podem fornecer um tratamento efetivo para estados de dor crônica.It was further demonstrated that NGF secreted tumor cells and tumor-invading macrophages directly stimulates TrkA located in peripheral pain fibers. Using various tumor models in both mice and rats, neutralizing NGF with a monoclonal antibody was shown to inhibit cancer-related pain to a similar or greater degree than the highest tolerated dose of morphine. Due to the fact that TrkA kinase can serve as a mediator of NGF-directed biological responses, inhibitors of TrkA and/or other Trk kinases can provide an effective treatment for chronic pain states.

A literatura recente demonstrou ainda que a superexpressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk quinases são associadas com muitos cânceres incluindo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), ovariano (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), câncer colorretal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), câncer de cabeça e pescoço (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), carcinoma gástrico (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), carcinoma pulmonar (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), câncer de mama (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), Glioblastoma (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), meduloblastoma (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), câncer de mama secretório (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), câncer de glândula salivar (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), carcinoma de tireoide papilar (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) e leucemia mieloide adulta (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 13551363). Em modelos pré-clínicos de câncer, inibidores de molécula pequena não seletivos de Trk A, B e C foram muito eficazes na inibição do crescimento de tumor e interrupção de metástase de tumor (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).Recent literature has further demonstrated that overexpression, activation, amplification and/or mutation of Trk kinases are associated with many cancers including neuroblastoma (Brodeur, G.M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), ovarian (Davidson. B ., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), colorectal cancer (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), head and neck cancer (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), gastric carcinoma ( Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), lung carcinoma (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), breast cancer (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), Glioblastoma (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003 , 28 (2), pp. 181-188), medulloblastoma ( Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), secretory breast cancer (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), salivary gland cancer (Li, Y.-G., et al. , Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), papillary thyroid carcinoma (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44 -49) and adult myeloid leukemia (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 13551363). In preclinical cancer models, non-selective small molecule inhibitors of Trk A, B, and C were very effective in inhibiting tumor growth and arresting tumor metastasis (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107- 114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) ) 68:(2) 346-351).

Além disso, a inibição de via neurotrofina/Trk demonstrou ser efetiva no tratamento de modelos pré-clínicos de doenças inflamatórias com anticorpos NGF ou inibidores de molécula pequena não seletiva de Trk A. Por exemplo, inibição de via neurotrofina/Trk estava envolvida em modelos pré-clínicos de doenças pulmonares inflamatórias incluindo asma (Freund- Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), cistite intersticial (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), doenças inflamatórias intestinais incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) e doenças de pele inflamatórias como dermatite atópica (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), eczema e psoríase (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).Furthermore, inhibition of the neurotrophin/Trk pathway has been shown to be effective in treating preclinical models of inflammatory diseases with NGF antibodies or non-selective small molecule inhibitors of Trk A. For example, inhibition of the neurotrophin/Trk pathway has been involved in models preclinical reports of inflammatory lung diseases including asthma (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), interstitial cystitis (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), inflammatory bowel diseases including ulcerative colitis and Crohn's disease (Di Mola, F.F, et al., Gut (2000) 46(5), 670- 678) and inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), eczema, and psoriasis (Raychaudhuri, S.P., et al. ., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819 ).

Acredita-se ainda que o receptor TrkA é crítico ao processo de doença na infecção da infecção parasítica de Trypanosoma cruzi (doença de Chagas) em hospedeiros humanos (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).The TrkA receptor is also believed to be critical to the disease process in the parasitic infection of Trypanosoma cruzi (Chagas disease) in human hosts (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1 (4), 251-261).

Inibidores de Trk podem ainda encontrar uso no tratamento de doença relacionada a um desequilíbrio de remodelagem de osso, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases ósseas. Metástases ósseas são uma complicação frequente de câncer, ocorrendo em até 70 por cento dos pacientes com câncer de mama avançado ou de próstata e em aproximadamente 15 a 30 por cento dos pacientes com carcinoma do pulmão, cólon, estômago, bexiga, útero, reto, tireoide, ou rim. Metástases osteolíticas podem causar grave dor, fraturas patológicas, hipercalcemia com risco de morte, compressão de medula, e outras síndromes de compressão do nervo. Por estas razões, a metástase óssea é complicação do câncer séria e custosa. Portanto, agentes que podem induzir apoptose de osteoblastos se proliferando, poderiam ser altamente vantajoso. A expressão de receptores de TrkA foi observada na área de formação de osso em modelos de camundongo de fratura óssea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Além disso, a localização de NGF foi observada em quase todas as células que formam osso (K. Asaumi, et al.). Recentemente, foi demostrado que um inibidor Trk inibe a sinalização de tirosina ativada por neurotrofinas que se ligam a todos os três receptores Trk em osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Estes dados suportam a justificativa para o uso de inibidores de Trk para o tratamento de doenças de remodelagem óssea, como metástases ósseas em pacientes com câncer.Trk inhibitors may also find use in the treatment of disease related to an imbalance of bone remodeling, such as osteoporosis, rheumatoid arthritis, and bone metastases. Bone metastases are a frequent complication of cancer, occurring in up to 70 percent of patients with advanced breast or prostate cancer and in approximately 15 to 30 percent of patients with carcinoma of the lung, colon, stomach, bladder, uterus, rectum, thyroid, or kidney. Osteolytic metastases can cause severe pain, pathologic fractures, life-threatening hypercalcemia, spinal cord compression, and other nerve compression syndromes. For these reasons, bone metastasis is a serious and costly complication of cancer. Therefore, agents that can induce apoptosis of proliferating osteoblasts could be highly advantageous. Expression of TrkA receptors has been observed in the area of bone formation in mouse models of bone fracture ( K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633 ). Furthermore, the localization of NGF has been observed in almost all bone-forming cells (K. Asaumi, et al.). Recently, a Trk inhibitor has been shown to inhibit tyrosine signaling activated by neurotrophins that bind to all three Trk receptors on human hFOB osteoblasts ( J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989 ). These data support the rationale for using Trk inhibitors for the treatment of bone remodeling diseases such as bone metastases in cancer patients.

Várias classes de inibidores de molécula pequena de Trk quinases ditas úteis para tratar a dor ou câncer são conhecidos (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).Several classes of small molecule inhibitors of Trk kinases said to be useful for treating pain or cancer are known ( Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319 ).

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

Foi agora demonstrado que compostos pirrolidinil ureia, pirrolidinil tioureia e pirrolidinil guanidina são inibidores de TrkA, e podem ser úteis para tratar distúrbios e doenças como dor, incluindo dor crônica e aguda. Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea. Além disso, compostos da invenção podem ser úteis para tratar câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.It has now been shown that pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds are inhibitors of TrkA, and may be useful for treating disorders and diseases such as pain, including chronic and acute pain. Compounds of the invention may be useful in the treatment of various types of pain including inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery and bone fracture. Furthermore, compounds of the invention may be useful to treat cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

Mais especificamente, são fornecidos aqui compostos de Fórmula I:

Figure img0001
ou estereoisômeros, tÂutômeros, ou sÂis, solvÂtos, ou profármÂcos fÂrmÂceuticÂmente Âceitáveis dos mesmos, em que  frÂção YB e  frÂção NH-C(=X)-NH estão n configurÂção trans e R1, R2, RÂ, Rb, Rc, Rd, X, Y, B, e Anel C são como definido Âqui.More specifically, compounds of Formula I are provided herein:
Figure img0001
or stereoisomers, tÂutomers, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein  fraction YB and  fraction NH-C(=X)-NH are in the trans configuration and R1, R2, RÂ, Rb, Rc, Rd , X, Y, B, and Ring C are as defined here.

Em um modÂlidÂde, são fornecidos Âqui compostos de Fórmul I':

Figure img0002
ou estereoisômeros, tÂutômeros, ou sÂis, solvÂtos, ou profármÂcos fÂrmÂceuticÂmente Âceitáveis dos mesmos, em que o Anel B e 1 2Âbcd  frÂção NH-C(=X)-NH estão n configurÂção trans e R , R , R , R , R , R , X, Anel B, e Anel C são como definidos Âqui.In one model, compounds of Formula I' are provided:
Figure img0002
or stereoisomers, tâutomers, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein Ring B and 1 2bcd  NH-C(=X)-NH fraction are in the trans configuration and R , R , R , R , R , R , X, Ring B, and Ring C are as defined herein.

Outro Âspecto d presente invenção fornece métodos pÂr prevenir ou trÂtÂr um doenç ou distúrbio modulÂdo por TrkA, compreendendo ÂdministrÂr  um mÂmífero em necessidÂde de dito trÂtÂmento um quÂntidÂde eficÂz de um composto dest invenção ou um estereoisômero, solvÂto ou sÂl fÂrmÂceuticÂmente Âceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença e distúrbios incluem dor crônica e aguda, incluindo, entre outras, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea. Em outra modalidade, uma doença e distúrbios incluem, entre outros, câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.Another aspect of the present invention provides methods of preventing or treating a disease or disorder modulated by TrkA, comprising administering to a mammal in need of said treatment an effective amount of a compound of this invention or a stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the disease and disorders include chronic and acute pain, including, but not limited to, inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fracture. In another embodiment, a disease and disorders include, but are not limited to, cancer, inflammation, neurodegenerative diseases, and certain infectious diseases.

Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Outro aspecto da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para uso em terapia.Another aspect of the present invention provides the compounds of the present invention for use in therapy.

Outro aspecto da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para uso no tratamento de doença e distúrbios de dor crônica e aguda, incluindo, entre outros dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea. Outro aspecto da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para uso no tratamento de doença e distúrbios selecionados de câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.Another aspect of the present invention provides the compounds of the present invention for use in the treatment of chronic and acute pain disease and disorders, including but not limited to inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery and bone fracture. Another aspect of the present invention provides the compounds of the present invention for use in the treatment of disease and disorders selected from cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto desta invenção na fabricação de um medicamento para tratamento de doença e distúrbios como dor crônica e aguda incluindo, entre outros, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea.Another aspect of the present invention provides the use of a compound of this invention in the manufacture of a medicament for treating disease and disorders such as chronic and acute pain including, but not limited to, inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery and bone fracture. .

Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto desta invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença e distúrbios selecionados de câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.Another aspect of the present invention provides the use of a compound of this invention in the manufacture of a medicament for the treatment of disease and disorders selected from cancer, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

Outro aspecto da presente invenção fornece intermediários para preparar compostos de Fórmula I.Another aspect of the present invention provides intermediates for preparing compounds of Formula I.

Outro aspecto da presente invenção inclui métodos para preparar, métodos de separação, e métodos de purificação de compostos desta invenção.Another aspect of the present invention includes methods of preparing, methods of separating, and methods of purifying compounds of this invention.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

São fornecidos aqui compostos, e formulações farmacêuticas dos mesmos, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por TrkA.Provided herein are compounds, and pharmaceutical formulations thereof, which are potentially useful in the treatment of diseases, conditions and/or disorders modulated by TrkA.

Uma modalidade fornece um composto de Fórmula I:

Figure img0003
ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais, solvatos, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: a fração Y-B e a fração NH-C(=X)-NH estão na configuração trans; Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados de H e (1- 3C)alquila; X é O, S ou NH; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluro(2-6C)alquila, ciano(1- 6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2- 6C)alquila, (1-6C)alquila, (1-3Calquilamino)(1-3C)alquila, (1-4C alcoxi- carbonil)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, di(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)trifluor(1-6C)alquila, hidroxi- trifluor(1-6C)alquila, (1-4C alcoxicarbonil)(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, hidro- xicarbonil(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, hetAr5(CH2)0-1, ou Ar5(CH2)0-1; R2 é H, F, ou OH; Y é uma ligação, -O- ou -OCH2-; B é Ar1, hetAr1, 1-6C alquila ou (1-6C)alcóxi; Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, CF3O-, (1- 4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-6C)alquila e CN; hetAr1 é uma heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 he- teroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O, e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, OH, CF3, NH2 e hidróxi(1-2C)alquila; Anel C é Fórmula C-1, C-2, ou C-3
Figure img0004
R3 é H, (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, Ar2, hetCyc1, (3- 7C)cicloalquila, ou hetAr2; Ar2 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; hetCyc1 é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O; hetAr2 é uma heteroarila de 5-6 membros Anel contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio; R4 é H, OH, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluro(2-6C)alquila, pentafluro(2- 6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila, sulfamido(1-6C)alquila, hidroxicar- bonil(1-6C)alquila, hetAr3(1-6C)alquila, Ar3(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1-6C)alcóxi trifluor (1-6C)alcóxi, tetrafluor(2- 6C)alcóxi, pentafluor(2-6C)alcóxi ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di- hidróxi(2-6C)alcóxi, amino(2-6C)alcóxi, aminocarbonil(1-6C)alcóxi, hidroxil- carbonil(1-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, hetAr3(1-6C)alcóxi, Ar3(1- 6C)alcóxi, (1-4C alcóxi) (1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3- 6C)cicloalquil [opcionalmente substituído por F, OH, (1-6C alquila), (1-6C) alcóxi, ou (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila], hetAr4, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcóxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi, aminocarbonil(1- 6C)alcóxi, hetCyc2C(=O)(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alcóxi, hidroxitrifluor(1-6C)alcóxi, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcóxi, (1-3C)al- quilamido(1-6C)alcóxi, di(1-3C alquil)amino-carbóxi, hetCyc2C(=O)O-, hidro- xidifluor(1-6C)alquila, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcoxicarbo- nila, hidroxil/carbonila, aminocarbonila, (1-3C alcóxi)aminocarbonila, hetCyc3, halogênio, CN, trifluormetilsulfonila, N-(1-3C alquil)piridinonila, N-(1- 3C trifluoralquil) piridinonila, (1-4C alquilsiloxi)(1-6C)alcóxi, isoindolina-1,3- dionil(1-6C)alcóxi ou N-(1-3C alquil)oxadiazolonila; hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquila, e (1-6C)acila; hetCyc3 é um heterociclo de 4-7 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, CF3, (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)acila-, (1-6C)alquilsulfonila, trifluormetilsulfonila e (1-4C alcóxi)carbonila; hetAr3 é um anel heteroaril de 5 membros contendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; Ar3 é fenila opcionalmente substituída por (1-4C)alcóxi; hetAr4 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente sele-cionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, hidróxi(1-6C)alquila, trifluor(1- 6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcóxi), (1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila; ou uma heteroarila bicíclica de 9-10 membros contendo 1-3 átomos de nitrogênio no anel; Ar4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1-6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-; R5 é H, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)al- quila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluor(2-6C)alquila, halogênio, CN, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-4C)alquila, (1-4C alquil)OC(=O)-, (1-6C)alquiltio, fenila [opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1- 6C)alquila e (1-6C)alcóxi], (3-4C)cicloalquila, amino, aminocarbonila, ou trifluor(1-3C alquil)amido; ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de (1-6C alquil)C(=O)O-, (1- 6)acila, (1-6C)alquila e oxo, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado para S(=O) ou SO2; hetAr5 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, em que o Anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3; Ar5 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, CF3O-, (1-4C)alcoxicarbonila e aminocarbonila; R3a é hidrogênio, halogênio, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila, ou um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio; R3b é hidrogênio, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3- 6C)cicloalquila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila, ou um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio; R4a é hidrogênio, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, fenila [opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1- 6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-], ou um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi)(1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila; e R5a é hidrogênio, halogênio, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila, ou um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio.One embodiment provides a compound of Formula I:
Figure img0003
or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein: the YB moiety and the NH-C(=X)-NH moiety are in the trans configuration; Ra, Rb, Rc and Rd are independently selected from H and (1-3C)alkyl; X is O, S or NH; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1- 6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C) alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-6C)alkyl, (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl, (1-4C alkoxycarbonyl)(1-6C)alkyl, amino(1- 6C)alkyl, hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, di(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)trifluoro(1-6C)alkyl, hydroxytrifluor( 1-6C)alkyl, (1-4C alkoxycarbonyl)(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, hydroxycarbonyl(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, hetAr5(CH2)0-1, or Ar5(CH2)0-1; R2 is H, F, or OH; Y is a bond, -O- or -OCH2 -; B is Ar1, hetAr1, 1-6C alkyl or (1-6C)alkoxy; Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-6C)alkyl and CN; hetAr1 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, OH, CF3 , NH2 and hydroxy(1-2C)alkyl; Ring C is Formula C-1, C-2, or C-3
Figure img0004
R3 is H, (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, Ar2, hetCyc1, (3-7C)cycloalkyl, or hetAr2; Ar2 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; hetCyc1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O; hetAr2 is a 5-6 membered heteroaryl Ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen; R4 is H, OH, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C) )alkyl, cyano(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl, sulfamido(1-6C)alkyl, hydroxycarbonyl(1-6C)alkyl, hetAr3(1-6C)alkyl, Ar3(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy, trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2-6C)alkoxy, pentafluoro(2-6C)alkoxy cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, amino(2-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hydroxylcarbonyl(1-6C) alkoxy, hetCyc2(1-6C)alkoxy, hetAr3(1-6C)alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy) (1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C) alkoxy, (3-6C)cycloalkyl [optionally substituted with F, OH, (1-6C alkyl), (1-6C) alkoxy, or (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl], hetAr4, Ar4, hetCyc2 (O)CH2-, (1-4C alkoxycarbonyl)(1-6C)alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2C(=O)(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkoxy, hydroxytrifluoro(1-6C)alkoxy, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkoxy, (1-3C)alkylamido(1-6C)alkoxy, di(1-3C alkyl)aminocarboxy, hetCyc2C(=O)O-, hydroxydifluor (1-6C)alkyl, (1-4C alkylcarboxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, hydroxyl/carbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy)aminocarbonyl, hetCyc3, halogen, CN, trifluoromethylsulfonyl , N-(1-3C alkyl)pyridinonyl, N-(1-3C trifluoroalkyl)pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy)(1-6C)alkoxy, isoindoline-1,3-dionyl(1-6C)alkoxy or N- (1-3C alkyl)oxadiazolonyl; hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1-4C alkylcarboxy)(1- 6C)alkyl, and (1-6C)acyl; hetCyc3 is a 4-7 membered heterocycle containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and optionally substituted by one or more substituents independently selected from F, CN, CF3, (1-6C)alkyl, hydroxy(1- 6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)acyl-, (1-6C)alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and (1-4C alkoxy)carbonyl; hetAr3 is a 5-membered heteroaryl ring containing 1-3 ring atoms independently selected from N, O and S and optionally substituted with (1-6C)alkyl; Ar3 is phenyl optionally substituted by (1-4C)alkoxy; hetAr4 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, hydroxy (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl)CH 2 -(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C alkoxy)( 1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, (1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1-3C trifluoroalkoxy), (1-3C) )trifluoroalkyl, and methoxybenzyl; or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 ring nitrogen atoms; Ar4 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alkoxy, (1-6Calalkyl)OC(=O)-, aminocarbonyl, (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and (1-3C alkoxy)(1-3C alkyl)OC(=O)-; R5 is H, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluor(2-6C) )alkyl, halogen, CN, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl, (1-4C alkyl)OC(=O)-, (1 -6C)alkylthio, phenyl [optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy], (3-4C)cycloalkyl, amino, aminocarbonyl, or trifluoro(1- 3C alkyl)amido; or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by one or two substituents independently selected from ( 1-6C alkyl)C(=O)O-, (1-6)acyl, (1-6C)alkyl and oxo, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 ; hetAr5 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, wherein the Ring is optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy and CF3; Ar5 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, CF3O-, (1-4C)alkoxycarbonyl and aminocarbonyl; R3a is hydrogen, halogen, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, phenyl optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl, or a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen; R3b is hydrogen, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, phenyl optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl, or a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen; R4a is hydrogen, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, phenyl [optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1- 6C)alkoxy, (1-6Calkyl)OC(=O)-, aminocarbonyl, (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and ( 1-3C alkoxy)(1-3C alkyl)OC(=O)-], or a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl)CH2-(3-6C cycloalkyl)C( =O)-, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, (1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino , (1-3C trifluoroalkoxy)(1-3C)trifluoroalkyl, and methoxybenzyl; and R5a is hydrogen, halogen, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, phenyl optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl , or a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen.

Em uma modalidade, compostos de Fórmula I têm a estrutura I':

Figure img0005
ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais, solvatos, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Anel B e a fração NH-C(=X)-NH estão na configuração trans; Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados de H e (1- 3C)alquila; X é O ou S; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluro(2-6C)alquila, ciano(1- 6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2- 6C)alquila, (1-6C)alquila, ou (1-3Calquilamino)(1-3C)alquila; R2 é H, F, ou OH; Anel B é Ar1 ou hetAr1; Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, CF3O-, (1- 4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila e (1-6C)alquila; hetAr1 é uma heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O, e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, OH, CF3, NH2 e hidróxi(1-2C)alquila; Anel C é
Figure img0006
R3 é H, (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, Ar2, hetCyc1, (3- 7C)cicloalquila, ou hetAr2; Ar2 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; hetCyc1 é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O; hetAr2 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; R4 é H, OH, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluro(2-6C)alquila, pentafluro(2- 6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila, sulfamido(1-6C)alquila, hidroxicarbonil(1-6C)alquila, hetAr3(1-6C)alquila, Ar3(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1-6C)alcóxi, trifluor(1-6C)alcóxi, tetrafluor(2-6C)alcóxi, pentafluor(2-6C)alcóxi ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, amino(2-6C)alcóxi, aminocarbonil(1- 6C)alcóxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, hetAr3(1- 6C)alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1- 6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4, ou Ar4; hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila; hetAr3 é um anel heteroarila de 5 membros contendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; Ar3 é fenila opcionalmente substituída por (1-4C)alcóxi; hetAr4 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou uma heteroarila bicíclica de 9-10 membros contendo 1-3 átomos de nitrogênio no anel; Ar4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1-6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-; e R5 é H, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluor(2- 6C)alquila, halogênio, CN, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 4C)alquila, (1-4C alquil)OC(=O)-, (1-6C)alquiltio, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi; ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito átomo de nitrogênio no anel é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O- ou (1-6)acila, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2.In one embodiment, compounds of Formula I have the structure I':
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or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein: Ring B and the NH-C(=X)-NH moiety are in the trans configuration; Ra, Rb, Rc and Rd are independently selected from H and (1-3C)alkyl; X is O or S; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1- 6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C) alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; R2 is H, F, or OH; Ring B is Ar1 or hetAr1; Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl and (1-6C)alkyl; hetAr1 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, OH, CF3, NH2 and hydroxy(1-2C)alkyl; ring C is
Figure img0006
R3 is H, (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, Ar2, hetCyc1, (3-7C)cycloalkyl, or hetAr2; Ar2 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; hetCyc1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O; hetAr2 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted with (1-6C)alkyl; R4 is H, OH, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C) )alkyl, cyano(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl, sulfamido(1-6C)alkyl, hydroxycarbonyl(1-6C)alkyl, hetAr3(1-6C)alkyl, Ar3(1-6C) )alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy, trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2-6C)alkoxy, pentafluoro(2-6C)alkoxy cyano (1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, amino(2-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2 (1-6C)alkoxy, hetAr3(1-6C)alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, ( 3-6C)cycloalkyl, hetAr4, or Ar4; hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl; hetAr3 is a 5-membered heteroaryl ring containing 1-3 ring atoms independently selected from N, O and S and optionally substituted with (1-6C)alkyl; Ar3 is phenyl optionally substituted by (1-4C)alkoxy; hetAr4 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or a 9- 10 members containing 1-3 nitrogen atoms in the ring; Ar4 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alkoxy, (1-6Calalkyl)OC(=O)-, aminocarbonyl, (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and (1-3C alkoxy)(1-3C alkyl)OC(=O)-; and R5 is H, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluor(2-6C) alkyl, halogen, CN, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl, (1-4C alkyl)OC(=O)-, (1- 6C)alkylthio, or phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy; or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are linked together form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted by (1-6C alkyl)C(=O)O- or (1-6)acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 .

Deve ser entendido que nos casos onde dois ou mais radicais são usados na sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro chamado radical é considerado terminal e o último chamado radical é considerado ligado à estrutura em questão. Assim, por exemplo, o radical “alcoxialquila” é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.It should be understood that in cases where two or more radicals are used in succession to define a substituent attached to a structure, the first called radical is considered terminal and the last called radical is considered attached to the structure in question. Thus, for example, the radical "alkoxyalkyl" is attached to the structure in question by the alkyl group.

Os termos “(1-6C)alquila”, “(1-4C)alquila” e “(1-3C)alquila” como usados aqui referem-se aos radicais hidrocarbonetos monovalentes saturados lineares de um a seis átomos de carbono, um a quatro átomos de carbono, e um a três átomos de carbono, respectivamente, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, três a quatro átomos de carbono, ou três átomos de carbono, respectivamente. Exemplos incluem, entre outros, metila, etila, 1-propila, 2- propila, 1-butila, 2-metil-1-propila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2,2- dimetilpropila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1-butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3- dimetil-2-butila, e 3,3-dimetil-2-butila. “(1-4C)Alcóxi”, “(1-3C)alcóxi”, “(1-6C)alcóxi” e “(2-6C)alcóxi” referem-se a um radical -OR onde R é (1-4C)alquila, (1-3C)alquila, (1- 6C)alquila, ou (2-6C)alquila, respectivamente, como definido acima. Exemplos incluem metóxi, etóxi, e semelhantes. “(1-6)Acila” significa um radical RC(=O)- onde R é um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a cinco átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a cinco átomos de carbono, por exemplo, metilcarbonila, e semelhantes. “(1-3C Alcóxi)(1-6C)alquila” e “(1-3C alcóxi)(1-4C)alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um a quatro átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono ou três a quatro átomos de carbono, respectivamente, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alcóxi como definido aqui. “(1-3C Alcóxi)(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alcóxi como definido aqui. Exemplos incluem metoximetóxi, metoxietóxi, e semelhantes. “(1-3C Alcóxi)aminocarbonila” significa um grupo (1-3C alquil)-O- NH-C(=O)-. “(1-6C)Alcoxicarbonila” e “(1-4C)alcoxicarbonila” significa um grupo (1-6C)-O-C(=O)- e (1-4C)-O-C(=O)-, respectivamente. (1-4C Alcoxicarbonil)(1-6C)alquila significa um grupo (1- 6C)alquila como definido aqui, em que um dos carbonos é substituído por um grupo (1-4C alcóxi)carbonila como definido aqui. “(1-3C Alcóxi)trifluor(1-6C)alquila” significa um grupo (1- 6C)alquila como definido aqui, em que um dos carbonos é substituído por três fluor, e outro carbono é substituído por um grupo (1-3C)alcóxi como definido aqui. “(1-4C Alcoxicarbonil)(1-6C alcóxi)” significa um grupo (1-6C) alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alcoxicarbonila, ou seja, um grupo alquil-O-C(=O)-. “(1-4C Alcoxicarbonil)(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila” significa um grupo (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alcoxicarbonila, ou seja, um grupo alquil-O-C(=O)-. “(1-3C Alcóxi)hidroxicarbonilalquila” significa um grupo hidroxicarbonilalquila como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C alcóxi). “Amino” significa um grupo -NRR' onde R e R' são independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-3C)alquila como definido aqui. Exemplos incluem H2N-, CH3NH-, (CH3)2N, e semelhantes. “Amino(1-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo - NRR' onde R e R' são independentemente selecionados de hidrogênio ou (1- 3C)alquila como definido aqui. Exemplos incluem aminometila, metilaminoetila, 2-etilamino-2-metiletila, e semelhantes. “Amino(2-6C)alcóxi” significa um grupo (2-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo -NRR' onde R e R' são independentemente selecionados de hidrogênio ou (1-3C)alquila como definido aqui. “Aminocarbonila” significa um radical RR'NCO- onde R e R' são independentemente hidrogênio ou (1-6C)alquila como definido aqui. Exemplos incluem H2NCO-, dimetilaminocarbonila, e semelhantes. “Aminocarbonil(1-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo aminocarbonila como definido aqui, por exemplo, 2-aminocarboniletila, 1-, 2-, ou 3- dimetilaminocarbonilpropila, e semelhantes. “Aminocarbonil(1-6C)alcóxi” significa um (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo aminocarbonila como definido aqui. “(1-3C)Alquilamido(1-6C)alcóxi” significa um (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo alquilamino, ou seja, substituído por um grupo (1-3C)C(=O)NH-. “(1-4C alquil)carbóxi” significa um grupo R'-C(=O)O- onde R' é (1-4C)alquila. “(1-4C alquilsilóxi)(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1-6C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alquil)silóxi, por exemplo, um grupo (1-4C alquil)Si-O- como um grupo tert-butilsilóxi. “(1-3C)Alquilsulfonamido” significa um radical (1-3C)al- quilSO2NH- onde (1-3C)alquil é como definido aqui “(1-3C Alquilsulfonamido)(1-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo (1-3C)alquilsulfonamido como definido aqui. “(1-3C)Alquilsulfonamido(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1- 6C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alquilsulfonamido como definido aqui. “(1-3C)Alquilsulfonila” significa um -SO2R radical onde R é (1- 3C)alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, e semelhantes. “(1-3C Alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-3C)alquilsulfonila. “Hidroxicarbonila” significa HOC(=O)-. “(1-4C alquil)carboxi(1-6C)alquila” significa um grupo (1- 6C)alquila como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo (1-4C alquil)carbóxi como definido aqui. “Ciano(1-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo ciano (CN). “(3-6C)Cicloalquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico de três a seis átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. “Di(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila” significa um grupo (1-6C)alquila como definido aqui, em que dois carbonos são cada um substituído por um grupo (1-3C)alcóxi como definido aqui. “Di-hidróxi(2-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por dois grupos hidróxi (OH), contanto que dois grupos hidróxi não são ambos no mesmo átomo de carbono. “Di-hidróxi(2-6C)alcóxi” significa um grupo (2-6C)alcóxi como definido aqui, em que dois dos átomos de carbono são substituídos com um grupo hidróxi. “Halogênio” como usado aqui significa F, Cl, Br ou I. “Heterociclo” refere-se a um sistema em anel saturado ou parcialmente insaturado contendo um ou mais heteroátomos no anel como mencionado para o grupo heterocíclico específico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído por substituintes como definido para aquele grupo heterocíclico particular. “Heteroarila” refere-se ao sistema em anel de 5-6 membros insaturado contendo um ou mais heteroátomos no anel como mencionado para o grupo heteroarila específico, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por substituintes como definido para aquele grupo particular heteroarila. “hetCyc2C(=O)(1-6C)alcóxi” significa um (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hetCyc2C(=O), em que hetCyc2 é como definido aqui. “Hidróxi(1-6C)alquila” e “hidróxi(1-4C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um a quatro átomos de carbono, respectivamente, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono ou três a quatro átomos de carbono, respectivamente, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidróxi (OH). “Hidróxi(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidróxi. “Hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila” significa um grupo (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila como definido aqui, em que um dos carbonos é substituído por um grupo hidróxi. “Hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alcóxi” significa um (1-3C alcóxi)(1- 6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidróxi. “Hidroxidifluor(1-6C)alquila” significa um grupo difluor (1- 6C)alquila como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidróxi. “Hidroxitrifluor(1-6C)alcóxi” significa um grupo trifluor (1- 6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo hidróxi. “Hidroxicarbonilalquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo -COOH. Exemplos incluem 2-hidroxicarboniletila, 1, 2-, ou 3-hidroxicarbonilpropila, e semelhantes. “Isoindolina-1,3-dionil(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1- 6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por um grupo isoindolina-1,3-dionila. “Monofluor(1-6C)alquila”, “difluor(1-6C)alquila” e “trifluor(1- 6C)alquila” referem-se a um grupo (1-6C)alquila como definido aqui em que um a três átomos de hidrogênio, respectivamente, é substituído por um grupo flúor. “Tetrafluor(2-6C)alquila” e “pentafluor(2-6C)alquila” referem-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono em que quatro a cinco átomos de hidrogênio, respectivamente, são substituídos por um grupo flúor. “(Trifluormetóxi)(1-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo CF3O-. “Trifluor(1-3C alquil)amido” significa um grupo (1-3C al- quil)C(=O)NH- em que um dos carbonos é substituído por três fluor. “Trifluor(1-6C)alcóxi” significa um grupo (1-6C)alcóxi como definido aqui, em que um dos átomos de carbono é substituído por três fluor. “Sulfamido(1-6C)alquila” significa um radical hidrocarboneto saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo sulfamido (H2NSO2NH-).The terms "(1-6C)alkyl", "(1-4C)alkyl" and "(1-3C)alkyl" as used herein refer to linear saturated monovalent hydrocarbon radicals of one to six carbon atoms, one to six four carbon atoms, and one to three carbon atoms, respectively, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms, three to four carbon atoms, or three carbon atoms, respectively. Examples include but are not limited to methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethylpropyl, 1- pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,3-dimethyl- 2-butyl, and 3,3-dimethyl-2-butyl. “(1-4C)Alkoxy”, “(1-3C)alkoxy”, “(1-6C)alkoxy” and “(2-6C)alkoxy” refer to an -OR radical where R is (1-4C) )alkyl, (1-3C)alkyl, (1-6C)alkyl, or (2-6C)alkyl, respectively, as defined above. Examples include methoxy, ethoxy, and the like. "(1-6)Acyl" means an RC(=O)- radical where R is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of one to five carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to five carbon atoms, for example , methylcarbonyl, and the like. “(1-3C Alkoxy)(1-6C)alkyl” and “(1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl” means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or one to four carbon atoms , or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms or three to four carbon atoms, respectively, wherein one of the carbon atoms is replaced by a (1-3C)alkoxy group as defined herein. "(1-3C Alkoxy)(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a (1-3C)alkoxy group as defined herein. Examples include methoxymethoxy, methoxyethoxy, and the like. "(1-3C Alkoxy)aminocarbonyl" means a (1-3C alkyl)-O-NH-C(=O)- group. "(1-6C)Alkoxycarbonyl" and "(1-4C)alkoxycarbonyl" means a (1-6C)-O-C(=O)- and (1-4C)-O-C(=O)- group, respectively. (1-4C Alkoxycarbonyl)(1-6C)alkyl means a (1-6C)alkyl group as defined herein, wherein one of the carbons is replaced by a (1-4C alkoxy)carbonyl group as defined herein. "(1-3C Alkoxy)trifluoro(1-6C)alkyl" means a (1-6C)alkyl group as defined herein, wherein one of the carbons is replaced by three fluorine, and another carbon is replaced by a (1- 3C)alkoxy as defined herein. "(1-4C Alkoxycarbonyl)(1-6C alkoxy)" means a (1-6C) alkoxy group as defined herein in which one of the carbon atoms is replaced by a (1-4C alkoxycarbonyl group, i.e., an alkyl group -O-C(=O)-. "(1-4C Alkoxycarbonyl)(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl" means a (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl group as defined herein wherein one of carbon atoms is replaced by a (1-4C alkoxycarbonyl group, i.e. an alkyl-O-C(=O)- group. "(1-3C Alkoxy)hydroxycarbonylalkyl" means a hydroxycarbonylalkyl group as defined herein wherein one of the carbon atoms carbon is replaced by a (1-3C) alkoxy group. "Amino" means a -NRR' group where R and R' are independently selected from hydrogen or (1-3C)alkyl as defined herein. Examples include H2N-, CH3NH- , (CH3)2N, and the like. "Amino(1-6C)alkyl" means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms. arbono, wherein one of the carbon atoms is replaced by a -NRR' group where R and R' are independently selected from hydrogen or (1-3C)alkyl as defined herein. Examples include aminomethyl, methylaminoethyl, 2-ethylamino-2-methylethyl, and the like. "Amino(2-6C)alkoxy" means a (2-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a -NRR' group where R and R' are independently selected from hydrogen or (1 -3C)alkyl as defined here. "Aminocarbonyl" means an RR'NCO- radical where R and R' are independently hydrogen or (1-6C)alkyl as defined herein. Examples include H2NCO-, dimethylaminocarbonyl, and the like. "Aminocarbonyl(1-6C)alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbons in which one of the carbon atoms is replaced by an aminocarbonyl group as defined herein , for example, 2-aminocarbonylethyl, 1-, 2-, or 3-dimethylaminocarbonylpropyl, and the like. "Aminocarbonyl(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by an aminocarbonyl group as defined herein. "(1-3C)Alkylamido(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by an alkylamino group, i.e. substituted by a (1- 3C)C(=O)NH-. "(1-4C alkyl)carboxy" means a group R'-C(=O)O- where R' is (1-4C)alkyl. "(1-4C alkylsiloxy)(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein in which one of the carbon atoms is replaced by a (1-4C alkyl)siloxy group, for example a (1-4C alkyl)Si-O- group such as a tert-butylsiloxy group. "(1-3C)Alkylsulfonamido" means a (1-3C)alkylSO2NH- radical where (1-3C)alkyl is as defined herein "(1-3C Alkylsulfonamido)(1-6C)alkyl" means a saturated hydrocarbon radical linear of one to six carbon atoms or a three to six carbon branched saturated monovalent hydrocarbon radical substituted with a (1-3C)alkylsulfonamido group as defined herein. "(1-3C)Alkylsulfonamido(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein wherein one of the carbon atoms is replaced by a (1-3C)alkylsulfonamido group as defined herein. "(1-3C)Alkylsulfonyl" means a -SO2R radical where R is (1-3C)alkyl as defined above, for example, methylsulfonyl, and the like. "(1-3C Alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a (1-3C)alkylsulfonyl group. "Hydroxycarbonyl" means HOC(=O)-. "(1-4C alkyl)carboxy(1-6C)alkyl" means a (1-6C)alkyl group as defined herein wherein one of the carbon atoms is replaced by a (1-4C alkyl)carboxy group as defined herein. "Cyano(1-6C)alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms substituted by a cyano group (CN). "(3-6C)Cycloalkyl" means a cyclic saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. "Di(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl" means a (1-6C)alkyl group as defined herein, wherein two carbons are each substituted by a (1-3C)alkoxy group as defined herein. "Dihydroxy(2-6C)alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of two to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms substituted by two hydroxy (OH) groups, provided that two hydroxy groups they are not both on the same carbon atom. "Dihydroxy(2-6C)alkoxy" means a (2-6C)alkoxy group as defined herein, wherein two of the carbon atoms are replaced with a hydroxy group. "Halogen" as used herein means F, Cl, Br or I. "Heterocycle" refers to a saturated or partially unsaturated ring system containing one or more heteroatoms in the ring as mentioned for the specific heterocyclic group, wherein the heterocycle is optionally substituted with substituents as defined for that particular heterocyclic group. "Heteroaryl" refers to the unsaturated 5-6 membered ring system containing one or more heteroatoms in the ring as mentioned for the specific heteroaryl group, wherein the heteroaryl is optionally substituted by substituents as defined for that particular heteroaryl group. "hetCyc2C(=O)(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a hetCyc2C(=O) group, wherein hetCyc2 is as defined herein . "Hydroxy(1-6C)alkyl" and "hydroxy(1-4C)alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or one to four carbon atoms, respectively, or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms or three to four carbon atoms, respectively, where one of the carbon atoms is replaced by a hydroxy (OH) group. "Hydroxy(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a hydroxy group. "Hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl" means a (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl group as defined herein, wherein one of the carbons is replaced by a hydroxy group. "Hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkoxy" means a (1-3C alkoxy)(1-6C)alkoxy as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a hydroxy group. "Hydroxydifluoro(1-6C)alkyl" means a difluoro(1-6C)alkyl group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a hydroxy group. "Hydroxytrifluoro(1-6C)alkoxy" means a trifluoro(1-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by a hydroxy group. "Hydroxycarbonylalkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms substituted with a -COOH group. Examples include 2-hydroxycarbonylethyl, 1, 2-, or 3-hydroxycarbonylpropyl, and the like. "Isoindoline-1,3-dionyl(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by an isoindoline-1,3-dionyl group. "Monofluor(1-6C)alkyl", "difluor(1-6C)alkyl" and "trifluor(1-6C)alkyl" refer to a (1-6C)alkyl group as defined herein in which one to three atoms of hydrogen, respectively, is replaced by a fluorine group. "Tetrafluor(2-6C)alkyl" and "pentafluor(2-6C)alkyl" refer to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of two to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms wherein four to five hydrogen atoms, respectively, are replaced by a fluorine group. "(Trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms substituted by a CF3O- group. "Trifluor(1-3C alkyl)amido" means a (1-3C alkyl)C(=O)NH- group in which one of the carbons is replaced by three fluoro. "Trifluor(1-6C)alkoxy" means a (1-6C)alkoxy group as defined herein, wherein one of the carbon atoms is replaced by three fluorine. "Sulfamido(1-6C)alkyl" means a linear saturated hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbons substituted by a sulfamido group (H2NSO2NH-).

Deve ser notado que os compostos da invenção podem conter grupos que podem existir nas formas tautoméricas, como grupos heteroarila ou heterocíclico substituídos com heteroátomo e semelhantes, que são ilustrados nos seguintes exemplos específicos e gerais:

Figure img0007
onde Y' = O, S, ou NR, e embora uma forma seja nomeada, descrita, apresentada e/ou reivindicada aqui, todas as formas tautoméricas são pretendidas para estarem inerentemente em dito nome, descrição, apresentação e/ou reivindicação.It should be noted that the compounds of the invention may contain groups that may exist in tautomeric forms, such as heteroatom-substituted heteroaryl or heterocyclic groups and the like, which are illustrated in the following specific and general examples:
Figure img0007
where Y' = O, S, or NR, and although a form is named, described, presented and/or claimed herein, all tautomeric forms are intended to be inherently in said name, description, presentation and/or claim.

Em uma modalidade de Fórmula I, Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados de H e metila. Em uma modalidade, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio. Em uma modalidade, Ra é metila e Rb, Rc e Rd são hidrogênio. Em uma modalidade, Ra e Rb são metila e Rc e Rd são hidrogênio. Em uma modalidade, Ra, Rb e Rc são hidrogênio e Rd é metila. Em uma modalidade, Ra e Rb são hidrogênio e Rc e Rd são metila.In one embodiment of Formula I, Ra, Rb, Rc and Rd are independently selected from H and methyl. In one embodiment, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen. In one embodiment, Ra is methyl and Rb, Rc and Rd are hydrogen. In one embodiment, Ra and Rb are methyl and Rc and Rd are hydrogen. In one embodiment, Ra, Rb and Rc are hydrogen and Rd is methyl. In one embodiment, Ra and Rb are hydrogen and Rc and Rd are methyl.

Em uma modalidade, X é O.In one embodiment, X is O.

Em uma modalidade, X é S.In one embodiment, X is S.

Em uma modalidade, X é NH.In one embodiment, X is NH.

Em uma modalidade, R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, por exemplo, metoxietila, metoxipropila, etoxietila e 2-metoxipropila. Exemplos particulares incluem metoxietila e 2-metoxipropila contendo as estruturas:

Figure img0008
In one embodiment, R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, for example methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethyl and 2-methoxypropyl. Particular examples include methoxyethyl and 2-methoxypropyl containing the structures:
Figure img0008

Em uma modalidade, R1 é (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, por exemplo, trifluormetoxietila, trifluormetoxipropila, e semelhantes. Um exemplo particular é trifluormetoxietila.In one embodiment, R1 is (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, for example, trifluoromethoxyethyl, trifluoromethoxypropyl, and the like. A particular example is trifluoromethoxyethyl.

Em uma modalidade, R1 é (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, por exemplo metilsulfaniletila, etilsulfaniletila, e semelhantes. Um exemplo particular é metilsulfaniletila.In one embodiment, R1 is (1-3Csulfanyl)(1-6C)alkyl, for example methylsulfanylethyl, ethylsulfanylethyl, and the like. A particular example is methylsulfanylethyl.

Em uma modalidade, R1 é monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila ou trifluor(1-6C)alquila. Exemplos particulares incluem 1,3- difluorprop-2-ila, 2,2-difluoretil 2,2,2-trifluoretila e 2,2,2-trifluorpropila contendo as estruturas:

Figure img0009
In one embodiment, R1 is monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl or trifluoro(1-6C)alkyl. Particular examples include 1,3-difluoroprop-2-yl, 2,2-difluoroethyl 2,2,2-trifluoroethyl and 2,2,2-trifluoropropyl containing the structures:
Figure img0009

Em uma modalidade, R1 é tetrafluor(2-6C)alquila ou pentafluor(2-6C)alquila. Um exemplo particular é 3,3,4,4,4-pentafluorbutila.In one embodiment, R1 is tetrafluoro(2-6C)alkyl or pentafluoro(2-6C)alkyl. A particular example is 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl.

Em uma modalidade, R1 é ciano(1-6C)alquila. Um exemplo particular é 2-cianoetila.In one embodiment, R1 is cyano(1-6C)alkyl. A particular example is 2-cyanoethyl.

Em uma modalidade, R1 é aminocarbonil(1-6C)alquila. Um exemplo particular é aminocarbonilmetila. Outro exemplo é metilaminocarbonilmetila contendo a Fórmula MeNHC(=O)CH2-.In one embodiment, R1 is aminocarbonyl(1-6C)alkyl. A particular example is aminocarbonylmethyl. Another example is methylaminocarbonylmethyl containing the Formula MeNHC(=O)CH 2 -.

Em uma modalidade, R1 é hidróxi(1-6C)alquila. Um exemplo particular é 2-hidroxietila. Outro exemplo é 2-hidroxipropila.In one embodiment, R1 is hydroxy(1-6C)alkyl. A particular example is 2-hydroxyethyl. Another example is 2-hydroxypropyl.

Em uma modalidade, R1 é di-hidróxi(2-6C)alquila. Um exemplo particular é a estrutura:

Figure img0010
In one embodiment, R1 is dihydroxy(2-6C)alkyl. A particular example is the structure:
Figure img0010

Em uma modalidade, R1 é (1-6C)alquila. Exemplos incluem meti- la, etila, e propila.In one embodiment, R1 is (1-6C)alkyl. Examples include methyl, ethyl, and propyl.

Em uma modalidade, R1 é (1-3Calquilamino)(1-3C)alquila, ou seja, um grupo (1-3C)alquila que é substituído por um grupo (1-3C alquil)amino, por exemplo um grupo (1-3Calquil)NH- como metilamino. Um exemplo particular é (2-metilamino)etila.In one embodiment, R1 is (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl, i.e. a (1-3C)alkyl group which is substituted by a (1-3C alkyl)amino group, for example a (1- 3(Alkyl)NH- such as methylamino. A particular example is (2-methylamino)ethyl.

Em uma modalidade, R1 é (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alquila. Um exemplo particular é metoxicarbonilmetila, contendo a estrutura: 1

Figure img0011
In one embodiment, R1 is (1-4C alkoxycarbonyl)(1-6C)alkyl. A particular example is methoxycarbonylmethyl, containing the structure: 1
Figure img0011

Em uma modalidade, R1 é amino(1-6C)alquila, como metilamino(1-6C)alquila. Um exemplo particular é 2-metilaminoetila.In one embodiment, R1 is amino(1-6C)alkyl, such as methylamino(1-6C)alkyl. A particular example is 2-methylaminoethyl.

Em uma modalidade, R1 é hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila. Exemplos incluem hidroximetoxi(1-6C)alquila. Exemplos particulares incluem as estruturas:

Figure img0012
In one embodiment, R1 is hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl. Examples include hydroxymethoxy(1-6C)alkyl. Particular examples include the structures:
Figure img0012

Em uma modalidade, R1 é di(1-3C alcóxi)(1-6C)alquila. Exemplos incluem dimetoxi(1-6C)alquila. Um exemplo particular inclui 1,3- dimetoxiprop-2-ila contendo a estrutura:

Figure img0013
In one embodiment, R1 is di(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl. Examples include dimethoxy(1-6C)alkyl. A particular example includes 1,3-dimethoxyprop-2-yl having the structure:
Figure img0013

Em uma modalidade, R1 é (1-3C alcóxi)trifluor(1-6C)alquila. Exemplos incluem metoxitrifluor(1-6C)alquila. Um exemplo particular inclui 3,3,3-trifluor-2-metoxipropila.In one embodiment, R1 is (1-3C alkoxy)trifluoro(1-6C)alkyl. Examples include methoxytrifluoro(1-6C)alkyl. A particular example includes 3,3,3-trifluoro-2-methoxypropyl.

Em uma modalidade, R1 é hidroxitrifluor(1-6C)alquila. Um exemplo particular inclui 3,3,3-trifluor-2-hidroxipropila.In one embodiment, R1 is hydroxytrifluoro(1-6C)alkyl. A particular example includes 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl.

Em uma modalidade, R1 é (1-4C alcoxicarbonil)(1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila. Exemplos incluem (metoxicarbonil)metóxi(1-6C)alquila. Um exemplo particular inclui a estrutura:

Figure img0014
In one embodiment, R1 is (1-4C alkoxycarbonyl)(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl. Examples include (methoxycarbonyl)methoxy(1-6C)alkyl. A particular example includes the structure:
Figure img0014

Em uma modalidade, R1 é hidroxicarbonil(1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila. Exemplos incluem (metoxicarbonil)hidróxi(1-6C)alquila. Um exemplo particular inclui a estrutura:

Figure img0015
In one embodiment, R1 is hydroxycarbonyl(1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl. Examples include (methoxycarbonyl)hydroxy(1-6C)alkyl. A particular example includes the structure:
Figure img0015

Em uma modalidade, R1 é hetAr5(CH2)0-1.In one embodiment, R1 is hetAr5(CH2)0-1.

Em uma modalidade, R1 é hetAr5, onde hetAr5 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3. Exemplos 20235118v1 incluem anéis pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, tiofenila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila e pirazinila, em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3.In one embodiment, R1 is hetAr5, where hetAr5 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, wherein the ring is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy and CF3. Examples 20235118v1 include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyrazinyl rings, wherein the ring is optionally substituted by one or more independently selected halogen substituents, ( 1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy and CF3.

Em uma modalidade, R1 é hetAr5, onde herAr5 é pirazolila, piridi- la ou pirazinila opcionalmente substituído por um ou mais um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3. Em uma modalidade, herAr5 é substituído por um de ditos substituintes. Em uma modalidade, R1 é pirazolila, piridila ou pirazinila opcionalmente substituído por metila, trifluormetila, metóxi ou etóxi. Exemplo particular de R1 quando representado por hetAr5 inclui as estruturas:

Figure img0016
In one embodiment, R1 is hetAr5, where herAr5 is pyrazolyl, pyridyl, or pyrazinyl optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, and CF3. In one embodiment, herAr5 is substituted for one of said substituents. In one embodiment, R1 is pyrazolyl, pyridyl or pyrazinyl optionally substituted with methyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy. Particular example of R1 when represented by hetAr5 includes the structures:
Figure img0016

Em uma modalidade, R1 é hetAr5(CH2)-, onde hetAr5 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3. Exemplos incluem anéis pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, tiofenila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila e pirazinila, em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3.In one embodiment, R1 is hetAr5(CH2)-, where hetAr5 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O or S, wherein the ring is optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy and CF3. Examples include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyrazinyl rings, wherein the ring is optionally substituted by one or more independently selected halogen substituents, (1) -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy and CF3.

Em uma modalidade, R1 é hetAr5(CH2)-, onde hetAr5 é imidazoli- la, tiadiazolila ou triazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e CF3. Em uma modalidade, hetAr5 é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, metóxi, etóxi, e trifluormetila. Em uma modalidade, hetAr5 é substituído por um de ditos substituintes. Exemplo particular de R1 quando representado por hetAr5(CH2)- inclui as estruturas:

Figure img0017
In one embodiment, R1 is hetAr5(CH2)-, where hetAr5 is imidazolyl, thiadiazolyl, or triazolyl optionally substituted by one or more independently selected substituents of halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, and CF3. In one embodiment, hetAr5 is substituted with one or more substituents independently selected from methyl, methoxy, ethoxy, and trifluoromethyl. In one embodiment, hetAr5 is substituted for one of said substituents. Particular example of R1 when represented by hetAr5(CH2)- includes the structures:
Figure img0017

Em uma modalidade, R1 é Ar5(CH2)0-1.In one embodiment, R1 is Ar5(CH2)0-1.

Em uma modalidade, R1 é Ar5, onde Ar5 fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila,(1-6C)alcóxi, CF3O-, (1-4C)alcoxicarbonila e aminocarbonila. Em uma modalidade, Ar5 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, metila, metóxi, trifluormetóxi e CH3C(=O)O-. Exemplos de R1 quando representado por Ar5 incluem fenila, 2- metoxifenila, 2-fluorfenila, 2-metilfenila, 2-clorofenila, 2-trifluormetoxifenila, 2- (metoxicarbonil)fenila, 4-fluorfenila, e 2,6-difluorfenila.In one embodiment, R1 is Ar5, where Ar5 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, CF3O-, (1-4C)alkoxycarbonyl and aminocarbonyl. In one embodiment, Ar5 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from F, Cl, methyl, methoxy, trifluoromethoxy, and CH3C(=O)O-. Examples of R1 when represented by Ar5 include phenyl, 2-methoxyphenyl, 2-fluorphenyl, 2-methylphenyl, 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 2-(methoxycarbonyl)phenyl, 4-fluorophenyl, and 2,6-difluorphenyl.

Em uma modalidade, R1 é selecionado de (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, difluor(1-6C)alquila e trifluor(1-6C)alquila.In one embodiment, R1 is selected from (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl and trifluoro(1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, R2 é H.In one embodiment, R2 is H.

Em uma modalidade, R2 é F.In one embodiment, R2 is F.

Em uma modalidade, R2 é OH.In one embodiment, R2 is OH.

Em uma modalidade, o grupo Y de Fórmula I ligando o anel pirrolidinila e o grupo B é uma ligação.In one embodiment, the Y group of Formula I linking the pyrrolidinyl ring and the B group is a bond.

Em uma modalidade, o grupo Y de Fórmula I ligando o anel pirrolidinila e o grupo B é -O-.In one embodiment, the Y group of Formula I linking the pyrrolidinyl ring and the B group is -O-.

Em uma modalidade, o grupo Y de Fórmula I ligando o anel pirrolidinila e o grupo B é -OCH2-, onde o oxigênio do grupo Y é acoplado ao anel pirrolidinila.In one embodiment, the Y group of Formula I linking the pyrrolidinyl ring and the B group is -OCH 2 -, where the oxygen of the Y group is coupled to the pyrrolidinyl ring.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é Ar1 e Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, CF3O-, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-6C)alquila, e CN. Exemplos incluem fenila, fluorfenila, difluorfenila, trifluorfenila, clorofenila, trifluormetilfenila, metoxifeni- la, cianofenila, clorofluorfenila, cianoflurofenila, e clorocianofenila. Exemplos particulares de Anel B quando representado por Ar1 incluem fenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5- difluorfenila, 2,4-difluorfenila, 2,5-difluorfenila, 3,4,5-trifluorfenila, 2- clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-trifluormetilfenil 3-metoxifenila, 3- cloro-4-fluorfenila, 4-cloro-3-fluorfenila, 3-cloro-5-fluorfenila, 3-ciano-5- fluorfenila, 2-cianofenila, 4-cianofenila e 3-ciano-4-fluorfenila.In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is Ar1 and Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoxy, (1-4C)hydroxy alkyl, (1-6C)alkyl, and CN. Examples include phenyl, fluorophenyl, difluorphenyl, trifluorphenyl, chlorophenyl, trifluoromethylphenyl, methoxyphenyl, cyanophenyl, chlorofluorophenyl, cyanoflurophenyl, and chlorocyanophenyl. Particular examples of Ring B when represented by Ar 1 include phenyl, 2-fluorphenyl, 3-fluorphenyl, 4-fluorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 3,5-difluorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 3, 4,5-trifluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 4-chloro-3-fluorophenyl, 3-chloro-5-fluorophenyl, 3 -cyano-5-fluorophenyl, 2-cyanophenyl, 4-cyanophenyl and 3-cyano-4-fluorophenyl.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é Ar1, em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, CF3O-, (1- 4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila e (1-6C)alquila. Exemplos incluem fenila, fluorfenila, difluorfenila, trifluorfenila, clorofenila, trifluormetilfenila, e metoxifenila. Exemplos particulares de Anel B quando representado por Ar1 incluem fenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5- difluorfenila, 2,4-difluorfenila, 2,5-difluorfenila, 3,4,5-trifluorfenila, 2- clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-trifluormetilfenila e 3-metoxifenila.In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is Ar1, where Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1- 4C)alkyl and (1-6C)alkyl. Examples include phenyl, fluorophenyl, difluorphenyl, trifluorophenyl, chlorophenyl, trifluoromethylphenyl, and methoxyphenyl. Particular examples of Ring B when represented by Ar 1 include phenyl, 2-fluorphenyl, 3-fluorphenyl, 4-fluorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 3,5-difluorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 3, 4,5-trifluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl and 3-methoxyphenyl.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é Ar1, em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is Ar1, where Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more halogens.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é Ar1 como definido para Fórmula I e Y é uma ligação.In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is Ar1 as defined for Formula I and Y is a bond.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é Ar1 como definido para Fórmula I e Y é -O-. Exemplos particulares incluem grupos -Y-B contendo as estruturas:

Figure img0018
In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is Ar1 as defined for Formula I and Y is -O-. Particular examples include -YB groups containing the structures:
Figure img0018

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é Ar1 como definido para Fórmula I e Y é -OCH2-. Um exemplo particular inclui um grupo -Y-B contendo a estrutura:

Figure img0019
In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is Ar1 as defined for Formula I and Y is -OCH2-. A particular example includes a -YB group containing the structure:
Figure img0019

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é hetAr1, e hetAr1 é uma heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O, e é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, OH, CF3, NH2 e hidróxi(1-2C)alquila. Em uma modalidade, Anel B é hetAr1, em que hetAr1 é uma heteroarila de 5-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O, e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, OH, CF3, NH2 e hidróxi(1-2C)alquila. Exemplos de Anel B incluem anéis piridila, tiofenila, tiazolila, oxazolila, e isoxazolila opcionalmente substituídos com 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, OH, CF3, NH2 e hidróxi(1-2C)alquila. Em uma modalidade Anel B é um anel piridila, tiofeni- la, tiazolila, oxazolila, ou isoxazolila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de halogênio e (1-6C)alquila. Exemplos de Anel B quando representados por hetAr1 incluem pirid-4-ila, pirid-3-ila, pirid-2-ila, 5-fluorpirid-3-ila, tien-2-ila,tiazol-2-ila, 2,4- dimetiltiazol-5-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-5-ila, tien-2-ila, 5-cloropirid-3-ila, 5- fluorpirid-2-ila, 3-fluorpirid-4-ila, 1-metilpirazol-4-ila contendo as estruturas:

Figure img0020
In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is hetAr1, and hetAr1 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and is optionally substituted with 1- 2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, OH, CF3, NH2 and hydroxy(1-2C)alkyl. In one embodiment, Ring B is hetAr1, where hetAr1 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N, S, and O, and optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1- 6C)alkyl, halogen, OH, CF3, NH2 and hydroxy(1-2C)alkyl. Examples of Ring B include pyridyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl, and isoxazolyl rings optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, OH, CF3, NH2 and hydroxy(1-2C)alkyl. In one embodiment Ring B is a pyridyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl, or isoxazolyl ring optionally substituted with 1-2 independently selected halogen and (1-6C)alkyl groups. Examples of Ring B when represented by hetAr1 include pyrid-4-yl, pyrid-3-yl, pyrid-2-yl, 5-fluoropyrid-3-yl, thien-2-yl, thiazol-2-yl, 2,4 - dimethylthiazol-5-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-5-yl, thien-2-yl, 5-chloropyrid-3-yl, 5-fluoropyrid-2-yl, 3-fluorpyrid-4-yl, 1 -methylpyrazol-4-yl containing the structures:
Figure img0020

Em certas modalidades, exemplos de Anel B quando representados por hetAr1 incluem pirid-4-ila, pirid-3-ila, pirid-2-ila, 5-fluorpirid- 3-ila, tien-2-ila, tiazol-2-ila, 2,4-dimetiltiazol-5-ila, oxazol-5-ila e isoxazol-5-ila contendo as estruturas:

Figure img0021
In certain embodiments, examples of Ring B when represented by hetAr1 include pyrid-4-yl, pyrid-3-yl, pyrid-2-yl, 5-fluoropyrid-3-yl, thien-2-yl, thiazol-2-yl , 2,4-dimethylthiazol-5-yl, oxazol-5-yl and isoxazol-5-yl containing the structures:
Figure img0021

Em uma modalidade Anel B é um anel piridila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio.In one embodiment Ring B is a pyridyl ring optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é hetAr1 como definido para Fórmula I e Y é uma ligação.In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is hetAr1 as defined for Formula I and Y is a bond.

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é hetAr1 como definido para Fórmula I e Y é -O-. Um exemplo particular de um grupo -Y-B é a estrutura:

Figure img0022
In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is hetAr1 as defined for Formula I and Y is -O-. A particular example of a -YB group is the structure:
Figure img0022

Em uma modalidade, B é representado por Anel B, onde Anel B é hetAr1 como definido para Fórmula I e Y é -OCH2-. Um exemplo particular de um grupo -Y-B é a estrutura:

Figure img0023
In one embodiment, B is represented by Ring B, where Ring B is hetAr1 as defined for Formula I and Y is -OCH2-. A particular example of a -YB group is the structure:
Figure img0023

Em uma modalidade, B é (1-6C)alquila. Exemplos incluem metila, e etila, isopropila.In one embodiment, B is (1-6C)alkyl. Examples include methyl, and ethyl, isopropyl.

Em uma modalidade, B é (1-6C)alcóxi. Um exemplo é isopropóxi.In one embodiment, B is (1-6C)alkoxy. An example is isopropoxy.

A referência será agora feita ao Anel C.Reference will now be made to Ring C.

Em uma modalidade, Anel C é Fórmula C-1:

Figure img0024
onde R3, R4 e R5 são como definidos para Fórmula I.In one embodiment, Ring C is Formula C-1:
Figure img0024
where R3, R4 and R5 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R3 é H.In one embodiment, R3 is H.

Em uma modalidade, R3 é (1-6C)alquila. Exemplos de R3 incluem metila ou etila.In one embodiment, R3 is (1-6C)alkyl. Examples of R3 include methyl or ethyl.

Em uma modalidade, R3 é hidróxi(1-6C)alquila. Um exemplo de R3 é 2-hidroxietila.In one embodiment, R3 is hydroxy(1-6C)alkyl. An example of R3 is 2-hydroxyethyl.

Em uma modalidade, R3 é Ar2, onde Ar2 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila. Exemplos incluem fenila, fluorfenila, metilfenila e hidroximetilfenila. Exemplos de R3 quando representados por Ar2 incluem fenila, 2- fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3-(hidroximetil)fenila, 3-clorofenila, 3-cloro-4-fluorfenila e 3-cloro-2-fluorfenila. Exemplos particulares de R3 quando representado por Ar2 incluem fenila, 2- fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila e 3-(hidroximetil)fenila.In one embodiment, R3 is Ar2, where Ar2 is phenyl optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl. Examples include phenyl, fluorophenyl, methylphenyl and hydroxymethylphenyl. Examples of R3 when represented by Ar2 include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-(hydroxymethyl)phenyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro-4 -fluorphenyl and 3-chloro-2-fluorophenyl. Particular examples of R3 when represented by Ar2 include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl and 3-(hydroxymethyl)phenyl.

Em uma modalidade, R3 é hetCyc1, onde hetCyc1 é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O. Em uma modalidade, R3 é um anel pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, ou morfolinila. Um exemplo de R3 é tetra-hidro-2H-piran-4-ila.In one embodiment, R3 is hetCyc1, where hetCyc1 is a 5-6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O. In one embodiment, R3 is a pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl ring , imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, or morpholinyl. An example of R3 is tetrahydro-2H-pyran-4-yl.

Em uma modalidade, R3 é (3-7C)cicloalquila. Em uma modalidade R3 é ciclo-hexila.In one embodiment, R3 is (3-7C)cycloalkyl. In one embodiment R3 is cyclohexyl.

Em uma modalidade, R3 é hetAr2, onde hetAr2 é anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3 é a tienila, furila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, ou piridazinila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3 é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1- 6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3 é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila ou halogênio. Exemplos de R3 quando representado por hetAr2 incluem 1-metil-1H-pirazol- 4-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, piridazinila e 3-cloropirid-5-ila.In one embodiment, R3 is hetAr2, where hetAr2 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more independently selected substituents of (1-6C)alkyl and halogen. In one embodiment, R3 is thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, or pyridazinyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1- 6C) alkyl and halogen. In one embodiment, R3 is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen. In one embodiment, R3 is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C)alkyl or halogen. Examples of R3 when represented by hetAr2 include 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyridazinyl and 3-chloropyrid-5-yl.

Em uma modalidade, R3 é hetAr2, onde hetAr2 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Em uma modalidade, R3 é a tienila, furila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, ou piridazinila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Em uma modalidade, R3 é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Exemplos de R3 incluem 1-metil-1H-pirazol-4-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, e piridazinila.In one embodiment, R3 is hetAr2, where hetAr2 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted with (1-6C)alkyl. In one embodiment, R3 is thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C)alkyl. In one embodiment, R3 is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C)alkyl. Examples of R3 include 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, and pyridazinyl.

Em uma modalidade, R3 é selecionado de H, Ar2, hetAr2 e (1- 6C)alquila.In one embodiment, R3 is selected from H, Ar2, hetAr2 and (1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, R3 é selecionado de H, Ar2 e (1-6C)alquila.In one embodiment, R3 is selected from H, Ar2 and (1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, R3 é selecionado de Ar2 e (1-6C)alquila.In one embodiment, R3 is selected from Ar2 and (1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, R3 é selecionado de Ar2, hetAr2 e (1- 6C)alquila.In one embodiment, R3 is selected from Ar2, hetAr2 and (1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, R4 é H.In one embodiment, R4 is H.

Em uma modalidade, R4 é OH.In one embodiment, R4 is OH.

Em uma modalidade, R4 é (1-6C)alquila. Exemplos de R4 incluem metila, etila, isopropila e tert-butila.In one embodiment, R4 is (1-6C)alkyl. Examples of R4 include methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl.

Em uma modalidade, R4 é monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila ou pentafluor(2- 6C)alquila. Exemplos de R4 incluem fluormetila, 2-fluoretila, difluormetila e 2,2-difluoretila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 3,3,3-trifluorpropila, 2,2,3,3- tetrafluorpropila e 2,2,3,3,3-pentafluorpropilaIn one embodiment, R4 is monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl or pentafluoro(2-6C)alkyl. Examples of R4 include fluoromethyl, 2-fluorethyl, difluoromethyl and 2,2-difluorethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl and 2,2, 3,3,3-pentafluoropropyl

Em uma modalidade, R4 é trifluor(1-6C)alquila. Um exemplo de R4 inclui CF3.In one embodiment, R4 is trifluoro(1-6C)alkyl. An example of R4 includes CF3.

Em uma modalidade, R4 é ciano(1-6C)alquila. Um exemplo de R4 inclui cianometila e 2-cianopropan-2-ila.In one embodiment, R4 is cyano(1-6C)alkyl. An example of R4 includes cyanomethyl and 2-cyanopropan-2-yl.

Em uma modalidade, R4 é hidróxi(1-6C)alquila. Exemplos de R4 incluem hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 2-hidróxi-2-metilpropila e 1-hidróxi-2-metilpropan-2-ila.In one embodiment, R4 is hydroxy(1-6C)alkyl. Examples of R4 include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl and 1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl.

Em uma modalidade, R4 é di-hidróxi(2-6C)alquila. Um exemplo de R4 inclui 2,3-di-hidroxipropila.In one embodiment, R4 is dihydroxy(2-6C)alkyl. An example of R4 includes 2,3-dihydroxypropyl.

Em uma modalidade, R4 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila. Exemplos de R4 incluem metoximetila, 2-metoxietila e 3-metoxipropila.In one embodiment, R4 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl. Examples of R4 include methoxymethyl, 2-methoxyethyl and 3-methoxypropyl.

Em uma modalidade, R4 é amino(1-6C)alquila. Exemplos de R4 incluem aminometila, 2-aminoetila e 3-aminopropila.In one embodiment, R4 is amino(1-6C)alkyl. Examples of R4 include aminomethyl, 2-aminoethyl and 3-aminopropyl.

Em uma modalidade, R4 é aminocarbonil(1-6C)alquila. Exemplos de R4 incluem aminocarbonilmetila e 2-(aminocarbonil)etila.In one embodiment, R4 is aminocarbonyl(1-6C)alkyl. Examples of R4 include aminocarbonylmethyl and 2-(aminocarbonyl)ethyl.

Em uma modalidade, R4 é (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila. Exemplos incluem CH3SO2NHCH2- e CH3SO2NHCH2CH2-.In one embodiment, R4 is (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl. Examples include CH3SO2NHCH2- and CH3SO2NHCH2CH2-.

Em uma modalidade, R4 é hidroxicarbonil(1-6C)alquila. Exemplos incluem HOC(=O)CH2- e HOC(=O)CH2CH2-.In one embodiment, R4 is hydroxycarbonyl(1-6C)alkyl. Examples include HOC(=O)CH2- and HOC(=O)CH2CH2-.

Em uma modalidade, R4 é hetAr3(1-6C)alquila, onde hetAr3 é um anel heteroarila de 5 membros contendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Em uma modalidade, hetAr3 é um anel tienila, furila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila ou oxadiazolila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Exemplos de R4 quando representado por hetAr3(1-6C)alquila incluem (1- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metila e (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metila.In one embodiment, R4 is hetAr3(1-6C)alkyl, where hetAr3 is a 5-membered heteroaryl ring containing 1-3 ring atoms independently selected from N, S and O and optionally substituted with (1-6C)alkyl. In one embodiment, hetAr3 is a thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, or oxadiazolyl ring optionally substituted with (1-6C)alkyl. Examples of R4 when represented by hetAr3(1-6C)alkyl include (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl and (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)methyl.

Em uma modalidade, R4 é Ar3(1-6C)alquila, onde fenila opcionalmente substituída por (1-4C)alcóxi ou hidróxi(1-4C)alquila. Em uma modalidade, Ar3 é fenila ou 4-metoxifenila. Exemplos de R4 quando representado por Ar3(1-6C) alquila incluem benzila e 4-metoxibenzila.In one embodiment, R4 is Ar3(1-6C)alkyl, where phenyl is optionally substituted by (1-4C)alkoxy or hydroxy(1-4C)alkyl. In one embodiment, Ar3 is phenyl or 4-methoxyphenyl. Examples of R4 when represented by Ar3(1-6C) alkyl include benzyl and 4-methoxybenzyl.

Em uma modalidade, R4 é (1-6C)alcóxi. Exemplos incluem metóxi e etóxi.In one embodiment, R4 is (1-6C)alkoxy. Examples include methoxy and ethoxy.

Em uma modalidade, R4 é monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1- 6C)alcóxi trifluor(1-6C)alcóxi, tetrafluor(2-6C)alcóxi ou pentafluor(2- 6C)alcóxi. Exemplos de R4 incluem fluormetóxi, 2-fluoretóxi, 2,2- difluormetóxi, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi e 2,2-difluoretóxi. Em uma modalidade, R4 é 2-fluoretóxi.In one embodiment, R4 is monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy, trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2-6C)alkoxy, or pentafluoro(2-6C)alkoxy. Examples of R4 include fluoromethoxy, 2-fluorethoxy, 2,2-difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy and 2,2-difluorethoxy. In one embodiment, R4 is 2-fluorethoxy.

Em uma modalidade, R4 é ciano(1-6C)alcóxi. Um exemplo de R4 inclui cianometóxi e 2-cianoetóxi.In one embodiment, R4 is cyano(1-6C)alkoxy. An example of R4 includes cyanomethoxy and 2-cyanoethoxy.

Em uma modalidade, R4 é hidróxi(1-6C)alcóxi. Exemplos de R4 incluem 2-hidróxi-2-metilpropóxi, 2-hidroxietóxi, 2-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-2- metilpropóxi e 2-hidroxibutóxi.In one embodiment, R4 is hydroxy(1-6C)alkoxy. Examples of R4 include 2-hydroxy-2-methylpropoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-2-methylpropoxy and 2-hydroxybutoxy.

Em uma modalidade, R4 é di-hidróxi(2-6C)alcóxi. Exemplos de R4 incluem 2,3-di-hidroxipropóxi e 3-hidróxi-2-(hidroximetil)propóxi.In one embodiment, R4 is dihydroxy(2-6C)alkoxy. Examples of R4 include 2,3-dihydroxypropoxy and 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy.

Em uma modalidade, R4 é amino(2-6C)alcóxi. Um exemplo é H2NCH2CH2O-.In one embodiment, R4 is amino(2-6C)alkoxy. An example is H2NCH2CH2O-.

Em uma modalidade, R4 é aminocarbonil(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem H2NC(=O)CH2O- e H2NC(=O)CH2CH2O-.In one embodiment, R4 is aminocarbonyl(1-6C)alkoxy. Examples include H2NC(=O)CH2O- and H2NC(=O)CH2CH2O-.

Em uma modalidade, R4 é hetCyc2(1-6C)alcóxi, onde hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc2 é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila, e (1-6C)acila. Exemplos de hetCyc2 incluem anéis oxetainila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-dioxolanila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Exemplos de R4 quando representados por hetCyc2(1-6C)alcóxi incluem grupos oxetan-2- ilmetóxi, 2-(oxetan-2-il)propóxi, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi, (1,3- dioxolan-4-il)metóxi, 2-morfolinoetóxi, piperaziniletióxi e piperidiniletóxi opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Exemplos particulares incluem as estruturas:

Figure img0025
Figure img0026
In one embodiment, R4 is hetCyc2(1-6C)alkoxy, where hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, wherein hetCyc2 is optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1-4C alkoxy)carbonyl, and (1-6C)acyl. Examples of hetCyc2 include oxetainyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1) -4C alkoxy)carbonyl and (1-6C)acyl. Examples of R4 when represented by hetCyc2(1-6C)alkoxy include oxetan-2-ylmethoxy, 2-(oxetan-2-yl)propoxy, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy groups , (1,3-dioxolan-4-yl)methoxy, 2-morpholinoethoxy, piperazinylethoxy and piperidinylethoxy optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1-4C alkoxy)carbonyl and (1-6C) )acyl. Particular examples include the structures:
Figure img0025
Figure img0026

Em uma modalidade, R4 é hetCyc2(1-6C)alcóxi, onde hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc2 é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alqui. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem anéis oxetainila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-dioxolanila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos de R4 quando representado por hetCyc2(1-6C)alcóxi incluem anéis oxetan-2- ilmetóxi, 2-(oxetan-2-il)propóxi, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi, (1,3- dioxolan-4-il)metóxi e 2-morfolinoetóxi, piperaziniletióxi opcionalmente substituído por (1-6C)alquila, como:

Figure img0027
In one embodiment, R4 is hetCyc2(1-6C)alkoxy, where hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, wherein hetCyc2 is optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alki. Examples of heterocyclic rings include oxetainyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl. Examples of R4 when represented by hetCyc2(1-6C)alkoxy include oxetan-2-ylmethoxy, 2-(oxetan-2-yl)propoxy, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy rings , (1,3-dioxolan-4-yl)methoxy and 2-morpholinoethoxy, piperazinylethoxy optionally substituted by (1-6C)alkyl, such as:
Figure img0027

Em uma modalidade, R4 quando representado por hetCyc2(1- 6C)alcóxi é selecionado de oxetan-2-ilmetóxi, 2-(oxetan-2-il)propóxi, (2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi, (1,3-dioxolan-4-il)metóxi e 2-morfolinoetóxi.In one embodiment, R4 when represented by hetCyc2(1-6C)alkoxy is selected from oxetan-2-ylmethoxy, 2-(oxetan-2-yl)propoxy, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- yl)methoxy, (1,3-dioxolan-4-yl)methoxy and 2-morpholinoethoxy.

Em uma modalidade, R4 é hetAr3(1-6C)alcóxi, onde hetAr3 é um anel heteroarila de 5 membros contendo 1-3 átomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Em uma modalidade, hetAr3 é um anel tienila, furila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila ou oxadiazolila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila. Em uma modalidade, hetAr3 é anel triazolila ou oxadiazolila opcionalmente substituído por um grupo (1-6C)alquila como um grupo metila. Exemplos de R4 quando representados por hetAr3(1-6C)alcóxi incluem (1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)metóxi e (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metóxi, que podem ser representados pelas estruturas:

Figure img0028
In one embodiment, R4 is hetAr3(1-6C)alkoxy, where hetAr3 is a 5-membered heteroaryl ring containing 1-3 ring atoms independently selected from N, S and O and optionally substituted with (1-6C)alkyl. In one embodiment, hetAr3 is a thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, or oxadiazolyl ring optionally substituted with (1-6C)alkyl. In one embodiment, hetAr3 is a triazolyl or oxadiazolyl ring optionally substituted with a (1-6C)alkyl group such as a methyl group. Examples of R4 when represented by hetAr3(1-6C)alkoxy include (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy and (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2- il)methoxy, which can be represented by the structures:
Figure img0028

Em uma modalidade, R4 é Ar3(1-6C)alcóxi, onde Ar3 é fenila opcionalmente substituída por (1-4C)alcóxi. Exemplos incluem fenilmetóxi e (4-metoxifenil)metóxi contendo as estruturas:.

Figure img0029
In one embodiment, R4 is Ar3(1-6C)alkoxy, where Ar3 is phenyl optionally substituted by (1-4C)alkoxy. Examples include phenylmethoxy and (4-methoxyphenyl)methoxy containing the structures:.
Figure img0029

Em uma modalidade, R4 é (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem (2-metóxi)etóxi contendo a estrutura: .

Figure img0030
In one embodiment, R4 is (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy. Examples include (2-methoxy)ethoxy containing the structure: .
Figure img0030

Em uma modalidade, R4 é (1-3Calquilsulfonil)(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem (2-metilsulfonil)etóxi contendo a estrutura:

Figure img0031
In one embodiment, R4 is (1-3Calkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy. Examples include (2-methylsulfonyl)ethoxy having the structure:
Figure img0031

Em uma modalidade, R4 é (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituída por F, OH, (1-6C alquila), (1-6C)alcóxi, ou (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, 2-hidroxiciclobutila. Em uma modalidade, R4 é ciclopropila ou 2- hidroxiciclobutila. Em uma modalidade, R4 é ciclopropila.In one embodiment, R4 is (3-6C)cycloalkyl optionally substituted by F, OH, (1-6C alkyl), (1-6C)alkoxy, or (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-hydroxycyclobutyl. In one embodiment, R4 is cyclopropyl or 2-hydroxycyclobutyl. In one embodiment, R4 is cyclopropyl.

Em uma modalidade, R4 é (3-6C)cicloalquila. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-hidroxiciclobutila. Em uma modalidade, R4 é ciclopropila.In one embodiment, R4 is (3-6C)cycloalkyl. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-hydroxycyclobutyl. In one embodiment, R4 is cyclopropyl.

Em uma modalidade, R4 é hetAr4, onde hetAr4 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel inde-pendentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por 12 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, hidróxi(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)ami- no, (1-3C trifluoralcoxi)(1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila; ou uma heteroarila bicíclica de 9-10 membros contendo 1-3 átomos de nitrogênio no anel. Exemplos incluem anéis piridila, pirimidinil piridazinila, pirazolila, imidazolila, tienila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, tiazolila, oxazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila e imidazo[1,2-a]piridinila opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1- 6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi)(1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila.In one embodiment, R4 is hetAr4, where hetAr4 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 12 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, halogen, CN, hydroxy(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl)CH 2 -(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, (1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1 -3C trifluoroalkoxy)(1-3C)trifluoroalkyl, and methoxybenzyl; or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 nitrogen atoms in the ring. Examples include pyridyl, pyrimidinyl pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl and imidazo[1,2-a]pyridinyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, ( 3-6C cycloalkyl)CH 2 -(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH 2 , ( 1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1-3C trifluoroalkoxy)(1-3C)trifluoroalkyl, and methoxybenzyl.

Em uma modalidade, R4 é hetAr4, onde hetAr4 é um anel piridila, pirimidinil piridazinila, pirazolila, imidazolila, tionila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3- triazolila, tiazolila, oxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila ou imidazo[1,2-a]piridinila opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de flúor, metila, etila, isopropila, ciclopropilmetila, ciclopropila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, metóxi, H2N-, (CH3)2N-, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 1-(2,2,2-trifluoretoxi)-2,2,2-trifluoretila, ciclopropilcarbonila, metilsulfonila e 4-metoxibenzilaa.In one embodiment, R4 is hetAr4, where hetAr4 is a pyridyl, pyrimidinyl pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thionyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,3,4- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl or imidazo[1,2-a]pyridinyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from fluorine, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl , methoxy, H2N-, (CH3)2N-, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 1-(2,2,2-trifluorethoxy)-2,2,2-trifluorethyl, cyclopropylcarbonyl, methylsulfonyl and 4-methoxybenzyl.

Em uma modalidade, exemplos de R4 quando representado por hetAr4 incluem as estruturas:

Figure img0032
Figure img0033
In one embodiment, examples of R4 when represented by hetAr4 include the structures:
Figure img0032
Figure img0033

Em uma modalidade, R4 é hetAr4, onde hetAr4 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou uma heteroarila bicíclica de 9-10 membros contendo 1-3 átomos de nitrogênio no anel. Em uma modalidade, hetAr4 é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e S e opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou uma heteroarila bicíclica de 9 membros contendo 1-2 átomos de nitrogênio no anel. Exemplos incluem anéis piridila, piridazinila, pirazolila, tienila e imidazo[1,2- a]piridinila opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes indepen-dentemente selecionados de (1-6C)alquila.In one embodiment, R4 is hetAr4, where hetAr4 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1-2 substituents independently selected from (1-6C) alkyl, or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 nitrogen atoms in the ring. In one embodiment, hetAr4 is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and S and optionally substituted by 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or a bicyclic heteroaryl of 9 members containing 1-2 nitrogen atoms in the ring. Examples include pyridyl, pyridazinyl, pyrazolyl, thienyl and imidazo[1,2-a]pyridinyl rings optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, exemplos de R4 quando representado por hetAr4 incluem piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridina-4-ila, 5-metilpiridazin-2-ila, piridazin-2-ila, 1-metilpirazol-4-ila, tien-2-ila e imidazo[1,2-a]piridina-5-ila contendo as estruturas:

Figure img0034
In one embodiment, examples of R4 when represented by hetAr4 include pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 5-methylpyridazin-2-yl, pyridazin-2-yl, 1-methylpyrazol-4- yl, thien-2-yl and imidazo[1,2-a]pyridine-5-yl containing the structures:
Figure img0034

Em uma modalidade, R4 é Ar4, onde Ar4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1- 6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1-6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-. Exemplos incluem fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de metila, F, Cl, CN, metóxi, CH3OC(=O)-, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, metiltio, hidroximetila, CH3SO2-, HOC(=O)- e CH3OCH2CH2OC(=O)-. Em certas modalidades, R4 é fenila opcionalmente substituída por um ou dois de ditos substituintes. Exemplos particulares incluem as estruturas:

Figure img0035
In one embodiment, R4 is Ar4, where Ar4 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alkoxy, (1-6Calkyl) OC(=O)-, aminocarbonyl, (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and (1-3C alkoxy)(1-3C) alkyl)OC(=O)-. Examples include phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from methyl, F, Cl, CN, methoxy, CH3OC(=O)-, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylthio, hydroxymethyl, CH3SO2-, HOC(=O)- and CH3OCH2CH2OC(=O)-. In certain embodiments, R4 is phenyl optionally substituted by one or two of said substituents. Particular examples include the structures:
Figure img0035

Em uma modalidade, R4 é hetCyc2(O)CH2, onde hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc2 é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila, e (1-6C)acila. Exemplos de hetCyc2 incluem anéis oxetainila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-dioxolanila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Exemplos de R4 quando representado por hetCyc2(1-6C)alcóxi incluem grupos piperaziniletióxi e piperidiniletóxi opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Exemplos particulares incluem as estruturas:

Figure img0036
In one embodiment, R4 is hetCyc2(O)CH2, where hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O, wherein hetCyc2 is optionally substituted by 1-2 independently selected groups. of (1-6C)alkyl, (1-4C alkoxy)carbonyl, and (1-6C)acyl. Examples of hetCyc2 include oxetainyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1) -4C alkoxy)carbonyl and (1-6C)acyl. Examples of R4 when represented by hetCyc2(1-6C)alkoxy include piperazinylethoxy and piperidinylethoxy groups optionally substituted with 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1-4C alkoxy)carbonyl and (1-6C)acyl. Particular examples include the structures:
Figure img0036

Em uma modalidade, R4 é (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem metoxicarbonil(1-6C)alcóxi e etilcarbonil(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é etoxicarbonilmetóxi.In one embodiment, R4 is (1-4C alkoxycarbonyl)(1-6C)alkoxy. Examples include methoxycarbonyl(1-6C)alkoxy and ethylcarbonyl(1-6C)alkoxy. A particular example is ethoxycarbonylmethoxy.

Em uma modalidade, R4 é hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é hidroxicarbonilmetóxi.In one embodiment, R4 is hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy. A particular example is hydroxycarbonylmethoxy.

Em uma modalidade, R4 é aminocarbonil(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem H2NC(=o)(1-6C)alcóxi, (1-6C alquil)NHC(=o)(1-6C)alcóxi, e di(1- 6Calquil)NC(=o)(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é CH3CH2NC(=o)CH2o-.In one embodiment, R4 is aminocarbonyl(1-6C)alkoxy. Examples include H2NC(=o)(1-6C)alkoxy, (1-6C alkyl)NHC(=o)(1-6C)alkoxy, and di(1-6Calkyl)NC(=o)(1-6C)alkoxy . A particular example is CH3CH2NC(=o)CH2o-.

Em uma modalidade, R4 é hetCyc2C(=o)(1-6C)alcóxi, onde hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e o e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1- 6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila, e (1-6C)acila. Exemplos de hetCyc2 incluem anéis oxetainila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-dioxolanila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Em uma modalidade, hetCyc2 é morfolinila. Um exemplo particular de R4 quando representado por hetCyc2C(=O)(1-6C)alcóxi é a estrutura:

Figure img0037
In one embodiment, R4 is hetCyc2C(=o)(1-6C)alkoxy, where hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and optionally substituted by 1-2 independently selected groups of (1-6C)alkyl, (1-4C alkoxy)carbonyl, and (1-6C)acyl. Examples of hetCyc2 include oxetainyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1) -4C alkoxy)carbonyl and (1-6C)acyl. In one embodiment, hetCyc2 is morpholinyl. A particular example of R4 when represented by hetCyc2C(=O)(1-6C)alkoxy is the structure:
Figure img0037

Em uma modalidade, R4 é hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é 2-hidróxi-3-metoxipropóxi, contendo a estrutura:

Figure img0038
In one embodiment, R4 is hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkoxy. A particular example is 2-hydroxy-3-methoxypropoxy, containing the structure:
Figure img0038

Em uma modalidade, R4 é hidroxitrifluor(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é 3,3,3-diflúor-2-hidroxipropóxi contendo a estrutura:

Figure img0039
In one embodiment, R4 is hydroxytrifluoro(1-6C)alkoxy. A particular example is 3,3,3-difluoro-2-hydroxypropoxy containing the structure:
Figure img0039

Em uma modalidade, R4 é (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem metanossulfonamido(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é 2-metanossulfonamidoetóxi contendo a estrutura:

Figure img0040
In one embodiment, R4 is (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkoxy. Examples include methanesulfonamido(1-6C)alkoxy. A particular example is 2-methanesulfonamidoethoxy containing the structure:
Figure img0040

Em uma modalidade, R4 é (1-3C)alquilamido(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é 2-(metilamido)etóxi contendo a estrutura:

Figure img0041
In one embodiment, R4 is (1-3C)alkylamido(1-6C)alkoxy. A particular example is 2-(methylamido)ethoxy having the structure:
Figure img0041

Em uma modalidade, R4 é di(1-3C alquil)aminocarbóxi. Um exemplo particular é dimetilaminocarbóxi contendo a estrutura:

Figure img0042
In one embodiment, R4 is di(1-3C alkyl)aminocarboxy. A particular example is dimethylaminocarboxy containing the structure:
Figure img0042

Em uma modalidade, R4 é hetCyc2C(=O)O-, onde hetCyc2 é um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Exemplos de hetCyc2 incluem anéis oxetainila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-dioxolanila opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)carbonila e (1-6C)acila. Em uma modalidade, hetCyc2 é morfolinila. Um exemplo particular de R4 quando representado por hetCyc2C(=O)O- é a estrutura:

Figure img0043
In one embodiment, R4 is hetCyc2C(=O)O-, where hetCyc2 is a 4-6 membered heterocyclic ring containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and optionally substituted by 1-2 groups independently selected from ( 1-6C)alkyl, (1-4C alkoxy)carbonyl and (1-6C)acyl. Examples of hetCyc2 include oxetainyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and 1,3-dioxolanyl rings optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, (1) -4C alkoxy)carbonyl and (1-6C)acyl. In one embodiment, hetCyc2 is morpholinyl. A particular example of R4 when represented by hetCyc2C(=O)O- is the structure:
Figure img0043

Em uma modalidade, R4 é hidroxidifluor(1-6C)alquila. Um exemplo inclui 2,2-difluro-2-hidroxietila.In one embodiment, R4 is hydroxydifluoro(1-6C)alkyl. An example includes 2,2-difluoro-2-hydroxyethyl.

Em uma modalidade, R4 é (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquila. Exemplos incluem metilcarboxi(1-6C)alquila. Um exemplo particular é 2- (metilcarboxi)etila.In one embodiment, R4 is (1-4C alkylcarboxy)(1-6C)alkyl. Examples include methylcarboxy(1-6C)alkyl. A particular example is 2-(methylcarboxy)ethyl.

Em uma modalidade, R4 é (1-6C)alcoxicarbonila. Exemplos incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila.In one embodiment, R4 is (1-6C)alkoxycarbonyl. Examples include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.

Em uma modalidade, R4 é hidroxicarbonila.In one embodiment, R4 is hydroxycarbonyl.

Em uma modalidade, R4 é aminocarbonila, ou seja, um radical RR'NCO- onde R e R' são independentemente hidrogênio ou (1-6C)alquila como definido aqui. Exemplos incluem aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, etilcarbonila e isopropilaminocarbonila.In one embodiment, R4 is aminocarbonyl, i.e., an RR'NCO- radical where R and R' are independently hydrogen or (1-6C)alkyl as defined herein. Examples include aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylcarbonyl and isopropylaminocarbonyl.

Em uma modalidade, R4 é (1-3C alcóxi)aminocarbonila. Um exemplo inclui metoxiaminocarbonila.In one embodiment, R4 is (1-3C alkoxy)aminocarbonyl. An example includes methoxyaminocarbonyl.

Em uma modalidade, R4 é hetCyc3, onde é um heterociclo de 4-7 membros contendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente sele-cionados de N e O e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, CF3, (1-6C)alquila, hidróxi(1- 6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)acila-, (1-6C)alquilsulfonila, trifluormetilsulfonila e (1-4C alcóxi)carbonila. Em uma modalidade, hetCyc3 é tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, CN, CF3, (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)acila-, (1-6C)alquilsulfonila, trifluormetilsulfonila e (1-4C alcó- xi)carbonila. Em uma modalidade, hetCyc3 é opcionalmente substituído por um ou dois de ditos substituintes. Em uma modalidade, hetCyc3 é tetra- hidropiranila, piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila opcionalmente substituído por CN, Me, CH3C(=O)-, MeSO2-, CF3SO2- ou (CH3)3COC(=O)-. Exemplos particulares de R4 quando representado por hetCyc3 incluem as estruturas:

Figure img0044
In one embodiment, R4 is hetCyc3, where is a 4-7 membered heterocycle containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O and optionally substituted by one or more substituents independently selected from F, CN, CF3, ( 1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)acyl-, (1-6C)alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and (1-4C alkoxy) carbonyl. In one embodiment, hetCyc3 is tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or azetidinyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from F, CN, CF3, (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-3C) alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)acyl-, (1-6C)alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and (1-4C alkoxy)carbonyl. In one embodiment, hetCyc3 is optionally substituted with one or two of said substituents. In one embodiment, hetCyc3 is tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or azetidinyl optionally substituted with CN, Me, CH3C(=O)-, MeSO2-, CF3SO2- or (CH3)3COC(=O)-. Particular examples of R4 when represented by hetCyc3 include the structures:
Figure img0044

Em uma modalidade, R4 é halogênio. Em uma modalidade, R4 é Br.In one embodiment, R4 is halogen. In one embodiment, R4 is Br.

Em uma modalidade, R4 é CN.In one embodiment, R4 is CN.

Em uma modalidade, R4 é trifluormetilsulfonila.In one embodiment, R4 is trifluoromethylsulfonyl.

Em uma modalidade, R4 é N-(1-3C alquil)piridinonila. Exemplos incluem grupos N-(1-3C alquil) substituído piridin-2(1H)-on-4-ila e N-(1-3C alquil) substituído piridin-2(1H)-on-5-ila. Exemplos particulares incluem as

Figure img0045
In one embodiment, R4 is N-(1-3C alkyl)pyridinonyl. Examples include N-(1-3C alkyl) substituted pyridin-2(1H)-on-4-yl and N-(1-3C alkyl) substituted pyridin-2(1H)-on-5-yl groups. Particular examples include the
Figure img0045

Em uma modalidade, R4 é N-(1-3C trifluoralquil)piridinonila. Exemplos incluem grupos N-(1-3C trifluoralquil)-substituído piridin-2(1H)-on- 4-ila e N-(1-3C trifluoralquil)-substituído piridin-2(1H)-on-5-ila. Um exemplo particular inclui a estrutura:

Figure img0046
In one embodiment, R4 is N-(1-3C trifluoroalkyl)pyridinonyl. Examples include N-(1-3C trifluoroalkyl)-substituted pyridin-2(1H)-on-4-yl and N-(1-3C trifluoroalkyl)-substituted pyridin-2(1H)-on-5-yl groups. A particular example includes the structure:
Figure img0046

Em uma modalidade, R4 é (1-4C alquilsiloxi)(1-6C)alcóxi. Exemplos incluem grupos tert-butilsiloxi (1-6C)alcóxi. Um exemplo particular é 2-(tert-butilsiloxi)propóxi.In one embodiment, R4 is (1-4C alkylsiloxy)(1-6C)alkoxy. Examples include tert-butylsiloxy (1-6C)alkoxy groups. A particular example is 2-(tert-butylsiloxy)propoxy.

Em uma modalidade, R4 é isoindolina-1,3-dionil(1-6C)alcóxi. Um exemplo particular inclui a estrutura:

Figure img0047
In one embodiment, R4 is isoindoline-1,3-dionyl(1-6C)alkoxy. A particular example includes the structure:
Figure img0047

Em uma modalidade, R4 é N-(1-3C alquil)oxadiazolonila. Exemplos particulares incluem as estruturas:

Figure img0048
In one embodiment, R4 is N-(1-3C alkyl)oxadiazolonyl. Particular examples include the structures:
Figure img0048

Em uma modalidade, R4 é selecionado de H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila [opcionalmente substituído por F, (1-6C alquila), (1-6C) alcóxi, ou (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila], hetAr4, Ar4, (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcóxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi, aminocarbonil(1-6C)alcóxi, hetCyc2C(=O)(1- 6C)alcóxi, hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alcóxi, hidroxitrifluor(1-6C)alcóxi, (1- 3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcóxi, (1-3C)alquilamido(1-6C)alcóxi, di(1-3C alquil)aminocarbóxi, hetCyc2C(=O)O-, hidroxidifluor(1-6C)alquila, (1-4C alquilcarboxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi-carbonila, hidroxicarbonila, aminocarbonila, (1-3C alcóxi)aminocarbonila, hetCyc3, halogênio, CN, trifluormetilsulfonila, N-(1-3C alquil)piridinonila, N-(1-3C trifluoralquil)piridinonila, (1-4C alquilsiloxi)(1-6C)alcóxi, isoindolina-1,3- dionil(1-6C)alcóxi e N-(1-3C alquil)oxadiazolonila.In one embodiment, R4 is selected from H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro (1-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, hetCyc2(1-6C) )alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl [optionally substituted with F, ( 1-6C alkyl), (1-6C) alkoxy, or (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl], hetAr4, Ar4, (1-4C alkoxycarbonyl)(1-6C)alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C) )alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2C(=O)(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkoxy, hydroxytrifluoro(1-6C)alkoxy, (1-3C) alkylsulfonamido(1-6C)alkoxy, (1-3C)alkylamido(1-6C)alkoxy, di(1-3C alkyl)aminocarboxy, hetCyc2C(=O)O-, hydroxydifluoro(1-6C)alkyl, (1-4C) alkylcarboxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy)aminocarbonyl, hetCyc3, halogen, CN, trifluoromethylsulfonyl, N-(1-3C alkyl)pyridine nyl, N-(1-3C trifluoroalkyl)pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy)(1-6C)alkoxy, isoindoline-1,3-dionyl(1-6C)alkoxy and N-(1-3C alkyl)oxadiazolonyl.

Em uma modalidade, R4 é selecionado de H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, hetCyc2 (1-6C)alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 e Ar4.In one embodiment, R4 is selected from H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro (1-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, hetCyc2 (1-6C) )alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 and Ar4.

Em uma modalidade, R4 é selecionado de H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C) alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 e Ar4.In one embodiment, R4 is selected from H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, hetCyc2(1-6C) ) alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 and Ar4.

Em uma modalidade, R4 é selecionado de H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 e Ar4.In one embodiment, R4 is selected from H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C) )alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 and Ar4.

Em uma modalidade, R4 é selecionado de (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila e (3- 6C)cicloalquila.In one embodiment, R4 is selected from (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, and (3-6C)cycloalkyl .

Em uma modalidade, R4 é selecionado de (1-6C)alcóxi, ciano(1- 6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi e (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi.In one embodiment, R4 is selected from (1-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy and (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy.

Em uma modalidade, R4 é selecionado de hetAr4 e Ar4.In one embodiment, R4 is selected from hetAr4 and Ar4.

Em uma modalidade, R5 é H.In one embodiment, R5 is H.

Em uma modalidade, R5 é (1-6C)alquila. Exemplos incluem meti- la, etila, propila, isopropila e butila.In one embodiment, R5 is (1-6C)alkyl. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.

Em uma modalidade, R5 é monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluro(2-6C)alquila ou pentafluro(2- 6C)alquila. Exemplos incluem fluormetila, 2-fluoretila, difluormetila, 2,2- difluoretila, 1,3-difluorprop-2-ila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 3,3,3- trifluorpropila, 1,1,2,2-tetrafluorpropano e 2,2,3,3,3-pentafluorpropila.In one embodiment, R5 is monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl or pentafluro(2-6C)alkyl. Examples include fluoromethyl, 2-fluorethyl, difluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 1,3-difluoroprop-2-yl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 1,1,2, 2-tetrafluoropropane and 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl.

Em uma modalidade, R5 é halogênio. Em uma modalidade, R5 é F. Em uma modalidade, R5 é Cl. Em uma modalidade, R5 é Br.In one embodiment, R5 is halogen. In one embodiment, R5 is F. In one embodiment, R5 is Cl. In one embodiment, R5 is Br.

Em uma modalidade, R5 é CN.In one embodiment, R5 is CN.

Em uma modalidade, R5 é (1-4C)alcóxi. Exemplos incluem metóxi e etóxi.In one embodiment, R5 is (1-4C)alkoxy. Examples include methoxy and ethoxy.

Em uma modalidade, R5 é hidróxi(1-4C)alquila. Exemplos incluem hidroximetila e 3-hidroxipropila.In one embodiment, R5 is hydroxy(1-4C)alkyl. Examples include hydroxymethyl and 3-hydroxypropyl.

Em uma modalidade, R5 é (1-4C alquil)OC(=O)-. Exemplos incluem CH3CH2OC(=O)-.In one embodiment, R5 is (1-4C alkyl)OC(=O)-. Examples include CH3CH2OC(=O)-.

Em uma modalidade, R5 é (1-6C)alquiltio. Um exemplo é metiltio (MeS-).In one embodiment, R5 is (1-6C)alkylthio. An example is methylthio (MeS-).

Em uma modalidade, R5 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1- 6C)alquila e (1-6C)alcóxi. Em uma modalidade, R5 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, metila, etila, metóxi e etóxi. Em uma modalidade, R5 é fenila.In one embodiment, R5 is phenyl optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy. In one embodiment, R5 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from F, Cl, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy. In one embodiment, R5 is phenyl.

Em uma modalidade, R5 é (3-4C)cicloalquila. Em uma modalidade, R5 é ciclopropila. Em uma modalidade, R5 é ciclobutila.In one embodiment, R5 is (3-4C)cycloalkyl. In one embodiment, R5 is cyclopropyl. In one embodiment, R5 is cyclobutyl.

Em uma modalidade, R5 é amino. Em uma modalidade, R5 é NH2.In one embodiment, R5 is amino. In one embodiment, R5 is NH2.

Em uma modalidade, R5 é aminocarbonila. Em uma modalidade, R5 é H2NC(=O)-.In one embodiment, R5 is aminocarbonyl. In one embodiment, R5 is H2NC(=O)-.

Em uma modalidade, R5 é trifluor(1-3C alqui)amido. Em uma modalidade, R5 é CF3C(=O)NH-.In one embodiment, R5 is trifluoro(1-3C alkyl)amido. In one embodiment, R5 is CF3C(=O)NH-.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de H, halogênio, CN, (1- 6C)alquila, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi.In one embodiment, R5 is selected from H, halogen, CN, (1-6C)alkyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, or phenyl optionally substituted by one or more independently selected halogen groups, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de H, halogênio, ou (1- 6C)alquila.In one embodiment, R5 is selected from H, halogen, or (1-6C)alkyl.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de H, metila, Cl ou Br.In one embodiment, R5 is selected from H, methyl, Cl or Br.

Em uma modalidade de Fórmula I, R4 é H, OH, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluro(2- 6C)alquila, pentafluro(2-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila, sulfami- do(1-6C)alquila, hidroxil-carbonil(1-6C)alquila, hetAr3(1-6C)alquila, Ar3(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1-6C)alcóxi trifluor(1- 6C)alcóxi, tetrafluor(2-6C)alcóxi, pentafluor(2-6C)alcóxi ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, amino(2-6C)alcóxi, amino- carbonil(1-6C)alcóxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, hetAr3(1-6C)alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila [opcionalmente substituído por F, (1-6C alquila), (1-6C) alcóxi, ou (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila], hetAr4, Ar4, (1-4C alcoxicarbonil)(1-6C)alcóxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi, aminocarbonil(1- 6C)alcóxi, hetCyc2C(=O)(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-3C alcóxi)(1-6C)alcóxi, hidroxitrifluor(1-6C)alcóxi, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alcóxi, (1-3C)al- quilamido(1-6C)alcóxi, di(1-3C alquil) aminocarbóxi, hetCyc2C(=O)O-, hidroxidifluor(1-6C)alquila, (1-4C alquilcarbóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alco- xicarbonila, hidroxicarbonila, aminocarbonila, (1-3C alcóxi)amino-carbonila, hetCyc3, halogênio, CN, trifluormetilsulfonila, N-(1-3C alquil)piridinonila, N-(1- 3C trifluoralquil) piridinonila, (1-4C alquilsiloxi)(1-6C)alcóxi, isoindolina-1,3- dionil(1-6C)alcóxi ou N-(1-3C alquil)oxadiazolonila; e R5 é H, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2- 6C)alquila, pentafluor(2-6C)alquila, halogênio, CN, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1- 4C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-4C)alquila, (1-4C alquil)OC(=O)-, (1-6C)alquiltio, fenila [opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi], (3-4C)cicloalquila, amino, aminocarbonila, ou trifluor(1-3C alqui)amido.In one embodiment of Formula I, R4 is H, OH, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C) alkyl, pentafluoro(2-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, amino (1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl, sulfamido(1-6C)alkyl, hydroxylcarbonyl(1-6C)alkyl, hetAr3( 1-6C)alkyl, Ar3(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2-6C) alkoxy, pentafluoro(2-6C)alkoxy cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, amino(2-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C) )alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2(1-6C)alkoxy, hetAr3(1-6C)alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1 -3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl [optionally substituted with F, (1-6C alkyl), (1-6C) alkoxy, or (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl ], hetAr4, Ar4, (1-4C alkoxycarbonyl)(1-6 C)alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2C(=O)(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-3C alkoxy)(1-6C)alkoxy, hydroxytrifluor(1- 6C)alkoxy, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkoxy, (1-3C)alkylamido(1-6C)alkoxy, di(1-3C alkyl)aminocarboxy, hetCyc2C(=O)O-, hydroxydifluor (1-6C)alkyl, (1-4C alkylcarboxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (1-3C alkoxy)aminocarbonyl, hetCyc3, halogen, CN, trifluoromethylsulfonyl , N-(1-3C alkyl)pyridinonyl, N-(1-3C trifluoroalkyl)pyridinonyl, (1-4C alkylsiloxy)(1-6C)alkoxy, isoindoline-1,3-dionyl(1-6C)alkoxy or N- (1-3C alkyl)oxadiazolonyl; and R5 is H, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluor(2-6C) alkyl, halogen, CN, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl, (1-4C alkyl)OC(=O)-, (1- 6C)alkylthio, phenyl [optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy], (3-4C)cycloalkyl, amino, aminocarbonyl, or trifluoro(1-3C) alky) starch.

Em uma modalidade de Fórmula I, R4 é H, OH, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluro(2- 6C)alquila, pentafluro(2-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila, sulfa- mido(1-6C)alquila, hidroxil-carbonil(1-6C)alquila, hetAr3(1-6C)alquila, Ar3(1- 6C) alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1-6C)alcóxi, tri- fluor(1-6C)alcóxi, tetrafluor(2-6C)alcóxi, pentafluor(2-6C)alcóxi, ciano(1- 6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, amino(2-6C)alcóxi, aminocarbonil(1-6C)alcóxi, hidroxicarbonil(1-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, hetAr3(1-6C)alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4, ou Ar4; e R5 é H, (1- 6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluro(2-6C)alquila, pentafluro(2-6C)alquila, halogênio, CN, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-4C)alquila, (1-4C alquil)OC(=O)-, (1- 6C)alquiltio, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi.In one embodiment of Formula I, R4 is H, OH, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C) alkyl, pentafluoro(2-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, amino (1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl, sulfamido(1-6C)alkyl, hydroxylcarbonyl(1-6C)alkyl, hetAr3( 1-6C)alkyl, Ar3(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy, trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2) -6C)alkoxy, pentafluoro(2-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, amino(2-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1) -6C)alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2(1-6C)alkoxy, hetAr3(1-6C)alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4, or Ar4; and R5 is H, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C) alkyl, halogen, CN, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl, (1-4C alkyl)OC(=O)-, (1- 6C)alkylthio, or phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy.

Em uma modalidade de Fórmula I, R4 é selecionado de H, (1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 e Ar4, e R5 é selecionado de H, halogênio, CN, (1-6C)alquila, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-6C)al- quiltio, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi.In one embodiment of Formula I, R4 is selected from H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, ( 1-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 and Ar4, and R5 is selected of H, halogen, CN, (1-6C)alkyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-6C)alkylthio, or phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy.

Em uma modalidade, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de (1-6C alquil)C(=O)O-, (1-6)acila, (1- 6C)alquila e oxo, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2.In one embodiment, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl; or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring containing a heteroatom in the ring selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by a or two substituents independently selected from (1-6C alkyl)C(=O)O-, (1-6)acyl, (1-6C)alkyl and oxo, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(= O) or SO2.

Em uma modalidade, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos de Anel C quando R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado ou insaturado de 5-6 membros incluem as estruturas:

Figure img0049
onde R3 é como definido para Fórmula I.In one embodiment, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more independently selected substituents of (1-6C)alkyl. Examples of Ring C when R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated or unsaturated carbocyclic ring include the structures:
Figure img0049
where R3 is as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito átomo de nitrogênio no anel é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O- ou (1-6)acila, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2.In one embodiment, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted by (1-6C alkyl)C(=O) O- or (1-6)acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 .

Em uma modalidade, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos de Anel C quando R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado de 5-6 membros incluem as estruturas:

Figure img0050
onde R3 é como definido para Fórmula I.In one embodiment, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more independently selected substituents of (1-6C)alkyl. Examples of Ring C when R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring include the structures:
Figure img0050
where R3 is as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito átomo de N no anel é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O-, (1-6C alquil)C(=O)-, (1-6C)alquila ou oxo, e dito átomo de S no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2. Exemplos de Anel C quando R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros incluem as estruturas:

Figure img0051
onde R3 é como definido para Fórmula I.In one embodiment, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or unsaturated heterocyclic ring containing a heteroatom in the ring selected from N, O or S, wherein said N atom in the ring is optionally substituted with (1-6C alkyl)C(=O)O-, (1-6C alkyl)C(=O)-, (1-6C)alkyl or oxo, and said S atom in the ring is optionally oxidized to S(=O) or SO2. Examples of Ring C when R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring include the structures:
Figure img0051
where R3 is as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito átomo de N no anel é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O- ou (1-6C alquil)C(=O)-, e dito átomo de S no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2. Exemplos de Anel C quando R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros incluem as estruturas:

Figure img0052
onde R3 é como definido para Fórmula I.In one embodiment, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring containing a ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring N atom is optionally substituted by (1-6C alkyl)C(=O)O- or (1-6C alkyl)C(=O)-, and said ring S atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 . Examples of Ring C when R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring include the structures:
Figure img0052
where R3 is as defined for Formula I.

Em uma modalidade, Anel C é Fórmula C-2

Figure img0053
onde R3a, R4a e R5a são como definido para Fórmula I.In one embodiment, Ring C is Formula C-2
Figure img0053
where R3a, R4a and R5a are as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R3a é hidrogênio.In one embodiment, R3a is hydrogen.

Em uma modalidade, R3a é halogênio.In one embodiment, R3a is halogen.

Em uma modalidade, R3a é (1-6C)alquila. Em uma modalidade, R3a é metila.In one embodiment, R3a is (1-6C)alkyl. In one embodiment, R3a is methyl.

Em uma modalidade, R3a é trifluor(1-6C)alquila. Em uma modalidade, R3a é CF3.In one embodiment, R3a is trifluoro(1-6C)alkyl. In one embodiment, R3a is CF3.

Em uma modalidade, R3a é (3-6C)cicloalquila. Em uma modalidade, R3a é ciclopropila.In one embodiment, R3a is (3-6C)cycloalkyl. In one embodiment, R3a is cyclopropyl.

Em uma modalidade, R3a é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1- 6C)alquila e hidroximetila. Exemplos incluem fenila, fluorfenila, metilfenila e hidroximetilfenila, por exemplo incluem fenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4- fluorfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3-(hidroximetil)fenila, 3- clorofenila, 3-cloro-4-fluorfenila e 3-cloro-2-fluorfenila. Em uma modalidade, R3a é fenila.In one embodiment, R3a is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl. Examples include phenyl, fluorophenyl, methylphenyl and hydroxymethylphenyl, for example include phenyl, 2-fluorphenyl, 3-fluorphenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-(hydroxymethyl)phenyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl and 3-chloro-2-fluorophenyl. In one embodiment, R3a is phenyl.

Em uma modalidade, R3a é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3a é um anel tienila, furila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, ou piridazinila opcionalmente substituído por (1- 6C)alquila ou halogênio. Em uma modalidade, R3a é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3a é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila ou halogênio.In one embodiment, R3a is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen. In one embodiment, R3a is a thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, or pyridazinyl ring optionally substituted with (1-6C)alkyl or halogen. In one embodiment, R3a is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen. In one embodiment, R3a is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C)alkyl or halogen.

Em uma modalidade, R4a é hidrogênio.In one embodiment, R4a is hydrogen.

Em uma modalidade, R4a é (1-6C)alquila. Em uma modalidade, R4a é metila, etila ou isopropila.In one embodiment, R4a is (1-6C)alkyl. In one embodiment, R4a is methyl, ethyl or isopropyl.

Em uma modalidade, R4a é trifluor(1-6C)alquila. Em uma modalidade, R4a é 2,2,2-trifluoretila.In one embodiment, R4a is trifluoro(1-6C)alkyl. In one embodiment, R4a is 2,2,2-trifluorethyl.

Em uma modalidade, R4a é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1-6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-. Exemplos incluem fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de metila, F, Cl, CN, metóxi, CH3OC(=O)-, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, metiltio, hidroximetila, CH3SO2-, HOC(=O)- e CH3OCH2CH2OC(=O)-. Em certas modalidades, R4a é fenila opcionalmente substituída por um ou dois de ditos substituintes. Em uma modalidade, R4a é fenila.In one embodiment, R4a is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alkoxy, (1-6Calalkyl)OC(=O) -, aminocarbonyl, (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and (1-3C alkoxy)(1-3C alkyl)OC(= O)-. Examples include phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from methyl, F, Cl, CN, methoxy, CH3OC(=O)-, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylthio, hydroxymethyl, CH3SO2-, HOC(=O)- and CH3OCH2CH2OC(=O)-. In certain embodiments, R4a is phenyl optionally substituted by one or two of said substituents. In one embodiment, R4a is phenyl.

Em uma modalidade, R4a é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3- 6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi)(1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila. Exemplos incluem anéis piridila, pirimidinil piridazinila, pirazolila, imidazolila, tionila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, tiazolila, oxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila e imidazo[1,2-a]piridinila opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, (3- 6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcoxi)(1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila. Em uma modalidade, R4a é pirazinila.In one embodiment, R4a is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, hydroxy(1) -6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl)CH 2 -(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C alkoxy)(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, (1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1-3C trifluoroalkoxy)(1-3C)trifluoroalkyl, and methoxybenzyl. Examples include pyridyl, pyrimidinyl pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thionyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl and imidazo[1,2-a]pyridinyl optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, ( 3-6C cycloalkyl)CH2-(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, ( 1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1-3C trifluoroalkoxy)(1-3C)trifluoroalkyl, and methoxybenzyl. In one embodiment, R4a is pyrazinyl.

Em uma modalidade, R5a é como definido para Fórmula I.In one embodiment, R5a is as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R5a é selecionado de hidrogênio, halogênio, (1-6C)alquila e fenila.In one embodiment, R5a is selected from hydrogen, halogen, (1-6C)alkyl and phenyl.

Em uma modalidade, R5a é hidrogênio.In one embodiment, R5a is hydrogen.

Em uma modalidade, R5a é halogênio.In one embodiment, R5a is halogen.

Em uma modalidade, R5a é (1-6C)alquila. Em uma modalidade, R5a é metila.In one embodiment, R5a is (1-6C)alkyl. In one embodiment, R5a is methyl.

Em uma modalidade, R5a é fenila.In one embodiment, R5a is phenyl.

Em uma modalidade, Anel C é Fórmula C-2, em que R3a é (1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila ou fenila; R4a é (1-6C)alquila, trifluor(1- 6C)alquila, fenila ou pirazinila; e R5a é hidrogênio, (1-6C)alquila ou fenila.In one embodiment, Ring C is Formula C-2, wherein R3a is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl or phenyl; R4a is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, phenyl or pyrazinyl; and R5a is hydrogen, (1-6C)alkyl or phenyl.

Em uma modalidade, Anel C é Fórmula C-3

Figure img0054
onde R3b é como definido para Fórmula I.In one embodiment, Ring C is Formula C-3
Figure img0054
where R3b is as defined for Formula I.

Em uma modalidade, R3b é hidrogênio.In one embodiment, R3b is hydrogen.

Em uma modalidade, R3b é (1-6C)alquila. Em uma modalidade, R3b é metila.In one embodiment, R3b is (1-6C)alkyl. In one embodiment, R3b is methyl.

Em uma modalidade, R3b é trifluor(1-6C)alquila. Em uma modalidade, R3b é CF3.In one embodiment, R3b is trifluoro(1-6C)alkyl. In one embodiment, R3b is CF3.

Em uma modalidade, R3b é (3-6C)cicloalquila. Em uma modalidade, R3b é ciclopropila.In one embodiment, R3b is (3-6C)cycloalkyl. In one embodiment, R3b is cyclopropyl.

Em uma modalidade, R3b é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1- 6C)alquila e hidroximetila. Em uma modalidade, R3b é fenila.In one embodiment, R3b is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl. In one embodiment, R3b is phenyl.

Em uma modalidade, R3b é um anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3b é uma tienila, furila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazoli- la, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, ou piridazinila opcionalmente substituída por (1-6C)alquila ou halogênio. Em uma modalidade, R3b é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio. Em uma modalidade, R3b é pirazolila, piridila ou piridazinila opcionalmente substituído por (1-6C)alquila ou halogênio.In one embodiment, R3b is a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen. In one embodiment, R3b is a thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C)alkyl or halogen . In one embodiment, R3b is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen. In one embodiment, R3b is pyrazolyl, pyridyl or pyridazinyl optionally substituted with (1-6C)alkyl or halogen.

Em uma modalidade, Anel C é Fórmula C-3 onde R3b é hidrogênio ou fenila.In one embodiment, Ring C is Formula C-3 where R3b is hydrogen or phenyl.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I, que é designado como Fórmula I-a, em que: X é O; B é Ar1; Y é uma ligação; Anel C é

Figure img0055
R4 é H, OH, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluor(2- 6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila, sulfamido(1-6C)alquila, hidroxicarbonil(1-6C)alquila, hetAr3(1-6C)alquila, Ar3(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1-6C)alcóxi, trifluor(1-6C)alcóxi, tetrafluor(2-6C)alcóxi, pentafluor(2-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, amino(2-6C)alcóxi, aminocarbonil(1- 6C)alcóxi, hidroxicarbonil (1-6C) alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, hetAr3(1- 6C)alcóxi, Ar3(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1- 6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4, ou Ar4; R5 é H, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluor(2-6C)al- quila, halogênio, CN, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 4C)alquila, (1-4C alquil)OC(=O)-, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1- abcd12 13 2 3 6C)alquila e (1-6C)alcóxi; e R , R , R , R , R , R , Ar , R , hetCyc , hetAr , Ar3, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In another embodiment of the present invention there is provided a compound according to Formula I, which is designated as Formula Ia, wherein: X is O; B is Ar1; Y is a bond; ring C is
Figure img0055
R4 is H, OH, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluor(2-6C) )alkyl, cyano(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl, sulfamido(1-6C)alkyl, hydroxycarbonyl(1-6C)alkyl, hetAr3(1-6C)alkyl, Ar3(1-6C) )alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy, trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2-6C)alkoxy, pentafluoro(2-6C)alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, amino(2-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hydroxycarbonyl(1-6C)alkoxy, hetCyc2(1-6C)alkoxy, hetAr3(1-6C)alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4, or Ar4; R5 is H, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C)al - chyle, halogen, CN, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl, (1-4C alkyl)OC(=O)-, or phenyl optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, (1-abcd12 13 2 3 6C)alkyl and (1-6C)alkoxy; and R , R , R , R , R , R , Ar , R , hetCyc , hetAr , Ar 3 , hetAr 4 and Ar 4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; e R1, Ar1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; and R1, Ar1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; e Ar1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; and Ar1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; e Ar1, 2 2 2 33 4 4 Ar , hetAr , hetCyc , hetAr , Ar , hetAr , e Ar são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; and Ar 1 , 2 2 2 33 4 4 Ar , hetAr , hetCyc , hetAr , Ar , hetAr , and Ar are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; e Ar1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, cyano(1) -6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; and Ar1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é 4 4 12 2 2 33 4 4 hetAr ou Ar ; e Ar , Ar , hetAr , hetCyc , hetAr , Ar , hetAr , e Ar são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is 4 4 12 2 2 33 44 hetAr or Ar; and Ar, Ar, hetAr, hetCyc, hetAr, Ar, hetAr, and Ar are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R5 é H, halogênio, CN, (1-6C)alquila, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi; e Ar1, Ar2, hetAr2 hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, cyano(1) -6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R5 is H, halogen, CN, (1-6C)alkyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, or phenyl optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy; and Ar1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)al- quila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1- 6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R5 é H, halogênio, ou (1- 6C)alquila; e Ar1, Ar2, hetAr2, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, cyano (1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R5 is H, halogen, or (1-6C)alkyl; and Ar1, Ar2, hetAr2, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é hetAr4 ou Ar4; R5 é H, halogênio, ou (1-6C)alquila; e Ar1, Ar2, hetAr2, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is hetAr4 or Ar4; R5 is H, halogen, or (1-6C)alkyl; and Ar1, Ar2, hetAr2, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, R4 é (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; e Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, R4 is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; and Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, R4 é (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R3 é H, (1-6C)alquila ou Ar2; e Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr4, Ar4 e Ar2 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, R4 is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R3 is H, (1-6C)alkyl or Ar2; and Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr4, Ar4 and Ar2 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-a, R4 é (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R3 é H, (1-6C)alquil ou Ar2; R5 é H, (1- 6C)alquila, ou halogênio; e Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr4, Ar4 e Ar2 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-a, R4 is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R3 is H, (1-6C)alkyl or Ar2; R5 is H, (1-6C)alkyl, or halogen; and Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr4, Ar4 and Ar2 are as defined for Formula I.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I, que é designado como Fórmula I-b em que: X é O: B é hetAr1; Y é uma ligação; Anel C é Fórmula C-1:

Figure img0056
R4 é H, OH, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluor(2- 6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, amino(1-6C)alquila, aminocarbonil(1-6C)alquila, (1-3C)alquilsulfonamido(1-6C)alquila, sulfamido(1-6C)alquila, hidroxicar- bonil(1-6C)alquila, hetAr3(1-6C)alquila, Ar3(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, monofluor(1-6C)alcóxi, difluor(1-6C)alcóxi, trifluor(1-6C)alcóxi, tetrafluor(2- 6C)alcóxi, pentafluor(2-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di- hidróxi(2-6C)alcóxi, amino(2-6C)alcóxi, aminocarbonil(1-6C)alcóxi, hidroxicarbonil (1-6C)alcóxi, hetCyc2(1-6C)alcóxi, hetAr3(1-6C)alcóxi, Ar3(1- 6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (1-3C alquilsulfonil)(1-6C)alcóxi, (3- 6C)cicloalquila, hetAr4, ou Ar4; R5 é H, (1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, pentafluor(2- 6C)alquila, halogênio, CN, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 4C)alquila, (1-4C alquil)OC(=O)-, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1- abcd12 13 2 6C)alquila e (1-6C)alcóxi; e R , R , R , R , R , R , hetAr , R , hetCyc , hetAr3, Ar3, hetAr4, e Ar4 são como definido para Fórmula I.In another embodiment of the present invention there is provided a compound according to Formula I, which is designated as Formula Ib wherein: X is O: B is hetAr1; Y is a bond; Ring C is Formula C-1:
Figure img0056
R4 is H, OH, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluor(2-6C) )alkyl, cyano(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, dihydroxy(2-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl, aminocarbonyl(1-6C)alkyl, (1-3C)alkylsulfonamido(1-6C)alkyl, sulfamido(1-6C)alkyl, hydroxycarbonyl(1-6C)alkyl, hetAr3(1-6C)alkyl, Ar3(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, monofluoro(1-6C)alkoxy, difluoro(1-6C)alkoxy, trifluoro(1-6C)alkoxy, tetrafluoro(2-6C)alkoxy, pentafluor(2-6C) alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, dihydroxy(2-6C)alkoxy, amino(2-6C)alkoxy, aminocarbonyl(1-6C)alkoxy, hydroxycarbonyl (1-6C) alkoxy, hetCyc2(1-6C)alkoxy, hetAr3(1-6C)alkoxy, Ar3(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (1-3C alkylsulfonyl)(1-6C) alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4, or Ar4; R5 is H, (1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, pentafluoro(2-6C)alkyl , halogen, CN, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-4C)alkyl, (1-4C alkyl)OC(=O)-, or optionally substituted phenyl by one or more independently selected groups of halogen, (1-abcd12 13 2 6C)alkyl and (1-6C)alkoxy; and R , R , R , R , R , R , hetAr , R , hetCyc , hetAr 3 , Ar 3 , hetAr 4 , and Ar 4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; e R1, hetAr1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; and R1, hetAr1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; e hetAr1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; and hetAr1, R3, hetCyc2, hetAr3, Ar3, hetAr4, and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; e hetAr1, 2 2 2 33 4 4 Ar , hetAr , hetCyc , hetAr , Ar , hetAr , e Ar são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; and hetAr 1 , 2 2 2 33 4 4 Ar , hetAr , hetCyc , hetAr , Ar , hetAr , and Ar are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; e hetAr1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, cyano(1) -6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; and hetAr1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R5 é H, halogênio, CN, (1-6C)alquila, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e (1-6C)alcóxi; e hetAr1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, cyano(1) -6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R5 is H, halogen, CN, (1-6C)alkyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, or phenyl optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy; and hetAr1, Ar2, hetAr2, hetCyc2, hetAr3, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R2 é hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, ou trifluor(1-6C)alquila; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é H, (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1- 6C)alquila, (1-6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R5 é H, halogênio, ou 12 2 3 4 4 (1-6C)alquila; e hetAr , Ar , hetAr , hetAr , hetAr e Ar são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R2 is hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C)alkyl, or trifluoro(1-6C)alkyl; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is H, (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, cyano(1) -6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R5 is H, halogen, or 12 2 3 4 4 (1-6C)alkyl; and hetAr, Ar, hetAr, hetAr, hetAr and Ar are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, R4 é (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; e Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, hetAr4 e Ar4 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, R4 is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; and Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, hetAr4 and Ar4 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, R4 é (1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi, ciano(1-6C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, (1-4C alcóxi)(1-6C)alcóxi, (3-6C)cicloalquila, hetAr4 ou Ar4; R3 é H, (1-6C)alquila ou Ar2; e Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr4, Ar4 e Ar2 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, R4 is (1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C) alkoxy, cyano(1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C alkoxy)(1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkyl, hetAr4 or Ar4; R3 is H, (1-6C)alkyl or Ar2; and Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr4, Ar4 and Ar2 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-b, R4 é hetAr4 ou Ar4; R3 é H, (1-6C)alquila ou Ar2; R5 é H, (1-6C)alquila, ou halogênio; e Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2 hetAr4, Ar4 e Ar2 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-b, R4 is hetAr4 or Ar4; R3 is H, (1-6C)alkyl or Ar2; R5 is H, (1-6C)alkyl, or halogen; and Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2 hetAr4, Ar4 and Ar2 are as defined for Formula I.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I, que é designado como Fórmula I-c em que: X é O: B é Ar1; Y é uma ligação; Anel C é Fórmula C-1:

Figure img0057
R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O-, ou (1- 6)acila, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2; em que Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 e R3 são como definido para Fórmula I.In another embodiment of the present invention there is provided a compound according to Formula I, which is designated as Formula Ic wherein: X is O: B is Ar1; Y is a bond; Ring C is Formula C-1:
Figure img0057
R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by (1-6C alkyl) C(=O)O-, or (1-6)acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 ; wherein Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-c, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito átomo de nitrogênio no anel é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O-, ou (1-6)acila, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2; em que Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 e R3 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-c, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted by (1-6C alkyl)C( =O)O-, or (1-6)acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 ; wherein Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; e R1, Ar1 e R3 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; and R1, Ar1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, ou (1- 3Calquilamino)(1-3C)alquila; e Ar1 e R3 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1- 6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; and Ar1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, ou (1- 3Calquilamino)(1-3C)alquila; R3 é H, (1-6C)alquila ou fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; e Ar1 é como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1- 6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; R3 is H, (1-6C)alkyl or phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; and Ar1 is as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, ou (1- 3Calquilamino)(1-3C)alquila; R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; e Ar1 é como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-c, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1- 6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; R3 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; and Ar1 is as defined for Formula I.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com Fórmula I, que é designado como Fórmula I-d, em que: X é O: B é hetAr1; Y é uma ligação; Anel C é Fórmula C-1:

Figure img0058
R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito anel hete- rocíclico é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O-, ou (1-6)acila, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2; em que Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 e R3 são como definido para Fórmula I.In another embodiment of the present invention there is provided a compound according to Formula I, which is designated as Formula Id, wherein: X is O: B is hetAr1; Y is a bond; Ring C is Formula C-1:
Figure img0058
R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or saturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted by (1-6C alkyl) C(=O)O-, or (1-6)acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 ; wherein Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, Ar1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-d, R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel carbocíclico saturado de 5-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, ou R4 e R5 junto com os átomos aos quais são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5-6 membros contendo um heteroátomo no anel selecionado de N, O ou S, em que dito átomo de nitrogênio no anel é opcionalmente substituído por (1-6C alquil)C(=O)O-, ou (1-6)acila, e dito átomo de enxofre no anel é opcionalmente oxidado a S(=O) ou SO2; em que Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr1 e R3 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-d, R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated carbocyclic ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from (1-6C)alkyl, or R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered saturated heterocyclic ring containing one ring heteroatom selected from N, O or S, wherein said ring nitrogen atom is optionally substituted by (1-6C alkyl)C( =O)O-, or (1-6)acyl, and said ring sulfur atom is optionally oxidized to S(=O) or SO 2 ; wherein Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, hetAr1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; e R1, hetAr1 e R3 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; and R1, hetAr1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, ou (1- 3Calquilamino)(1-3C)alquila; e hetAr1 e R3 são como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1- 6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; and hetAr1 and R3 are as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, ou (1- 3Calquilamino)(1-3C)alquila; R3 é H, (1-6C)alquila ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; e hetAr1 é como definido para Fórmula I.In one embodiment of Formula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1- 6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; R3 is H, (1-6C)alkyl or phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; and hetAr1 is as defined for Formula I.

Em uma modalidade de Fórmula I-d, Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (trifluormetóxi)(1-6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, ciano(1-6C)alquila, ou (1- 3Calquilamino)(1-3C)alquila; R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; e hetAr1 é como definido para Fórmula I. Como notado, a fração Y-B e a fração -NH-C(=X)-NH- de Fórmula I estão na configuração trans no anel pirrolidina, cuja estereoquímica relativa pode ser ilustrada por Fórmula A ou B:

Figure img0059
em que as barras lineares finas
Figure img0060
e barras lineares pontilhadas
Figure img0061
indicam a estereoquímica relativa. Em uma modalidade das Fórmulas acima A e B, Y é uma ligação e B é Anel B, em que Anel B é Ar1 ou hetAr1.In one embodiment of Formula Id, Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl, (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, cyano(1- 6C)alkyl, or (1-3Calkylamino)(1-3C)alkyl; R3 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; and hetAr1 is as defined for Formula I. As noted, the moiety YB and the moiety -NH-C(=X)-NH- of Formula I are in the trans configuration on the pyrrolidine ring, whose relative stereochemistry can be illustrated by Formula A or B:
Figure img0059
where the thin linear bars
Figure img0060
and dotted linear bars
Figure img0061
indicate the relative stereochemistry. In one embodiment of the above Formulas A and B, Y is a bond and B is Ring B, wherein Ring B is Ar1 or hetAr1.

Em uma modalidade de Fórmula I, as frações Y-B e -NH-C(=X)- NH- estão na configuração trans absoluta que podem ser ilustradas por fórmulas C e D:

Figure img0062
em que as cunhas sólidas
Figure img0063
e cunhas pontilhadas
Figure img0064
indicam estereoquímica absoluta. Em uma modalidade das Fórmulas acima C e D, Y é uma ligação e B é Anel B, em que Anel B é Ar1 ou hetAr1.In one embodiment of Formula I, the fractions YB and -NH-C(=X)-NH- are in the absolute trans configuration which can be illustrated by formulas C and D:
Figure img0062
where solid wedges
Figure img0063
and dotted wedges
Figure img0064
indicate absolute stereochemistry. In one embodiment of the above Formulas C and D, Y is a bond and B is Ring B, where Ring B is Ar1 or hetAr1.

Será apreciado que certos compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria e podem, portanto, ser preparadas e isolados em uma mistura de isômeros como uma mistura racêmica, ou em uma forma enantiomericamente pura.It will be appreciated that certain compounds according to the invention may contain one or more centers of asymmetry and may therefore be prepared and isolated in a mixture of isomers as a racemic mixture, or in an enantiomerically pure form.

Será ainda apreciado que os compostos de Fórmula I ou seus sais podem ser isolados na forma de solvatos, e, assim, que qualquer dito solvato é incluído no escopo da presente invenção. Por exemplo, compostos de Fórmula I podem existir nas formas não solvatadas e solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e semelhantes.It will be further appreciated that compounds of Formula I or their salts can be isolated in the form of solvates, and thus that any said solvate is included within the scope of the present invention. For example, compounds of Formula I can exist in unsolvated and solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like.

Os compostos of Fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, os compostos de Fórmula I ainda incluem outros sais de ditos compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos de Fórmula I e/ou para separar enantiômeros de compostos de Fórmula I. Exemplos particulares de sais incluem sais cloridratos.O termo “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição que é compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero sendo tratado com estes.The compounds of Formula I include pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, compounds of Formula I further include other salts of said compounds which are not necessarily pharmaceutically acceptable salts, and which may be useful as intermediates for preparing and/or purifying compounds of Formula I and/or for separating enantiomers of compounds of Formula I. Particular examples of salts include hydrochloride salts. The term "pharmaceutically acceptable" indicates the substance or composition which is chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients comprising a formulation, and/or the mammal being treated therewith.

A presente invenção ainda fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo como definido aqui, que compreende: (a) para um composto de Fórmula I onde X é O, acoplar um composto correspondente contendo a Fórmula II

Figure img0065
com um composto correspondente contendo a Fórmula III
Figure img0066
na presença de carbonildiimidazol ou trifosgeno e uma base; ou (b) para um composto de Fórmula I onde X é S, acoplar um composto correspondente contendo a Fórmula II
Figure img0067
com um composto correspondente contendo a Fórmula III
Figure img0068
na presença di(1H-imidazol-2-il)metanotiona e uma base; ou (c) para um composto de Fórmula I onde X é O, acoplar um composto correspondente contendo a Fórmula II
Figure img0069
com um composto correspondente contendo a Fórmula IV
Figure img0070
onde L1 é um grupo de saída, na presença de uma base; ou (d) para um composto de Fórmula I onde X é O, acoplar um composto correspondente contendo a Fórmula V
Figure img0071
onde L2 é um grupo de saída, com um composto correspondente
Figure img0072
na presença de uma base; ou (e) para um composto de Fórmula I onde X é O, ativar um composto correspondente contendo a Fórmula VI
Figure img0073
com difenilfosforil azida seguido por acoplamento do intermediário ativado com um composto correspondente contendo a Fórmula III
Figure img0074
na presença de uma base; ou (f) para um composto de Fórmula I onde X é O, acoplar um composto correspondente contendo a Fórmula II
Figure img0075
com um composto correspondente contendo a Fórmula VII
Figure img0076
na presença de uma base; ou (g) para um composto de Fórmula I onde R1 é (trifluormetóxi)(1- 6C)alquila, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquila, monofluor(1-6C)alquila, difluor(1- 6C)alquila, trifluor(1-6C)alquila, tetrafluor(2-6C)alquila, ou pentafluor(2- 6C)alquila, reagir um composto correspondente contendo a Fórmula VIII
Figure img0077
com um composto correspondente contendo a (trifluormetóxi)(1- 6C)alquil-L3, (1-3C sulfanil)(1-6C)alquil-L3, monofluor(1-6C)alquil-L3, difluor(1-6C)alquil-L3, trifluor(1-6C)alquil-L3, tetrafluor(2-6C)alquil-L3, ou pentafluor(2-6C)alquil-L3, onde L3 é um átomo de saída ou um grupo de saída, na presença de uma base; ou (h) para um composto de Fórmula I onde X é O, R4 é CH3OCH2- e R5 é OHCH2-, tratar um composto correspondente contendo uma Fórmula geral IX
Figure img0078
com um ácido inorgânico; e opcionalmente remover grupos de proteção e opcionalmente preparar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.The present invention further provides a process for preparing a compound of Formula I or a salt thereof as defined herein, which comprises: (a) for a compound of Formula I where X is O, coupling a corresponding compound containing Formula II
Figure img0065
with a corresponding compound containing Formula III
Figure img0066
in the presence of carbonyldiimidazole or triphosgene and a base; or (b) for a compound of Formula I where X is S, couple a corresponding compound containing Formula II
Figure img0067
with a corresponding compound containing Formula III
Figure img0068
in the presence of di(1H-imidazol-2-yl)methanethione and a base; or (c) for a compound of Formula I where X is O, couple a corresponding compound containing Formula II
Figure img0069
with a corresponding compound containing Formula IV
Figure img0070
where L1 is a leaving group, in the presence of a base; or (d) for a compound of Formula I where X is O, couple a corresponding compound containing Formula V
Figure img0071
where L2 is an leaving group, with a corresponding compound
Figure img0072
in the presence of a base; or (e) for a compound of Formula I where X is O, activate a corresponding compound containing Formula VI
Figure img0073
with diphenylphosphoryl azide followed by coupling the activated intermediate with a corresponding compound containing Formula III
Figure img0074
in the presence of a base; or (f) for a compound of Formula I where X is O, couple a corresponding compound containing Formula II
Figure img0075
with a corresponding compound containing Formula VII
Figure img0076
in the presence of a base; or (g) for a compound of Formula I where R 1 is (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl, (1-3C sulphanyl)(1-6C)alkyl, monofluoro(1-6C)alkyl, difluoro(1-6C) alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, tetrafluoro(2-6C)alkyl, or pentafluoro(2-6C)alkyl, reacting a corresponding compound containing Formula VIII
Figure img0077
with a corresponding compound containing a (trifluoromethoxy)(1-6C)alkyl-L3, (1-3C sulfanyl)(1-6C)alkyl-L3, monofluoro(1-6C)alkyl-L3, difluoro(1-6C)alkyl -L3, trifluoro(1-6C)alkyl-L3, tetrafluoro(2-6C)alkyl-L3, or pentafluor(2-6C)alkyl-L3, where L3 is a leaving atom or a leaving group, in the presence of a base; or (h) for a compound of Formula I where X is O, R4 is CH3OCH2- and R5 is OHCH2-, treating a corresponding compound having a general Formula IX
Figure img0078
with an inorganic acid; and optionally removing protecting groups and optionally preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Nos métodos acima, o termo “correspondente” significa que as definições para o “composto correspondente” são como definido para Fórmula I salvo se indicado de outra forma.In the above methods, the term "corresponding" means that the definitions for the "corresponding compound" are as defined for Formula I unless otherwise indicated.

Em uma modalidade de qualquer um dos métodos acima, Y é uma ligação e B é Anel B, onde Anel B é Ar1 ou hetAr1 como definido para Fórmula I.In one embodiment of any of the above methods, Y is a bond and B is Ring B, where Ring B is Ar1 or hetAr1 as defined for Formula I.

Referindo-se ao método (a), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem diclorometano, dicloroetano, THF, DMA e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.Referring to method (a), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include dichloromethane, dichloroethane, THF, DMA and DMF. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Referindo-se ao método (b), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem diclorometano, dicloroetano, THF, DMA e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.Referring to method (b), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include dichloromethane, dichloroethane, THF, DMA and DMF. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Referindo-se ao método (c), o grupo de saída pode ser, por exemplo, fenóxi ou 4-nitrofenóxi. A base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem DMA, DMF e DCE. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.Referring to method (c), the leaving group may be, for example, phenoxy or 4-nitrophenoxy. The base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DMA, DMF and DCE. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Referindo-se ao método (d), o grupo de saída pode ser, por exemplo, fenóxi ou 4-nitrofenóxi. A base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem DCE, DMA e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.Referring to method (d), the leaving group may be, for example, phenoxy or 4-nitrophenoxy. The base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DCE, DMA and DMF. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Referindo-se ao método (e), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem tolueno e DMF. A reação é convenientemente realizada em temperaturas elevadas, por exemplo, a temperatura de refluxo do solvente.Referring to method (e), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include toluene and DMF. The reaction is conveniently carried out at elevated temperatures, for example the reflux temperature of the solvent.

Referindo-se ao método (f), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem DCM, DCE, DMF e THF. A reação é convenientemente realizada em temperaturas entre cerca de 0°C e temperatura ambiente.Referring to method (f), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DCM, DCE, DMF and THF. The reaction is conveniently carried out at temperatures between about 0°C and room temperature.

Um composto de Fórmula VII pode ser preparado por reação de um composto de Fórmula III com bis(triclorometil) carbonato na presença de uma base, como uma base amina.A compound of Formula VII can be prepared by reacting a compound of Formula III with bis(trichloromethyl) carbonate in the presence of a base, such as an amine base.

Referindo-se ao método (g), a base pode ser uma base amina, como trietilamina ou di-isopropilamina. Solventes apropriados incluem DMF, DMA e THF. A reação é convenientemente realizada em temperaturas entre temperatura ambiente e 60°C.Referring to method (g), the base may be an amine base such as triethylamine or diisopropylamine. Suitable solvents include DMF, DMA and THF. The reaction is conveniently carried out at temperatures between room temperature and 60°C.

Referindo-se ao método (h), o ácido pode ser, por exemplo, ácido clorídrico. Solventes apropriados incluem DCM. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.Referring to method (h), the acid may be, for example, hydrochloric acid. Suitable solvents include DCM. The reaction is conveniently carried out at room temperature.

Grupos amina nos compostos descritos em qualquer um dos métodos acima podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de amina conveniente, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., “Protecting Grupos in Organic Synthesis”, 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção amina incluem grupos acila e alcoxicarbonila, como t-butoxicarbonila (BOC), fenoxicarbonila, e [2- (trimetilsilil)etóxi]metila (SEM). Da mesma forma, grupos carboxila podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção carboxila conveniente, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., “Protecting Grupos in Organic Synthesis”, 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção carboxila incluem grupos (1-6C)alquila, como metila, etila e t-butila. Grupos álcool podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de álcool, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., “Protecting Grupos in Organic Synthesis”, 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Exemplos de grupos de proteção de álcool incluem benzila, tritila, éteres silila, e semelhantes.Amine groups in the compounds described in any of the above methods may be protected with any convenient amine protecting group, for example, as described in Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Examples of amine protecting groups include acyl and alkoxycarbonyl groups, such as t-butoxycarbonyl (BOC), phenoxycarbonyl, and [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl (SEM). Likewise, carboxyl groups can be protected with any convenient carboxyl protecting group, for example, as described in Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Examples of carboxyl protecting groups include (1-6C)alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl. Alcohol groups can be protected with any alcohol protecting group, for example, as described in Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Examples of alcohol protecting groups include benzyl, trityl, silyl ethers, and the like.

Acredita-se que os compostos das fórmulas II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, e IX são novos e são fornecidos como ainda aspectos da invenção.The compounds of formulas II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, and IX are believed to be novel and are provided as further aspects of the invention.

Em uma modalidade dos processos descritos acima (a), (b), (c), e (f), onde B é Ar1 e Ra, Rb, Rc, Rd e R2 são hidrogênio, um enantiômero simples do intermediário II, chamado enantiômero 1 de II-A é preparado por cristalização quiral antes do uso. Assim, em uma modalidade, um processo para preparar enantiômero 1 de II-A compreende: preparar racêmico trans II-A

Figure img0079
onde Anel B e o grupo NH2 estão na configuração trans; Anel B é Anel B é Ar1 ou hetAr1; Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, CF3O-, (1-4C)alcóxi, hidróxi(1-4C)alquila, (1-6C)alquila e CN; e hetAr1 é uma heteroarila de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O, e opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, OH, CF3, NH2 e hidróxi(1-2C)alquila; dito método compreendendo: tratar racêmico trans II-A com ácido di-p-toluoil-D-tartárico para fornecer o sal ácido di-p-toluoil-D-tartárico de racêmico trans II-A; recristalizar o sal do ácido di-p-toluoil-D-tartárico de trans II-A para fornecer o sal de ácido di-p-toluoil-D-tartárico de enantiômero 1 de trans II-A; e tratar o sal de ácido di-p-toluoil-D-tartárico de enantiômero 1 de trans II-A com uma base inorgânica para fornecer base de enantiômero livre 1 de trans II-A contendo uma configuração absoluta como ilustrado:
Figure img0080
In one embodiment of the processes described above (a), (b), (c), and (f), where B is Ar1 and Ra, Rb, Rc, Rd and R2 are hydrogen, a single enantiomer of intermediate II, called the enantiomer 1 of II-A is prepared by chiral crystallization before use. Thus, in one embodiment, a process for preparing enantiomer 1 of II-A comprises: preparing racemic trans II-A
Figure img0079
where Ring B and the NH2 group are in the trans configuration; Ring B is Ring B is Ar1 or hetAr1; Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-6C)alkyl and CN; and hetAr1 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O, and optionally substituted by 1-2 groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, OH, CF3, NH2 and hydroxy(1-2C)alkyl; said method comprising: treating trans racemic II-A with di-p-toluoyl-D-tartaric acid to provide the di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt of trans racemic II-A; recrystallizing the di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt of trans II-A to provide the di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt of enantiomer 1 of trans II-A; and treating the trans II-A enantiomer 1 di-p-toluoyl-D-tartaric acid salt with an inorganic base to provide trans II-A free enantiomer 1 base containing an absolute configuration as illustrated:
Figure img0080

Em uma modalidade de racêmico trans II-A, R1 é 2-metoxietóxi e Anel B é 4-fluorfenila, e racêmico trans II-A é preparado pelo processo compreendendo: reagir 4-fluorbenzaldeído com nitrometano na presença de ácido acético e acetato de amônio para fornecer (E)-1-fluor-4-(2-nitrovinil)benzeno

Figure img0081
reagir (E)-1-fluor-4-(2-nitrovinil)benzeno com 2-metóxi-N- (metoximetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina na presença de uma quantidade catalítica de um ácido (como TFA) para fornecer trans-3-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)-4-nitropirrolidina
Figure img0082
; e tratar trans-3-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina com óxido de platina (IV) ou níquel de Raney em uma atmosfera de hidrogênio para fornecer trans-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina
Figure img0083
em que o grupo 4-fluorfenila e amino estão na configuração trans.In one embodiment of trans racemic II-A, R1 is 2-methoxyethoxy and Ring B is 4-fluorophenyl, and trans racemic II-A is prepared by the process comprising: reacting 4-fluorobenzaldehyde with nitromethane in the presence of acetic acid and ammonium acetate to provide (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinyl)benzene
Figure img0081
reacting (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinyl)benzene with 2-methoxy-N-(methoxymethyl)-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine in the presence of a catalytic amount of an acid (such as TFA) to provide trans-3-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidine
Figure img0082
; and treating trans-3-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidine with platinum (IV) oxide or Raney nickel in a hydrogen atmosphere to provide trans-4-(4-fluorophenyl) -1 -(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine
Figure img0083
wherein the 4-fluorophenyl and amino group are in the trans configuration.

Em uma modalidade, a base inorgânica é um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio.In one embodiment, the inorganic base is an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide.

Um processo semelhante como acima pode ser usado utilizando o ácido di-p-toluoil-L-tartárico para fornecer enantiômero 2 de II-A:

Figure img0084
A similar process as above can be used using di-p-toluoyl-L-tartaric acid to provide the 2-enantiomer of II-A:
Figure img0084

A capacidade de compostos da invenção em agir como inibidores de TrkA pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo A. Compostos de Fórmula I são úteis para tratar dor, incluindo dor crônica e aguda. Por exemplo, compostos de Fórmula I podem ser úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea.The ability of compounds of the invention to act as inhibitors of TrkA can be demonstrated by the assay described in Example A. Compounds of Formula I are useful for treating pain, including chronic and acute pain. For example, compounds of Formula I may be useful in the treatment of various types of pain including inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery and bone fracture.

Em uma modalidade, compostos de Fórmula I são úteis para tratar dor aguda. Dor aguda, como definido pela International Association for the Study of Pain, resulta de doença, inflamação, ou lesão aos tecidos. Este tipo de dor geralmente vem de repente, por exemplo, após trauma ou cirurgia, e pode ser acompanhado por ansiedade ou estresse. A causa pode geralmente ser diagnosticada e tratada e a dor é confinada em um dado período de tempo e gravidade. Em alguns casos, pode se tornar crônica.In one embodiment, compounds of Formula I are useful for treating acute pain. Acute pain, as defined by the International Association for the Study of Pain, results from disease, inflammation, or tissue damage. This type of pain usually comes on suddenly, for example after trauma or surgery, and may be accompanied by anxiety or stress. The cause can usually be diagnosed and treated and the pain is confined to a given period of time and severity. In some cases, it can become chronic.

Em uma modalidade, compostos de Fórmula I são úteis para tratar dor crônica. Acredita-se que a dor crônica, como definido pela International Association for the Study of Pain, representa amplamente a própria doença. Pode ser muito pior pelos fatores ambientais e psicológicos. A dor crônica persiste por um período de tempo mais longo do que a dor aguda e é resistente à maioria dos tratamentos médicos geralmente por 3 meses ou mais. Pode e geralmente causa problemas graves para os pacientes.In one embodiment, compounds of Formula I are useful for treating chronic pain. Chronic pain, as defined by the International Association for the Study of Pain, is believed to largely represent the disease itself. It can be made much worse by environmental and psychological factors. Chronic pain persists for a longer period of time than acute pain and is resistant to most medical treatments, usually for 3 months or more. It can and often does cause serious problems for patients.

Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar câncer. Exemplos particulares incluem neuroblastoma, câncer ovariano, pancreático, colorretal e de próstata.Formula I compounds are even useful for treating cancer. Particular examples include neuroblastoma, ovarian, pancreatic, colorectal and prostate cancer.

Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar inflamação e certas doenças infecciosas.Compounds of Formula I are further useful for treating inflammation and certain infectious diseases.

Além disso, compostos de Fórmula I podem ainda ser usados para tratar cistite interesticial (IC), síndrome de bexiga dolorosa (PBS), incontinência urinária, asma, anorexia, dermatite atópica, e psoríase.In addition, compounds of Formula I can further be used to treat interstitial cystitis (IC), painful bladder syndrome (PBS), urinary incontinence, asthma, anorexia, atopic dermatitis, and psoriasis.

Compostos de Fórmula I são ainda úteis para tratar uma doença neurodegenerativa em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir dita doença neurodegenerativa. Em uma modalidade, compostos de Fórmula I podem ainda ser usados para tratar desmielinização promovendo mielinização, sobrevida neuronal, e diferenciação de oligodendrócito via bloqueio da interação Sp35-TrkA. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é esclerose múltipla. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer.Compounds of Formula I are further useful for treating a neurodegenerative disease in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat or prevent said neurodegenerative disease. In one embodiment, compounds of Formula I can further be used to treat demyelination by promoting myelination, neuronal survival, and oligodendrocyte differentiation via blocking the Sp35-TrkA interaction. In one embodiment, the neurodegenerative disease is multiple sclerosis. In one embodiment, the neurodegenerative disease is Parkinson's disease. In one embodiment, the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease.

Como usado aqui, os termos “tratar” ou “tratamento” referem-se às medidas terapêuticas ou paliativas. Resultados benéficos ou clínicos desejados incluem, entre outros, alívio, no todo ou em parte, de sintomas associados com um distúrbio ou condição, redução de extensão da doença, estado de doença estabilizado (ou seja, não piora), retardo ou redução de progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença, e remissão (se parcial ou total), se detectável ou não detectável. “Tratamento” pode ainda significar prolongar a sobrevida como comparado à sobrevida esperada se não receber tratamento.As used herein, the terms "treat" or "treatment" refer to therapeutic or palliative measures. Beneficial or desired clinical outcomes include, but are not limited to, alleviation, in whole or in part, of symptoms associated with a disorder or condition, reduction of disease extent, stabilized disease state (i.e., not worsening), delay or reduction of progression of the disease, improvement or palliation of the disease state, and remission (if partial or complete), if detectable or not. “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not treated.

Em certas modalidades, compostos de Fórmula I são úteis para prevenir as doenças e distúrbios como definido aqui. O termo “prevenir” como usado aqui significa a prevenção do início, recorrência ou espalhamento, no todo ou em parte, da doença ou condição como descrito aqui, ou um sintoma do mesmo.In certain embodiments, compounds of Formula I are useful for preventing the diseases and disorders as defined herein. The term "prevent" as used herein means preventing the onset, recurrence or spread, in whole or in part, of the disease or condition as described herein, or a symptom thereof.

Assim, uma modalidade desta invenção fornece um método para tratar dor em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir dita dor. Em uma modalidade, a dor é dor crônica. Em uma modalidade, a dor é dor aguda. Em uma modalidade, a dor é dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea.Thus, one embodiment of this invention provides a method of treating pain in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat or prevent said pain. In one embodiment, the pain is chronic pain. In one embodiment, the pain is acute pain. In one embodiment, the pain is inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fracture.

Outra modalidade desta invenção fornece um método para tratar inflamação em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir dita inflamação.Another embodiment of this invention provides a method of treating inflammation in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat or prevent said inflammation.

Outra modalidade desta invenção fornece um método para tratar uma doença neurodegenerativa em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir dita doença neurodegenerativa.Another embodiment of this invention provides a method of treating a neurodegenerative disease in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat or prevent said neurodegenerative disease.

Outra modalidade desta invenção fornece um método para tratar infecção por Trypanosoma cruzi em um mamífero, compreendendo administrar a dito mamífero um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir dita infecção por Trypanosoma cruzi.Another embodiment of this invention provides a method of treating Trypanosoma cruzi infection in a mammal, comprising administering to said mammal one or more compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat or prevent said Trypanosoma cruzi infection.

A frase “quantidade efetiva” significa uma quantidade de composto que, quando administrado à um mamífero em necessidade de dito tratamento para (i) tratar ou prevenir uma doença particular, condição, ou distúrbio que pode ser tratada com um composto de Fórmula I, (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença particular, condição, ou distúrbio, ou (iii) prevenir ou retardar o início de um ou mais sintomas da doença particular, condição, ou distúrbio descrito aqui.The phrase "effective amount" means an amount of compound that, when administered to a mammal in need of said treatment to (i) treat or prevent a particular disease, condition, or disorder that can be treated with a compound of Formula I, ( ii) alleviating, ameliorating, or eliminating one or more symptoms of the particular disease, condition, or disorder; or (iii) preventing or delaying the onset of one or more symptoms of the particular disease, condition, or disorder described herein.

A quantidade de um composto de Fórmula I que irá corresponder a dita uma quantidade irá variar dependendo de fatores como o composto particular, doença, condição e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, mas pode, não obstante, ser rotineiramente determinado por um especialista na técnica.The amount of a compound of Formula I which will correspond to said amount will vary depending on factors such as the particular compound, disease, condition and its severity, the identity (e.g. weight) of the mammal in need of treatment, but may, nevertheless, be routinely determined by one of ordinary skill in the art.

Como usado aqui, o termo “mamífero” refere-se à um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver doença descrita aqui e inclui, entre outros, cobaias, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos.As used herein, the term "mammal" refers to a warm-blooded animal that has or is at risk of developing the disease described herein and includes, but is not limited to, guinea pigs, dogs, cats, rats, mice, hamsters, and primates, including humans.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma ou mais drogas adicionais que trabalham pelo mesmo ou diferente mecanismo de ação. Exemplos incluem compostos anti- inflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e flutica- sona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, indo- metacina, e cetoprofeno), e opioides (como morfina), e agentes quimiote- rápicos.The compounds of the present invention can be used in combination with one or more additional drugs that work by the same or different mechanism of action. Examples include anti-inflammatory compounds, steroids (eg, dexamethasone, cortisone, and fluticasone), analgesics such as NSAIDs (eg, aspirin, ibuprofen, indomethacin, and ketoprofen), and opioids (eg, morphine), and chemotherapeutic agents. - fast.

Compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, no trato gastrointestinal (por exemplo, via retal ou oral), o nariz, pulmões, musculatura ou vasculatura, ou via transdérmica ou dérmica. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, adesivos, etc. Ditas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, carreadores, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume, e outros agentes ativos. Se administração parenteral é desejada, as composições serão estéreis e em uma forma de solução ou suspensão apropriada para injeção ou infusão. Ditas composições formam um outro aspecto da invenção. Um exemplo de uma forma de dosagem oral apropriada é um comprimido contendo cerca de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, ou 500 mg do composto da invenção manipulado com cerca de 90-30 mg lactose anidra, cerca de 5-40 mg croscarmelose sódica, cerca de 5-30 mg polivinilpirrolidona (“PVP”) K30, e cerca de 1-10 mg estearato de magnésio. Os ingredientes em pó e são primeiro misturados e então misturados com uma solução do PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e comprimido na forma de comprimido usando equipamento convencional. Uma formulação em aerossol pode ser preparada por dissolução do composto, por exemplo, 5400 mg, da invenção em uma solução de tampão apropriada, por exemplo, um tampão fosfato, adicionar um tonificador, por exemplo, um sal como cloreto de sódio, se desejado. A solução é tipicamente filtrada, por exemplo, usando um filtro 0,2 mícron, para remover impurezas e contaminantes.Compounds of the invention may be administered by any convenient route, for example, into the gastrointestinal tract (e.g., rectally or orally), the nose, lungs, musculature or vasculature, or transdermally or dermally. The compounds may be administered in any convenient administrative form, for example, tablets, powders, capsules, solutions, dispersions, suspensions, syrups, sprays, suppositories, gels, emulsions, patches, etc. Said compositions may contain components conventional in pharmaceutical preparations, for example, diluents, carriers, pH modifiers, sweeteners, bulking agents, and other active agents. If parenteral administration is desired, the compositions will be sterile and in a solution or suspension form suitable for injection or infusion. Said compositions form another aspect of the invention. An example of a suitable oral dosage form is a tablet containing about 25mg, 50mg, 100mg, 250mg, or 500mg of the compound of the invention compounded with about 90-30mg anhydrous lactose, about 5-40 mg croscarmellose sodium, about 5-30 mg polyvinylpyrrolidone ("PVP") K30, and about 1-10 mg magnesium stearate. The powdered ingredients are first mixed and then mixed with a solution of the PVP. The resulting composition can be dried, granulated, blended with the magnesium stearate and compressed into a tablet using conventional equipment. An aerosol formulation can be prepared by dissolving the compound, for example 5400 mg, of the invention in an appropriate buffer solution, for example a phosphate buffer, adding a toner, for example a salt such as sodium chloride, if desired. . The solution is typically filtered, for example using a 0.2 micron filter, to remove impurities and contaminants.

Outra formulação pode ser preparada por mistura de um composto descrito aqui e um carreador ou excipiente. Carreadores e excipientes apropriados são bem conhecidos àqueles especializados na técnica e são descritos em detalhes em, por exemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem ainda incluir um ou mais tampões, Agentes estabilizadores, surfactantes, agentes molhantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, glidantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (ou seja, um composto descrito aqui ou composição farmacêutica da mesma) ou auxiliar na produção do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).Another formulation can be prepared by mixing a compound described herein and a carrier or excipient. Appropriate carriers and excipients are well known to those skilled in the art and are described in detail in, for example, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. The formulations may further include one or more buffers, stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifying agents, glidants, processing aids, coloring agents, sweeteners. , perfuming agents, flavoring agents, diluents, and other additives known to provide an elegant presentation of the drug (i.e., a compound described herein or pharmaceutical composition thereof) or aid in the production of the pharmaceutical (i.e., drug).

Assim, outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui acima, junto com um diluente um veículo farmaceuticamente aceitável.Thus, another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinabove, together with a diluent and a pharmaceutically acceptable carrier.

De acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de dor em um mamífero. Em uma modalidade, a dor é dor crônica. Em uma modalidade a dor é dor aguda. Em uma modalidade, a dor é dor inflamatória, dor neuropática e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating pain in a mammal. In one embodiment, the pain is chronic pain. In one embodiment the pain is acute pain. In one embodiment, the pain is inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fracture.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento of inflamação em um mamífero.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating inflammation in a mammal.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças infecciosas, por exemplo, infecção por Trypanosoma cruzi, em um mamífero.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of infectious diseases, for example, Trypanosoma cruzi infection, in a mammal.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa em um mamífero.In another embodiment, the present invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating a neurodegenerative disease in a mammal.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto of Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada de dor, câncer, inflamação, doença neurodegenerativa ou infecção por Trypanosoma cruzi. Em uma modalidade, a condição é dor crônica. Em uma modalidade, a condição é dor aguda. Em uma modalidade, a dor é dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com câncer, cirurgia e fratura óssea. Em uma modalidade, a condição é câncer. Em uma modalidade, a condição é inflamação. Em uma modalidade, a condição é uma doença neurodegenerativa. Em uma modalidade, a condição é infecção por Trypanosoma cruzi.In another aspect, the present invention provides the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a selected condition of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease, or bacterial infection. Trypanosoma cruzi. In one embodiment, the condition is chronic pain. In one embodiment, the condition is acute pain. In one embodiment, the pain is inflammatory pain, neuropathic pain, and pain associated with cancer, surgery, and bone fracture. In one embodiment, the condition is cancer. In one embodiment, the condition is inflammation. In one embodiment, the condition is a neurodegenerative disease. In one embodiment, the condition is Trypanosoma cruzi infection.

As abreviações usadas aqui têm as seguintes definições:

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The abbreviations used here have the following definitions:
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ExemplosExamples

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Nos exemplos descritos acima, salvo se indicado de outra forma todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecidos comerciais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purificação salvo se indicado de outra forma. THF, DCM, tolueno, DMF e dioxano foram adquiridos de Aldrich em garrafas Sure/Seal™ e usados como recebido.The following examples illustrate the invention. In the examples described above, unless otherwise indicated, all temperatures are stated in degrees Celsius. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI or Maybridge, and were used without further purification unless otherwise indicated. THF, DCM, toluene, DMF and dioxane were purchased from Aldrich in Sure/Seal™ bottles and used as received.

As reações estabelecidas foram realizadas geralmente em uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (salvo se indicado de outra forma) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente com tampa de borracha para a introdução de substratos e reagentes via seringa. A vidraria foi seca em forno e/ou seca em calor.The established reactions were usually carried out in a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube (unless otherwise indicated) in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically with a rubber stopper for the introduction of substrates and reagents. via syringe. The glassware was oven dried and/or heat dried.

Cromatografia em coluna foi realizada em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) contendo uma coluna em sílica-gel ou C-18 de fase reversa, ou em um cartucho de sílica SepPak (Waters).Column chromatography was performed on a Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation) containing a silica gel or C-18 reversed-phase column, or on a SepPak silica cartridge (Waters).

Ensaio biológicoBiological assay Exemplo AExample A Ensaio TrkA OmniaTrkA Omnia Assay

A seletividade enzimática Trk foi avaliada usando reagentes de ensaio OmniaTM Kinase a partir de Invitrogen Corp. Enzyme (TrkA de Invitrogen Corp.) e composto teste (várias concentrações) foram incubados por 10 minutos em temperatura ambiente em uma placa de 384 poços de polipropileno branco (n.° de catálogo Nunc 267462). Omnia Tyr Peptide #4, bem como ATP, foram então adicionados à placa. Concentrações finais foram como a seguir: 20 nM de enzima, 500 μM de ATP, 10 μM de peptídeo substrato. O tampão do ensaio consistiu em 25 mM de MOPS pH 7,5, 0,005% (v/v) de Triton X-100 e 5 mM de MgCl2. A produção de peptídeo fosforilado foi monitorada continuamente por 70 minutos usando um leitor de microplaca Molecular Devices FlexStation II384 (excitação = 360 nm; emissão = 485 nm). As taxas iniciais foram calculadas a partir das curvas de progresso. Valores IC50 foram calculados a partir destas taxas usando um ajuste de curva logística de 4 ou 5 parâmetros.Trk enzymatic selectivity was evaluated using OmniaTM Kinase assay reagents from Invitrogen Corp. Enzyme (TrkA from Invitrogen Corp.) and test compound (various concentrations) were incubated for 10 minutes at room temperature in a white 384-well polypropylene plate (Nunc catalog no. 267462). Omnia Tyr Peptide #4, as well as ATP, were then added to the plate. Final concentrations were as follows: 20 nM enzyme, 500 μM ATP, 10 μM substrate peptide. The assay buffer consisted of 25 mM MOPS pH 7.5, 0.005% (v/v) Triton X-100 and 5 mM MgCl 2 . Phosphorylated peptide production was monitored continuously for 70 minutes using a Molecular Devices FlexStation II384 microplate reader (excitation = 360 nm; emission = 485 nm). Initial rates were calculated from the progress curves. IC50 values were calculated from these rates using a 4- or 5-parameter logistic curve fit.

Compostos da invenção tiveram um valor médio IC50 abaixo de 1000 nM quando testados neste ensaio. Certos compostos tiveram um valor médio IC50 abaixo de 100 nM quando testados neste ensaio.Compounds of the invention had an average IC50 value below 1000 nM when tested in this assay. Certain compounds had a mean IC50 value below 100 nM when tested in this assay.

A tabela A fornece valores IC50 médios para compostos da invenção quando testados no ensaio do Exemplo A, onde A representa um valor IC50 médio <100 nM; B representa um valor IC50 médio de 100 a 1.000 nM; e C representa um valor IC50 médio de 1.000 a 10.000 nM. Tabela A

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Preparação de intermediários sintéticos Preparação A
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trans-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilaTable A provides mean IC50 values for compounds of the invention when tested in the assay of Example A, where A represents a mean IC50 value <100 nM; B represents an average IC50 value from 100 to 1000 nM; and C represents an average IC50 value from 1000 to 10000 nM. Table A
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Preparation of synthetic intermediates Preparation A
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tert-butyl trans-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate

Etapa A: Preparação de trans-1-benzil-3-nitro-4-fenilpirrolidina: A uma solução DCM (2 L) de (E)-(2-nitrovinil)benzeno (149 g, 1,00 mol) foi adicionado TFA (19,5 mL, 0,250 mol), seguido por resfriamento até -15°C e então adição lenta de uma solução DCM (500 mL) de N-metoximetil-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (274 g, 1,00 mol) por 3 horas, mantendo a temperatura de reação entre -15 e -10°C. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 18 horas, então lavada com 2 N NaOH (500 mL) e tratada com 2 N HCl (1 L). A suspensão branca resultante foi agitada por 1 hora antes de ser filtrada e lavada com DCM. DCM (1 L) e 2 N NaOH (750 mL) foram então adicionados ao sólido branco coletado e agitado até todo o sólido dissolvido. Após separação de fase, a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas para obter o produto do título como um sólido esbranquiçado(205 g, 73% de rendimento). MS (apci) m/z = 283,1 (M+H).Step A: Preparation of trans-1-benzyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine: To a DCM solution (2 L) of (E)-(2-nitrovinyl)benzene (149 g, 1.00 mol) was added TFA (19.5 mL, 0.250 mol), followed by cooling to -15°C and then slowly adding a DCM solution (500 mL) of N-methoxymethyl-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamine (274 g, 1.00 mol) for 3 hours, keeping the reaction temperature between -15 and -10°C. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 18 hours, then washed with 2 N NaOH (500 mL) and treated with 2 N HCl (1 L). The resulting white suspension was stirred for 1 hour before being filtered and washed with DCM. DCM (1 L) and 2 N NaOH (750 mL) were then added to the collected white solid and stirred until all the solid dissolved. After phase separation, the aqueous layer was extracted with DCM (2 x 1 L). The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated to obtain the title product as an off-white solid (205 g, 73% yield). MS (apci) m/z = 283.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de trans- 1-benzil-4-fenilpirrolidin-3-amina: A uma suspensão de trans-1-benzil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina (93,9 g, 333 mmol) em EtOH (1,20 L) foi adicionado HCl concentrado (450 mL), seguido por adição de poeira de zinco (173 g, 2,66 mol) em pequenas porções por 1,5 hora enquanto mantendo a temperatura entre 55-60°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, então resfriada em um banho de gelo/água seguido por adição de NH4OH concentrado (900 mL). A mistura (pH = 10-11) foi filtrada e o zinco coletado foi lavado com CHCl3. O filtrado foi então separado em fase, e a camada aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 400 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar o composto do título como um óleo âmbar (85,0 g, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 253,2 (M+H).Step B: Preparation of trans-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine: To a suspension of trans-1-benzyl-3-nitro-4-phenyl-pyrrolidine (93.9 g, 333 mmol) in EtOH ( 1.20 L) was added concentrated HCl (450 mL), followed by addition of zinc dust (173 g, 2.66 mol) in small portions for 1.5 hours while maintaining the temperature between 55-60°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then cooled in an ice/water bath followed by addition of concentrated NH4OH (900 mL). The mixture (pH = 10-11) was filtered and the collected zinc was washed with CHCl3. The filtrate was then phase separated, and the aqueous layer was extracted with CHCl 3 (2 x 400 mL). The combined organics were washed with H 2 O, brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as an amber oil (85.0 g, 100% yield). MS (apci) m/z = 253.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de éster tert-butil de ácido trans-(1-benzil- 4-fenil-pirrolidin-3-il)-carbâmico: A uma mistura de trans- 1-benzil-4- fenilpirrolidin-3-amina (85,0 g, 333 mmol), THF (750 mL) e trietilamina (69,6 mL, 500 mmol), foi lentamente adicionado (Boc)2O (72,7 g, 333 mmol) em porções por 30 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 e foi lavado com Na2CO3 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título como um sólido amarelo pálido (116 g, 99% de rendimento). MS (apci) m/z = 353,0 (M+H).Step C: Preparation of trans-(1-Benzyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester: To a mixture of trans-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine (85 .0 g, 333 mmol), THF (750 mL) and triethylamine (69.6 mL, 500 mmol) were slowly added (Boc) 2 O (72.7 g, 333 mmol) in portions over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CHCl3 and washed with aqueous Na2CO3 and brine. The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the title compound as a pale yellow solid (116 g, 99% yield). MS (apci) m/z = 353.0 (M+H).

Etapa D: Preparação de trans-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: Um reator Parr de 7,57 L (2 galões) foi carregado com éster tert- butil de ácido trans-(1-benzil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-carbâmico (114 g, 323 mmol), EtOH (2 L) e 10% Pd/C (50% de umidade, 11,0 g). O reator foi purgado com N2 várias vezes, preenchido com H2 a 386 - 393 kPa (56-57 psi) e agitado a 80°C. Quando a reação foi completa de acordo com análise de HPLC, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo. O material bruto foi triturado a partir de tolueno para obter o produto do título como um sólido branco (68,4 g, 78% de rendimento). MS (apci) m/z = 262,9 (M+H). Preparação A2

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3-amino-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato de trans - tert-butilaStep D: Preparation of tert-butyl trans-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: A 7.57 L (2 gallon) Parr reactor was charged with trans-(1-benzyl-4-phenyl acid tert-butyl ester). -pyrrolidin-3-yl)-carbamic (114 g, 323 mmol), EtOH (2 L) and 10% Pd/C (50% moisture, 11.0 g). The reactor was purged with N2 several times, filled with H2 at 386 - 393 kPa (56-57 psi) and shaken at 80°C. When the reaction was complete according to HPLC analysis, the reaction mixture was filtered and the filtrate concentrated to give the crude product as a yellow solid. The crude material was triturated from toluene to obtain the title product as a white solid (68.4g, 78% yield). MS (apci) m/z = 262.9 (M+H). Preparation A2
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trans - tert -butyl 3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate

Etapa A: Preparação de trans - N -(1-benzil-4-fenilpirrolidin-3-il)- 2,2,2-trifluoracetamida: A uma solução de trans-1-benzil-4-fenilpirrolidin-3- amina (Preparação A, Etapa B, 61,9 g, 245 mmol) em DCM (400 mL) foi adicionado DIEA (64,1 mL, 368 mmol) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Anidrido trifluoracético (38,1 mL, 270 mmol) foi adicionado sob gotejamento por 30 minutos em uma atmosfera de N2. Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos e então concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A solução foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi tratado com hexanos e a suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com hexanos e seco em vácuo para gerar o composto do título (78,7 g, 92% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 349,1 (M+H).Step A: Preparation of trans - N -(1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide: To a solution of trans-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine (Preparation A, Step B, 61.9 g, 245 mmol) in DCM (400 mL) was added DIEA (64.1 mL, 368 mmol) and the mixture was cooled in an ice bath. Trifluoroacetic anhydride (38.1 mL, 270 mmol) was added dropwise over 30 minutes under an atmosphere of N2. After the addition, the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM and washed with saturated aqueous NaHCO3 and brine. The solution was dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was treated with hexanes and the resulting yellow suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The solid was collected by filtration, washed with hexanes and dried in vacuo to give the title compound (78.7 g, 92% yield) as a yellow solid. MS (apci) m/z = 349.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de trans - tert-butil-3-fenil-4-(2,2,2-trifluora- cetamido)pirrolidina-1-carboxilato: Uma solução de trans - N -(1-benzil-4- fenilpirrolidin-3-il)-2,2,2-trifluoracetamida (78,7 g, 226 mmol) em EtOH (400 mL) foi purgada com N2 e tratada com 20% de Pd(OH)2 em carbono ativado (31,7 g, 45,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente em 207 kPa (30 psi) de H2 em um reator parr por 7 horas, e então filtrado por papel GF/F e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (250 mL), seguido por adição de TEA (49,4 mL, 355 mmol) e resfriamento em um banho de gelo. Boc2O (56,8 g, 260 mmol) foi adicionado lentamente por 15 minutos e a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, então seca com MgSO4. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 40% de EtOAc/hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (63,2 g, 75% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 7,23-7.39 (m, 5H), 6.36 (br s, 1H), 4,47-4,55 (m, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3,78-4,00 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,22-3,45 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).Step B: Preparation of trans - tert -butyl-3-phenyl-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)pyrrolidine-1-carboxylate: A solution of trans - N -(1-benzyl-4-phenylpyrrolidin- 3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (78.7 g, 226 mmol) in EtOH (400 mL) was purged with N 2 and treated with 20% Pd(OH) 2 on activated carbon (31.7 g , 45.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature in 207 kPa (30 psi) of H2 in a parr reactor for 7 hours, then filtered through GF/F paper and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (250 mL), followed by addition of TEA (49.4 mL, 355 mmol) and cooling in an ice bath. Boc2O (56.8 g, 260 mmol) was added slowly over 15 minutes and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was washed with saturated aqueous NaHCO3 and brine, then dried over MgSO4. The solution was filtered, concentrated and the residue was purified by column chromatography eluting with 40% EtOAc/hexanes to give the title compound as a white solid (63.2 g, 75% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 7.23-7.39 (m, 5H), 6.36 (br s, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.22-3.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

Etapa C: Preparação de 3-amino-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato de trans - tert-butila: Uma solução de 3-fenil-4-(2,2,2-trifluoracetamido)pir- rolidina-1-carboxilato de trans - tert-butila (63,2 g, 176 mmol) em MeOH (200 mL) foi resfriada em um banho de gelo e 2 N NaOH (220 mL, 440 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante a noite, então concentrada até aproximadamente 200 mL e diluída com H2O (200 mL). A mistura aquosa foi extraída com DCM e os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para gerar o composto do título como um óleo amarelo claro (46,2 g, 99% de rendimento). MS (apci) m/z = 163,0 (M+H-Boc). Preparação B

Figure img0107
dicloridrato de trans -1 -(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-aminaStep C: Preparation of trans - tert -butyl 3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate: A solution of trans 3-phenyl-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)pyrrolidine-1-carboxylate - tert-butyl (63.2 g, 176 mmol) in MeOH (200 mL) was cooled in an ice bath and 2N NaOH (220 mL, 440 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight, then concentrated to approximately 200 mL and diluted with H2O (200 mL). The aqueous mixture was extracted with DCM and the combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4. The solution was filtered and concentrated to give the title compound as a pale yellow oil (46.2 g, 99% yield). MS (apci) m/z = 163.0 (M+H-Boc). Preparation B
Figure img0107
trans -1 -(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Etapa A: Preparação de trans -1 -(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila. A uma solução de trans-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert- butila (Preparação A, 4,82 g, 17,5 mmol) em DMF seco (50 mL) foram adicionados sequencialmente DIEA (9,12 mL, 52,4 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (1,97 mL, 20,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 46 horas e então vertida em H2O (300 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4/carbono ativado, filtrados por um tampão de SiO2 tampados com MgSO4 empacotados, e eluídos com EtOAc. A solução foi concentrada e seca em vácuo gerando o produto como um sólido branco (5,15 g, 92% de rendimento). MS (apci) m/z = 321,1 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate. To a solution of tert-butyl trans-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (Preparation A, 4.82 g, 17.5 mmol) in dry DMF (50 mL) was sequentially added DIEA (9.12 mL, 52. 4 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (1.97 mL, 20.9 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 46 hours and then poured into H2O (300 mL). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 150 mL) and the combined extracts were washed with brine, dried over MgSO4/activated carbon, filtered through a SiO2 buffer capped with packed MgSO4, and eluted with EtOAc. The solution was concentrated and dried in vacuo giving the product as a white solid (5.15 g, 92% yield). MS (apci) m/z = 321.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de dicloridrato de trans-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-amina: A uma solução de trans -1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (5,10 g, 15,9 mmol) em 2:1 EtOAc- MeOH (150 mL) foi adicionado 4 N HCl em dioxano (59,7 mL, 239 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos e então concentrada em vácuo. A espuma resultante foi tratada com EtOAc (200 mL), sonicada por 5 minutos e agitada vigorosamente até uma suspensão branca fina ser formada. A suspensão foi filtrada, lavada com EtOAc e seca em vácuo para gerar o composto do título como um pó branco (5,10 g, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 221,1 (M+H). Preparação C

Figure img0108
2-metóxi-N -(metoximetil)-N -((trimetilsilil)metil)etanaminaStep B: Preparation of trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride: To a solution of tert-butyl trans -1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (5.10 g, 15.9 mmol) in 2:1 EtOAc-MeOH (150 mL) was added 4N HCl in dioxane (59.7 mL, 239 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and then concentrated in vacuo. The resulting foam was treated with EtOAc (200 mL), sonicated for 5 minutes and shaken vigorously until a fine white suspension formed. The suspension was filtered, washed with EtOAc and dried in vacuo to give the title compound as a white powder (5.10 g, 100% yield). MS (apci) m/z = 221.1 (M+H). Preparation C
Figure img0108
2-methoxy-N -(methoxymethyl)-N -((trimethylsilyl)methyl)ethanamine

Etapa A: Preparação de 2-metóxi-N -((trimetilsilil)metil)etanamina: A uma solução de DMSO (15 mL) de 2-metoxietanamina (14,2 mL, 163 mmol) a 90°C foi adicionada uma solução de DMSO (10 mL) de (clorometil)trimetilsilano (11,4 mL, 81,5 mmol) por funil de adição por 40 minutos. A mistura foi aquecida a 90°C por 3,5 horas então resfriada até temperatura ambiente. Esta foi então diluída com H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (150 mL), secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar o produto como um óleo amarelo (8,14 g, 62% de rendimento). MS (apci) m/z = 162,0 (M+H).Step A: Preparation of 2-methoxy-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine: To a DMSO (15 mL) solution of 2-methoxyethanamine (14.2 mL, 163 mmol) at 90°C was added a solution of DMSO (10 mL) of (chloromethyl)trimethylsilane (11.4 mL, 81.5 mmol) via addition funnel for 40 minutes. The mixture was heated at 90°C for 3.5 hours then cooled to room temperature. This was then diluted with H 2 O (150 mL) and extracted with EtOAc (2 x 150 mL). The combined organic extracts were washed with brine (150 mL), dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the product as a yellow oil (8.14 g, 62% yield). MS (apci) m/z = 162.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2-metóxi-N -(metoximetil)-N - ((trimetilsilil)metil)etanamina: Uma solução de MeOH (2,45 mL) de formaldeído (37% aquoso, 4,91 g, 60,6 mmol) foi resfriada a 0°C, e tratada com uma adição sob gotejamento de 2-metóxi-N-((trimetilsilil)metil)eta- namina (8,14 g, 50,5 mmol). A mistura bifásica foi agitada a 0°C por 3 horas, então K2CO3 (6,97 g, 50,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. O óleo amarelo foi decantado em K2CO3 (2,00 g, 14,4 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após o óleo amarelo ter sido decantado, o K2CO3 sólido foi lavado com Et2O (2 x 10 mL), e as lavagens em Et2O foram combinadas com o óleo amarelo decantado e concentradas em um rotavapor para gerar o produto como um óleo amarelo (9,92 g, 96% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 4,00 (s, 2H), 3.37-3,43 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 0,00 (s, 9H). Preparação D

Figure img0109
Diçloridrato de(3S14R)-1:(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-aminaStep B: Preparation of 2-methoxy-N -(methoxymethyl)-N -((trimethylsilyl)methyl)ethanamine: A solution of MeOH (2.45 mL) of formaldehyde (37% aqueous, 4.91 g, 60.6 mmol) was cooled to 0°C, and treated with a dropwise addition of 2-methoxy-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine (8.14 g, 50.5 mmol). The biphasic mixture was stirred at 0°C for 3 hours, then K2CO3 (6.97 g, 50.5 mmol) was added and the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The yellow oil was decanted into K2CO3 (2.00 g, 14.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the yellow oil had been decanted, the solid K2CO3 was washed with Et2O (2 x 10 mL), and the Et2O washes were combined with the decanted yellow oil and concentrated on a rotavapor to give the product as a yellow oil (9. 92 g, 96% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 4.00 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 0.00 (s, 9H). Preparation D
Figure img0109
(3S14R)-1:(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Etapa A: Preparação de (R )-3-cinamoil-4-feniloxazolidin-2-ona: Uma solução de THF (50 mL) de (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (5,90 g, 36,2 mmol) foi resfriada a -78°C e tratada com bis(trimetilsilil)amida de lítio (36,9 mL, 36,9 mmol, 1,0 M em THF) sob gotejamento por 15 minutos. Após agitação por 15 minutos a -78°C, uma solução THF (10 mL) de cloreto de cinamoil (6,33 g, 38,0 mmol) foi então introduzida. A mistura foi agitada por 1 hora a -78°C e 2 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com NaHCO3 saturado (50 mL) e agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o produto como um sólido amarelo pálido (10,6 g, 99,9% de rendimento). MS (apci) m/z = 293,9 (M+H).Step A: Preparation of (R )-3-cinnamoyl-4-phenyloxazolidin-2-one: A THF solution (50 mL) of (R)-4-phenyloxazolidin-2-one (5.90 g, 36.2 mmol) was cooled to -78°C and treated with lithium bis(trimethylsilyl)amide (36.9 mL, 36.9 mmol, 1.0 M in THF) under drip for 15 minutes. After stirring for 15 minutes at -78°C, a THF solution (10 mL) of cinnamoyl chloride (6.33 g, 38.0 mmol) was then introduced. The mixture was stirred for 1 hour at -78°C and 2 hours at room temperature before being quenched with saturated NaHCO 3 (50 mL) and stirred for 1 hour. The mixture was diluted with EtOAc (200 mL), washed with water and brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the product as a pale yellow solid (10.6 g, 99.9% yield). MS (apci) m/z = 293.9 (M+H).

Etapa B: Preparação de (R )-3-((3 S, 4 R )-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidina-3-carbonil)-4-feniloxazolidin-2-ona: Uma solução de tolueno (500 mL) de (R)-3-cinamoil-4-feniloxazolidin-2-ona (8,00 g, 27,3 mmol) e TFA (0,210 mL, 2,73 mmol) foi primeiro resfriada até 5-10°C, seguido por adição sob gotejamento de uma solução de tolueno (30 mL) de 2-metóxi-N- (metoximetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina (Preparação C, 8,40 g, 40,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas, então lavada com NaHCO3 saturado e água, seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 16-20% EtOAc/hexanos, para gerar o produto (6,5 g, 60% de rendimento). MS (apci) m/z = 395,2 (M+H).Step B: Preparation of (R )-3-((3 S, 4 R )-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidine-3-carbonyl)-4-phenyloxazolidin-2-one: A solution of toluene ( 500 mL) of (R)-3-cinnamoyl-4-phenyloxazolidin-2-one (8.00 g, 27.3 mmol) and TFA (0.210 mL, 2.73 mmol) was first cooled to 5-10°C , followed by dropwise addition of a toluene solution (30 mL) of 2-methoxy-N-(methoxymethyl)-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine (Preparation C, 8.40 g, 40.9 mmol). The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours, then washed with saturated NaHCO3 and water, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 16-20% EtOAc/hexanes, to give the product (6.5 g, 60% yield). MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de ácido (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidina-3-carboxílico: A uma solução aquosa 1M de LiOH (41,2 mL, 41,2 mmol) a 0°C foi adicionado H 2O2 (3,37 mL, 33,0 mmol, 30% em peso). A mistura foi então adicionada à solução de (R)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)- 4-fenilpirrolidina-3-carbonil)-4-feniloxazolidin-2-ona (6,50 g, 16,5 mmol) em THF (100 mL) por 10 minutos a 0°C. Após 1 hora de a gitação, 2,0 M de Na2SO3 aquoso (33,0 mL, 65,9 mmol) foi introduzido a 0°C e a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente. Após agitação por 10 minutos, a mistura foi lavada com EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi acidificada com 1 N HCl até pH 3-5, então tratada com NaCl (10 g), então extraída com 10% de iPrOH/DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o produto (4,11 g, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 250,1 (M+H).Step C: Preparation of (3S,4R)-1-(2-Methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidine-3-carboxylic acid: To a 1M aqueous solution of LiOH (41.2 mL, 41.2 mmol) at 0°C H 2O 2 (3.37 mL, 33.0 mmol, 30% by weight) was added. The mixture was then added to the solution of (R)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidine-3-carbonyl)-4-phenyloxazolidin-2-one (6.50 g , 16.5 mmol) in THF (100 mL) for 10 minutes at 0°C. After 1 hour of stirring, 2.0M aqueous Na2SO3 (33.0 mL, 65.9 mmol) was introduced at 0°C and the reaction mixture was warmed to room temperature. After stirring for 10 minutes, the mixture was washed with EtOAc (50 mL). The aqueous layer was acidified with 1 N HCl to pH 3-5, then treated with NaCl (10 g), then extracted with 10% iPrOH/DCM. The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the product (4.11 g, 100% yield). MS (apci) m/z = 250.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de (3 S ,4 R )-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin- 3-ilcarbamato de benzila: A uma solução de ácido (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidina-3-carboxílico (4,11 g, 16,5 mmol) em tolueno (70 mL) foi adicionado TEA (5,74 mL, 41,2 mmol) seguido por difenil fosforil azida (4,99 mL, 23,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então aquecida em refluxo por 1 hora. Álcool benzílico (3,42 mL, 33,0 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi refluxada por 15 horas. A mistura de reação foi tratada com EtOAc, lavada com água, seca em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 1% de MeOH/DCM para gerar o produto (2,5 g, 43% de rendimento). MS (apci) m/z = 355,2 (M+H).Step D: Preparation of Benzyl (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)- 4-Phenylpyrrolidine-3-carboxylic acid (4.11 g, 16.5 mmol) in toluene (70 mL) was added TEA (5.74 mL, 41.2 mmol) followed by diphenyl phosphoryl azide (4.99 mL, 23 .1 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated at reflux for 1 hour. Benzyl alcohol (3.42 mL, 33.0 mmol) was then added and the reaction mixture was refluxed for 15 hours. The reaction mixture was treated with EtOAc, washed with water, dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 1% MeOH/DCM to give the product (2.5 g, 43% yield). MS (apci) m/z = 355.2 (M+H).

Etapa E: Preparação de dicloridrato de (3 S ,4 R )-1-(2-metoxietil)- 4-fenilpirrolidin-3-amina: (3 S ,4 R )-1 -(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3- ilcarbamato de benzila (0,257 g, 0,725 mmol) e TFA (3,91 mL, 50,8 mmol) foram aquecidos a 60°C por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, usando tolueno para azeotropar, então tratada com 2 N HCl em Et2O e concentrada novamente para gerar o composto do título (0,21 g, 100% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (apci) m/z = 221,2 (M+H). Preparação E

Figure img0110
Trifluoracetato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-aminaStep E: Preparation of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride: (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin Benzyl-3-ylcarbamate (0.257 g, 0.725 mmol) and TFA (3.91 mL, 50.8 mmol) were heated at 60°C for 17 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, using toluene to azeotrope, then treated with 2N HCl in Et2O and concentrated again to give the title compound (0.21 g, 100% yield) as an off-white solid. MS (apci) m/z = 221.2 (M+H). Preparation E
Figure img0110
(3S,4R)-4-(3,5-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine trifluoracetate

Etapa A: Preparação de (R,E)-3-(3-(3,5-difluorfenil)acriloil)-4- feniloxazolidin-2-ona: A uma solução de ácido (E)-3-(3,5-difluorfenil)acrílico (10,0 g, 54,3 mmol) em Et2O (150 mL) a 0°C foi adicionado DIEA (9,48 mL, 54,3 mmol) seguido por cloreto de pivaloíla (6,69 mL, 54,3 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e resfriada até - 78°C. Entretanto, (R)-4- feniloxazolidin-2-ona (8,86 g, 54,3 mmol) em THF (200 mL) foi resfriada a - 78°C e butillítio (21,7 mL, 2,5 M, 54,3 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada por 20 minutos a -78°C e transferida por cânula a uma solução de anidrido misturado. A mistura combinada foi agitada a -78°C por 15 min, deixada aquecer a 0°C e agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (25 mL), diluída com EtαAc (600 mL), lavada com água, NaHCα3, e salmoura, seca em MgSα4, e concentrada em vácuo. α material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 10-20% acetatode etila /Hexanos para gerar o produto (11,0 g, 61,5% de rendimento).Step A: Preparation of (R,E)-3-(3-(3,5-difluorophenyl)acryloyl)-4-phenyloxazolidin-2-one: To a solution of (E)-3-(3,5- difluorophenyl)acrylic (10.0 g, 54.3 mmol) in Et2O (150 mL) at 0°C was added DIEA (9.48 mL, 54.3 mmol) followed by pivaloyl chloride (6.69 mL, 54 .3 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and cooled to -78°C. Meanwhile, (R)-4-phenyloxazolidin-2-one (8.86 g, 54.3 mmol) in THF (200 mL) was cooled to -78 °C and butyllithium (21.7 mL, 2.5 M, 54.3 mmol) was added slowly. The mixture was stirred for 20 minutes at -78°C and transferred by cannula to a mixed anhydride solution. The combined mixture was stirred at -78°C for 15 min, allowed to warm to 0°C and stirred for a further 30 min. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl (25 mL), diluted with EtαAc (600 mL), washed with water, NaHCα3, and brine, dried over MgSα4, and concentrated in vacuo. α Crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 10-20% Ethyl Acetate/Hexanes to give the product (11.0 g, 61.5% yield).

Etapa B: Preparação de sal de ácido (3 S ,4 R )-4-(3,5-difluorfenil)- 1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina trifluoracético: Preparado pelos métodos descritos na Preparação D, Etapas B a E, substituindo (R)-3-cinamoil-4- feniloxazolidin-2-ona com (R,E)-3-(3-(3,5-difluorfenil)acriloil)-4-feniloxazo- lidin-2-ona para gerar o composto do título (1,70 g, 102% de rendimento). MS (apci) m/z = 257,2 (M+H). Preparação F

Figure img0111
(3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina Preparado de acordo com o método descrito na Preparação D, substituindo cloreto de cinamoíla com cloreto de (E)-3-(3,4-difluor- fenil)acriloíla. MS (apci) m/z = 257,1 (M+H). Preparação G
Figure img0112
Diçloridrato de(3Si4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3-(triíluormetil)fenil}pir- rolidin-3-aminaStep B: Preparation of (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine trifluoroacetic acid salt: Prepared by the methods described in Preparation D, Steps B to E, replacing (R)-3-cinnamoyl-4-phenyloxazolidin-2-one with (R,E)-3-(3-(3,5-difluorophenyl)acryloyl)-4-phenyloxazolidin-2-one to generate the title compound (1.70 g, 102% yield). MS (apci) m/z = 257.2 (M+H). Preparation F
Figure img0111
(3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Prepared according to the method described in Preparation D, replacing cinnamoyl chloride with (E) chloride )-3-(3,4-difluorophenyl)acryloyl. MS (apci) m/z = 257.1 (M+H). Preparation G
Figure img0112
(3Si4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl}pyrrolidin-3-amine dihydrochloride

Etapa A: Preparação de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3-(trifluor- metil)-fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: Uma solução de (3S,4R)-4- (3-(trifluormetil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (100 mg, 0,303 mmol, comercialmente disponível), N,N-dietilpropan-2-amina (0,145 mL, 0,908 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (0,0361 mL, 0,363 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então aquecida até 60°C por 4 horas, então resfriada até temperatura ambiente durante a noite. Após particionamento entre EtOAc e NaHCO3 saturado (10 mL cada), a camada orgânica foi lavada com água e salmoura (2 x 10 mL cada), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto como sólido branco (80 mg, 68% de rendimento). LCMS (apci) m/z = 389,1 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-phenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: A solution of (3S,4R) tert-Butyl -4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamate (100 mg, 0.303 mmol, commercially available), N,N-diethylpropan-2-amine (0.145 mL, 0.908 mmol) and 1 -bromo-2-methoxyethane (0.0361 mL, 0.363 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, then heated to 60°C for 4 hours, then cooled to room temperature overnight. After partitioning between EtOAc and saturated NaHCO3 (10 mL each), the organic layer was washed with water and brine (2 x 10 mL each), dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the crude product as a white solid (80 mg, 68 % yield). LCMS (apci) m/z = 389.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de dicloridrato de (3 S ,4 R )-1 -(2-metoxietil)- 4-(3-(trifluormetil)fenil)-pirrolidin-3-amina: Uma solução de (3S,4R)-1-(2- metoxietil)-4-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (80,0 mg, 0,206 mmol) em 5-6 N HCl em IPA (4,12 mL, 20,6 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, seguido por concentração em vácuo e trituração com Et2O para gerar o produto como sólido bege (74 mg, 99,5% de rendimento). LCMS (apci) m/z = 289,1 (M+H). Preparação H

Figure img0113
Step B: Preparation of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-pyrrolidin-3-amine dihydrochloride: A solution of (3S,4R)-1 tert-Butyl -(2-methoxyethyl)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (80.0 mg, 0.206 mmol) in 5-6 N HCl in IPA (4.12 mL, 20 .6 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour, followed by concentration in vacuo and trituration with Et2O to give the product as a beige solid (74 mg, 99.5% yield). LCMS (apci) m/z = 289.1 (M+H). Preparation H
Figure img0113

Dicloridrato de (3 S ,4 R )-4-(3-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina Preparado de acordo com o método da Preparação G, substituindo (3S,4R)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert- butila com (3S,4R)-4-(3-fluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila para gerar o composto do título. LCMS (apci) m/z = 239,1 (M+H). Preparação I

Figure img0114
(3S,4R)-4-(3-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Prepared according to the method of Preparation G, substituting (3S,4R)-4-( tert-butyl 3-(trifluoromethyl)phenyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate to generate the title compound. LCMS (apci) m/z = 239.1 (M+H). Preparation I
Figure img0114

Dicloridrato de (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina Preparado de acordo com o método da Preparação G, substituindo (3S,4R)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert- butila com (3S,4R)-4-(2,4 di-fluor-fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila para gerar o composto do título. LCMS (apci) m/z = 257,1 (M+H). Preparação J

Figure img0115
(3S,4R)-4-(2,4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Prepared according to the method of Preparation G, substituting (3S,4R)-4 tert-butyl -(3-(trifluoromethyl)phenyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S,4R)-4-(2,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate to generate the title compound. LCMS (apci) m/z = 257.1 (M+H). Preparation J
Figure img0115

Dicloridrato de (3 S ,4 R )-4-(2,5-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina Preparado de acordo com o método da Preparação G, substituindo (3S,4R)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert- butila com (3S,4R)-4-(2,5 di-fluor-fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila para gerar o composto do título. LCMS (apci) m/z = 257,1 (M+H). Preparação K

Figure img0116
(3S,4R)-4-(2,5-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Prepared according to the method of Preparation G, substituting (3S,4R) tert-butyl -4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S,4R)-4-(2,5-difluoro-phenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate for generate the title compound. LCMS (apci) m/z = 257.1 (M+H). K preparation
Figure img0116

Dicloridrato de (3 S ,4 R )-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina Preparado de acordo com o método descrito na Preparação D, substituindo cloreto de cinamoíla com cloreto de (E)-3-(4-fluorfenil)acriloíla. MS (apci) m/z = 239,1 (M+H). Preparação L1

Figure img0117
(3 S ,4 R )-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina(3S,4R)-4-(4-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Prepared according to the method described in Preparation D, replacing cinnamoyl chloride with (E) chloride )-3-(4-fluorophenyl)acryloyl. MS (apci) m/z = 239.1 (M+H). L1 preparation
Figure img0117
(3 S ,4 R )-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine

Etapa A: Preparação de (E)-1-fluor-4-(2-nitrovinil)benzeno: Ácido acético (2,0 L, 35,5 mol) e acetato de amônio (310,5 g, 4,03 mol) foram agitados em temperatura ambiente por 1 hora, então nitrometano (611 mL, 11,3 mol) e 4-fluorbenzaldeído (200 g, 1,61 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até 90°C por 3 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, então H2O (4 L) foi adicionado por 2 horas com agitação mecânica. A suspensão foi agitada 1 hora, então filtrada e lavada com 2:1 água/ácido acético (500 mL). Os sólidos foram secos em um forno de vácuo (50°C) para obter o produto do título como um sólido amarelo pálido (238 g, 1,42 mol, 88% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 7,98 (1H), 7,55 (3H), 7,16 (2H).Step A: Preparation of (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinyl)benzene: Acetic acid (2.0 L, 35.5 mol) and ammonium acetate (310.5 g, 4.03 mol) were stirred at room temperature for 1 hour, then nitromethane (611 mL, 11.3 mol) and 4-fluorobenzaldehyde (200 g, 1.61 mol) were added and the reaction mixture was heated to 90°C for 3 hours. The reaction was allowed to cool to room temperature, then H2O (4 L) was added for 2 hours with mechanical stirring. The suspension was stirred 1 hour, then filtered and washed with 2:1 water/acetic acid (500 mL). The solids were dried in a vacuum oven (50°C) to obtain the title product as a pale yellow solid (238 g, 1.42 mol, 88% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 7.98 (1H), 7.55 (3H), 7.16 (2H).

Etapa B: Preparação de trans -3-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)-4- nitro-pirrolidina: A uma suspensão de (E)-1-fluor-4-(2-nitrovinil)benzeno (201 g, 1,20 mol) em DCM (1,09 L) e TFA (9,3 mL, 120 mmol) foi adicionado sob gotejamento por 30 minutos 2-metóxi-N-(metoximetil)-N-((trimetilsilil)me- til)etanamina (Preparação C; 383 g, 1,86 mol) e a temperatura de reação interna foi mantida entre 23-36°C por resfriamento em um banho de gelo. A mistura de reação foi vertida em solução de tampão de fosfato aquoso (pH 7, 500 mL) e diluída com DCM (300 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (400 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (300 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas em pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 40% de EtOAc/heptano para gerar o composto do título como um óleo amarelo (245 g, 76% de rendimento). MS (apci) m/z = 269,1 (M+H).Step B: Preparation of trans -3-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-pyrrolidine: To a suspension of (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinyl)benzene ( 201 g, 1.20 mol) in DCM (1.09 L) and TFA (9.3 mL, 120 mmol) was added dropwise over 30 minutes 2-methoxy-N-(methoxymethyl)-N-((trimethylsilyl) methyl)ethanamine (Preparation C; 383 g, 1.86 mol) and the internal reaction temperature was maintained between 23-36°C by cooling in an ice bath. The reaction mixture was poured into aqueous phosphate buffer solution (pH 7, 500 mL) and diluted with DCM (300 mL). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (400 ml). The organic phases were combined, washed with brine (300 mL), dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude oil was purified by column chromatography eluting with 40% EtOAc/heptane to give the title compound as a yellow oil (245 g, 76% yield). MS (apci) m/z = 269.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de trans-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina: A uma solução de trans-3-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)-4-nitropirrolidina (289 g, 1,08 mol) em EtOH (1 L) foi adicionado óxido de platina(IV) (24,5 g, 108 mmol) em um vaso Parr e instalado em um agitador Parr. O vaso foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3x), então evacuado e preenchido com hidrogênio (414 kPa [60 psi]). O vaso foi recarregado com hidrogênio conforme necessário até a reação ter sido completa. A mistura de reação foi filtrada por Celite® e enxaguada com MeOH (50 mL), então concentrada em pressão reduzida para gerar o composto do título como um óleo amarelo (243 g, 95% de rendimento). MS (apci) m/z = 239,1 (M+H).Step C: Preparation of trans-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine: To a solution of trans-3-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)- 4-Nitropyrrolidine (289 g, 1.08 mol) in EtOH (1 L) was added platinum(IV) oxide (24.5 g, 108 mmol) in a Parr vessel and installed on a Parr shaker. The vessel was evacuated and filled with nitrogen (3x), then evacuated and filled with hydrogen (414 kPa [60 psi]). The vessel was refilled with hydrogen as needed until the reaction was complete. The reaction mixture was filtered through Celite® and rinsed with MeOH (50 mL), then concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil (243 g, 95% yield). MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (2S,3S)-2,3-bis(4-metilbenzoiloxi)succinato: A uma solução de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (120 g, 504 mmol) em THF (3,0 L) e H2O (333 mL) foi adicionado ácido di-p- toluoil-D-tartárico (195 g, 504 mmol). Agitado em temperatura ambiente por 1 hora, então colocada em um freezer (-11°C) por 18 horas. A mistura foi agitada para gerar uma pasta, filtrada, e enxaguada com Et2O (4 x 100 mL). O sólido foi seco em forno de vácuo (40°C) por 4 horas, então recristalizado duas vezes pelo seguinte procedimento: o sólido foi dissolvido em THF (1,06 mL) e H2O (118 mL) com aquecimento até 45°C, então deixado resfriar até temperatura ambiente por 2 horas, então colocado em um freezer (-11°C) por 18 horas; a mistura foi agitada para gerar uma pasta, filtrada, e enxaguada com Et2O (4 x 100 mL). Após duas recristalizações, o sólido foi seco em forno de vácuo (40°C) por 18 horas para gerar o composto do título como um sólido cristalino branco (96 g, 31% de rendimento). MS (apci) m/z = 239,2 (M+H).Step D: Preparation of (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (2S,3S)-2,3-bis(4-methylbenzoyloxy)succinate: A a solution of (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (120 g, 504 mmol) in THF (3.0 L) and H2O (333 mL) di-p-toluoyl-D-tartaric acid (195 g, 504 mmol) was added. Stirred at room temperature for 1 hour, then placed in a freezer (-11°C) for 18 hours. The mixture was stirred to make a slurry, filtered, and rinsed with Et2O (4 x 100 mL). The solid was dried in a vacuum oven (40°C) for 4 hours, then recrystallized twice by the following procedure: the solid was dissolved in THF (1.06 mL) and H2O (118 mL) with heating to 45 °C, then allowed to cool to room temperature for 2 hours, then placed in a freezer (-11°C) for 18 hours; the mixture was stirred to make a slurry, filtered, and rinsed with Et2O (4 x 100 mL). After two recrystallizations, the solid was dried in a vacuum oven (40°C) for 18 hours to give the title compound as a white crystalline solid (96 g, 31% yield). MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).

Etapa E: Preparação de (3 S ,4 R )-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina: (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-amina (2S,3S)-2,3-bis(4-metilbenzoiloxi)succinato (20 g, 32,0 mmol) foi dissolvido em DCM (300 mL) e lavado com 1M NaOH (2 x 200 mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas com DCM (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados, então secos em vácuo para gerar o composto do título como um óleo amarelo (6,17 g, 81%, >99% ee). MS (apci) m/z = 239,1 (M+H).Step E: Preparation of (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine: (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1- (2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (2S,3S)-2,3-bis(4-methylbenzoyloxy)succinate (20 g, 32.0 mmol) was dissolved in DCM (300 mL) and washed with 1M NaOH ( 2 x 200 ml). The combined aqueous phases were extracted with DCM (200 ml). The combined organic extracts were washed with brine (200 mL), dried (MgSO4), filtered and concentrated, then dried in vacuo to give the title compound as a yellow oil (6.17 g, 81%, >99% ee) . MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).

Os seguintes intermediários pirrolidina foram feitos de acordo com o método da Preparação L1, usando o benzaldeído apropriado na 5 Etapa A e substituindo EtOH e óxido de platina(IV) com MeOH e níquel de Raney respectivamente na Etapa C. para a preparação L3, os 90% de THF/H2O na E tapa D foram substituídos por 85% de MeOH/H2O.

Figure img0118
Figure img0119
Preparação L15
Figure img0120
4-( trans-4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)benzonitrila Preparado de acordo com o método descrito na Preparação L1, 5 Etapas A a C, substituindo 4-fluorbenzaldeído com 4-formilbenzonitrila na Etapa A e substituindo EtOH e óxido de platina(IV) com MeOH, Zn (poeira) e NH4Cl saturado, respectivamente na Etapa C. MS (apci) m/z = 246,1 (M+H). Preparação L16
Figure img0121
3-( trans-4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)benzonitrila Preparado de acordo com o método descrito na Preparação L1, Etapas A a C, substituindo 4-fluorbenzaldeído com 3-formilbenzonitrila na Etapa A, e substituindo EtOH e óxido de platina(IV) com MeOH, Zn (poeira) e NH4Cl saturado, respectivamente, na Etapa C. MS (apci) m/z = 246,2 (M+H). Preparação M
Figure img0122
dicloridrato de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfe- nil)pirrolidin-3-amina Preparado de acordo com o método descrito na Preparação D, substituindo cloreto de cinamoíla com cloreto de (E)-3-(3,4,5- trifluorfenil)acriloíla. 1H RMN (D2O) 7,06-7,10 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 3H), 3,41-3,49 (m, 3H), 3,25 (s, 3H). Preparação N
Figure img0123
Trans -5-(4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-2-fluorbenzonitrilaThe following pyrrolidine intermediates were made according to the method of Preparation L1, using the appropriate benzaldehyde in Step A and substituting EtOH and platinum(IV) oxide with MeOH and Raney nickel respectively in Step C. For preparation L3, the following 90% THF/H2O in E tapa D was replaced by 85% MeOH/H2O.
Figure img0118
Figure img0119
L15 preparation
Figure img0120
4-(trans-4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)benzonitrile Prepared according to the method described in Preparation L1, 5 Steps A to C, replacing 4-fluorobenzaldehyde with 4-formylbenzonitrile in Step A and replacing EtOH and platinum(IV) oxide with MeOH, Zn (dust) and saturated NH4Cl, respectively in Step C. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). L16 preparation
Figure img0121
3-(trans-4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)benzonitrile Prepared according to the method described in Preparation L1, Steps A to C, replacing 4-fluorobenzaldehyde with 3-formylbenzonitrile in Step A , and replacing EtOH and platinum(IV) oxide with MeOH, Zn (dust) and saturated NH4Cl, respectively, in Step C. MS (apci) m/z = 246.2 (M+H). Preparation M
Figure img0122
(3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorphenyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Prepared according to the method described in Preparation D, replacing cinnamoyl chloride with (E)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)acryloyl chloride. 1H NMR (D2O) 7.06-7.10 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.71-3, 74 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H). Preparation No.
Figure img0123
Trans -5-(4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-2-fluorobenzonitrile

Etapa A: (E)-2-flúor-5-(2-nitrovinil)benzonitrila. A uma solução de 2-flúor-5-formilbenzonitrila (3,84 g, 25,0 mmol) em 3:1 CH3NO2/CH3CN (25 mL) foi adicionado DMAP (0,305 g, 2,50 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 23 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e Ac2O (3,54 mL, 37,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 minutos, deixada até atingir temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada até um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em iPrOH (70 mL) e agitado por 10 minutos. A suspensão foi coletada via filtração em vácuo, a torta lavada com iPrOH e seca em vácuo para gerar o composto do título como um pó bronze claro (3,36 g, 70%). 1H RMN (CDCl3) 7,96 (d, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (t, 1H).Step A: (E)-2-fluoro-5-(2-nitrovinyl)benzonitrile. To a solution of 2-fluoro-5-formylbenzonitrile (3.84 g, 25.0 mmol) in 3:1 CH3NO2/CH3CN (25 mL) was added DMAP (0.305 g, 2.50 mmol) and the mixture stirred in room temperature for 23 hours. The mixture was cooled in an ice bath and Ac2O (3.54 mL, 37.5 mmol) was added. The mixture was stirred for 5 minutes, allowed to reach room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was concentrated to a yellow solid. The solid was suspended in iPrOH (70 mL) and stirred for 10 minutes. The suspension was collected via vacuum filtration, the cake washed with iPrOH and dried in vacuo to give the title compound as a light tan powder (3.36 g, 70%). 1H NMR (CDCl 3 ) 7.96 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (t, 1H).

Etapa B: Trans-2-flúor-5-( 1 -(2-metoxietil)-4-nitropirrolidin-3- il)benzonitrila: Usando (E)-2-flúor-5-(2-nitrovinil)benzonitrila na Etapa B do procedimento descrito na Preparação L1, o composto do título foi preparado como um xarope ouro claro (1,56 g, 53%). MS (apci) m/z = 294,1 (M+H).Step B: Trans-2-Fluoro-5-(1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidin-3-yl)benzonitrile: Using (E)-2-Fluoro-5-(2-nitrovinyl)benzonitrile in Step B From the procedure described in Preparation L1, the title compound was prepared as a pale gold syrup (1.56 g, 53%). MS (apci) m/z = 294.1 (M+H).

Etapa C: Trans-5-(4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-2- fluorbenzonitrila: Uma solução de trans-2-fluor-5-(1-(2-metoxietil)-4- nitropirrolidin-3-il)benzonitrila (450 mg, 1,53 mmol) em MeOH (6,0 mL) foi resfriada a 0 °. Poeira de Zn (1,00 mg, 15,3 mmol) e NH4Cl saturado aquoso (1,0 mL) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente e agitada até conclusão por análise LCMS. A mistura foi filtrada em Celite® empacotado usando MeOH para rinsar e eluição e o filtrado foi concentrado até um xarope incolor. O xarope foi tratado com 1M K2CO3 (15 mL), misturado e extraído com CH2Cl2 (3X). Os extratos combinados em CH2Cl2 combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título como um xarope incolor (412 mg, 100%). MS (apci) m/z = 264,1 (M+H). Preparação O

Figure img0124
Trans -3-(4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-5-fluorbenzonitrilaStep C: Trans-5-(4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-2-fluorobenzonitrile: A solution of trans-2-fluoro-5-(1-(2-methoxyethyl)- 4-nitropyrrolidin-3-yl)benzonitrile (450 mg, 1.53 mmol) in MeOH (6.0 mL) was cooled to 0°. Zn dust (1.00 mg, 15.3 mmol) and saturated aqueous NH4Cl (1.0 mL) were added sequentially and the mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred to completion by LCMS analysis. The mixture was filtered through Celite® packed using MeOH for rinsing and elution and the filtrate was concentrated to a colorless syrup. The syrup was treated with 1M K2CO3 (15 mL), mixed and extracted with CH2Cl2 (3X). The combined extracts in CH2Cl2 were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound as a colorless syrup (412 mg, 100%). MS (apci) m/z = 264.1 (M+H). Preparation The
Figure img0124
Trans -3-(4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-5-fluorobenzonitrile

Etapa A: 3-flúor-5-formilbenzonitrila: Uma solução de 3-bromo-5- fluorbenzonitrila (5,00 g, 25,0 mmol) em THF seco (25 mL) foi resfriada a 0°C e 2M iPrMgCl (15,0 mL, 30,0 mmol) em THF foi adicionado sob gotejamento por 5 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos então em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi resfriada a 0°C e DMF seco (5,81 mL, 75,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 17 horas durante cujo tempo a temperatura atingiu temperatura ambiente após 2 horas. A mistura foi adicionada em água gelada (150 mL) e Et2O (100 mL). A mistura bifásica foi agitada e tratada com 6M HCl até pH=3 aquoso. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa extraída com Et2O (2X). As frações combinadas em Et2O foram lavadas com NaCl saturado e secas em MgSO4/carbono ativado. A solução seca foi filtrada em um tampão de SiO2 eluindo com Et2O. O filtrado foi concentrada para gerar o composto do título como um sólido amarelo que foi seco em vácuo (3,68 g, 99%). 1H RMN (CDCl3) 10,0 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H).Step A: 3-Fluoro-5-formylbenzonitrile: A solution of 3-bromo-5-fluorobenzonitrile (5.00 g, 25.0 mmol) in dry THF (25 mL) was cooled to 0°C and 2M iPrMgCl (15 .0 mL, 30.0 mmol) in THF was added dropwise over 5 minutes. The mixture was stirred at 0°C for 15 minutes then at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled to 0°C and dry DMF (5.81 mL, 75.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 17 hours during which time the temperature reached room temperature after 2 hours. The mixture was added to ice water (150 mL) and Et2O (100 mL). The biphasic mixture was stirred and treated with 6M HCl to aqueous pH=3. The organic layer was removed and the aqueous layer extracted with Et2O (2X). The combined fractions in Et2O were washed with saturated NaCl and dried over MgSO4/activated carbon. The dry solution was filtered through a SiO2 buffer eluting with Et2O. The filtrate was concentrated to give the title compound as a yellow solid which was dried in vacuo (3.68 g, 99%). 1H NMR (CDCl 3 ) 10.0 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H).

Etapa B: Trans-3-(4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-5- fluorbenzonitrila: O composto do título foi preparado usando 3-flúor-5- formilbenzonitrila no procedimento descrito para a preparação de trans-5-(4- amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-2-fluorbenzonitrila (Preparação N). O composto foi isolado como um xarope incolor (542 mg, 93%). MS (apci) m/z = 264,1 (M+H). Preparação P

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Trans -1-(2-metoxietil)-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-aminaStep B: Trans-3-(4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-5-fluorobenzonitrile: The title compound was prepared using 3-fluoro-5-formylbenzonitrile in the procedure described for the preparation of trans-5-(4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-2-fluorobenzonitrile (Preparation N). The compound was isolated as a colorless syrup (542 mg, 93%). MS (apci) m/z = 264.1 (M+H). Preparation P
Figure img0125
Trans -1-(2-methoxyethyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-amine

Etapa A: Trans-3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina: Usando (E)-1-cloro-4-(2-nitrovinil)benzeno na Etapa B do procedimento descrito na Preparação L1, o composto do título foi preparado como óleo viscoso incolor (5,10 g, 64%). MS (apci) m/z = 285,0 (M+H).Step A: Trans-3-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidine: Using (E)-1-chloro-4-(2-nitrovinyl)benzene in Step B of the procedure described in Preparation L1, the title compound was prepared as a colorless viscous oil (5.10 g, 64%). MS (apci) m/z = 285.0 (M+H).

Etapa B: Trans -1-(2-metoxietil)-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-amina: A uma suspensão de 2800 níquel de Raney (50% em peso em H2O, 0,873 g, 5,10 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado trans-3-(4-clorofenil)-1-(2- metoxietil)-4-nitropirrolidina (2,90 g, 10,2 mmol) em MeOH (25 mL). A mistura foi lavada com gás H2 e agitada em um balão com atmosfera de H2 por 16 horas. A mistura foi purgada com gás N2 e filtrada por Celite® empacotada usando MeOH para rinsar e eluição. O filtrado foi concentrado até um óleo turvo. O óleo foi dissolvido em CH2Cl2 e seco em Na2SO4/car- bono ativado. A solução foi filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo ouro claro que foi seco em vácuo (2,46 g, 95%). MS (apci) m/z = 255,1 (M+H).Step B: Trans -1-(2-methoxyethyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-amine: To a 2800 Raney nickel suspension (50% by weight in H 2 O, 0.873 g, 5.10 mmol) in MeOH (25 mL) was added trans-3-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidine (2.90 g, 10.2 mmol) in MeOH (25 mL). The mixture was washed with H2 gas and stirred in a flask with an H2 atmosphere for 16 hours. The mixture was purged with N2 gas and filtered through Celite® packed using MeOH for rinsing and elution. The filtrate was concentrated to a cloudy oil. The oil was dissolved in CH2Cl2 and dried over Na2SO4/activated carbon. The solution was filtered and concentrated to give the title compound as a pale gold oil which was dried in vacuo (2.46 g, 95%). MS (apci) m/z = 255.1 (M+H).

A Tabela 1 fornece uma lista de intermediários pirazol 5 comercialmente disponíveis que foram usados na síntese de compostos descritos nos Exemplos. Tabela 1

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Figure img0127
Figure img0128
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N/A = Não disponível Intermediário P1
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3-(5-amino-3-tert-butil-1 H-pirazol-1-il)benzoato de etilaTable 1 provides a list of commercially available pyrazole 5 intermediates that were used in the synthesis of compounds described in the Examples. Table 1
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Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
N/A = Not available Intermediate P1
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Ethyl 3-(5-amino-3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-yl)benzoate

A uma suspensão de cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila (500 mg, 2,31 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado 4,4-dimetil-3- oxopentanenitrila (318 mg, 2,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas, então resfriada até temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-5% de MeOH/DCM para gerar o produto como um óleo amarelo (154 mg, 23% de rendimento). MS (apci) m/z = 288,2 (M+H).To a suspension of ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride (500 mg, 2.31 mmol) in EtOH (20 mL) was added 4,4-dimethyl-3-oxopenanenitrile (318 mg, 2.54 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 18 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0-5% MeOH/DCM to give the product as a yellow oil (154 mg, 23% yield). MS (apci) m/z = 288.2 (M+H).

Os compostos na Tabela 2 foram preparados pelo método descrito para Intermediário P1, substituindo 4,4-dimetil-3-oxopentanenitrila com os apropriados cianocetona e cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila com a hidrazina apropriada. Tabela 2

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Intermediário P101 NH,
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2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta-[c]pirazol- 3-aminaThe compounds in Table 2 were prepared by the method described for Intermediate P1, substituting 4,4-dimethyl-3-oxpentanenitrile with the appropriate cyanoketone and ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride with the appropriate hydrazine. Table 2
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
Intermediate P101 NH,
Figure img0134
2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta-[c]pyrazol-3-amine

Etapa A: Preparação de 1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato de di-tert-butila: A uma solução de 4-bromo-1-metil-1 H -pirazol (1,93 mL, 18,6 mmol) em éter (37,3 mL) resfriada até -78°C foi adicionado nBuLi (23,3 mL, 37,3 mmol). Após agitação a -78°C por 30 minutos, uma solução de azodicarboxilato de di-t-butila (4,29 g, 18,6 mmol) em Et2O (37,3 mL, 18,6 mmol) foi adicionada sob gotejamento. Após 1 hora, a mistura de reação foi aquecida até -20°C e extinta com gelo. Após aquecimento em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e enxaguada com Et2O. O sólido resultante foi tomado em uma mistura de DCM e água, e a mistura foi separada em fase. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o primeiro lote de produto como um sólido branco (1,64 g, 28% de rendimento). Um segundo lote de produto foi recuperado a partir do filtrado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 40-60% de hexanos/EtOAc (0,51 g, 8,8% de rendimento). MS (apci) m/z = 313,0 (M+H).Step A: Preparation of di-tert-butyl 1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate: To a solution of 4-bromo-1-methyl-1H - pyrazole (1.93 mL, 18.6 mmol) in ether (37.3 mL) cooled to -78°C was added nBuLi (23.3 mL, 37.3 mmol). After stirring at -78°C for 30 minutes, a solution of di-t-butyl azodicarboxylate (4.29 g, 18.6 mmol) in Et 2 O (37.3 mL, 18.6 mmol) was added dropwise. After 1 hour, the reaction mixture was warmed to -20°C and quenched with ice. After warming to room temperature, the mixture was filtered and rinsed with Et2O. The resulting solid was taken up in a mixture of DCM and water, and the mixture was phase separated. The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo to give the first batch of product as a white solid (1.64 g, 28% yield). A second batch of product was recovered from the filtrate by silica column chromatography, eluting with 40-60% hexanes/EtOAc (0.51 g, 8.8% yield). MS (apci) m/z = 313.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta-[c]pirazol-3-amina: A uma solução de 1-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-tert-butila (103 mg, 0,330 mmol) em EtOH (1,65 mL, 0,330 mmol) foi adicionado HCl concentrado (137 μL, 1,65 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos, então resfriada em um banho de gelo seguido por adição de 2- oxociclopentanocarbonitrila (36,0 mg, 0,330 mmol). Após agitação por 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e particionada em água e DCM. Após separação de fase, a camada aquosa foi basificada (pH 10) e então extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-100% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido amarelo (4,5 mg, 6,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 204,1 (M+H). Intermediário P102

Figure img0135
3-tert-butil-1 -(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta-[c]pyrazol-3-amine: To a solution of 1-(1- di-tert-butyl methyl-1H-pyrazol-4-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (103 mg, 0.330 mmol) in EtOH (1.65 mL, 0.330 mmol) was added concentrated HCl (137 µL, 1.65 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, then cooled in an ice bath followed by addition of 2-oxocyclopentanecarbonitrile (36.0 mg, 0.330 mmol). After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and partitioned between water and DCM. After phase separation, the aqueous layer was basified (pH 10) and then extracted with DCM (3 x 10 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-100% acetonitrile/water to give the product as a yellow solid (4.5 mg, 6.7% yield). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H). Intermediate P102
Figure img0135
3-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de cloridrato de (tetra-hidro-2H-piran-4- il)hidrazina: Uma suspensão de di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,00 g, 20,0 mmol) e hidrazinacarboxilato de tert-butila (2,64 g, 20,0 mmol) em hexanos (20,0 mL) foi refluxada por 2 horas. Após resfriamento, complexo BH3-THF (20,0 mL, 20,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura foi então tratada com 4 N HCl em dioxano (20,0 mL, 79,9 mmol), seguido por 3 gotas de água. Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi filtrada e enxaguada com EtOAc para gerar o produto como um sólido (2,39 g, 78,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 117,0 (M+H).Step A: Preparation of (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)hydrazine hydrochloride: A suspension of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one (2.00 g, 20.0 mmol) and tert-butyl hydrazinecarboxylate (2.64 g, 20.0 mmol) in hexanes (20.0 mL) was refluxed for 2 hours. After cooling, BH3-THF complex (20.0 mL, 20.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The mixture was then treated with 4N HCl in dioxane (20.0 mL, 79.9 mmol), followed by 3 drops of water. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was filtered and rinsed with EtOAc to give the product as a solid (2.39 g, 78.4% yield). MS (apci) m/z = 117.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 3-tert-butil-1-(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-amina: Preparado pelo método como descrito para a preparação de Intermediário P1, substituindo dicloridrato de (tetra-hidro-2H- piran-4-il)hidrazina com cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila para gerar o produto como um óleo amarelo (0,472 g, 99,9% de rendimento). MS (apci) m/z = 224,1 (M+H). Intermediário P103

Figure img0136
2-(piridin-2-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-aminaStep B: Preparation of 3-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-amine: Prepared by the method as described for the preparation of Intermediate P1, substituting dihydrochloride of (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)hydrazine with ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride to give the product as a yellow oil (0.472 g, 99.9% yield). MS (apci) m/z = 224.1 (M+H). Intermediate P103
Figure img0136
2-(pyridin-2-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine

Etapa A: Preparação de 2-(2-(piridin-2-il)hidrazono)ciclopentano- carbonitrila: Uma solução de 2-hidrazinilpiridina (0,200 g, 1,83 mmol) e 2- oxociclopentanocarbonitrila (0,200 g, 1,83 mmol) em MeOH (9,16 mL) foi tratada com HCl concentrado (0,764 mL, 9,16 mmol) e refluxada por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e então particionada em água e DCM. Após separação em fase, a camada aquosa foi lavada com DCM, basificada (NaHCO3 saturado, pH 10), e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 100% de EtOAc para gerar o produto (0,289 g, 78,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 201,2 (M+H).Step A: Preparation of 2-(2-(pyridin-2-yl)hydrazono)cyclopentanecarbonitrile: A solution of 2-hydrazinylpyridine (0.200 g, 1.83 mmol) and 2-oxocyclopentanecarbonitrile (0.200 g, 1.83 mmol ) in MeOH (9.16 mL) was treated with concentrated HCl (0.764 mL, 9.16 mmol) and refluxed for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, then partitioned between water and DCM. After phase separation, the aqueous layer was washed with DCM, basified (saturated NaHCO3, pH 10), and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 100% EtOAc to give the product (0.289 g, 78.6% yield). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2-(piridin-2-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclo- penta[c]pirazol-3-amina: Uma solução de 2-(2-(piridin-2-il)hidrazo- no)ciclopentanocarbonitrila (0,243 g, 1,21 mmol) em EtOH (6,06 mL, 1,21 mmol) foi tratada com 6 M HCl (0,202 mL, 1,21 mmol) e refluxada por 3 dias. Após remoção do solvente, o resíduo bruto foi diluído em água, basificado (NaHCO3 saturado, pH 10) e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 50% de EtOAc/hexanos para gerar o produto (0,198 g, 81,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 201,2 (M+H). Intermediário P104

Figure img0137
2-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-aminaStep B: Preparation of 2-(pyridin-2-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine: A solution of 2-(2-(pyridin-2- yl)hydrazono)cyclopentanecarbonitrile (0.243 g, 1.21 mmol) in EtOH (6.06 mL, 1.21 mmol) was treated with 6 M HCl (0.202 mL, 1.21 mmol) and refluxed for 3 days. After removing the solvent, the crude residue was diluted with water, basified (saturated NaHCO3, pH 10) and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 50% EtOAc/hexanes to give the product (0.198 g, 81.6% yield). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H). Intermediate P104
Figure img0137
2-(pyridin-3-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine

Preparado pelo método descrito acima para Intermediário P103, substituindo 3-hidrazinilpiridina por 2-hidrazinil piridina para gerar o produto do título. MS (apci) m/z = 201,1 (M+H). Intermediário P105

Figure img0138
6,6-dimetil-2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-aminaPrepared by the method described above for Intermediate P103, substituting 3-hydrazinylpyridine for 2-hydrazinyl pyridine to generate the title product. MS (apci) m/z = 201.1 (M+H). Intermediate P105
Figure img0138
6,6-dimethyl-2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine

Etapa A: Preparação de 5-cloro-2,2-dimetilpentanonitrila: Isobutironitrila (1,38 g, 20,0 mmol) e 1-bromo-3-cloropropano (3,46 g, 22,0 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio (20,0 mL, 20,0 mmol) sob agitação. Após agitação a 70°C por 16 horas, a mistura de reação foi extinta com água então extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar 5-cloro-2,2- dimetilpentanonitrila (2,91 g, 100% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 3,57-3,61 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,67-1,72 (m, 2H), 1,37 (s, 6H).Step A: Preparation of 5-chloro-2,2-dimethylpentanenitrile: Isobutyronitrile (1.38 g, 20.0 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (3.46 g, 22.0 mmol) were sequentially added to a 1M solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide (20.0 mL, 20.0 mmol) with stirring. After stirring at 70°C for 16 hours, the reaction mixture was quenched with water then extracted with DCM. The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo to give 5-chloro-2,2-dimethylpentanenitrile (2.91 g, 100% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 3.57-3.61 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).

Etapa B: Preparação de 2,2-dimetil-hexanodinitrila: Uma suspensão de 5-cloro-2,2-dimetilpentanonitrila (2,91 g, 20,0 mmol) e NaCN (1,57 g, 32,0 mmol) em DMF (20,0 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 100°C por 16 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água e refluxada por 30 minutos, então resfriada, vertida em água e agitada por 3 horas. A solução foi então extraída com Et2O. Os extratos combinados de Et2O foram lavados com H2O, secos com MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para gerar o produto (2,20 g, 80,7% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 2,42-2,47 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,67-1,72 (m, 2H), 1,39 (s, 6H).Step B: Preparation of 2,2-dimethylhexanedinitrile: A suspension of 5-chloro-2,2-dimethylpentanenitrile (2.91 g, 20.0 mmol) and NaCN (1.57 g, 32.0 mmol) in DMF (20.0 mL) and water (1 mL) was heated at 100°C for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and refluxed for 30 minutes, then cooled, poured into water and stirred for 3 hours. The solution was then extracted with Et2O. The combined Et2O extracts were washed with H2O, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give the product (2.20 g, 80.7% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 2.42-2.47 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.39 (s , 6H).

Etapa C: Preparação de 3,3-dimetil-2-oxociclopentanocar- bonitrila: Uma suspensão de KOtBu (0,511 g, 4,55 mmol) em tolueno (18,4 mL) foi tratada com uma solução de tolueno (2,0 mL) de 2,2-dimetil- hexanodinitrila (1,00 g, 7,34 mmol) e aquecida a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi então resfriada até temperatura ambiente e extinta com água. A mistura foi separada e a camada orgânica foi agitada em 2 N HCl (20 mL) por 16 horas. A mistura foi separada e a camada orgânica seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo a um sólido amarelo-branco. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 10-40% de EtOAc/hexanos, para gerar o produto (0,250 g, 24,8% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 3,20-3,26 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,74-1,83 (m, 1H), 1,14 (s, 6H).Step C: Preparation of 3,3-dimethyl-2-oxocyclopentanecarbonitrile: A suspension of KOtBu (0.511 g, 4.55 mmol) in toluene (18.4 mL) was treated with a solution of toluene (2.0 mL ) of 2,2-dimethylhexanedinitrile (1.00 g, 7.34 mmol) and heated at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched with water. The mixture was separated and the organic layer was stirred in 2N HCl (20 mL) for 16 hours. The mixture was separated and the organic layer dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo to a yellow-white solid. The crude solid was purified by silica column chromatography, eluting with 10-40% EtOAc/hexanes, to give the product (0.250 g, 24.8% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 3.20-3.26 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.97-2 .05 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).

Etapa D: Preparação de 6,6-dimetil-2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidro- ciclopenta[c]pirazol-3-amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo fenil-hidrazina para cloridrato de 3-hidra- zinilbenzoato de etila e 3,3-dimetil-2-oxociclopentanocarbonitrila por 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrila para gerar o produto (0,192 g, 46,2% de rendi-mento) como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 228,2 (M+H). Intermediário P106

Figure img0139
7,7-dimetil-2-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2 H-indazol-3-aminaStep D: Preparation of 6,6-dimethyl-2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting phenyl- hydrazine to ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride and 3,3-dimethyl-2-oxocyclopentanecarbonitrile by 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile to give the product (0.192 g, 46.2% yield) as a yellow solid. MS (apci) m/z = 228.2 (M+H). Intermediate P106
Figure img0139
7,7-dimethyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-3-amine

Etapa A: Preparação de 2,2-dimetil-heptanodinitrila: Preparado por um método como descrito para Intermediário P105, Etapas A e B, substituindo 1-bromo-4-clorobutano por 1-bromo-3-cloropropano para gerar o produto (2,21 g, 73,7% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 2,37-2,42 (m, 2H), 1,53-1,77 (m, 6H), 1,36 (s, 6H).Step A: Preparation of 2,2-dimethylheptanedinitrile: Prepared by a method as described for Intermediate P105, Steps A and B, substituting 1-bromo-4-chlorobutane for 1-bromo-3-chloropropane to give the product (2 .21 g, 73.7% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 2.37-2.42 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 6H), 1.36 (s, 6H).

Etapa B: Preparação de 3,3-dimetil-2-oxociclo-hexanocar- bonitrila: Uma suspensão de KOtBu (0,463 g, 4,13 mmol) em tolueno (16,6 mL) foi tratada com uma solução de 2,2-dimetil-heptanodinitrila (1,00 g, 6,66 mmol) em tolueno (2,0 mL) e aquecida a 80°C por 48 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com água e separada em fase, e a camada orgânica foi agitada com 2 N HCl (20 mL) por 16 horas. Após separação em fase, a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 10-20% de EtOAc/hexanos para gerar o produto (0,374 g, 37,2% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 3,72-3,78 (m, 1H), 2,42-2,50 (m. 1H), 1,78-2,04 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).Step B: Preparation of 3,3-dimethyl-2-oxocyclohexanecarbonitrile: A suspension of KOtBu (0.463 g, 4.13 mmol) in toluene (16.6 mL) was treated with a solution of 2,2- dimethylheptanedinitrile (1.00 g, 6.66 mmol) in toluene (2.0 mL) and heated at 80°C for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with water and phase separated, and the organic layer was stirred with 2N HCl (20 mL) for 16 hours. After phase separation, the organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 10-20% EtOAc/hexanes to give the product (0.374 g, 37.2% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 3.72-3.78 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 4H), 1.60-1, 70 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).

Etapa C: Preparação de 7,7-dimetil-2-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2 H - indazol-3-amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo fenil-hidrazina para cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de eti- la e 3,3-dimetil-2-oxociclo-hexanocarbonitrila por 4,4-dimetil-3-oxopen- tanonitrila para gerar o produto como um sólido esbranquiçado(0,490 g, 54,2% de rendimento, 66% pureza). MS (apci) m/z = 242,2 (M+H). Intermediário P107

Figure img0140
3-isopropil-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep C: Preparation of 7,7-dimethyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H -indazol-3-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting phenylhydrazine to ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride and 3,3-dimethyl-2-oxocyclohexanecarbonitrile by 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile to give the product as an off-white solid (0.490 g, 54.2% yield, 66% purity). MS (apci) m/z = 242.2 (M+H). Intermediate P107
Figure img0140
3-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 2,4-dimetil-3-oxopentanonitrila: A uma solução de propiononitrila (518 mg, 9,40 mmol) em THF (50 mL, 7,83 mmol) a -78°C sob N2 foi lentamente adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) (7,83 mL, 7,83 mmol). Após 30 minutos, isobutirato de metila (0,898 mL, 7,83 mmol) foi adicionado sob gotejamento, e a mistura de reação foi aquecida a 0°C. Um precipitado amarelo se formou, a mistura de reação foi agitada por 1 hora, então diluída com H2O (50 mL) para dissolver os sólidos. A mistura foi extraída com Et2O (25 mL), e a fase aquosa básica foi acidificada com 2M HCl (5 mL) e extraída com Et2O (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com MgSO4, filtradas, e concentradas para gerar o produto (421 mg, 42,9% de rendimento)Step A: Preparation of 2,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile: To a solution of propiononitrile (518 mg, 9.40 mmol) in THF (50 mL, 7.83 mmol) at -78°C under N2 was slowly added Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M in THF) (7.83 mL, 7.83 mmol). After 30 minutes, methyl isobutyrate (0.898 mL, 7.83 mmol) was added dropwise, and the reaction mixture was warmed to 0°C. A yellow precipitate formed, the reaction mixture was stirred for 1 hour, then diluted with H2O (50 mL) to dissolve the solids. The mixture was extracted with Et2O (25 mL), and the basic aqueous phase was acidified with 2M HCl (5 mL) and extracted with Et2O (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with brine (50 mL), dried over MgSO4, filtered, and concentrated to give the product (421 mg, 42.9% yield)

Etapa B: Preparação de 3-isopropil-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5- amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo fenil hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 2,4-dimetil-3-oxopentanonitrila para gerar o produto como um xarope amarelo (0,587 g, 81,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 216,2 (M+H). Intermediário P108

Figure img0141
2-fenil-4,6-di-hidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-3-aminaStep B: Preparation of 3-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride for phenyl hydrazine and 4, 4-Dimethyl-3-oxopentanonitrile with 2,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile to give the product as a yellow syrup (0.587 g, 81.1% yield). MS (apci) m/z = 216.2 (M+H). Intermediate P108
Figure img0141
2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo[3,4-c]pyrazol-3-amine

Etapa A: Preparação de 4-oxotetra-hidrofuran-3-carbonitrila: A uma suspensão de KOtBu (996,6 mg, 8,881 mmol) em THF (640,4 mg, 8,881 mmol) resfriada até 0°C foi adicionado sob gotejamento 2- hidroxiacetato de metila (675,7 μL, 8,881 mmol) e agitada por 10 minutos. A acrilonitrila (589,1 μL, 8,881 mmol) foi então adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi diluída com H2O (50 mL), então extraída com Et2O (25 mL) para remover qualquer éter inicial. A fase aquosa básica foi acidificada com 2M HCl (5 mL), então extraída com Et2O (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e concentradas para gerar um óleo marrom (446 mg, 45,2% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 4,63 (t, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,57 (t, 1H).Step A: Preparation of 4-oxotetrahydrofuran-3-carbonitrile: To a suspension of KOtBu (996.6 mg, 8.881 mmol) in THF (640.4 mg, 8.881 mmol) cooled to 0°C was added dropwise 2 - methyl hydroxyacetate (675.7 μL, 8.881 mmol) and stirred for 10 minutes. Acrylonitrile (589.1 μL, 8.881 mmol) was then added and the reaction stirred at room temperature. After 3 hours, the reaction was diluted with H2O (50 mL), then extracted with Et2O (25 mL) to remove any starting ether. The basic aqueous phase was acidified with 2M HCl (5 mL), then extracted with Et2O (2 x 50 mL). The combined organic phases were dried over MgSO4 , filtered, and concentrated to give a brown oil (446 mg, 45.2% yield). 1H NMR (CDCl3) δ 4.63 (t, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.57 (t, 1H) .

Etapa B: Preparação de 2-fenil-4,6-di-hidro-2H-furo[3,4-c]pirazol- 3-amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo fenil hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 4-oxotetra-hidrofuran-3-carbonitrila para gerar o produto como um xarope marrom-avermelhado (182 mg, 22,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H). Intermediário P109

Figure img0142
3-(metoximetil)-1-fenil-1H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo[3,4-c]pyrazol-3-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting phenyl hydrazine for 3 ethyl hydrazinylbenzoate and 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile with 4-oxotetrahydrofuran-3-carbonitrile to give the product as a reddish-brown syrup (182 mg, 22.5% yield). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H). Intermediate P109
Figure img0142
3-(methoxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 4-metóxi-3-oxobutanonitrila: A uma solução de 2-metoxiacetato de metila (0,4753 mL, 4,803 mmol) em THF (20 mL, 4,803 mmol) a -78°C sob N2 foi adicionada acetonitrila (0,3033 mL, 5,763 mmol), seguida por bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) (4,803 mL, 4,803 mmol). Após agitação 1 hora, a mistura de reação foi aquecida a 0°C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi então diluída com H2O (25 mL), lavada com Et2O (25mL), então neutralizada com 2 M HCl (1,5 mL). Esta foi extraída com Et2O (2 x 25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas, e concentradas para gerar o produto (169 mg, 31,1% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) Δ 4,09 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,46 (s, 3H)Step A: Preparation of 4-methoxy-3-oxobutanenitrile: To a solution of methyl 2-methoxyacetate (0.4753 mL, 4.803 mmol) in THF (20 mL, 4.803 mmol) at -78°C under N 2 was added acetonitrile (0.3033 mL, 5.763 mmol), followed by lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M in THF) (4.803 mL, 4.803 mmol). After stirring 1 hour, the reaction mixture was warmed to 0°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then diluted with H2O (25mL), washed with Et2O (25mL), then neutralized with 2M HCl (1.5mL). This was extracted with Et2O (2 x 25 mL) and the combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4, filtered, and concentrated to give the product (169 mg, 31.1% yield). 1H NMR (CDCl3) Δ 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)

Etapa B: Preparação de 3-(metoximetil)-1-fenil-1H-pirazol-5- amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo fenil hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 4-metóxi-3-oxobutanonitrila para gerar o produto como um resíduo amarelo pálido (6,0 mg, 2,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 204,0 (M+H). Intermediário P110

Figure img0143
3-(metoximetil)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 3-(methoxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, replacing phenyl hydrazine with ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride and 4,4-dimethyl -3-Oxopentanonitrile with 4-methoxy-3-oxobutanenitrile to give the product as a pale yellow residue (6.0 mg, 2.0% yield). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H). Intermediate P110
Figure img0143
3-(methoxymethyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109, substituindo acetonitrila por propionitrila para gerar o produto como um resíduo laranja. MS (apci) m/z = 218,0 (M+H). Intermediário P111

Figure img0144
2-(5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilpropan-1 -olPrepared according to the method as described for Intermediate P109, substituting propionitrile for acetonitrile to give the product as an orange residue. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H). Intermediate P111
Figure img0144
2-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methylpropan-1-ol

Etapa A: Preparação de 3-(tert-butildimetilsililóxi)-2,2-dimetil- propanoato de metila: 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila (1.000 g, 7,567 mmol), TBDMS-Cl (1,140 g, 7,567 mmol) e imidazol (0,5666 g, 8,323 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL, 7,567 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas e concentradas para gerar o produto (1,92 g, 103% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) Δ 3,66 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).Step A: Preparation of Methyl 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylpropanoate: Methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate (1000 g, 7.567 mmol), TBDMS-Cl (1.140 g, 7.567 mmol) and imidazole (0.5666 g, 8.323 mmol) were dissolved in DMF (5 mL, 7.567 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with H2O (25 mL) and extracted with EtOAc (2 x 25 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the product (1.92 g, 103% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) Δ 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H) .

Etapa B: Preparação de 5-(tert-butildimetilsililóxi)-4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109, substituindo 2-metoxiacetato de metila com 3-(tert- butildimetilsililóxi)-2,2-dimetilpropanoato de metila para gerar o produto como um resíduo amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3) Δ 3,70 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).Step B: Preparation of 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile: Prepared according to the method as described for Intermediate P109, replacing methyl 2-methoxyacetate with 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- Methyl 2,2-dimethylpropanoate to give the product as a pale yellow residue. 1H NMR (CDCl3) Δ 3.70 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H) .

Etapa C: Preparação de 2-(5-amino-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-2- metilpropan-1-ol: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo fenil hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 3-(tert-butildimetilsililóxi)-2,2- dimetilpropanoato de metila para gerar o produto como xarope amarelo (74 mg, 66% de rendimento). MS (apci) m/z = 232,2 (M+H). Intermediário P112

Figure img0145
2-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H -pirazol-3-il)-2-metilpropan-1 -olStep C: Preparation of 2-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methylpropan-1-ol: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting phenyl hydrazine for Ethyl 3-hydrazinylbenzoate and 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile with methyl 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylpropanoate to give the product as yellow syrup (74 mg, 66% yield). MS (apci) m/z = 232.2 (M+H). Intermediate P112
Figure img0145
2-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methylpropan-1-ol

Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P111, substituindo acetonitrila com propionitrila para gerar o produto como um resíduo amarelo. MS (apci) m/z = 246,2 (M+H). Intermediário P113

Figure img0146
3-(3-metoxipropil)-4-metil-1 -fenil-1 H -pirazol-5-aminaPrepared according to the method as described for Intermediate P111, replacing acetonitrile with propionitrile to give the product as a yellow residue. MS (apci) m/z = 246.2 (M+H). Intermediate P113
Figure img0146
3-(3-methoxypropyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109, substituindo 2-metoxiacetato de metila com 4- metoxibutanoato de metila e substituindo acetonitrila com propionitrila na Etapa A para gerar o produto como um xarope laranja-marrom. MS (apci) m/z = 246,1 (M+H). Intermediário P114

Figure img0147
1, 1 '-dimetil-1 H, 1' H-3,4'-bipirazol-5-aminaPrepared according to the method as described for Intermediate P109, substituting methyl 2-methoxyacetate with methyl 4-methoxybutanoate and substituting acetonitrile with propionitrile in Step A to give the product as an orange-brown syrup. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). Intermediate P114
Figure img0147
1,1'-dimethyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 3-(1-metil-1 H -pirazol-4-il)-3- oxopropanonitrila: Uma solução de 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 3,24 mmol), tolueno (7,50 mL, 70,4 mmol), e acetonitrila (346 μL, 6,49 mmol) foi tratada em uma porção com KOtBu (1092 mg, 9,73 mmol) para gerar uma solução nebulosa. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por uma hora, e foi determinada estando completa por análise HPLC. A mistura foi tratada com água (7,5 mL) e agitada por 1 minuto, então acidificada com 3M HCl (3027 μL, 9,08 mmol) a pH 5,5-6. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados foram concentradas em vácuo para gerar um óleo viscoso amarelo, que completamente solidificou na colocação em vácuo para gerar o produto (102 mg, 21,1% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 2H)Step A: Preparation of 3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopropanenitrile: A solution of ethyl 1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylate (500 mg, 3.24 mmol), toluene (7.50 mL, 70.4 mmol), and acetonitrile (346 µL, 6.49 mmol) was treated in one portion with KOtBu (1092 mg, 9.73 mmol) to generate a cloudy solution. The reaction was allowed to stir at room temperature for one hour, and was determined to be complete by HPLC analysis. The mixture was treated with water (7.5 mL) and stirred for 1 minute, then acidified with 3M HCl (3027 μL, 9.08 mmol) to pH 5.5-6. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL) and the combined organic extracts were concentrated in vacuo to give a viscous yellow oil, which completely solidified on placement in vacuo to give the product (102 mg, 21.1% of income). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)

Etapa B: Preparação de 1,1'-dimetil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5- amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo metil hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e substituindo 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3- oxopropanonitrila para gerar o produto como um sólido branco marfim (45 mg, 44,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 178,1 (M+H). Intermediário P115

Figure img0148
4-cloro-1,3-difenil-1 H -pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 1,1'-dimethyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting methyl hydrazine for 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride ethyl and substituting 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile with 3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopropanenitrile to give the product as an ivory white solid (45 mg, 44.6% of Yield). MS (apci) m/z = 178.1 (M+H). Intermediate P115
Figure img0148
4-chloro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine

A uma solução de 1,3-difenil-1H-pirazol-5-amina (Tabela 1; 0,100 g, 0,425 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada N- clorossuccinimida (0,0568 g, 0,425 mmol). A solução amarelo pálida foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna eluindo com 20% de EtOAc/Hexanos para gerar o produto como um óleo marrom (0,10 g, 87% de rendimento). MS (apci) m/z = 270,0 (M+H). Intermediário P116

Figure img0149
4-bromo-1,3-difenil-1 H-pirazol-5-aminaTo a solution of 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 0.100 g, 0.425 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added N-chlorosuccinimide (0.0568 g, 0.425 mmol). The pale yellow solution was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated in vacuo and purified by column chromatography eluting with 20% EtOAc/Hexanes to give the product as a brown oil (0.10 g, 87% yield) . MS (apci) m/z = 270.0 (M+H). Intermediate P116
Figure img0149
4-bromo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P115, substituindo N-cloro succinimida com N-bromo- succinimida. MS (apci) m/z = 313,9 (M+H). Intermediário P117

Figure img0150
4-cloro-3-metil-1 -fenil-1 H -pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure described for Intermediate P115, substituting N-chloro succinimide with N-bromosuccinimide. MS (apci) m/z = 313.9 (M+H). Intermediate P117
Figure img0150
4-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P115, substituindo 1,3-difenil-1H-pirazol-5-amina com 3-metil- 1-fenil-1H-pirazol-5-amina. MS (apci) m/z = 207,9 (M+H). Intermediário P118

Figure img0151
4-bromo-3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure described for Intermediate P115, substituting 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine with 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. MS (apci) m/z = 207.9 (M+H). Intermediate P118
Figure img0151
4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P117, substituindo N-cloro succinimida com N-bromo- succinimida. MS (apci) m/z = 251,9 (M+H). Intermediário P119

Figure img0152
4-cloro-1 -metil-3-fenil-1 H -pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure described for Intermediate P117, substituting N-chloro succinimide with N-bromosuccinimide. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H). Intermediate P119
Figure img0152
4-chloro-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P115, substituindo 1,3-difenil-1H-pirazol-5-amina com 1-metil- 3-fenil-1H-pirazol-5-amina (Tabela 1). MS (apci) m/z = 208,0 (M+H). Intermediário P120

Figure img0153
4-bromo-1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure described for Intermediate P115, substituting 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-amine with 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1). MS (apci) m/z = 208.0 (M+H). Intermediate P120
Figure img0153
4-bromo-1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P119, substituindo N-cloro succinimida com N-bromo- succinimida. MS (apci) m/z = 251,9 (M+H). Intermediário P121

Figure img0154
1 -metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1 H -pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure described for Intermediate P119, substituting N-chlorosuccinimide with N-bromosuccinimide. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H). Intermediate P121
Figure img0154
1-methyl-3-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 3-(4-(metiltio)fenil)-3-oxopropanonitrila: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral) (154 mg, 3,84 mmol) em dioxano (25,0 mL, 2,74 mmol) foi adicionada acetonitrila (0,217 mL, 4,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então tratada com 4-(metiltio)benzoato de metila (500 mg, 2,74 mmol) e aquecida até refluxo por 15 horas. A suspensão foi resfriada, então diluída com água (25 mL) e lavada com Et2O (25 mL). A camada aquosa foi neutralizada com 2M HCl (1,8 mL) e extraída com Et2O (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-5% de MeOH/DCM para gerar o produto (317 mg, 60,4% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) Δ 7,82 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).Step A: Preparation of 3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanenitrile: To a suspension of NaH (60% in mineral oil) (154 mg, 3.84 mmol) in dioxane (25.0 mL, 2 .74 mmol) was added acetonitrile (0.217 mL, 4.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then treated with methyl 4-(methylthio)benzoate (500 mg, 2.74 mmol) and heated to reflux for 15 hours. The suspension was cooled, then diluted with water (25 mL) and washed with Et2O (25 mL). The aqueous layer was neutralized with 2M HCl (1.8 mL) and extracted with Et2O (2 x 25 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography eluting with 0-5% MeOH/DCM to give the product (317 mg, 60.4% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) Δ 7.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).

Etapa B: Preparação de 1-metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1 H-pirazol-5- amina: Preparado pelo método como descrito no Intermediário P1, substituindo metil-hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e substituindo 3-(4-(metiltio)fenil)-3-oxopropanonitrila por 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila para gerar o produto como um sólido amarelo (0,307 g, 96,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 220,0 (M+H). Intermediário P122

Figure img0155
2-(5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrilaStep B: Preparation of 1-methyl-3-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-5-amine: Prepared by the method as described in Intermediate P1, substituting ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride for methylhydrazine and substituting 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile for 3-(4-(methylthio)phenyl)-3-oxopropanenitrile to give the product as a yellow solid (0.307 g, 96.7% yield). MS (apci) m/z = 220.0 (M+H). Intermediate P122
Figure img0155
2-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methylpropanenitrile

Preparado de acordo com o procedimento para Intermediário P121, substituindo 4-(metiltio)benzoato de metila com 2-ciano-2- metilpropanoato de etila na Etapa A e cloridrato de fenil hidrazina com metil hidrazina na Etapa B. MS (apci) m/z = 227,1 (M+H). Intermediário P123

Figure img0156
3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1 -metil-1 H -pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure for Intermediate P121, substituting methyl 4-(methylthio)benzoate with ethyl 2-cyano-2-methylpropanoate in Step A and phenyl hydrazine hydrochloride with methyl hydrazine in Step B. MS (apci) m/ z = 227.1 (M+H). Intermediate P123
Figure img0156
3-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 3-(4-(benzilóxi)fenil)-3-oxopropano- nitrila: Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P121, substituindo 4-(metiltio)benzoato de metila com 4-(benzilóxi)benzoato de metila na Etapa A. 1H RMN (CDCl3) Δ 7,90 (d, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).Step A: Preparation of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)-3-oxopropanenitrile: Prepared according to the procedure described for Intermediate P121, replacing methyl 4-(methylthio)benzoate with methyl 4-(benzyloxy)benzoate. methyl in Step A. 1H NMR (CDCl3) Δ 7.90 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).

Etapa B: Preparação de 3-(4-(benziloxi)fenil)-1-metil-1 H-pirazol- 5-amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo metil-hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila e 3-(4-(benzilóxi)fenil)-3-oxopropanonitrila por 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila para gerar o produto como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 280,1 (M+H).Step B: Preparation of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting methylhydrazine for 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride ethyl and 3-(4-(benzyloxy)phenyl)-3-oxopropanenitrile with 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile to give the product as a yellow solid. MS (apci) m/z = 280.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 4-(5-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenol: A uma solução de 3-(4-(benzilóxi)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (47 mg, 0,17 mmol) em EtOH (5,0 mL) foram adicionados 5% de Pd/C (9,0 mg, 0,0084 mmol) e agitados em balão de H2 por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada por Celite®, enxaguada com EtOH e concentrada em vácuo para gerar o produto (28 mg, 88% de rendimento). MS (apci) m/z = 190,1 (M+H).Step C: Preparation of 4-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenol: To a solution of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazol- 5-Amine (47mg, 0.17mmol) in EtOH (5.0mL) was added 5% Pd/C (9.0mg, 0.0084mmol) and stirred in a H 2 flask for 17 hours. The reaction mixture was filtered through Celite®, rinsed with EtOH and concentrated in vacuo to give the product (28 mg, 88% yield). MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de 3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-metil-1 H- pirazol-5-amina: A uma solução de 4-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)phenol (14 mg, 0,074 mmol) em DMSO (0,50 mL, 7,0 mmol) foram adicionados Cs2CO3 (48 mg, 0,15 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (9,7 μL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas, então diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar o produto bruto (22 mg, 120% de rendimento). O produto bruto foi usado sem purificação nas etapas subsequentes. MS (apci) m/z = 248,0 (M+H). Intermediário P124

Figure img0157
1 '-metil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-aminaStep D: Preparation of 3-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: To a solution of 4-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol- 3-yl)phenol (14 mg, 0.074 mmol) in DMSO (0.50 mL, 7.0 mmol) was added Cs2CO3 (48 mg, 0.15 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (9.7 µL , 0.10 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours, then diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL). The combined organic extracts were washed with brine (10 mL), dried over MgSO4, filtered and concentrated to give the crude product (22 mg, 120% yield). The crude product was used without purification in subsequent steps. MS (apci) m/z = 248.0 (M+H). Intermediate P124
Figure img0157
1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário P114, substituindo metil-hidrazina com fenil-hidrazina na Etapa B. MS (apci) m/z = 240,0 (M+H). Intermediário P125

Figure img0158
4-metóxi-3-metil-1 -fenil-1 H -pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure described for Intermediate P114, substituting methylhydrazine with phenylhydrazine in Step B. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H). Intermediate P125
Figure img0158
4-methoxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento para Intermediário P121, substituindo 4-(metiltio)benzoato de metila com acetato de etila e substituindo acetonitrila com 2-metoxiacetonitrila na Etapa A e cloridrato de fenil hidrazina por metil hidrazina na Etapa B. MS (apci) m/z = 204,0 (M+H). Intermediário P126

Figure img0159
(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metanolPrepared according to the procedure for Intermediate P121, substituting methyl 4-(methylthio)benzoate with ethyl acetate and substituting 2-methoxyacetonitrile for acetonitrile in Step A and phenyl hydrazine hydrochloride for methyl hydrazine in Step B. MS (apci) m /z = 204.0 (M+H). Intermediate P126
Figure img0159
(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methanol

Preparado de acordo com o procedimento para Intermediário P112, substituindo 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila com 2- hidroxiacetato de etila na Etapa A. MS (apci) m/z = 204,1 (M+H). Intermediário P127

Figure img0160
2-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H -pirazol-3-il)etanolPrepared according to the procedure for Intermediate P112, substituting methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with ethyl 2-hydroxyacetate in Step A. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H). Intermediate P127
Figure img0160
2-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethanol

Preparado de acordo com o procedimento para Intermediário P112, substituindo 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila com 3- hidroxipropanoato de metila na Etapa A. MS (apci) m/z = 218,0 (M+H). Intermediário P128

Figure img0161
3-(2-metoxietil)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaPrepared according to the procedure for Intermediate P112, substituting methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with methyl 3-hydroxypropanoate in Step A. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H). Intermediate P128
Figure img0161
3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 5-metóxi-2-metil-3-oxopentanonitrila: A uma suspensão de NaNH2 (50% em peso de suspensão em tolueno) (330 mg, 4,23 mmol) em THF (25 mL, 4,23 mmol) em N2 a -78°C foi adicionada propiononitrila (0,448 mL, 6,35 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. 3-metoxipropanoato de metila (0,495 mL, 4,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora, então a 0°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (25 mL) e lavada com Et2O (25 mL). A fase aquosa básica foi neutralizada com 2M HCl (1,6 mL), então extraída com Et2O (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas, e concentradas para gerar o produto bruto como um óleo esverdeado pálido (171 mg). A mistura bruta foi tomada diretamente na etapa seguinte.Step A: Preparation of 5-methoxy-2-methyl-3-oxopentanonitrile: To a suspension of NaNH 2 (50% by weight of suspension in toluene) (330 mg, 4.23 mmol) in THF (25 mL, 4.23 mmol) in N 2 at -78°C was added propiononitrile (0.448 mL, 6.35 mmol), and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. Methyl 3-methoxypropanoate (0.495 mL, 4.23 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78°C for 1 hour, then at 0°C for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (25 mL) and washed with Et2O (25 mL). The basic aqueous phase was neutralized with 2M HCl (1.6 mL), then extracted with Et2O (3 x 25 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4 , filtered, and concentrated to give the crude product as a pale greenish oil (171 mg). The crude mixture was taken directly in the next step.

Etapa B: Preparação de 3-(2-metoxietil)-4-metil-1-fenil-1 H - pirazol-5-amina: Preparado por um método como descrito para Intermediário P1, substituindo 5-metóxi-2-metil-3-oxopentanonitrila por 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila e substituindo cloridrato de fenil-hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila para gerar o produto como um sólido amarelo (56 mg, 20% de rendimento). MS (apci) m/z = 232,0 (M+H). Intermediário P129

Figure img0162
(5-óxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)carbamato de fenilaStep B: Preparation of 3-(2-methoxyethyl)-4-methyl-1-phenyl-1 H -pyrazol-5-amine: Prepared by a method as described for Intermediate P1, substituting 5-methoxy-2-methyl-3 -oxopentanonitrile for 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile and substituting ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride for phenylhydrazine hydrochloride to give the product as a yellow solid (56 mg, 20% yield). MS (apci) m/z = 232.0 (M+H). Intermediate P129
Figure img0162
Phenyl (5-oxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)carbamate

Uma solução THF (4 mL) de 2-fenil-4,6-di-hidro-2H-tieno[3,4- c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (Intermediário P130, Etapa B; 50 mg, 0,15 mmol) foi resfriada a -50°C com um banho externo de gelo seco/MeCN e tratada com uma solução THF (2 mL) de ácido 3-clorobenzoperoxoico (33 mg, 0,13 mmol). Após agitação por 1 hora, a mistura foi extinta com Na2S2O3 e água, extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 e salmoura, seca com MgSO4, filtrada, e concentrada para gerar o produto que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 354,1 (M+H). Intermediário P130

Figure img0163
(5,5-dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)carbamato de fenilaA THF solution (4 mL) of phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-ylcarbamate (Intermediate P130, Step B; 50 mg, 0.15 mmol) was cooled to -50°C with an external dry ice/MeCN bath and treated with a THF solution (2 mL) of 3-chlorobenzoperoxoic acid (33 mg, 0.13 mmol). After stirring for 1 hour, the mixture was quenched with Na2S2O3 and water, extracted with EtOAc, washed with NaHCO3 and brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated to give the product which was directly used in the next step without further purification. MS (apci) m/z = 354.1 (M+H). Intermediate P130
Figure img0163
Phenyl (5,5-dioxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)carbamate

Etapa A: Preparação de 2-fenil-4,6-di-hidro-2H-tieno[3,4-c]pi- razol-3-amina: Uma suspensão de 4-oxotetra-hidrotiofeno-3-carbonitrila (1,00 g, 7,86 mmol) e cloridrato de fenil-hidrazina (1,25 g, 8,65 mmol) em EtOH absoluto (40 mL) foi refluxada por 2 horas. Após remoção do solvente em pressão reduzida, o resíduo solido branco foi triturado com 1 N NaOH (40 mL). O sólido foi coletado por filtração, lavado com 0,1 N NaOH, água, e hexanos (aprox. 10 mL cada) então seco em alto vácuo para gerar o produto como sólido branco (1,6 g, 95% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 218,1 (M+H).Step A: Preparation of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-amine: A suspension of 4-oxotetrahydrothiophene-3-carbonitrile (1, 00 g, 7.86 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (1.25 g, 8.65 mmol) in absolute EtOH (40 mL) was refluxed for 2 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the white solid residue was triturated with 1N NaOH (40 mL). The solid was collected by filtration, washed with 0.1 N NaOH, water, and hexanes (approx. 10 mL each) then dried under high vacuum to give the product as a white solid (1.6 g, 95% yield). MS (apcip pos) m/z = 218.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pira- zol-3-ilcarbamato de fenila. A uma suspensão de 2-fenil-4,6-di-hidro-2H- tieno[3,4-c]pirazol-3-amina (500 mg, 2,30 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado NaOH (2M aq, 2,3 mL, 4,60 mmol), seguido por adição sob gotejamento de cloridrato de fenil carbono (0,400 mL, 3,22 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, outra porção de cloridrato de fenil carbono (0,16 mL, 1,3 mmol) foi adicionado sob gotejamento, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e separada em fase. A fase orgânica foi lavada com H2O, salmoura (25 mL cada), então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% de acetonitrila/água para gerar o produto como sólido branco (0,5 g, 64% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 338,1 (M+H).Step B: Preparation of phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-ylcarbamate. To a suspension of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-amine (500 mg, 2.30 mmol) in EtOAc (10 mL) was added NaOH ( 2M aq, 2.3 mL, 4.60 mmol), followed by dropwise addition of phenyl carbon hydrochloride (0.400 mL, 3.22 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, another portion of phenyl carbon hydrochloride (0.16 mL, 1.3 mmol) was added dropwise, and the reaction was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and phase separated. The organic phase was washed with H2O, brine (25 mL each), then dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile/water to give the product as a white solid (0.5 g, 64% yield). MS (apcip pos) m/z = 338.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de (5,5-dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2H- tieno[3,4-c]pirazol-3-il)carbamato de fenila. A uma solução túrbida de 2-fenil- 4,6-di-hidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (50 mg, 0,15 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0°C foi adicionado MCPBA (91 mg, 0,37 mmol, complexo 70-75% água), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A mistura foi então diluída com DCM (3 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 2 mL) e Na2S2O3 saturado aquoso (3 x 2 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida para gerar o produto do título como sólido espumoso amarelado claro (31 mg, 57% de rendimento, 95% puro). MS (apci pos) m/z = 371,0 (M+H). Intermediário P131

Figure img0164
3-(imidazo[ 1,2-a]piridin-5-il)-1 -metil-1 H -pirazol-5-aminaStep C: Preparation of phenyl (5,5-dioxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)carbamate. To a turbid solution of phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-ylcarbamate (50 mg, 0.15 mmol) in DCM (1.5 mL ) at 0°C MCPBA (91 mg, 0.37 mmol, 70-75% water complex) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The mixture was then diluted with DCM (3 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO3 (3 x 2 mL) and saturated aqueous Na2S2O3 (3 x 2 mL). The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title product as a pale yellowish foamy solid (31 mg, 57% yield, 95% pure). MS (apcip pos) m/z = 371.0 (M+H). Intermediate P131
Figure img0164
3-(imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxilato de metila: A uma suspensão de 6-aminopicolinato de metila (1,52 g, 10,0 mmol) em iPrOH (10 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (2,57 mL, 20,0 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução resultante foi aquecida a 70°C por 16 horas, então resfriada até temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (40 mL) e tratado com 1M K2CO3 até pH=10. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado e secos em MgSO4/carbono ativado. A solução seca foi eluída por um tampão de SiO2 tampado com camada de MgSO4 usando EtOAc para eluição. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco-creme (1,73 g, 98,2% de rendimento). MS (apci) m/z = 177,0 (M+H).Step A: Methyl imidazo[1,2-a]pyridine-5-carboxylate: To a suspension of methyl 6-aminopicolinate (1.52 g, 10.0 mmol) in iPrOH (10 mL) was added 2-chloroacetaldehyde (2.57 mL, 20.0 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting solution was heated at 70°C for 16 hours, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (40 mL) and treated with 1M K2CO3 until pH=10. The mixture was extracted with EtOAc (3x) and the combined extracts were washed with saturated NaCl and dried over MgSO4/activated carbon. The dry solution was eluted through a SiO2 buffer capped with a MgSO4 layer using EtOAc for elution. The solution was concentrated to give the title compound as an off-white solid (1.73 g, 98.2% yield). MS (apci) m/z = 177.0 (M+H).

Etapa B: 3-(imidazo[ 1,2-a]piridin-5-il)-3-oxopropanonitrila: Uma solução 1M de LiHMDS (3,15 mL, 3,15 mmol) em THF seco foi resfriada a - 78°C e acetonitrila (0,172 mL, 3,30 mmol) foi adicionada sob gotejamento por 1 minuto. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e uma solução de imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxilato de metila (0,529 g, 3,00 mmol) em THF seco (2,0 mL) foi adicionada. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente e foi agitada por 2,5 horas. A mistura foi vertida em H2O resfriada (30 mL) e a solução aquosa resultante foi extraída com Et2O (3x). A porção aquosa foi resfriada a 0°C e 6M HCl foi adicionado lentamente até pH=6. A suspensão amarela resultante foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com H2O e EtOAc. O sólido foi seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (317 mg, 57,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 186,0 (M+H).Step B: 3-(imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)-3-oxopropanenitrile: A 1M solution of LiHMDS (3.15 mL, 3.15 mmol) in dry THF was cooled to -78° C and acetonitrile (0.172 mL, 3.30 mmol) was added dropwise over 1 minute. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour and a solution of methyl imidazo[1,2-a]pyridine-5-carboxylate (0.529 g, 3.00 mmol) in dry THF (2.0 mL) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred for 2.5 hours. The mixture was poured into cooled H2O (30 mL) and the resulting aqueous solution was extracted with Et2O (3x). The aqueous portion was cooled to 0°C and 6M HCl was slowly added until pH=6. The resulting yellow suspension was filtered and the collected solid was washed with H2O and EtOAc. The solid was dried in vacuo to give the title compound as a yellow solid (317 mg, 57.1% yield). MS (apci) m/z = 186.0 (M+H).

Etapa C: 3-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-amina: A uma suspensão fina de 3-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-3-oxopropanonitrila (229 mg, 1,24 mmol) em EtOH absoluto (4 mL) foi adicionada metil-hidrazina (78,1 μL, 1,45 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 5 horas e mais metil-hidrazina (200 μL) foi adicionada. A mistura foi aquecida em refluxo por 15 horas, resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O sólido bronze residual foi dissolvido em 5% de MeOH/CH2Cl2 e eluído por um tampão de SiO2 eluindo com 5% de MeOH/CH2Cl2. O eluente foi concentrado e o sólido amarelo residual foi lavado com MTBE e seco em vácuo para gerar o composto do título como um pó amarelo claro (150 mg, 56,9% de rendimento). MS (apci) m/z = 214,0 (M+H). Intermediário P132

Figure img0165
1 -metil-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-5-aminaStep C: 3-(imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: To a fine suspension of 3-(imidazo[1,2-a] pyridin-5-yl)-3-oxopropanenitrile (229 mg, 1.24 mmol) in absolute EtOH (4 mL) was added methylhydrazine (78.1 µL, 1.45 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature. environment for 2 hours. The reaction mixture was heated at reflux for 5 hours and more methylhydrazine (200 μL) was added. The mixture was heated at reflux for 15 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residual bronze solid was dissolved in 5% MeOH/CH2Cl2 and eluted with a SiO2 buffer eluting with 5% MeOH/CH2Cl2. The eluent was concentrated and the residual yellow solid was washed with MTBE and dried in vacuo to give the title compound as a pale yellow powder (150 mg, 56.9% yield). MS (apci) m/z = 214.0 (M+H). Intermediate P132
Figure img0165
1-methyl-3-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 3-oxo-3-(pirazin-2-il)propanonitrila: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 81,1 mg, 2,03 mmol) em dioxano (15 mL) foi adicionada acetonitrila (0,114 mL, 2,17 mmol), seguido por pirazina-2-carboxilato de metila (200 mg, 1,45 mmol) e a reação aquecida em refluxo por 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com H2O (25 mL) e extraída com Et2O (25 mL). A fase aquosa foi neutralizada com 2M HCl aquoso (0,7 mL), então extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas, e concentradas para gerar o produto bruto como um xarope amarelo (134 mg, 62,9% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) Δ 9,32 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 4,34 (s, 2H).Step A: Preparation of 3-oxo-3-(pyrazin-2-yl)propanenitrile: To a suspension of NaH (60% in mineral oil, 81.1 mg, 2.03 mmol) in dioxane (15 mL) was added acetonitrile (0.114 mL, 2.17 mmol), followed by methyl pyrazine-2-carboxylate (200 mg, 1.45 mmol) and the reaction heated at reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with H2O (25 mL) and extracted with Et2O (25 mL). The aqueous phase was neutralized with 2M aqueous HCl (0.7 mL), then extracted with 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4 , filtered, and concentrated to give the crude product as a yellow syrup (134 mg, 62.9% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) Δ 9.32 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H).

Etapa B: Preparação de 1-metil-3-(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-5- amina: A uma suspensão de 3-oxo-3-(pirazin-2-il)propanonitrila (67,0 mg, 0,455 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada metil-hidrazina (0,024 mL, 0,455 mmol). A mistura de reação foi refluxada por 15 horas, então concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-5% de MeOH/DCM para gerar o produto como um resíduo marrom (33 mg, 41% de rendimento). MS (apci) m/z = 176,2 (M+H). Intermediário P133

Figure img0166
1 -metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 1-methyl-3-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of 3-oxo-3-(pyrazin-2-yl)propanenitrile (67.0 mg, 0.455 mmol) in EtOH (5 mL) was added methylhydrazine (0.024 mL, 0.455 mmol). The reaction mixture was refluxed for 15 hours, then concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0-5% MeOH/DCM to give the product as a brown residue (33 mg, 41% yield). MS (apci) m/z = 176.2 (M+H). Intermediate P133
Figure img0166
1-methyl-3-(5-methylpyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Preparado por um método como descrito para Intermediário P107, substituindo isobutirato de metila na Etapa A com 5-metilpirazina-2- carboxilato de metila e propionitrila com acetonitrila para gerar 3-(5- metilpirazin-2-il)-3-oxopropanonitrila. Na Etapa B, fenil-hidrazina foi subs-tituída por metil-hidrazina para gerar o pirazol título. MS (apci) m/z = 190,2 (M+H). Intermediário P134

Figure img0167
1,4-dimetil-3-(5-metilpirazin-2-il)-1 H-pirazol-5-aminaPrepared by a method as described for Intermediate P107, substituting methyl isobutyrate in Step A with methyl 5-methylpyrazine-2-carboxylate and propionitrile with acetonitrile to give 3-(5-methylpyrazin-2-yl)-3-oxopropanenitrile. In Step B, phenylhydrazine was replaced with methylhydrazine to generate the title pyrazole. MS (apci) m/z = 190.2 (M+H). Intermediate P134
Figure img0167
1,4-dimethyl-3-(5-methylpyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Preparado por um método como descrito para Intermediário P107, substituindo isobutirato de metila na Etapa A com 5-metilpirazina-2- carboxilato de metila para gerar 2-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oxopropa- nonitrila. Na Etapa B, fenil-hidrazina foi substituída por metil-hidrazina para gerar o composto do título. MS (apci) m/z = 204,1 (M+H). Intermediário P135

Figure img0168
3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaPrepared by a method as described for Intermediate P107, substituting methyl isobutyrate in Step A with methyl 5-methylpyrazine-2-carboxylate to generate 2-methyl-3-(5-methylpyrazin-2-yl)-3-oxopropanenitrile . In Step B, phenylhydrazine was substituted for methylhydrazine to give the title compound. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H). Intermediate P135
Figure img0168
3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 5-amino-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol- 3(2H)-ona: Uma mistura de 2-cianopropanoato de etila (5,0 g, 46 mmol) e fenil-hidrazina (5,9 g, 46 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 110°C por 17 horas. O material bruto foi resfriado até temperatura ambiente, concentrado, e triturado com EtOH frio e Et2O. O sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O, e seco em vácuo para gerar o produto como um sólido branco (3,4 g, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 190,0 (M-H).Step A: Preparation of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one: A mixture of ethyl 2-cyanopropanoate (5.0 g, 46 mmol) and phenylhydrazine (5.9 g, 46 mmol) in dioxane (10 mL) was heated at 110°C for 17 hours. The crude material was cooled to room temperature, concentrated, and triturated with cold EtOH and Et2O. The resulting solid was filtered, washed with Et2O, and dried in vacuo to give the product as a white solid (3.4 g, 39% yield). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H).

Etapa B: Preparação de 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- amina: A uma suspensão de 5-amino-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3(2H)-ona (10,0 g, 52,9 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (14,6 g, 106 mmol) e bromoetano (4,34 mL, 58,1) em temperatura ambiente. Após agitação por 17 horas, a mistura de reação foi tratada com EtOAc e lavada com água (3x, para obter o produto de N-alquilação) e salmoura, seca com 5 MgSO4, filtrada, e concentrada para gerar o produto (5,35 g, 47% de rendimento). MS (apci) m/z = 218,1 (M+H).Step B: Preparation of 3-Ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H )-one (10.0 g, 52.9 mmol) in DMF (100 mL) were added K2CO3 (14.6 g, 106 mmol) and bromoethane (4.34 mL, 58.1) at room temperature. After stirring for 17 hours, the reaction mixture was treated with EtOAc and washed with water (3x, to obtain the N-alkylation product) and brine, dried over 5 MgSO4, filtered, and concentrated to give the product (5.35 g, 47% yield). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).

Os compostos na Tabela 3 foram preparados por um método como descrito para Intermediário P135, substituindo bromoetano com o haleto de alquila apropriado ou metanossulfonato de alquila. Tabela 3:

Figure img0169
Figure img0170
Intermediário P136
Figure img0171
3-(benzilóxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-aminaThe compounds in Table 3 were prepared by a method as described for Intermediate P135, substituting bromoethane with the appropriate alkyl halide or alkyl methanesulfonate. Table 3:
Figure img0169
Figure img0170
Intermediate P136
Figure img0171
3-(benzyloxy)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 5-amino-1-metil-4-fenil-1 H-pirazol- 3(2H)-ona: A uma suspensão de 2-ciano-2-fenilacetato de etila (2,56 g, 13,3 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionada sob gotejamento metil-hidrazina (1,09 mL, 19,9 mmol). A reação foi aquecida a 85°C por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e filtrada. O sólido resultante foi lavado com EtOH frio (20 mL) e Et2O (20 mL) para gerar o produto desejado (2,10 g, 83,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 190,2 (M+H)Step A: Preparation of 5-amino-1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one: To a suspension of ethyl 2-cyano-2-phenylacetate (2.56 g, 13. 3 mmol) in EtOH (10 mL) was added dropwise methylhydrazine (1.09 mL, 19.9 mmol). The reaction was heated at 85°C for 15 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C and filtered. The resulting solid was washed with cold EtOH (20 mL) and Et2O (20 mL) to give the desired product (2.10 g, 83.7% yield). MS (apci) m/z = 190.2 (M+H)

Etapa B: Preparação de 3-(benzilóxi)-1-metil-1 H-pirazol-5-amina: Uma suspensão de 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3(2H)-ona (0,35 g, 3,1 mmol), cloreto de benzila (0,43 g, 3,4 mmol), e K2CO3 (1,3 g, 9,3 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 70°C por 17 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi tratada com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca com MgSO4, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-6% de MeOH/DCM para gerar o composto do título (0,16 g, 25% de rendimento). MS (apci) m/z = 204,0 (M+H). Intermediário P137

Figure img0172
3-metóxi-l -metil-4-fenil-1 H -pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 3-(Benzyloxy)-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine: A suspension of 5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (0.35 g , 3.1 mmol), benzyl chloride (0.43 g, 3.4 mmol), and K2CO3 (1.3 g, 9.3 mmol) in DMF (4 mL) was heated at 70°C for 17 hours . After cooling, the reaction mixture was treated with EtOAc, washed with water and brine, dried over MgSO4, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography eluting with 2-6% MeOH/DCM to give the title compound (0.16 g, 25% yield). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H). Intermediate P137
Figure img0172
3-methoxy-1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

A uma suspensão de 5-amino-1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3(2H)- ona (Etapa A da preparação de Intermediário P136; 208 mg, 1,10 mmol) e K2CO3 (456 mg, 3,30 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado sob gotejamento iodometano (172 mg, 1,21 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 horas. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 33% de EtOAc/Hexanos para gerar o pirazol título (66,0 mg, 30,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 204,1 (M+H). Intermediário P138

Figure img0173
3-etóxi-l -metil-4-fenil-1 H-pirazol-5-aminaTo a suspension of 5-amino-1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (Step A of the preparation of Intermediate P136; 208 mg, 1.10 mmol) and K2CO3 (456 mg, 3 .30 mmol) in DMF (5 mL) was added dropwise iodomethane (172 mg, 1.21 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography eluting with 33% EtOAc/Hexanes to give the title pyrazole (66.0 mg, 30.4% yield). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H). Intermediate P138
Figure img0173
3-ethoxy-1-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado como descrito no Intermediário P137, substituindo iodometano com iodoetano na Etapa B para gerar o composto do título. MS (apci) m/z = 218,2 (M+H). Intermediário P139

Figure img0174
3-etóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaPrepared as described in Intermediate P137, replacing iodomethane with iodoethane in Step B to generate the title compound. MS (apci) m/z = 218.2 (M+H). Intermediate P139
Figure img0174
3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Inter-mediário 135, substituindo etil-2-cianopropanoato com etil-2-cianoacetato na Etapa A. MS (apci) m/z = 204,0 (M+H).Prepared according to the procedure described for Intermediate 135, substituting ethyl-2-cyanopropanoate with ethyl-2-cyanoacetate in Step A. MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).

Os compostos na seguinte Tabela foram preparados por um método como descrito para Intermediário P135, substituindo bromoetano com o haleto de alquila apropriado, metanossulfonato de alquila ou epóxido.

Figure img0175
Intermediário 151
Figure img0176
1 '-(2-metoxietil)-1 -fenil-1 H, 1' H-[3,4'-bipirazol]-5-aminaThe compounds in the following Table were prepared by a method as described for Intermediate P135, substituting bromoethane with the appropriate alkyl halide, alkyl methanesulfonate or epoxide.
Figure img0175
Intermediate 151
Figure img0176
1'-(2-methoxyethyl)-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine

Etapa A: Preparação de 1-metil-1 H -1,2,4-triazol-3-carboxilato de metila: A uma suspensão agitada de NaH (60% dispersão em óleo, 0,346 g, 8,66 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada sob gotejamento uma solução de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metila (1,00 g, 7,87 mmol) em DMF (20 mL) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi a gitada a 0°C por 1 hora. MeI (0,982 mL, 15,7 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água fria e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (3:1 hexanos/EtOAc) para gerar o composto do título (0,380 g, 34% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 142,1 (M+H).Step A: Preparation of methyl 1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate: To a stirred suspension of NaH (60% oil dispersion, 0.346 g, 8.66 mmol) in DMF ( 20 mL) was added dropwise a solution of methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate (1.00 g, 7.87 mmol) in DMF (20 mL) at 0°C under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. MeI (0.982 mL, 15.7 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was poured into cold water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (3:1 hexanes/EtOAc) to give the title compound (0.380 g, 34% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 142.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1'-(2-metoxietil)-1-fenil-1 H ,1' H-[3,4'-bipi- razol]-5-amina: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109, usando 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metila como uma substituição para 2-metoxiacetato de metila, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A. MS (apci) m/z = 255,1 (M+H). Intermediário 152

Figure img0177
1 '-(2-metoxietil)-4-metil-1 -fenil-1 H, 1' H-[3,4'-bipirazol]-5-aminaStep B: Preparation of 1'-(2-methoxyethyl)-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-amine: Prepared according to the method as described for Intermediate P109, using methyl 1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate as a substitution for methyl 2-methoxyacetate, and substituting acetonitrile for propionitrile in Step A. MS (apci) m/z = 255 .1 (M+H). Intermediate 152
Figure img0177
1'-(2-methoxyethyl)-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine

Preparado de acordo com o método como descrito para Interme-diário P109, usando 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila como uma substituição para 2-metoxiacetato de metila, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A. Intermediário 153

Figure img0178
5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H -pirazol-3-carbonitrilaPrepared according to the method as described for Intermediate P109, using ethyl 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate as a substitution for methyl 2-methoxyacetate, and substituting acetonitrile for propionitrile in Step A . Intermediate 153
Figure img0178
5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonitrile

A uma solução agitada de anilina (2,02 g, 21,7 mmol) em 6 N HCl (22 mL) foi adicionada sob gotejamento uma solução de NaNO2 (1,50 g, 21,7 mmol) em água (20 mL) a 0-5°C. A mistura de re ação foi agitada a 0°C por 15 minutos. Ácido acético (10 mL) foi adicionado. Esta solução foi adicionada sob gotejamento a uma solução agitada de 2,3-dicianobutanoato de etila (Preparado de acordo com o procedimento descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345 - 3356, 3,60 g, 21,7 mmol) em ácido acético (12 mL) e água (18 mL) a 0°C. Após agitação por 1 hora, hidróxido de amônio concentrado (50 mL) foi adicionado sob gotejamento seguido por THF (50 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (3:1 hexanos/EtOAc) para gerar o composto do título (2,95 g, 69% de rendimento). MS (apci) m/z = 198,9 (M+H). Intermediário 154

Figure img0179
2-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H, 1' H-3,4'-bipirazol-1 '-il)etanolTo a stirred solution of aniline (2.02 g, 21.7 mmol) in 6N HCl (22 mL) was added dropwise a solution of NaNO2 (1.50 g, 21.7 mmol) in water (20 mL) at 0-5°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 15 minutes. Acetic acid (10 mL) was added. This solution was added dropwise to a stirred solution of ethyl 2,3-dicyanobutanoate (Prepared according to the procedure described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345 - 3356, 3.60 g, 21.7 mmol) in acetic acid (12 mL) and water (18 mL) at 0°C. After stirring for 1 hour, concentrated ammonium hydroxide (50 mL) was added dropwise followed by THF (50 mL). The reaction was stirred at room temperature overnight. The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (3:1 hexanes/EtOAc) to give the title compound (2.95 g, 69% yield). MS (apci) m/z = 198.9 (M+H). Intermediate 154
Figure img0179
2-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-1'-yl)ethanol

Etapa A: Preparação de 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H- pirazol-4-carboxilato de etila: Preparado de acordo com o método descrito para o exemplo 556, substituindo 1-bromo-2-metoxietano com (2-bro- moetoxi)(tert-butil)dimetilsilano na Etapa A. MS (apci) m/z = 298,9 (M+H).Step A: Preparation of Ethyl 1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-pyrazol-4-carboxylate: Prepared according to the method described for example 556, substituting 1-bromo-2 -methoxyethane with (2-bromoethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane in Step A. MS (apci) m/z = 298.9 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2-(5-amino-4-metil-1-fenil-1 H,1'H-3,4'- bipirazol-1'-il)etanol: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109 usando 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila como uma substituição para 2-metoxiacetato de metila, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A. MS (apci) m/z = 283,9 (M+H). Intermediário 155

Figure img0180
4-metil-3-(2-metil-2 H -1,2,3-triazol-4-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 2-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-1'-yl)ethanol: Prepared according to the method as described for Intermediate P109 using ethyl 1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate as a substitution for methyl 2-methoxyacetate, and substituting acetonitrile for propionitrile in Step A. MS (apci ) m/z = 283.9 (M+H). Intermediate 155
Figure img0180
4-methyl-3-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 2-metil-2 H -1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila: Uma mistura de 2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (2,00 g, 14,2 mmol), K2CO3 (3,53 g, 25,5 mmol) e iodeto de metila (3,54 mL, 56,7 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi agitada a 50°C sob nitr ogênio durante a noite. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por Celite®. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (4:1 hexano/EtOAc) para gerar o composto do título (0,780 g, 35% de rendimento). MS (apci) m/z = 156,0 (M+H).Step A: Preparation of ethyl 2-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate: A mixture of ethyl 2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (2.00 g, 14.2 mmol), K2CO3 (3.53 g, 25.5 mmol) and methyl iodide (3.54 mL, 56.7 mmol) in acetonitrile (40 mL) was stirred at 50°C under nitrogen during night. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through Celite®. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (4:1 hexane/EtOAc) to give the title compound (0.780 g, 35% yield). MS (apci) m/z = 156.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(2-metil-2 H -1,2,3-triazol-4-il)-1- fenil-1 H-pirazol-5-amina: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109 usando 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de eti- la como uma substituição para 2-metoxiacetato de metila, e substituindo propionitrila por acetonitrila na Etapa A. MS (apci) m/z = 254,9 (M+H). Intermediário 156

Figure img0181
3-bromo-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-amina:Step B: Preparation of 4-Methyl-3-(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: Prepared according to method as described for Intermediate P109 using ethyl 2-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate as a substitution for methyl 2-methoxyacetate, and substituting acetonitrile for propionitrile in Step A. MS (apci ) m/z = 254.9 (M+H). Intermediate 156
Figure img0181
3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine:

A uma solução agitada de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 3(2H)-ona (Intermediário P135, Etapa A, 1,00 g, 5,29 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado POBr3 (2,27 g, 7,93 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 3 horas. A reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tomado em DCM. Solução de NaHCO3 aquoso saturado foi cuidadosamente adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (1:2 hexano/EtOAc para gerar o composto do título (0,23g, 17% de rendimento). MS (apci) m/z = 251,8 (M+H). Intermediário 157

Figure img0182
3-amino-5-metil-2-fenil-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c ]pirazol-6(2 H )-ona Etapa A: Preparação de 5-amino-4-((metilamino)metil)-1-fenil- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila: A uma solução agitada de 5-amino-4-formil- 1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Heterocíclico Chemistry, 2010, 47, p. 287-291, 142 mg, 0,548 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados 2,0 M MeNH2 em THF (0,822 mL, 1,64 mmol). Duas gotas de ácido acético foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. MeOH (0,4 mL) foi adicionado seguido por NaBH4 (31 mg, 0,82 mmol) em porções. A reação foi extinta por adição lenta de água. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 275,0 (M+H).To a stirred solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (Intermediate P135, Step A, 1.00 g, 5.29 mmol) in MeCN (20 mL) POBr3 (2.27 g, 7.93 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was taken up in DCM. Saturated aqueous NaHCO3 solution was carefully added. The aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (1:2 hexane/EtOAc to give the title compound (0.23g, 17% yield).MS (apci) m/z = 251.8 (M+H ). Intermediate 157
Figure img0182
3-amino-5-methyl-2-phenyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-6(2H)-one Step A: Preparation of 5-amino-4-((methylamino) methyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate: To a stirred solution of ethyl 5-amino-4-formyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Prepared according to the procedure described in J. Heterocyclic Chemistry, 2010, 47, pp. 287-291, 142 mg, 0.548 mmol) in DCM (3 mL) was added 2.0 M MeNH 2 in THF (0.822 mL, 1.64 mmol). Two drops of acetic acid were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. MeOH (0.4 mL) was added followed by NaBH4 (31 mg, 0.82 mmol) in portions. The reaction was quenched by slow addition of water. The mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The crude was used in the next step without further purification. MS (apci) m/z = 275.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 3-amino-5-metil-2-fenil-4,5-di-hidropir- rolo[3,4-c]pirazol-6(2H)-ona: A uma solução agitada de 5-amino-4-((metilami- no)metil)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (bruto, 65 mg, 0,24 mmol) em MeOH (0,5 mL) e THF (0,5 mL) foram adicionados 2 N NaOH (0,24 mL, 0,47 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionada água. O pH foi ajustado a 4-5 usando 1 N HCl. Água foi evaporada em pressão reduzida. O ácido bruto (58 mg) foi dissolvido em DMF (3 mL). Et3N (66 μL, 0,47 mmol) foi adicionado seguido por EDCI (90 mg, 0,47 mmol) e HOBt (32 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (2% de MeOH em DCM) para gerar o composto do título (15 mg, 28%) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 228,9 (M+H). Intermediário 158

Figure img0183
3-metil-4-(metiltio)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 3-amino-5-methyl-2-phenyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-6(2H)-one: To a stirred solution of 5-amino Ethyl -4-((methylamino)methyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (crude, 65 mg, 0.24 mmol) in MeOH (0.5 mL) and THF (0.5 mL) 2N NaOH (0.24 mL, 0.47 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated in vacuo. To the residue was added water. The pH was adjusted to 4-5 using 1N HCl. Water was evaporated under reduced pressure. Crude acid (58mg) was dissolved in DMF (3ml). Et3N (66 µL, 0.47 mmol) was added followed by EDCI (90 mg, 0.47 mmol) and HOBt (32 mg, 0.24 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then partitioned between EtOAc and water. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (2% MeOH in DCM) to give the title compound (15 mg, 28%) as a white solid. MS (apci) m/z = 228.9 (M+H). Intermediate 158
Figure img0183
3-methyl-4-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o método como descrito para Interme-diário P109, substituindo 2-metoxiacetato de metila com acetato de etila e substituindo acetonitrila com 2-(metiltio)acetonitrila na Etapa A para gerar o produto como um óleo marrom. MS (apci) m/z = 220,1 (M+H). Intermediário 159

Figure img0184
2-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-2,2-difluoretanolPrepared according to the method as described for Intermediate P109, substituting methyl 2-methoxyacetate with ethyl acetate and substituting 2-(methylthio)acetonitrile for acetonitrile in Step A to give the product as a brown oil. MS (apci) m/z = 220.1 (M+H). Intermediate 159
Figure img0184
2-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-difluoroethanol

Preparado de acordo com o método como descrito para Inter-mediário P111, substituindo acetonitrila com propionitrila e substituindo 3- hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila com 2,2-diflúor-3-hidroxipropanoato de etila para gerar o produto como um sólido amarelo pálido. MS (apci) m/z = 254,1 (M+H). Intermediário 160

Figure img0185
2-(5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-2,2-difluoretanolPrepared according to the method as described for Intermediate P111, replacing acetonitrile with propionitrile and replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with ethyl 2,2-difluoro-3-hydroxypropanoate to give the product as a solid pale yellow. MS (apci) m/z = 254.1 (M+H). Intermediate 160
Figure img0185
2-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-difluoroethanol

Preparado de acordo com o método como descrito para Interme-diário P111, substituindo 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila com 2,2- diflúor-3-hidroxipropanoato de etila para gerar o produto como um sólido amarelo pálido. MS (apci) m/z = 240,0 (M+H). Intermediário 161

Figure img0186
2-(5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)etanolPrepared according to the method as described for Intermediate P111, substituting methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with ethyl 2,2-difluoro-3-hydroxypropanoate to give the product as a pale yellow solid. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H). Intermediate 161
Figure img0186
2-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethanol

Preparado de acordo com o método descrito na Intermediário P111, substituindo 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metila com 3-hidro- xipropanoato de metila na Etapa A. MS (apci) m/z = 204,1 (M+H). Intermediário 162

Figure img0187
1 -(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilpropan-2-olPrepared according to the method described in Intermediate P111, replacing methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate with methyl 3-hydroxypropanoate in Step A. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H ). Intermediate 162
Figure img0187
1-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methylpropan-2-ol

Etapa A: Preparação de 3-hidróxi-3-metilbutanoato de etila : A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) (100 mL, 100 mmol) em THF (100 mL) sob N2 e resfriada até -78°C foi adicionado acetato de etila (9,74 mL, 100 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, e então acetona (8,81 mL, 120 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, e então extinta com HCl (2M aquoso, 70 mL, 140 mmol) e deixada aquecer até temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 50 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para gerar o produto como um óleo amarelo (12,8 g, 88% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 4,18 (q, 3H), 2,49 (s, 2H), 1,29 (m, 9H).Step A: Preparation of Ethyl 3-hydroxy-3-methylbutanoate: To a solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M in THF) (100 mL, 100 mmol) in THF (100 mL) under N2 and cooled to - 78°C ethyl acetate (9.74 mL, 100 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then acetone (8.81 mL, 120 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then quenched with HCl (2M aqueous, 70 mL, 140 mmol) and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was extracted with EtOAc (2 x 150 mL). The organic phases were combined and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (2 x 50 mL), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the product as a yellow oil (12.8 g, 88% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 4.18 (q, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.29 (m, 9H).

Etapa B: Preparação de 5-hidróxi-5-metil-3-oxo-hexanonitrila: A uma solução de propionitrila (1,77 mL, 30,5 mmol) em THF (100 mL) em N2 a -78°C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) (27,9 mL, 27,9 mmol). Agitada 1 hora, então 3-hidróxi-3-metilbutanoato de etila (1,86 g, 12,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora, então agitada a 0°C por 1,5 hora, então diluída com H2O (100 mL) e extraída com Et2O (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa básica foi neutralizada com HCl (6M aquoso, 4,5 mL), então extraída com Et2O (3 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (75 mL), secas (MgSO4), filtradas, e concentradas para gerar o produto como um óleo amarelo pálido (1,24 g, 63% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 3,54 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).Step B: Preparation of 5-hydroxy-5-methyl-3-oxo-hexanenitrile: To a solution of propionitrile (1.77 mL, 30.5 mmol) in THF (100 mL) in N 2 at -78°C was added Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M in THF) (27.9 mL, 27.9 mmol). Stirred 1 hour, then ethyl 3-hydroxy-3-methylbutanoate (1.86 g, 12.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 hour, then stirred at 0°C for 1.5 hour, then diluted with H2O (100 mL) and extracted with Et2O (50 mL). The phases were separated and the basic aqueous phase was neutralized with HCl (6M aqueous, 4.5 mL), then extracted with Et2O (3 x 75 mL). The combined organic phases were washed with brine (75 mL), dried (MgSO4 ), filtered, and concentrated to give the product as a pale yellow oil (1.24 g, 63% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 3.54 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) .

Etapa C: Preparação de 1-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- il)-2-metilpropan-2-ol: A uma suspensão de fenil-hidrazina (0,793 mL, 7,99 mmol) e HCl (5-6M em iPrOH, 1,60 mL, 7,99 mmol) em EtOH (25 mL) foi adicionada uma solução de 5-hidróxi-2,5-dimetil-3-oxo-hexanonitrila (1,24 g, 7,99 mmol) em EtOH (25 mL). A mistura de reação foi refluxada por 17 horas, então resfriada até temperatura ambiente, diluída com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL), extraída 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. Purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-75% de aceto- na/hexanos para gerar o composto do título como um óleo laranja (1,13 g, 58% de rendimento). MS (apci) m/z = 246,1 (M+H). Os seguintes intermediários pirazol foram preparados de acordo com o método usado para a preparação de Intermediário 162, Etapas B e C, usando o material de partida apropriado. Para a preparação de Intermediários 168 e 169, o material de partida (adquirido de Oakwood) foi uma mistura de cis e trans diastereoisômeros.

Figure img0188
Figure img0189
Intermediário 170
Figure img0190
5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilaStep C: Preparation of 1-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-methylpropan-2-ol: To a suspension of phenylhydrazine (0.793 mL, 7. 99 mmol) and HCl (5-6M in iPrOH, 1.60 mL, 7.99 mmol) in EtOH (25 mL) was added a solution of 5-hydroxy-2,5-dimethyl-3-oxo-hexanenitrile (1 .24 g, 7.99 mmol) in EtOH (25 mL). The reaction mixture was refluxed for 17 hours, then cooled to room temperature, diluted with saturated aqueous NaHCO3 (10 mL), extracted 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), and the combined organic phases were dried (MgSO4) , filtered and concentrated. Purified by column chromatography eluting with 0-75% acetone/hexanes to give the title compound as an orange oil (1.13 g, 58% yield). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). The following pyrazole intermediates were prepared according to the method used for the preparation of Intermediate 162, Steps B and C, using the appropriate starting material. For the preparation of Intermediates 168 and 169, the starting material (purchased from Oakwood) was a mixture of cis and trans diastereoisomers.
Figure img0188
Figure img0189
Intermediate 170
Figure img0190
Ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate

Preparado de acordo com o método como descrito para Inter- 5 mediário P109, substituindo 2-metoxiacetato de metila com oxalato de dietila e substituindo acetonitrila com propionitrila na Etapa A para gerar o produto como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 246,1 (M+H). Intermediário 171

Figure img0191
Prepared according to the method as described for Intermediate P109, substituting methyl 2-methoxyacetate with diethyl oxalate and substituting acetonitrile with propionitrile in Step A to give the product as a yellow solid. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). Intermediate 171
Figure img0191

Ácido 5-amino-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico5-Amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid

A uma solução de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carbo- xilato de etila (Intermediário 170, 1,52 mg, 6,21 mmol) em THF (12 mL) e MeOH (6 mL) foi adicionado LiOH (2M aq, 9,31 mL, 18,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então parcialmente concentrada em pressão reduzida, então neutralizada com 6M HCl (3,2 mL), extraída com 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados para gerar o composto do título como um sólido amarelo (1,3 g, 96% de rendimento) MS (apci) m/z = 218,1 (M+H). Intermediário 172

Figure img0192
5-amino-N,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaTo a solution of ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Intermediate 170, 1.52 mg, 6.21 mmol) in THF (12 mL) and MeOH ( 6 mL) LiOH (2M aq, 9.31 mL, 18.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, then partially concentrated under reduced pressure, then neutralized with 6M HCl (3.2 mL), extracted with 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), and the extracts The combined organics were washed with brine (50 mL), dried (MgSO4), filtered and concentrated to give the title compound as a yellow solid (1.3 g, 96% yield) MS (apci) m/z = 218, 1 (M+H). Intermediate 172
Figure img0192
5-amino-N,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

A uma solução de ácido 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- carboxílico (Intermediário 171, 223 mg, 1,02 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIEA (0,71 mL, 4,10 mmol), cloridrato de metanamina (138 mg, 2,05 mmol), DMF (2 mL), e então HATU (428 mg, 1,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas e então parcialmente concentrada em pressão reduzida. A mistura foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-60% de aceto- nitrila/água para gerar o composto do título como um sólido amarelo pálido (182 mg, 77% de rendimento). MS (apci) m/z = 231,1 (M+H). Intermediário 173

Figure img0193
5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaTo a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 223 mg, 1.02 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added DIEA (0.71 mL , 4.10 mmol), methanamine hydrochloride (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 mL), and then HATU (428 mg, 1.13 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours and then partially concentrated under reduced pressure. The mixture was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-60% acetonitrile/water to give the title compound as a pale yellow solid (182 mg, 77% yield). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H). Intermediate 173
Figure img0193
5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

Uma solução de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonitrila (150 mg, 0,757 mmol) em H2SO4 concentrado (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi resfriada e neutralizada pela adição de NaOH aquoso (2M, 11 mL), então extraída 10% de MeOH/DCM (5 x 10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados em pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido branco (151 mg, 95% de rendimento). MS (apci) m/z = 239,1 (M+Na). Intermediário 174

Figure img0194
5-amino-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilaA solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonitrile (150 mg, 0.757 mmol) in concentrated H2SO4 (0.5 mL) was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was cooled and neutralized by the addition of aqueous NaOH (2M, 11 mL), then extracted with 10% MeOH/DCM (5 x 10 mL), and the combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (151 mg, 95% yield). MS (apci) m/z = 239.1 (M+Na). Intermediate 174
Figure img0194
Ethyl 5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Etapa A: Preparação de 2-cianomalonato de dietila: A uma suspensão de NaH (60% em peso em óleo mineral, 499 mg, 12,49 mmol) em THF (100 mL) sob N2 a 0°C foi adicionado malonato de dietila (1,90 mL, 12,49 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, então resfriada até 0°C e brometo ciânico (5M em MeCN, 2,5 mL, 12,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, então diluída com H2O (50 mL), extraída com Et2O (50 mL). A fase aquosa foi neutralizada com HCl (2M aq, 3 mL) então extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos DCM combinados foram secos (MgSO4), filtrados, e concentrados para gerar o produto como um óleo amarelo (837 mg, 36% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) 4,46 (s, 1H), 4,35 (q, 4H), 1,35 (t, 6H).Step A: Preparation of diethyl 2-cyanomalonate: To a suspension of NaH (60% by weight in mineral oil, 499 mg, 12.49 mmol) in THF (100 mL) under N2 at 0°C was added diethyl malonate (1.90 mL, 12.49 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then cooled to 0°C and cyanic bromide (5M in MeCN, 2.5 mL, 12.49 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, then diluted with H2O (50 mL), extracted with Et2O (50 mL). The aqueous phase was neutralized with HCl (2M aq, 3 mL) then extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined DCM extracts were dried (MgSO4), filtered, and concentrated to give the product as a yellow oil (837 mg, 36% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) 4.46 (s, 1H), 4.35 (q, 4H), 1.35 (t, 6H).

Etapa B: Preparação de 5-amino-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P135, substituindo 2-cianopropanoato de etila com 2-ciano- malonato de dietila na Etapa A para gerar o produto como um xarope marrom (400 mg, 32% de rendimento). MS (apci) m/z = 276,1 (M+H). Intermediário 175

Figure img0195
4-metil-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of Ethyl 5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate: Prepared according to the method as described for Intermediate P135, replacing ethyl 2-cyanopropanoate with 2-cyano- diethyl malonate in Step A to give the product as a brown syrup (400 mg, 32% yield). MS (apci) m/z = 276.1 (M+H). Intermediate 175
Figure img0195
4-methyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de N'-acetil-5-amino-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-3-carbo-hidrazida: A uma solução de ácido 5-amino-4-metil-1-fenil- 1H-pirazol-3-carboxílico (Intermediário 171, 93 mg, 0,428 mmol) em DCM (5 mL) e DIEA (0,149 mL, 0,856 mmol) foi adicionado cloridrato de isobutil carbono (0,061 mL, 0,471 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então aceto-hidrazida (48 mg, 0,642 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, então diluída com H2O (10 mL), extraída DCM (2 x 10 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada em pressão reduzida para gerar o produto como um sólido amarelo pálido (119 mg, 101% de rendimento). MS (apci) m/z = 274,1 (M+H).Step A: Preparation of N'-acetyl-5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide: To a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H acid -pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 93 mg, 0.428 mmol) in DCM (5 mL) and DIEA (0.149 mL, 0.856 mmol) was added isobutyl carbon hydrochloride (0.061 mL, 0.471 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then acetohydrazide (48 mg, 0.642 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with H2O (10 mL), extracted with DCM (2 x 10 mL), dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure to give the product as a yellow solid. pale (119 mg, 101% yield). MS (apci) m/z = 274.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1- fenil-1 H-pirazol-5-amina: Uma mistura de N'-acetil-5-amino-4-metil-1-fenil- 1H-pirazol-3-carbo-hidrazida (117 mg, 0,428 mmol) e POCl3 (0,5 mL) foi aquecida em um tubo de pressão a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação com EtOAc (5 mL), então diluída com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), extraída com EtOAc (2 x 15 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-75% de acetona/hexanos para gerar o composto do título como um sólido amarelo (19,6 mg, 18% de rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H). Intermediário 176 NH2

Figure img0196
4-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep B: Preparation of 4-Methyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: A mixture of N'-acetyl- 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide (117 mg, 0.428 mmol) and POCl 3 (0.5 mL) was heated in a pressure tube at 90°C for 1 hour. . The reaction mixture was transferred to a separatory funnel with EtOAc (5 mL), then diluted with saturated aqueous NaHCO3 (20 mL), extracted with EtOAc (2 x 15 mL), dried (MgSO4), filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with 0-75% acetone/hexanes to give the title compound as a yellow solid (19.6 mg, 18% yield). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H). Intermediate 176 NH2
Figure img0196
4-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 36 mg, 0,897 mmol) em THF (5 mL) sob N2 foi adicionada N-hidroxiacetimidamida (66 mg, 0,897 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, então resfriada até temperatura ambiente e 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (Intermediário 170, 200 mg, 0,815 mmol) foi adicionado.To a suspension of NaH (60% in mineral oil, 36 mg, 0.897 mmol) in THF (5 mL) under N 2 was added N-hydroxyacetimidamide (66 mg, 0.897 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, then cooled to room temperature and ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Intermediate 170, 200 mg, 0.815 mmol) was added. added.

A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas, então resfriada até temperatura ambiente e mais NaH (60% em óleo mineral, 18 mg, 0,449 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 4 horas, então diluída com H2O (10 mL), extraída DCM (2 x 15 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com 0-50% de acetona/hexanos para gerar o composto do título como um sólido laranja (84 mg, 40% de rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H). Intermediário 177

Figure img0197
3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-aminaThe reaction mixture was heated at reflux for 18 hours, then cooled to room temperature and more NaH (60% in mineral oil, 18 mg, 0.449 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours, then diluted with H2O (10 mL), extracted with DCM (2 x 15 mL), and the combined organic extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with 0-50% acetone/hexanes to give the title compound as an orange solid (84 mg, 40% yield). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H). Intermediate 177
Figure img0197
3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Preparado de acordo com o método descrito na Intermediário substituindo 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Nanjing Chemlin Chemical Co.) para gerar o produto como um sólido bronze (83 mg, 53% de rendimento). MS (apci) m/z = 242,1 (M+H). Intermediário 178

Figure img0198
4-metil-1 -fenil-3-(3-(trifluormetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1 H-pirazol-5-aminaPrepared according to the method described in Intermediate substituting ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate for ethyl 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Nanjing Chemlin Chemical Co.) to give the product as a tan solid (83 mg, 53% yield). MS (apci) m/z = 242.1 (M+H). Intermediate 178
Figure img0198
4-methyl-1-phenyl-3-(3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: Preparação de 2,2,2-triflúor-N'-hidroxiacetimidamida: A uma suspensão de cloridrato de hidroxilamina (5,45 g, 78,4 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado NaOMe (25% em peso de solução em MeOH, 17,9 mL, 78,4 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então filtrada e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi resfriado até 0°C e então 2,2,2-trifluoracetonitrila (7,45 g, 78,4 mmol) gás foi borbulhado em uma solução por 30 minutos. A mistura de reação foi então deixada aquecer até temperatura ambiente por 19 horas. A solução foi concentrada em pressão reduzida a 50 mL e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado, novamente suspenso em MeOH frio, e filtrado. O filtrado foi concentrado, novamente suspenso em MeOH frio, e filtrado. O filtrado foi concentrado para gerar o produto como um sólido branco ceroso (6,7 g, 67% de rendimento). 1H RMN (CD3CN) δ 8,32 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H). 19F RMN (CD3CN) δ -71,8 (s).Step A: Preparation of 2,2,2-Trifluoro-N'-hydroxyacetimimidamide: To a suspension of hydroxylamine hydrochloride (5.45 g, 78.4 mmol) in MeOH (100 mL) was added NaOMe (25% by weight of solution in MeOH, 17.9 mL, 78.4 mmol) and the mixture stirred at room temperature for 10 minutes, then filtered and the solid washed with MeOH. The filtrate was cooled to 0°C and then 2,2,2-trifluoroacetonitrile (7.45 g, 78.4 mmol) gas was bubbled through the solution for 30 minutes. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature for 19 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to 50 mL and the solids filtered. The filtrate was concentrated, resuspended in cold MeOH, and filtered. The filtrate was concentrated, resuspended in cold MeOH, and filtered. The filtrate was concentrated to give the product as a white waxy solid (6.7 g, 67% yield). 1H NMR (CD3CN) δ 8.32 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H). 19 F NMR (CD3CN) δ -71.8 (s).

Etapa B: Preparação de 4-metil-1-fenil-3-(3-(trifluormetil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1 H-pirazol-5-amina: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 356 mg, 0,897 mmol) em THF (5 mL, 0,815 mmol) sob N2 foi adicionado 2,2,2-triflúor-N'-hidroxiacetimidamida (115 mg, 0,897 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, então resfriada até temperatura ambiente e peneiras moleculares 4A em pó (200 mg) e 5- amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 170; 200 mg, 0,815 mmol) foram adicionados e aquecida até refluxo. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas, então filtrada, diluída com H2O (15 mL), extraída DCM (2 x 25 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos (MgSO4), filtrados e concentrados em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com 0-50% de acetona/hexanos para gerar o composto do título como um sólido branco (44 mg, 17% de rendimento). MS (apci) m/z = 310,1 (M+H). Intermediário 179

Figure img0199
2-fenil-2H-indazol-3-aminaStep B: Preparation of 4-methyl-1-phenyl-3-(3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-5-amine: To a suspension of NaH ( 60% in mineral oil, 356 mg, 0.897 mmol) in THF (5 mL, 0.815 mmol) under N 2 was added 2,2,2-trifluoro-N'-hydroxyacetimidamide (115 mg, 0.897 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, then cooled to room temperature and powdered 4A molecular sieves (200 mg) and ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate ( Intermediate 170; 200 mg, 0.815 mmol) were added and heated to reflux. The reaction mixture was heated at reflux for 18 hours, then filtered, diluted with H2O (15 mL), extracted with DCM (2 x 25 mL), and the combined organic extracts washed with brine (25 mL), dried (MgSO4) , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with 0-50% acetone/hexanes to give the title compound as a white solid (44 mg, 17% yield). MS (apci) m/z = 310.1 (M+H). Intermediate 179
Figure img0199
2-phenyl-2H-indazol-3-amine

Etapa A: Preparação de 1-(2-iodofenil)-2-fenildiazeno: A uma solução de 2-iodoanilina (1,00 g, 4,57 mmol) em ácido acético (46 mL) foi adicionado nitrosobenzeno (0,880 g, 8,22 mmol) e a mistura foi aquecida a 85°C por 16 horas. A mistura foi resfriada até temp eratura ambiente, vertida em água e lentamente tratada com NaHCO3 saturado até básico. A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram lavados com água, NaCl saturado e secos em MgSO4. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título como um sólido vermelho (0,880 g, 63% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 7,23-7,39 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,1 (t, 1H).Step A: Preparation of 1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene: To a solution of 2-iodoaniline (1.00 g, 4.57 mmol) in acetic acid (46 mL) was added nitrosobenzene (0.880 g, 8 .22 mmol) and the mixture was heated at 85°C for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into water and slowly treated with saturated NaHCO3 until basic. The mixture was extracted with EtOAc (3X) and the combined extracts were washed with water, saturated NaCl and dried over MgSO4. The solution was filtered, concentrated and the residue purified by reverse phase chromatography to give the title compound as a red solid (0.880 g, 63% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.23-7.39 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.1 (t, 1H).

Etapa B: 2-(fenildiazenil)benzonitrila: A uma solução de 1-(2- iodofenil)-2-fenildiazeno (0,44 g, 1,4 mmol) em 1-propanol (14 mL) foi adicionado CuCN (0,900 g, 10,0 mmol) e a reação foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e o sólido coletado lavado com CH2Cl2. O filtrado combinado e lavagens foram concentradas para fornecer o composto do título como sólido vermelho- laranja que foi seco em vácuo (0,280 g, 95% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 8,03-8,06 (m, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,54-7,58 (m, 4H).Step B: 2-(phenyldiazenyl)benzonitrile: To a solution of 1-(2-iodophenyl)-2-phenyldiazene (0.44 g, 1.4 mmol) in 1-propanol (14 mL) was added CuCN (0.900 g , 10.0 mmol) and the reaction was heated at reflux for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered and the collected solid washed with CH2Cl2. The combined filtrate and washings were concentrated to give the title compound as a red-orange solid which was dried in vacuo (0.280 g, 95% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 8.03-8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.54-7.58 (m, 4H).

Etapa C: 2-fenil-2H-indazol-3-amina: Uma mistura de 2- (fenildiazenil)benzonitrila (0,28 g, 1,35 mmol) e SnCl2 di-hidrato (0,562 mL, 6,76 mmol) em EtOH (14 mL) foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluída com EtOAc e água e filtrada. A camada aquosa foi removida e a camada EtOAc foi lavada com água. As frações aquosas combinadas foram basificadas com NaHCO3 saturado e extraídas com CH2Cl2 (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido roxo claro que foi seco em vácuo (0,241 g, 85% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 7,69 (d, 2H), 7,52-7,58 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,28 (br s, 2H). Intermediário 180

Figure img0200
3-etóxi-4-metil-1 -(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-5-aminaStep C: 2-Phenyl-2H-indazol-3-amine: A mixture of 2-(phenyldiazenyl)benzonitrile (0.28 g, 1.35 mmol) and SnCl 2 dihydrate (0.562 mL, 6.76 mmol) in EtOH (14 mL) was heated at reflux for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was diluted with EtOAc and water and filtered. The aqueous layer was removed and the EtOAc layer was washed with water. The combined aqueous fractions were basified with saturated NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (2X). The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the title compound as a light purple solid which was dried in vacuo (0.241 g, 85% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.69 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.90 ( t, 1H), 4.28 (br s, 2H). Intermediate 180
Figure img0200
3-ethoxy-4-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: 5-amino-4-metil-1 -(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-3(2H)-ona: A uma mistura de 2-hidrazinilpirazina (0,551 g, 5,00 mmol) e 2-cianopro- panoato de etila (0,669 g, 5,00 mmol) em EtOH abs. (10 mL) foram adicionados 3M NaOEt em EtOH (0,167 mL, 0,501 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 64 horas. A mistura foi concentrada e o sólido residual amarelo-marrom foi tratado com EtOAc (30 mL) e sonicado. A suspensão bronze resultante foi agitada vigorosamente por 8 horas. O sólido foi coletado via filtração em vácuo, lavado com EtOAc e seco em vácuo para gerar o composto do título como um pó bronze claro (682 mg, 71%). 1H RMN (DMSO d6) δ 10,3 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 6,55 (s, 2H), 1,71 (s, 3H).Step A: 5-amino-4-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-3(2H)-one: To a mixture of 2-hydrazinylpyrazine (0.551 g, 5.00 mmol) and Ethyl 2-cyanopropanoate (0.669 g, 5.00 mmol) in abs. (10 mL) was added 3M NaOEt in EtOH (0.167 mL, 0.501 mmol) and the mixture was heated at reflux for 64 hours. The mixture was concentrated and the residual yellow-brown solid was treated with EtOAc (30 mL) and sonicated. The resulting bronze suspension was stirred vigorously for 8 hours. The solid was collected via vacuum filtration, washed with EtOAc and dried in vacuo to give the title compound as a light tan powder (682 mg, 71%). 1H NMR (DMSO d6) δ 10.3 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 3H).

Etapa B: 3-etóxi-4-metil-1 -(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-5-amina: Uma mistura de 5-amino-4-metil-1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3(2H)-ona (382 mg, 2,00 mmol) e K2CO3 em pó (552 mg, 4,00 mmol) em DMF seco (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C e bromoetano (229 mg, 2,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente e foi agitada 24 horas. A mistura de reação vertida em H2O fria (12 mL), deixada até atingir temperatura ambiente e foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X), secos em MgSO4 e carbono ativado. A solução seca foi diluída com e volume igual de hexanos e filtrados por um tampão de SiO2 tampado com uma camada MgSO4 eluindo com 50% de EtOAc-hexanos. O filtrado foi concentrado e o sólido amarelo residual foi lavado com hexanos (3X) e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido cristalino amarelo claro (195 mg, 45%). 1H RMN (CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,50 (br s, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,42 (t, 3H). Intermediário 181

Figure img0201
2-(piridazin-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-aminaStep B: 3-Ethoxy-4-methyl-1-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine: A mixture of 5-amino-4-methyl-1-(pyrazin-2-yl) -1H-pyrazol-3(2H)-one (382 mg, 2.00 mmol) and powdered K2CO3 (552 mg, 4.00 mmol) in dry DMF (3.0 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes . The mixture was cooled to 0°C and bromoethane (229 mg, 2.10 mmol) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred for 24 hours. The reaction mixture was poured into cold H2O (12 mL), allowed to reach room temperature and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO4 and activated carbon. The dry solution was diluted with an equal volume of hexanes and filtered through a SiO2 plug capped with a MgSO4 pad eluting with 50% EtOAc-hexanes. The filtrate was concentrated and the residual yellow solid was washed with hexanes (3X) and dried in vacuo to give the title compound as a pale yellow crystalline solid (195 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H ), 1.80 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). Intermediate 181
Figure img0201
2-(pyridazin-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine

Uma suspensão de bromidrato de 4-hidrazinilpiridazina (0,368 g, 1,93 mmol) em EtOH absoluto (5 mL) foi tratada com 2-oxociclopen- tanocarbonitrila (0,191 g, 1,75 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 22 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi concentrada até um sólido laranja. O sólido foi suspenso em 1M NaOH e agitado por 10 minutos. O sólido foi coletado, lavado vigorosamente com H2O e Et2O e seco em vácuo para gerar composto do título como um pó bronze (,323 g, 92%). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H). Intermediário 182

Figure img0202
(5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metanolA suspension of 4-hydrazinylpyridazine hydrobromide (0.368 g, 1.93 mmol) in absolute EtOH (5 mL) was treated with 2-oxocyclopentanecarbonitrile (0.191 g, 1.75 mmol) and the mixture was heated at reflux for 22 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to an orange solid. The solid was suspended in 1M NaOH and stirred for 10 minutes. The solid was collected, washed vigorously with H2O and Et2O and dried in vacuo to give the title compound as a tan powder (.323 g, 92%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H). Intermediate 182
Figure img0202
(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methanol

Etapa A: 2-(tert-butildimetilsililoxi)acetato de etila : Uma mistura de 2-hidroxiacetato de etila (3,00 g, 28,8 mmol), TBDMS-Cl (5,21 g, 34,6 mmol) e imidazol (2,55 g, 37,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia SiO2 eluindo com 10% de EtOAc-hexanos para fornecer o composto do título como um óleo incolor (4,12 g, 65%). 1H RMN (CDCl3) δ 4,12 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,18 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).Step A: Ethyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)acetate: A mixture of ethyl 2-hydroxyacetate (3.00g, 28.8mmol), TBDMS-Cl (5.21g, 34.6mmol) and imidazole (2.55 g, 37.5 mmol) was stirred at room temperature for 60 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by SiO 2 chromatography eluting with 10% EtOAc-hexanes to give the title compound as a colorless oil (4.12 g, 65%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 4.12 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) .

Etapa B: (5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metanol: Uma solução de acetonitrila (0,526 mL, 10,1 mmol) em THF seco (20,4 mL, 9,16 mmol) foi resfriada a -78°C e 2,5M nBuLi em hexanos (4,21 mL, 10,5 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e 2-(tert-butildimetilsililoxi)acetato de etila (2,00 g, 9,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água gelada e foi concentrada. A mistura aquosa residual foi acidificada a pH=5 e extraída com EtOAc (3X). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O óleo marrom residual foi dissolvido em MeOH (23 mL) e fenil hidrazina (0,907 mL, 9,14 mmol) foi adicionada. A mistura foi tratada com HCl concentrado (3,81 mL, 45,7 mmol) e aquecida em refluxo por 18 horas. No resfriamento, a mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado em H2O e CH2Cl2. A mistura foi filtrada e a camada orgânica foi removida do filtrado. A porção aquosa foi lavada com CH2Cl2 e foi tratada com NaHCO3 saturado até básica. A mistura aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3X) e as frações combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna usando 70-100% de EtOAc/hexanos gradiente de eluição seguido por 0-5% de MeOH/EtOAc. Os grupos de produto foram combinados e concentrados para gerar o composto do título como uma espuma amarela (0,760 g, 44% de rendimento). MS (apci) m/z = 190,1 (M+H). Intermediário 183

Figure img0203
4-metil-3-((1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metóxi)-1-fenil-1 H-pirazol-5-aminaStep B: (5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methanol: A solution of acetonitrile (0.526 mL, 10.1 mmol) in dry THF (20.4 mL, 9.16 mmol) was cooled to -78°C and 2.5M nBuLi in hexanes (4.21 mL, 10.5 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 15 minutes and ethyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)acetate (2.00 g, 9.16 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ice water and concentrated. The residual aqueous mixture was acidified to pH=5 and extracted with EtOAc (3X). The combined organics were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated. The residual brown oil was dissolved in MeOH (23 mL) and phenyl hydrazine (0.907 mL, 9.14 mmol) was added. The mixture was treated with concentrated HCl (3.81 mL, 45.7 mmol) and heated at reflux for 18 hours. On cooling, the mixture was concentrated and the residue was partitioned between H2O and CH2Cl2. The mixture was filtered and the organic layer was removed from the filtrate. The aqueous portion was washed with CH2Cl2 and treated with saturated NaHCO3 until basic. The aqueous mixture was extracted with CH2Cl2 (3X) and the combined fractions were dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography using 70-100% EtOAc/hexanes gradient elution followed by 0-5% MeOH/EtOAc. The product groups were combined and concentrated to give the title compound as a yellow foam (0.760 g, 44% yield). MS (apci) m/z = 190.1 (M+H). Intermediate 183
Figure img0203
4-methyl-3-((1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

O composto do título foi preparado por um método como descrito para Intermediário P135, substituindo bromoetano com cloridrato de 3- (clorometil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol. O produto foi isolado como um xarope dourado (110 mg, 27%). MS (apci) m/z = 285,1 (M+H). Intermediário 184

Figure img0204
dimetilcarbamato de 5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-ilaThe title compound was prepared by a method as described for Intermediate P135, substituting bromoethane with 3-(chloromethyl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole hydrochloride. The product was isolated as a golden syrup (110 mg, 27%). MS (apci) m/z = 285.1 (M+H). Intermediate 184
Figure img0204
5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl dimethylcarbamate

Uma mistura de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário P135 Etapa A, 0,378 g, 2,00 mmol) e K2CO3 em pó (0,553 g, 4,00 mmol) em DMF seco (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. cloreto de dimetilcarbamoíla (0,206 mL, 2,20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 horas. A mistura foi vertida em H2O fria (40 mL) e foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X), secos em MgSO4 e filtrados por um tampão de SiO2 tampado com uma camada de MgSO4 (EtOAc eluição). O filtrado foi concentrado e o resíduo seco em vácuo para gerar o composto do título como um xarope dourado (,507 g, 97%). MS (apci) m/z = 261,1 (M+H). Intermediário 185

Figure img0205
5-amino-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il morfolina-4-carboxilatoA mixture of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (Intermediate P135 Step A, 0.378 g, 2.00 mmol) and powdered K2CO3 (0.553 g, 4.00 mmol) in dry DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 5 minutes. dimethylcarbamoyl chloride (0.206 mL, 2.20 mmol) was added and the mixture was stirred for 6 hours. The mixture was poured into cold H 2 O (40 mL) and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO4 and filtered through a SiO2 buffer capped with a layer of MgSO4 (EtOAc elution). The filtrate was concentrated and the residue dried in vacuo to give the title compound as a golden syrup (.507 g, 97%). MS (apci) m/z = 261.1 (M+H). Intermediate 185
Figure img0205
5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl-morpholine-4-carboxylate

O composto do título foi preparado usando morfolina-4-carbonil cloreto no procedimento delineado por 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il dimetilcarbamato (Intermediário 184). O composto foi isolado com uma cera amarela clara (0,285 g, 47%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,54 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 3,66-3,78 (m, 8H), 3,57 (br s, 2H), 1,85 (s, 3H). Intermediário 186

Figure img0206
(S)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropóxi)-4-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-aminaThe title compound was prepared using morpholine-4-carbonyl chloride in the procedure outlined for 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl dimethylcarbamate (Intermediate 184). The compound was isolated with a light yellow wax (0.285 g, 47%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.54 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 3.66-3.78 (m, 8H), 3.57 ( br s, 2H), 1.85 (s, 3H). Intermediate 186
Figure img0206
(S)-3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: (S)-1 -(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-iloxi)-3- metoxipropan-2-ol: Uma mistura de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)- ona (P135 Etapa A, 1,21 g, 6,40 mmol) e K2CO3 em pó (1,77 g, 12,8 mmol) em DMF seco (12 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. (S)-2-(metoximetil)oxirano (0,622 mL, 6,72 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por 6 horas. A mistura foi resfr iada até temperatura ambiente, vertida em H2O resfriada(25 mL) e extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X), secos em MgSO4 e filtrados por um tampão de SiO2 tampado com uma camada de MgSO4 eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado para gerar o composto do título como um óleo viscoso incolor (701 mg, 40%). MS (apci) m/z = 278,1 (M+H).Step A: (S)-1-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy)-3-methoxypropan-2-ol: A mixture of 5-amino-4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (P135 Step A, 1.21 g, 6.40 mmol) and powdered K2CO3 (1.77 g, 12.8 mmol) in dry DMF (12 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes. (S)-2-(methoxymethyl)oxirane (0.622 mL, 6.72 mmol) was added and the mixture was stirred at 80°C for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into cooled H 2 O (25 mL) and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO4 and filtered through a SiO2 buffer capped with a layer of MgSO4 eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated to give the title compound as a colorless viscous oil (701 mg, 40%). MS (apci) m/z = 278.1 (M+H).

Etapa B: (S)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropóxi)-4- metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-amina: A uma solução de TBDMS-Cl (725 mg, 4,81 mmol) e imidazol (390 mg, 5,72 mmol) em DMF seco (7,0 mL) foi adicionado (S)-1-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-iloxi)-3-metoxipropan-2-ol (635 mg, 2,29 mmol) em DMF seco (2 mL). A mistura agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura adicionada a H2O (70 mL), misturada por 5 minutos e extraída com Et2O (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X) e secos em MgSO4. A solução seca foi filtrada por um tampão de SiO2 tampado com uma camada de MgSO4 (Et2O eluição). O filtrado foi concentrado para gerar o composto do título como um óleo incolor que foi seco em vácuo (940 mg, 105%). MS (apci) m/z = 392,2 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,09-4,30 (m, 3H), 3,57 (br s, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). Intermediário 187

Figure img0207
(R)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropoxi)-4-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-aminaStep B: (S)-3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: To a solution of TBDMS-Cl (725 mg, 4.81 mmol) and imidazole (390 mg, 5.72 mmol) in dry DMF (7.0 mL) was added (S)-1-(5-amino-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-3-yloxy)-3-methoxypropan-2-ol (635 mg, 2.29 mmol) in dry DMF (2 mL). The mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours. The mixture is added to H2O (70 mL), mixed for 5 minutes and extracted with Et2O (3X). The combined extracts were washed with saturated NaCl (2X) and dried over MgSO4. The dried solution was filtered through a SiO2 buffer capped with a layer of MgSO4 (Et2O elution). The filtrate was concentrated to give the title compound as a colorless oil which was dried in vacuo (940mg, 105%). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 ( br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 ( s, 6H). Intermediate 187
Figure img0207
(R)-3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine

O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito para (S)-3-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-metoxipropóxi)-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-amina (Intermediário 186) substituindo (S)-2-(metoxime- til)oxirano com (R)-2-(metoximetil)oxirano na Etapa A. O produto foi obtido como um xarope incolor (921 mg, 38% por 2 etapa s). MS (apci) m/z = 392,2 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,09-4,30 (m, 3H), 3,57 (br s, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). Intermediário 188

Figure img0208
4-((5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metóxi)piperidina-1 -carboxilato de tert-butilaThe title compound was prepared using the procedure described for (S)-3-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine ( Intermediate 186) substituting (S)-2-(methoxymethyl)oxirane with (R)-2-(methoxymethyl)oxirane in Step A. The product was obtained as a colorless syrup (921 mg, 38% over 2 steps) . MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 ( br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 ( s, 6H). Intermediate 188
Figure img0208
tert-Butyl 4-((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate

Etapa A: 4-(2-etóxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato de tert- butila: Uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila (2,00 g, 9,94 mmol) em THF seco (25 mL) foi resfriada a 0°C e KOtBu (1,12 g, 9,94 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente e foi agitada por 10 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C e 2-bromoacetato de etila (1,65 mL, 14,9 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi deixada até atingir temperatura ambiente e foi agitada por 17 horas. A mistura foi particionada em H2O e EtOAc, misturada e a camada orgânica foi removida. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O óleo espesso amarelo residual foi purificado por cromatografia em sílica usando um gradiente de eluição 10-25% de EtOAc/hexanos para gerar o composto do título como um óleo incolor (0,967 g, 34% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 4,22 (q, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,67-3,84 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (t, 3H).Step A: Tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)piperidine-1-carboxylate: A solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.00 g, 9.94 mmol) in Dry THF (25 mL) was cooled to 0 °C and KOtBu (1.12 g, 9.94 mmol) was added. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred for 10 minutes. The mixture was cooled to 0°C and ethyl 2-bromoacetate (1.65 mL, 14.9 mmol) was added dropwise. The reaction was allowed to reach room temperature and stirred for 17 hours. The mixture was partitioned between H2O and EtOAc, mixed and the organic layer removed. The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated. The residual thick yellow oil was purified by chromatography on silica using a 10-25% EtOAc/hexanes elution gradient to give the title compound as a colorless oil (0.967 g, 34% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 4.22 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1. 29 (t, 3H).

Etapa B: 4-((5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metóxi)piperidina-1 - carboxilato de tert-butila: Uma solução de di-isopropilamina (1,08 mL, 7,74 mmol) em THF seco (5 mL) foi resfriada a 0°C e 2,5M nBuLi em hexanos (2,96 mL, 7,41 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e foi resfriada a -78°C. Acetonitril a (0,404 mL, 7,74 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos. Uma solução de 4-(2- etóxi-2-oxoetoxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (0,967 g, 3,37 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente, foi extinta com água gelada e concentrada. A mistura aquosa residual foi neutralizada com 2M HCl e foi extraída com CH2Cl2 (3X). As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o bruto ciano- cetona como um óleo amarelo que foi usado imediatamente na etapa seguinte.Step B: Tert-Butyl 4-((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate: A solution of diisopropylamine (1.08 mL, 7. 74 mmol) in dry THF (5 mL) was cooled to 0°C and 2.5M nBuLi in hexanes (2.96 mL, 7.41 mmol) was slowly added. The mixture was stirred at 0°C for 10 minutes and cooled to -78°C. Acetonitrile a (0.404 mL, 7.74 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. A solution of tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)piperidine-1-carboxylate (0.967 g, 3.37 mmol) in THF (2.5 mL) was added and the mixture was stirred at -78°C. °C for 1 hour. The mixture was allowed to reach room temperature, quenched with ice water and concentrated. The residual aqueous mixture was neutralized with 2M HCl and extracted with CH2Cl2 (3X). The combined organic fractions were dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the crude cyan ketone as a yellow oil which was used immediately in the next step.

Etapa C: 4-((5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metóxi)piperidina-1 - carboxilato de tert-butila: O óleo bruto obtido na Etapa B foi dissolvido em EtOH (17 mL) e fenil-hidrazina (0,396 mL, 3,99 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 60°C por 60 horas, foi resfriada até temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi particionado em EtOAc e água, misturado e a camada orgânica removida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X) e as partes de EtOAc combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo laranja residual foi purificado por cromatografia de sílica usando um gradiente de eluição 10-100% EtOAc/he- xanos. As frações de produto agrupadas foram concentradas e o óleo amaralo-laranja residual foi novamente purificado por HPLC de fase reversa usando um gradiente 0-100% de acetonitrila/água para fornecer o composto do título como uma espuma laranja (0,264 g, 21% de rendimento). MS (apci) m/z = 373,2 (M+H). Intermediário 189 H2N

Figure img0209
1 -fenil-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-aminaStep C: Tert-Butyl 4-((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate: The crude oil obtained in Step B was dissolved in EtOH (17 mL ) and phenylhydrazine (0.396 mL, 3.99 mmol) was added. The mixture was heated at 60°C for 60 hours, cooled to room temperature and concentrated. The residue was partitioned between EtOAc and water, mixed and the organic layer removed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2X) and the combined EtOAc portions were dried over MgSO4 , filtered and concentrated. The residual orange oil was purified by silica chromatography using a 10-100% EtOAc/hexanes elution gradient. The pooled product fractions were concentrated and the residual yellow-orange oil was further purified by reverse phase HPLC using a 0-100% acetonitrile/water gradient to provide the title compound as an orange foam (0.264 g, 21% Yield). MS (apci) m/z = 373.2 (M+H). Intermediate 189 H2N
Figure img0209
1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-amine

Etapa A: 3-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)propanonitrila: Uma solução 1M de LHMDS em THF seco (26,3 mL, 26,3 mmol) foi resfriada a - 78°C e acetonitrila (1,43 mL, 27,5 mmol) foi adicionada sob gotejamento por 2 minutos. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e uma solução de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (3,41 mL, 25,0 mmol) em THF seco (12 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora, o banho de gelo seco foi removido e a mistura deixada até atingir temperatura ambiente. A mistura foi vertida em H2O resfriada (250 mL) e foi extraída com Et2O (3X). A porção aquosa foi resfriada a 0°C e 6M HCl foi adicionado sob gotejamento a pH=3 (iniciando em pH=12). A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram secos em MgSO4. A solução eluída por tampão de SiO2 eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado para gerar o composto do título como um óleo incolor (2,52 g, 66%). 1H RMN (CDCl3) δ 3,99-4,06 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 2,76-2,86 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 4H).Step A: 3-oxo-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanenitrile: A 1M solution of LHMDS in dry THF (26.3 mL, 26.3 mmol) was cooled to -78°C and acetonitrile (1.43 mL, 27.5 mmol) was added dropwise over 2 minutes. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour and a solution of methyl tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (3.41 mL, 25.0 mmol) in dry THF (12 mL) was added. The mixture was stirred for 1 hour, the dry ice bath was removed and the mixture allowed to reach room temperature. The mixture was poured into cooled H2O (250 mL) and extracted with Et2O (3X). The aqueous portion was cooled to 0°C and 6M HCl was added dropwise at pH=3 (starting at pH=12). The mixture was extracted with EtOAc (3X) and the combined extracts were dried over MgSO4. The solution is eluted by SiO2 buffer eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated to give the title compound as a colorless oil (2.52 g, 66%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 3.99-4.06 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 4H).

Etapa B: 1 -fenil-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-amina: A uma solução de 3-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)propanonitrila (2,30 g, 12,8 mmol) em EtOH absoluto (35 mL) foi adicionado cloridrato de fenil- hidrazina (2,21 g, 15,3 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo até conclusão por TLC (5 horas). A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi particionado em H2O (75 mL) e EtOAc (40 mL). 2M NaOH foi adicionado em pH=5 com mistura vigorosa, a camada orgânica foi removida e a aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As frações EtOAc combinadas foram lavadas com H2O e NaCl saturado. A solução foi diluída com um volume igual de hexanos, seca em MgSO4/carbono ativado e eluída por um tampão de SiO2 eluindo com 50% de EtOAc-hexanos. O filtrado foi concentrado para gerar um xarope dourado. O xarope foi tratado com Et2O e agitado até uma suspensão fina, granular se formar. O sólido foi coletado, lavado com Et2O e seco em vácuo até gerar o composto do título como um sólido branco (2,01 g, 65%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,55 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,00-4,08 (m, 2H), 3,97 (br s, 2H), 3,52 (dt, 2H), 2,86 (m, 1H) 1,73-1,93 (m, 4H).Step B: 1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-amine: To a solution of 3-oxo-3-(tetrahydro-2H-pyran -4-yl)propanenitrile (2.30 g, 12.8 mmol) in absolute EtOH (35 mL) was added phenylhydrazine hydrochloride (2.21 g, 15.3 mmol) and the mixture was heated to reflux until completion by TLC (5 hours). The mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was partitioned between H2O (75 mL) and EtOAc (40 mL). 2M NaOH was added at pH=5 with vigorous mixing, the organic layer was removed and the aqueous was extracted with EtOAc (2X). The combined EtOAc fractions were washed with H2O and saturated NaCl. The solution was diluted with an equal volume of hexanes, dried over MgSO4/activated carbon and eluted through a SiO2 buffer eluting with 50% EtOAc-hexanes. The filtrate was concentrated to give a golden syrup. The syrup was treated with Et2O and stirred until a fine, granular suspension formed. The solid was collected, washed with Et2O and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (2.01 g, 65%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.55 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.00-4.08 ( m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.52 (dt, 2H), 2.86 (m, 1H) 1.73-1.93 (m, 4H).

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método usado para a preparação de 1-fenil-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-5-amina (Intermediário 189) usando acetonitrila ou propiononitrila na Etapa A em conjunto com o éster apropriado.

Figure img0210
Figure img0211
Intermediário 199
Figure img0212
1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenilaThe following compounds were prepared according to the method used for the preparation of 1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-amine (Intermediate 189) using acetonitrile or propiononitrile in Step A together with the appropriate ester.
Figure img0210
Figure img0211
Intermediate 199
Figure img0212
Phenyl 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate

Etapa A: 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila: A um frasco de 5 3000 mL de três pescoços foi adicionado 2-formil-3-oxopropanoato de etila (100 g, 694 mmol), seguido por 200-proof EtOH anidro (694 mL) para obter uma solução amarelada clara. A reação foi resfriada em um banho de gelo a 5°C, e então metil-hidrazina (35,8 mL, 680 mmol) foi adicionada sob gotejamento. Uma exoterma vigorosa foi observada durante adição de 10 hidrazina e a temperatura foi mantida abaixo de 12°C por controle da velocidade de adição. Após a adição de hidrazina estar completa, o banho de gelo foi removido, e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em um rotavapor até um óleo laranja bruto. O bruto foi tomado em DCM e novamente concentrado, então em alto vácuo por 2 dias para gerar óleo laranja bronze. LC/MS e 1H RMN mostraram 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila essencialmente puro (106 g, 99,1%).Step A: Ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate: To a 5-3000 mL three-neck flask was added ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate (100 g, 694 mmol), followed by 200- proof anhydrous EtOH (694 mL) to obtain a clear yellowish solution. The reaction was cooled in an ice bath to 5°C, then methylhydrazine (35.8 mL, 680 mmol) was added dropwise. A vigorous exotherm was observed during hydrazine addition and the temperature was kept below 12°C by controlling the rate of addition. After the hydrazine addition was complete, the ice bath was removed, and the reaction was allowed to stir at room temperature overnight. The reaction was concentrated on a rotavapor to a crude orange oil. The crude was taken up in DCM and re-concentrated, then in high vacuum for 2 days to give orange-tan oil. LC/MS and 1H NMR showed essentially pure ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (106 g, 99.1%).

Etapa B: 2-metil-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila: A um frasco de fundo redondo de quatro pescoços de 5 litros ajustado com um agitador overhead e funil de adição foi carregado LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (1,0M em THF). A solução foi resfriada em um primeiro banho de acetona/gelo seco (temperatura interna de -79°C) sob nitrogênio, seguido por adição lenta de propiononitrila (103 mL, 1444 mmol) via funil de gotejamento. A mistura foi agitada a -80°C por 90 minutos. Uma solução de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (106 g, 688 mmol) em THF anidro (500 mL) foi então introduzida sob gotejamento via um funil de adição (tempo de adição: cerca de 45 minutos; temperatura interna durante adição permaneceu abaixo de -76°C). Após a adição estar completa, a reação foi deixada lentamente aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Um vidro laranja depositou no fundo do frasco. Os orgânicos foram decantados e o vidro foi dissolvido em água morna. A mistura foi lavada com éter (3 x 1000 mL). A fase aquosa foi então ajustada no pH para 5 (papel de pH) usando HCl concentrado e solução de bicarbonato saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 1000 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 filtrados e concentrados para gerar o 2- metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila como um óleo âmbar (92 g, 82%). MS (apci) m/z = 162,1 (M-H).Step B: 2-Methyl-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopropanenitrile: To a 5 liter four neck round bottom flask fitted with an overhead stirrer and addition funnel was LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (1.0M in THF) is charged. The solution was cooled in a first acetone/dry ice bath (internal temperature -79°C) under nitrogen, followed by slow addition of propiononitrile (103 mL, 1444 mmol) via dropping funnel. The mixture was stirred at -80°C for 90 minutes. A solution of ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (106 g, 688 mmol) in anhydrous THF (500 mL) was then introduced dropwise via an addition funnel (addition time: about 45 minutes; internal temperature during addition remained below -76°C). After the addition was complete, the reaction was slowly allowed to warm to room temperature and stirred overnight. An orange glass deposited at the bottom of the vial. The organics were decanted and the glass was dissolved in warm water. The mixture was washed with ether (3 x 1000 mL). The aqueous phase was then adjusted to pH 5 (pH paper) using concentrated HCl and saturated bicarbonate solution. The aqueous layer was extracted with DCM (3 x 1000 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO4 filtered and concentrated to give 2-methyl-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopropanenitrile as an amber oil (92 g, 82%). MS (apci) m/z = 162.1 (M-H).

Etapa C: 1',4-dimetil-1-fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina: Um fraco de fundo redondo de 3L, de 3 pescoços foi carregado com 2-metil-3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxopropanonitrila (60 g, 368 mmol) etanol anidro absoluto (1000 mL) e cloridrato de fenil-hidrazina (58 g, 404 mmol) em temperatura ambiente para formar uma suspensão amarelada. Um vaso de reação foi equipado com um condensador de água e refluxado (usando uma manta de aquecimento) durante a noite. A reação foi concentrada e 1M NaOH (1L) foi adicionado e o sólido foi quebrado e coletado. O sólido foi lavado com água e hexanos. Uma segunda colheita caiu e o filtrado foi coletado. Os sólidos combinados foram quebrados e triturados com éter (500 mL). O sólido foi coletado por filtração, lavado com hexanos e ar seco em vácuo para fornecer 1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (93 g, 100%).Step C: 1',4-Dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine: A 3-L, 3-neck, round-bottomed flask was charged with 2-methyl- 3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopropanenitrile (60 g, 368 mmol) absolute anhydrous ethanol (1000 mL) and phenylhydrazine hydrochloride (58 g, 404 mmol) at room temperature to form a yellowish suspension. A reaction vessel was equipped with a water condenser and refluxed (using a heating mantle) overnight. The reaction was concentrated and 1M NaOH (1L) was added and the solid was broken up and collected. The solid was washed with water and hexanes. A second crop dropped and the filtrate was collected. The combined solids were broken up and triturated with ether (500 mL). The solid was collected by filtration, washed with hexanes and air dried in vacuo to provide 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine (93 g, 100% ).

Etapa D: 1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila: Em um frasco de fundo redondo de 3 L, foi carregado com 1',4- dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (50 g, 197,4 mmol) e EtOAc (1000 mL) para obter uma solução marrom clara. A esta foi adicionado NaOH (2M aq) (500 mL) em uma porção para obter uma mistura turva (ambas camadas aquosa e orgânica foram claras mas um precipitado foi observado entre as duas camadas). Após 3 minutos, cloridrato de fenil carbono (74,29 mL, 592,2 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente de exoterma a 33°C. A reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Mais cloridrato de fenil carbono (10 mL) foi adicionado. Após 30 minutos os orgânicos foram separados, lavados com salmoura e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de sílica- gel (eluindo com 75% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1',4- dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila(60 g, 81,4%). Intermediário 200

Figure img0213
1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenilaStep D: Phenyl 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate: Into a 3 L round bottom flask was charged with 1', 4-Dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine (50 g, 197.4 mmol) and EtOAc (1000 mL) to obtain a light brown solution. To this was added NaOH (2M aq) (500 mL) in one portion to obtain a cloudy mixture (both aqueous and organic layers were clear but a precipitate was observed between the two layers). After 3 minutes, phenyl carbon hydrochloride (74.29 mL, 592.2 mmol) was added slowly at room temperature exotherm to 33°C. The reaction is stirred at room temperature for 2 hours. More phenyl carbon hydrochloride (10 mL) was added. After 30 minutes the organics were separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel chromatography (eluting with 75% ethyl acetate in hexanes) to give 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5- phenyl ylcarbamate (60 g, 81.4%). Intermediate 200
Figure img0213
Phenyl 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate

Um frasco de fundo redondo de 3 L, foi carregado com 1',4- dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (50 g, 197,4 mmol) e EtOAc (1000 mL) para obter uma solução marrom clara. A esta foi adicionado NaOH (2M aq) (500mL) em uma porção para obter uma mistura turva (as camadas aquosa e orgânica foram claras, mas um precipitado foi observado entre as duas camadas). Após 3 minutos, cloridrato de fenil carbono (74,29 mL, 592,2 mmol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente (a temperatura da mistura de reação aumentou a 33°C durante a adição). A reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Mais cloridrato de fenil carbono (10 mL) foi adicionado. Após 30 minutos as camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluindo com 75% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'- bipirazol-5-ilcarbamato de fenila (60 g, 81,4%). Intermediário 201

Figure img0214
(4-cloro-3-etóxi-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenilaA 3 L round bottom flask was charged with 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine (50 g, 197.4 mmol) and EtOAc (1000 mL) to obtain a light brown solution. To this was added NaOH (2M aq) (500mL) in one portion to obtain a cloudy mixture (the aqueous and organic layers were clear, but a precipitate was observed between the two layers). After 3 minutes, phenyl carbon hydrochloride (74.29 mL, 592.2 mmol) was slowly added at room temperature (the temperature of the reaction mixture increased to 33°C during the addition). The reaction is stirred at room temperature for 2 hours. More phenyl carbon hydrochloride (10 mL) was added. After 30 minutes the organic layers were separated, washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 75% ethyl acetate in hexanes) to give 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5- phenyl ylcarbamate (60 g, 81.4%). Intermediate 201
Figure img0214
Phenyl (4-chloro-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

Etapa A: Preparação de (3-etóxi-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)carba- mato de fenila: A uma suspensão de 3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Intermediário P139, 169 mg, 0,832 mmol) em EtOAc (5 mL) a 0°C foi adicionada solução aquosa 2,0 M NaOH (1,25 mL, 2,50 mmol), seguido por adição sob gotejamento de cloridrato de fenil carbono (0,178 mL, 1,41 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e separada em fase. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (6:1 hexa- nos:EtOAc) para gerar o composto do título (219 mg, 81% de rendimento). MS (apci) m/z = 324,1 (M+H).Step A: Preparation of phenyl (3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate: To a suspension of 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Intermediate P139, 169 mg, 0.832 mmol) in EtOAc (5 mL) at 0 °C was added 2.0 M aqueous NaOH solution (1.25 mL, 2.50 mmol), followed by dropwise addition of phenyl carbon hydrochloride ( 0.178 mL, 1.41 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and phase separated. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO4 , and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (6:1 hexanes:EtOAc) to give the title compound (219 mg, 81% yield). MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de (4-cloro-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5- il)carbamato de fenila : A uma solução de 3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5- ilcarbamato de fenila (92 mg, 0,28 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de piridínio (7,2 mg, 0,028 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada N- clorossuccinimida (42 mg, 0,31mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (9:1,hexanos/EtOAc) para gerar o composto do título (76 mg, 75% de rendimento). MS (apci) m/z = 358,1 (M+H). Intermediário 202

Figure img0215
(3-etóxi-4-flúor-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenilaStep B: Preparation of phenyl (4-chloro-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate: To a solution of 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate of phenyl (92mg, 0.28mmol) and pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (7.2mg, 0.028mmol) in DCM (2ml) was added N-chlorosuccinimide (42mg, 0.31mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 days and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (9:1, hexanes/EtOAc) to give the title compound (76 mg, 75% yield). MS (apci) m/z = 358.1 (M+H). Intermediate 202
Figure img0215
Phenyl (3-ethoxy-4-fluor-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

Preparado de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 167, etapa B usando 3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila como uma substituição para 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. Intermediário 203

Figure img0216
(4-bromo-3-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)car- bamato de fenilaPrepared according to the procedure described in Example 167, step B using phenyl 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate as a substitution for 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate of phenyl. Intermediate 203
Figure img0216
Phenyl (4-bromo-3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

Etapa A: Preparação de 5-amino-1-fenil-1 H-pirazol-3(2H)-ona: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P1, substituindo 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila com 2-cianoacetato de etila , e substituindo fenil-hidrazina por cloridrato de 3-hidrazinilbenzoato de etila. MS (apci) m/z = 176,0 (M+H).Step A: Preparation of 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one: Prepared according to the method as described for Intermediate P1, replacing 4,4-dimethyl-3-oxopentanonitrile with 2- ethyl cyanoacetate, and substituting ethyl 3-hydrazinylbenzoate hydrochloride for phenylhydrazine. MS (apci) m/z = 176.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((5-amino-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)oxi)-2- metilpropan-2-ol: Uma mistura de 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (0,330 g, 1,88 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,143 g, 1,98 mmol) e K2CO3 (0,521 g, 3,77 mmol) em DMA (5 mL) foi aquecida a 80°C por 3 dias. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura e seca em MgSO4. A mistura foi filtrada por um chumaço de SiO2 eluindo com EtOAc para gerar o composto do título. MS (apci) m/z = 248,1 (M+H).Step B: Preparation of 1-((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)-2-methylpropan-2-ol: A mixture of 5-amino-1-phenyl-1H- pyrazol-3(2H)-one (0.330 g, 1.88 mmol), 2,2-dimethyloxirane (0.143 g, 1.98 mmol) and K2CO3 (0.521 g, 3.77 mmol) in DMA (5 mL) was heated to 80°C for 3 days. After cooling, the reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, and dried over MgSO4. The mixture was filtered through a pad of SiO 2 eluting with EtOAc to give the title compound. MS (apci) m/z = 248.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de (3-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-fenil-1 H - pirazol-5-il)carbamato de fenila: Preparado de acordo com o método como 5 descrito para Intermediário 201. Etapa A usando 1-((5-amino-1-fenil-1H- pirazol-3-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol como uma substituição por 3-etóxi-1-fenil- 1H-pirazol-5-amina. MS (apci) m/z = 368,1 (M+H).Step C: Preparation of Phenyl (3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate: Prepared according to the method as 5 described for Intermediate 201. Step A using 1-((5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)-2-methylpropan-2-ol as a substitution for 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine . MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de (4-bromo-3-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1- fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenila: Preparado de acordo com o método 10 como descrito para Intermediário 201, Etapa B usando N-bromossuccinimida como uma substituição para N-clorossuccinimida, e substituindo (3-(2- hidróxi-2-metilpropoxi)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila por 3-etóxi- 1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. MS (apci) m/z = 446,1 (M+H).Step D: Preparation of Phenyl (4-bromo-3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate: Prepared according to method 10 as described for Intermediate 201, Step B using N-bromosuccinimide as a substitution for N-chlorosuccinimide, and replacing phenyl (3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate with 3-ethoxy - Phenyl 1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. MS (apci) m/z = 446.1 (M+H).

Os seguintes compostos preparados de acordo com o método 15 descrito para a preparação de Intermediário 200, usando o intermediário apropriado amino pirazol:

Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Intermediário 228
Figure img0222
4-((4-cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)metóxi)piperidina- 1-carboxilato de tert-butilaThe following compounds prepared according to method 15 described for the preparation of Intermediate 200, using the appropriate amino pyrazole intermediate:
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Intermediate 228
Figure img0222
tert-Butyl 4-((4-chloro-5-((phenoxycarbonyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate

A uma suspensão de 4-((5-(fenoxicarbonilamino)-1-fenil-1H- pirazol-3-il)metóxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (Intermediário 226), 98,5 mg, 0,200 mmol) em DCM (2,0 mL) foram adicionados 4- metilbenzenossulfonato de piridínio (PPTS) (5,03 mg, 0,020 mmol) e N- clorossuccinimida (40,1 mg, 0,300 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 8 dias. A mistura foi diluída com água e CH2Cl2, a camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2X). As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica usando 3040% de EtOAc/hexanos gradiente de eluição para gerar o composto do título como um óleo laranja (73,5 mg, 70% de rendimento). Intermediário 229

Figure img0223
(4-cloro-3-(hidroximetil)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenilaTo a suspension of tert-butyl 4-((5-(phenoxycarbonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate (Intermediate 226), 98.5 mg, 0.200 mmol) in DCM (2.0 mL) were added pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS) (5.03 mg, 0.020 mmol) and N-chlorosuccinimide (40.1 mg, 0.300 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 8 days. The mixture was diluted with water and CH2Cl2, the organic layer was separated and the aqueous was extracted with CH2Cl2 (2X). The combined organic fractions were dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica chromatography using 3040% EtOAc/hexanes gradient elution to give the title compound as an orange oil (73.5 mg, 70% yield). Intermediate 229
Figure img0223
Phenyl (4-chloro-3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

Preparado a partir de 3-(hidroximetil)-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarba- mato de fenila (Intermediário 227) usando o procedimento delineado para a preparação de 4-((4-cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H-pirazol-3- il)metóxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (Intermediário 228). Neste caso, o composto foi isolado um sólido branco (108 mg, 28%). MS (apci) m/z = 344,0 (M+H). Intermediário 230

Figure img0224
(4-bromo-3-(hidroximetil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilaPrepared from phenyl 3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 227) using the procedure outlined for the preparation of 4-((4-chloro-5-((phenoxycarbonyl) tert-butyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate (Intermediate 228). In this case, the compound was isolated as a white solid (108 mg, 28%). MS (apci) m/z = 344.0 (M+H). Intermediate 230
Figure img0224
Phenyl (4-bromo-3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate

A uma suspensão de 3-(hidroximetil)-1-fenil-1H-pirazol-5- ilcarbamato de fenila (Intermediário 227, 100 mg, 0,323 mmol) em CH2Cl2 (1,6 mL) foram adicionados 4-metilbenzenossulfonato de piridínio (PPTS) (8,12 mg, 0,0323 mmol) e N-bromossuccinimida (86,3 mg, 0,485 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido coletado lavado brevemente com CH2Cl2 e seco em vácuo para gerar o composto do título um sólido branco (48,5 mg, 39%). MS (apci) m/z = 388,0 (M+H).To a suspension of phenyl 3-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 227, 100 mg, 0.323 mmol) in CH2Cl2 (1.6 mL) was added pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS). ) (8.12 mg, 0.0323 mmol) and N-bromosuccinimide (86.3 mg, 0.485 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting suspension was filtered and the collected solid washed briefly with CH2Cl2 and dried in vacuo to give the title compound a white solid (48.5mg, 39%). MS (apci) m/z = 388.0 (M+H).

Os seguintes intermediários pirazol foram preparados de acordo com os métodos descritos a preparação de Intermediário 228, 229 ou 230.

Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Intermediário 244
Figure img0228
2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-aminaThe following pyrazole intermediates were prepared according to the methods described for the preparation of Intermediate 228, 229 or 230.
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Intermediate 244
Figure img0228
2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine

Etapa A: 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila: A uma solução de iodeto de 1-aminopiridínio (2,22 g, 10,0 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados K2CO3 (1,93 g, 14,0 mmol) e 3-fenilpropiolato de etila (3,30 mL, 20,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi vertida em água resfriada (100 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos e foi filtrada por Celite® empacotada, rinsando com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi removida e foi lavada com H2O (4X), seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O óleo vermelho-laranja escuro residual foi purificado por cromatografia de sílica usando um gradiente de eluição 10-50% de EtOAc/hexanos para obter o composto do título como um sólido amarelo (1,75 g, 65,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 267,0 (M+H).Step A: Ethyl 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate: To a solution of 1-aminopyridinium iodide (2.22 g, 10.0 mmol) in DMF (20 mL) was added K2CO3 (1.93 g, 14.0 mmol) and ethyl 3-phenylpropiolate (3.30 mL, 20.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and poured into chilled water (100 mL). The mixture was stirred for 30 minutes and filtered through packed Celite®, rinsing with EtOAc and H2O. The organic layer was removed and washed with H2O (4X), dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residual dark red-orange oil was purified by silica chromatography using a 10-50% EtOAc/hexanes elution gradient to obtain the title compound as a yellow solid (1.75 g, 65.7% yield). MS (apci) m/z = 267.0 (M+H).

Etapa B: cloridrato de ácido 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxílico: À solução de 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila (1,72 g, 6,46 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados 2M NaOH (16,1 mL, 32,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por 7 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi resfriada em um banho de gelo. A mistura foi acidificada com HCl concentrado e a suspensão resultante foi coletada via filtração em vácuo. O produto em torta foi lavado com água e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido dourado (1,69 g, 95,2% de rendimento). MS (apci) m/z = 195,2 ((M+H)-CO2).Step B: 2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride: To the solution of ethyl 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate (1.72 g, 6. 46 mmol) in EtOH (10 mL) was added 2M NaOH (16.1 mL, 32.3 mmol) and the reaction mixture was heated at reflux for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and cooled in an ice bath. The mixture was acidified with concentrated HCl and the resulting suspension was collected via vacuum filtration. The cake product was washed with water and dried in vacuo to give the title compound as a golden solid (1.69 g, 95.2% yield). MS (apci) m/z = 195.2 ((M+H)-CO 2 ).

Etapa C: 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina: Uma mistura de cloridrato de ácido 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico (1,00 g, 3,64 mmol) em ácido polifosfórico (41,6 m:, 364 mmol) foi aquecida a 80°C por 17 horas. A mistura gelatinosa resultante foi resfriada até temperatura ambiente e água gelada foi adicionada (150 mL). A mistura foi agitada até uma suspensão granular começar a se formar. A suspensão foi transferida para água (350 mL) e a mistura agitada até uma suspensa granular fina ser resultada. O sólido foi coletado via filtração em vácuo, lavado com água e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido laranja (0,84 g, 118%) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (apci) m/z = 195,2 (M+H).Step C: 2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine: A mixture of 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (1.00 g, 3.64 mmol) in polyphosphoric acid (41.6 m2, 364 mmol) was heated at 80°C for 17 hours. The resulting gelatinous mixture was cooled to room temperature and ice water (150 mL) was added. The mixture was stirred until a granular suspension began to form. The suspension was transferred to water (350 mL) and the mixture stirred until a fine granular suspension resulted. The solid was collected via vacuum filtration, washed with water and dried in vacuo to give the title compound as an orange solid (0.84 g, 118%) which was used directly in the next step. MS (apci) m/z = 195.2 (M+H).

Etapa D: 3-nitroso-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina: A uma solução de 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina (0,84 g, 2,85 mmol) em ácido acético (2,85 mL, 51,4 mmol) foi adicionado NaNO2 (0,295 g, 4,28 mmol) em água (1,43 mL) sob gotejamento por 10 minutos (vigoroso borbulhamento observado). A mistura foi agitada por 20 minutos e foi extinta com gelo. A suspensão resultante foi aquecida até temperatura ambiente e o sólido coletado via filtração em vácuo. O sólido coletado foi lavado com água e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido verde escuro (0,380 g, 59,6%). MS (apci) m/z = 224,1 (M+H).Step D: 3-nitroso-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine: To a solution of 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine (0.84 g, 2.85 mmol) in acetic acid (2 .85 mL, 51.4 mmol) was added NaNO 2 (0.295 g, 4.28 mmol) in water (1.43 mL) under drip for 10 minutes (vigorous bubbling observed). The mixture was stirred for 20 minutes and quenched with ice. The resulting suspension was warmed to room temperature and the solid collected via vacuum filtration. The collected solid was washed with water and dried in vacuo to give the title compound as a dark green solid (0.380 g, 59.6%). MS (apci) m/z = 224.1 (M+H).

Etapa E: 2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-amina: A uma mistura de 3-nitroso-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina (0,380 g, 1,70 mmol) e poeira de Zn (0,557 g, 8,51 mmol) em EtOH (3,81 mL) foi adicionado HCl concentrado (0,156 mL, 1,87 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas e foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e a torta Zn lavada com MeOH. O filtrado combinado e lavagens foram concentrados e o resíduo foi particionado em água e DCM. A camada orgânica foi removida e a porção aquosa foi tratada com NaHCO3 saturado para atingir pH = 10. A mistura foi extraída com DCM (3X) e os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi seco em vácuo para gerar o composto do título como sólido marrom (0,304 g, 85,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 210,1 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ 8,31 (d, 1H), 7,91(d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,38 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,21 (br s, 2H). Intermediário 245

Figure img0229
5-metil-3-fenil-1 -(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-aminaStep E: 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-amine: To a mixture of 3-nitroso-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine (0.380 g, 1.70 mmol) and Zn (0.557 g, 8.51 mmol) in EtOH (3.81 mL) was added concentrated HCl (0.156 mL, 1.87 mmol). The mixture was heated at reflux for 3 hours and cooled to room temperature. The mixture was diluted with MeOH, filtered and the Zn cake washed with MeOH. The combined filtrate and washings were concentrated and the residue was partitioned between water and DCM. The organic layer was removed and the aqueous portion was treated with saturated NaHCO3 to reach pH = 10. The mixture was extracted with DCM (3X) and the combined extracts were washed with saturated NaCl, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was dried in vacuo to give the title compound as a brown solid (0.304 g, 85.5% yield). MS (apci) m/z = 210.1 (M+H). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 8.31 (d, 1H), 7.91(d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.96 (dd, 1H) , 6.64 (t, 1H), 3.21 (br s, 2H). Intermediate 245
Figure img0229
5-methyl-3-phenyl-1-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-4-amine

Etapa A: 2-(5-metil-4-nitroso-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)pirazina. A uma solução de 2-hidrazinilpirazina (0,485 g, 4,40 mmol) em HOAc (6 mL) foi adicionado (2-(hidroxi-imino)-1-fenilbutano-1,3-diona (0,765 g, 4,00 mmol) em pequenas porções por 2 minutos. A mistura foi agitada por 5 minutos e a suspensão laranja clara resultante foi agitada a 60°C por 6 horas. EtOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por mais 6 horas. A suspensão verde escura resultante foi resfriada até temperatura ambiente e a mistura foi diluída com H2O (30 mL). A suspensão verde foi agitada por 1 hora e o sólido foi coletado via filtração em vácuo. O sólido coletado foi lavado com H2O e seco em vácuo. O sólido foi suspenso em EtOH (25 mL) e HCl concentrado (500 μL) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 20 horas, resfriada até temperatura ambiente e diluída com H2O resfriada (75 mL). A mistura foi tratada com 1M NaOH a pH=7 e foi extraída com Et2O (3X). Os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado e secos em MgSO4. A solução seca foi filtrada por Celite® empacotada e concentrada. O sólido verde-amarelo residual foi purificado em uma coluna SiO2 usando etapa gradiente de eluição (25% de CH2Cl2, 50% de EtOAc/hexanos) para gerar o composto do título como um sólido turquesa (325 mg, 31%). MS (apci) m/z = 266,1 (M+H).Step A: 2-(5-Methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrazine. To a solution of 2-hydrazinylpyrazine (0.485 g, 4.40 mmol) in HOAc (6 mL) was added (2-(hydroxyimino)-1-phenylbutane-1,3-dione (0.765 g, 4.00 mmol ) in small portions for 2 minutes. The mixture was stirred for 5 minutes and the resulting light orange suspension was stirred at 60°C for 6 hours. EtOH (1 mL) was added and the mixture was heated at 60°C for a further 6 hours. hours. The resulting dark green suspension was cooled to room temperature and the mixture was diluted with H2O (30 mL). The green suspension was stirred for 1 hour and the solid was collected via vacuum filtration. The collected solid was washed with H2O and dried in vacuo. The solid was suspended in EtOH (25 mL) and concentrated HCl (500 μL) was added. The mixture was heated at reflux for 20 hours, cooled to room temperature and diluted with cooled H2O (75 mL). was treated with 1M NaOH at pH=7 and extracted with Et2O (3X).The combined extracts were washed with saturated NaCl and dried over MgSO4. The dried solution was filtered packaged and concentrated by Celite®. The residual yellow-green solid was purified on a SiO2 column using gradient elution step (25% CH2Cl2, 50% EtOAc/hexanes) to give the title compound as a turquoise solid (325 mg, 31%). MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).

Etapa B: 5-metil-3-fenil-1 -(pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-amina. A uma mistura de 2-(5-metil-4-nitroso-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirazina (325 mg, 1,04 mmol) e poeira de Zn (340 mg, 5,21 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado HCl concentrado (95,5 μL, 1,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, então a 65°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi filtrada por Celite® empacotada eluindo com MeOH. O eluente foi concentrado, e o resíduo foi tratado com H2O e misturado. A suspensão laranja resultante tratada com 2M HCl a pH=1 e a mistura foi extraída com Et2O (3X). A porção aquosa foi tratada com 2M NaOH a pH=8 e extraída com EtOAc (3X). Os extratos EtOAc combinados lavados com NaCl saturado e secos em MgSO4/carbono ativado. A solução foi eluída por um tampão de SiO2 eluindo com EtOAc. O eluente foi concentrado para gerar o composto do título com uma cera amarelo clara (33 mg, 13%). MS (esi) m/z = 252,2 (M+H). Intermediário 246

Figure img0230
1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-aminaStep B: 5-Methyl-3-phenyl-1-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-4-amine. To a mixture of 2-(5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrazine (325 mg, 1.04 mmol) and Zn dust (340 mg, 5.21 mmol) in EtOH (10 mL) was added concentrated HCl (95.5 µL, 1.15 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 17 hours, then at 65°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and filtered through packed Celite® eluting with MeOH. The eluent was concentrated, and the residue was treated with H2O and mixed. The resulting orange suspension was treated with 2M HCl at pH=1 and the mixture was extracted with Et2O (3X). The aqueous portion was treated with 2M NaOH at pH=8 and extracted with EtOAc (3X). The combined EtOAc extracts washed with saturated NaCl and dried over MgSO4/activated carbon. The solution was eluted through a SiO2 buffer eluting with EtOAc. The eluent was concentrated to give the title compound as a pale yellow wax (33 mg, 13%). MS (esi) m/z = 252.2 (M+H). Intermediate 246
Figure img0230
1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Etapa A: 1,5-dimetil-4-nitroso-3-fenil-1 H-pirazol: A uma solução de metil-hidrazina (0,484 g, 10,5 mmol) em HOAc (10 mL) foi adicionado 2- (hidroxi-imino)-1-fenilbutano-1,3-diona (2,01 g, 10,5 mmol) em pequenas porções por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 1 hora e foi resfriada até temperatura ambiente. Et2O (50 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados à mistura seguido por adição lenta de Na2CO3 saturado até pH=8 ser obtido. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com Et2O (2X). As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1:5 EtOAc/hexanos) para gerar o composto do título como um sólido verde (1,32 g, 63%). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H).Step A: 1,5-Dimethyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole: To a solution of methylhydrazine (0.484 g, 10.5 mmol) in HOAc (10 mL) was added 2-(hydroxy -imino)-1-phenylbutane-1,3-dione (2.01 g, 10.5 mmol) in small portions for 5 minutes. The reaction mixture was heated at 60°C for 1 hour and cooled to room temperature. Et2O (50 mL) and H2O (10 mL) were added to the mixture followed by slow addition of saturated Na2CO3 until pH=8 was obtained. The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted with Et2O (2X). The combined organic fractions were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (1:5 EtOAc/hexanes) to give the title compound as a green solid (1.32 g, 63%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).

Etapa B: 1,5-dimetil-3-fenil-1 H-pirazol-4-amina: A uma solução de 1,5-dimetil-4-nitroso-3-fenil-1H-pirazol (1,32 g, 6,60 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd(OH)2 em carbono (200 mg, 20% em peso, 0,286 mmol) e a mistura de reação foi agitada à 345 kPa (50 psi) de H2 por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evacuada, purgada com N2 filtrada por um chumaço de Celite® com MeOH eluição. O eluente foi concentrado e o resíduo seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bronze (1,23 g, 100%). MS (apci) m/z = 188,1 (M+H). Intermediário 247

Figure img0231
1 -isopropil-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-aminaStep B: 1,5-Dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine: To a solution of 1,5-dimethyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole (1.32 g, 6 .60 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd(OH) 2 on carbon (200 mg, 20% by weight, 0.286 mmol) and the reaction mixture was stirred at 345 kPa (50 psi) of H2 for 3 hours. at room temperature. The reaction mixture was evacuated, purged with N2 filtered through a pad of Celite® with MeOH elution. The eluent was concentrated and the residue dried in vacuo to provide the title compound as a tan solid (1.23 g, 100%). MS (apci) m/z = 188.1 (M+H). Intermediate 247
Figure img0231
1-isopropyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

O composto do título foi preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário 246, usando cloridrato de isopropil- hidrazina no lugar de metil-hidrazina na Etapa A para fornecer 620 mg (57%) do composto do título por 2 etapas. MS (apci) m/z = 216,1 (M+H). Intermediário 248

Figure img0232
5-metil-3-fenil-1 -(2,2,2-trifluoretil)-1 H-pirazol-4-aminaThe title compound was prepared according to the method as described for Intermediate 246, using isopropyl hydrazine hydrochloride in place of methyl hydrazine in Step A to provide 620 mg (57%) of the title compound in 2 steps. MS (apci) m/z = 216.1 (M+H). Intermediate 248
Figure img0232
5-methyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine

Etapa A: 5-metil-4-nitroso-3-fenil-1 -(2,2,2-trifluoretil)-1 H-pirazol: O composto do título foi preparado usando (2,2,2-trifluoretil)hidrazina no lugar de metil-hidrazina na Etapa A do procedimento descrito para a preparação de 1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirazol-4-amina (Intermediário 246). O composto foi isolado como um sólido verde (999 mg, 71%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,60-7,73 (m, 5H), 4,70 (q, 2H), 2,27 (t, 3H).Step A: 5-Methyl-4-nitroso-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazole: The title compound was prepared using (2,2,2-trifluoroethyl)hydrazine in the place of methylhydrazine in Step A of the procedure described for the preparation of 1,5-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine (Intermediate 246). The compound was isolated as a green solid (999 mg, 71%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.60-7.73 (m, 5H), 4.70 (q, 2H), 2.27 (t, 3H).

Etapa B: 5-metil-3-fenil-1 -(2,2,2-trifluoretil)-1 H-pirazol-4-amina: A uma mistura de 5-metil-4-nitroso-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol (50 mg, 0,186 mmol) e poeira de Zn (60,7 mg, 0,929 mmol) em EtOH (0,4 mL) foi adicionado HCl concentrado (17,0 μL, 0,204 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi diluída com MeOH e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído em água. A mistura aquosa foi tratada com NaHCO3 saturado até pH=10 ser obtido. A mistura foi extraída com DCM (3X) e os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o composto do título como um óleo amarelo (47,1 mg, 99,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H). Intermediário 249

Figure img0233
1 -etil-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-aminaStep B: 5-Methyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-amine: To a mixture of 5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazole (50 mg, 0.186 mmol) and Zn dust (60.7 mg, 0.929 mmol) in EtOH (0.4 mL) was added concentrated HCl (17.0 µL). , 0.204 mmol) and the mixture was heated at reflux for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and diluted with MeOH and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was diluted with water. The aqueous mixture was treated with saturated NaHCO3 until pH=10 was obtained. The mixture was extracted with DCM (3X) and the combined extracts were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound as a yellow oil (47.1 mg, 99.4% yield). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H). Intermediate 249
Figure img0233
1-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Etapa A: 1 -etil-5-metil-4-nitroso-3-fenil-1 H-pirazol: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de Intermediário 246, usando oxalato de etil-hidrazina no lugar de metil-hidrazina na Etapa A. 1-Etil-5-metil-4-nitroso-3-fenil-1H-pirazol foi isolado como um óleo verde (288 mg, 26%). 1H RMN (CDCl3) δ 8,19 (d, 2H), 7,46-7,50 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,50 (t, 3H). O regioisômero menor, 1-etil-3-metil-4-nitroso-5-fenil-1H-pirazol, foi ainda obtido como um sólido azul-verde (165 mg, 15%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,71 (dd, 2H), 7,59 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (t, 3H).Step A: 1-Ethyl-5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole: The title compound was prepared according to the procedure described for the preparation of Intermediate 246, using ethylhydrazine oxalate in the instead of methylhydrazine in Step A. 1-Ethyl-5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole was isolated as a green oil (288 mg, 26%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 8.19 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.50 ( t, 3H). The minor regioisomer, 1-ethyl-3-methyl-4-nitroso-5-phenyl-1H-pyrazole, was still obtained as a blue-green solid (165 mg, 15%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.71 (dd, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.17 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (t, 3H) .

Etapa B: 1 -etil-5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-4-amina: Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de Intermediário 248, usando 1-etil-5-metil-4-nitroso-3-fenil-1H-pirazol na Etapa B. O composto do título foi isolado como um sólido roxo claro (281 mg, 104%). MS (apci) m/z = 202,1 (M+H). Intermediário 250

Figure img0234
1 -etil-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-aminaStep B: 1-Ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-4-amine: Prepared according to the procedure described for the preparation of Intermediate 248, using 1-ethyl-5-methyl-4-nitroso -3-phenyl-1H-pyrazole in Step B. The title compound was isolated as a light purple solid (281 mg, 104%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H). Intermediate 250
Figure img0234
1-ethyl-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-amine

Preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de Intermediário 249, usando 1-etil-3-metil-4-nitroso-5-fenil-1H- pirazol na Etapa A. O composto do título foi preparado de acordo com a Etapa B. O composto foi isolado como um óleo incolor (82,4 mg, 52,5%) após purificação por cromatografia de fase reversa. MS (apci) m/z = 202,1 (M+H). Intermediário 251

Figure img0235
1 -metil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-4-aminaPrepared according to the procedure described for the preparation of Intermediate 249, using 1-ethyl-3-methyl-4-nitroso-5-phenyl-1H-pyrazole in Step A. The title compound was prepared according to Step B The compound was isolated as a colorless oil (82.4 mg, 52.5%) after purification by reverse phase chromatography. MS (apci) m/z = 202.1 (M+H). Intermediate 251
Figure img0235
1-methyl-5-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-amine

Etapa A: 4,4,4-triflúor-2-(hidroxi-imino)-1 -fenilbutano-1,3-diona: Uma solução de 4,4,4-triflúor-1-fenilbutano-1,3-diona (5,00 g, 23,1 mmol) em HOAc (46,3 mL) foi resfriada até 10°C e nitrito sód ico (1,84 g, 26,6 mmol) em água (6,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos e foi diluída com H2O (150 mL). A mistura foi extraída com Et2O (3X) e as frações orgânicas combinadas foram cuidadosamente lavadas com NaHCO3 saturado até pH=9. A solução em Et2O foi lavada com H2O e NaCl saturado e foi seca em MgSO4. A solução seca foi filtrada e concentrada para gerar o composto do título como uma espuma amarela (4,21 g, 74,2% de rendimento). MS (apci) m/z = 244,1 (M-H).Step A: 4,4,4-Trifluoro-2-(hydroxy-imino)-1-phenylbutane-1,3-dione: A solution of 4,4,4-trifluoro-1-phenylbutane-1,3-dione ( 5.00 g, 23.1 mmol) in HOAc (46.3 mL) was cooled to 10 °C and sodium nitrite (1.84 g, 26.6 mmol) in water (6.0 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and diluted with H2O (150 mL). The mixture was extracted with Et2O (3X) and the combined organic fractions were washed thoroughly with saturated NaHCO3 until pH=9. The Et2O solution was washed with H2O and saturated NaCl and dried over MgSO4. The dry solution was filtered and concentrated to give the title compound as a yellow foam (4.21 g, 74.2% yield). MS (apci) m/z = 244.1 (M-H).

Etapa B: 4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-1 H-pirazol: Uma solução de mono-hidrato de hidrazina (0,204 g, 4,08 mmol) em EtOH (5 mL) foi resfriada a 0°C e 4,4,4-triflúor-2-(hidroxi-imino)- 1-fenilbutano-1,3-diona (1,00 g, 4,08 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, excesso de MgSO4 em pó foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 16 h oras. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e concentrada para gerar o composto do título bruto como um sólido verde (78,7 mg, 8,0%) que foi tomado diretamente na etapa seguinte. MS (apci) m/z = 240,0 (M-H).Step B: 4-nitroso-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole: A solution of hydrazine monohydrate (0.204 g, 4.08 mmol) in EtOH (5 mL) was cooled to 0° C and 4,4,4-trifluoro-2-(hydroxy-imino)-1-phenylbutane-1,3-dione (1.00 g, 4.08 mmol) in EtOH (15 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, excess MgSO4 powder was added and the mixture was heated at 60°C for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to give the crude title compound as a green solid (78.7 mg, 8.0%) which was taken directly to the next step. MS (apci) m/z = 240.0 (M-H).

Etapa C: 1 -metil-5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-4-amina: A uma solução de 4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol (78,7 mg, 0,326 mmol) em DMF (1,6 mL) foi adicionado NaH (14,4 mg, 0,359 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi tratada com iodeto de metila (40,6 μL, 0,653 mmol) e agitada por 17 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa usando gradiente de eluição 20-100% de acetonitrila/água para fornecer um sólido azul claro (40,2 mg). O sólido foi dissolvido em EtOH (0,35 mL) e foi submetido ao procedimento de redução descrito na Etapa B da preparação de 5-metil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-amina (Intermediário 248). O composto do título foi obtido como sólido branco (25,1 mg, 66,1%). Intermediário 252

Figure img0236
1-metil-3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-aminaStep C: 1-Methyl-5-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-amine: To a solution of 4-nitroso-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole (78, 7 mg, 0.326 mmol) in DMF (1.6 mL) was added NaH (14.4 mg, 0.359 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was treated with methyl iodide (40.6 µL, 0.653 mmol) and stirred for 17 hours. The reaction mixture was directly purified by reversed-phase HPLC using 20-100% acetonitrile/water elution gradient to provide a light blue solid (40.2 mg). The solid was dissolved in EtOH (0.35 mL) and subjected to the reduction procedure described in Step B for the preparation of 5-methyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol- 4-amine (Intermediate 248). The title compound was obtained as a white solid (25.1 mg, 66.1%). Intermediate 252
Figure img0236
1-methyl-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-amine

Etapa A: 1-metil-4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol. A uma solução de metil-hidrazina (0,214 mL, 4,08 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado 4,4,4-triflúor-2-(hidroxi-imino)-1-fenilbutano-1,3-diona (Interme- diário 251, Etapa A; 1,00 g, 4,079 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e excesso de MgSO4 foi adicionado. A mistura foi agitada a 60°C por 48 horas e foi resfr iada até temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado até um resíduo verde. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando um gradiente de eluição 10-30% de EtOAc/hexanos para fornecer o composto do título como um sólido verde (482 mg, 46%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,89 (d, 2H), 7,45- 7,52 (m, 3H), 4,15 (s, 3H).Step A: 1-Methyl-4-nitroso-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole. To a solution of methylhydrazine (0.214 mL, 4.08 mmol) in EtOH (20 mL) was added 4,4,4-trifluoro-2-(hydroxyimino)-1-phenylbutane-1,3-dione ( Intermediate 251, Step A; 1.00 g, 4.079 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and excess MgSO4 was added. The mixture was stirred at 60°C for 48 hours and cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate concentrated to a green residue. The residue was purified by silica gel chromatography using a 10-30% EtOAc/hexanes elution gradient to give the title compound as a green solid (482 mg, 46%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.89 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 4.15 (s, 3H).

Etapa B: 1-metil-3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-amina. Preparado a partir de 1-metil-4-nitroso-3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol de acordo com o método descrito para a preparação de Intermediário 248,Step B: 1-Methyl-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-amine. Prepared from 1-methyl-4-nitroso-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole according to the method described for the preparation of Intermediate 248,

Etapa B. O composto do título foi obtido como sólido branco (309 mg, 68%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,65 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H). Preparação U-1

Figure img0237
1 -(3-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaStep B. The title compound was obtained as a white solid (309 mg, 68%). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.65 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H ). U-1 preparation
Figure img0237
1 -(3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 1, substituindo dicloridrato de trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação B) com (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) e usando o Intermediário P203. MS (apci) m/z = 630,1 (M+H). Preparação U-2

Figure img0238
1 -(3-(( S )-2-(tert-butildimetilsililoxi)propoxi)-4-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 1, substituting trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) with (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) -1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) and using Intermediate P203. MS (apci) m/z = 630.1 (M+H). U-2 preparation
Figure img0238
1 -(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4 -(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 1, substituindo dicloridrato de trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação B) com (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) e usando Intermediário P211. MS (apci) m/z = 644,4 (M+H). Exemplos sintéticos Exemplo 1

Figure img0239
1 -(3-tert-butil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-( trans -1 -(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 1, substituting trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) with (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) -1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) and using Intermediate P211. MS (apci) m/z = 644.4 (M+H). Synthetic Examples Example 1
Figure img0239
1 -(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-tert-butil-1-fenil-1 H-pirazol-5-ilcarba- mato de fenila: A uma solução de 3-tert-butil-1-fenil-1 H-pirazol-5-amina (Tabela 1; 200,0 mg, 0,9290 mmol) em EtOAc (10 mL) foram adicionados 2 M NaOH aquoso (0,9290 mL, 1,858 mmol) seguido por cloroformiato de feni- la (0,1632 mL, 1,301 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H2O (10 mL), salmoura (10 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o produto como um sólido cristalino marrom (320 mg, 103% de rendimento). MS (apci) m/z = 336,1 (M+H).Step A: Preparation of phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: To a solution of 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 200.0 mg, 0.9290 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 2M aqueous NaOH (0.9290 mL, 1.858 mmol) followed by phenyl chloroformate (0.1632 mL, 1.301 mmol). ). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and then the phases were separated. The organic phase was washed with H 2 O (10 mL), brine (10 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product as a brown crystalline solid (320 mg, 103% yield). MS (apci) m/z = 336.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-(3-tert-butil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- (trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)ureia: A uma solução de dicloridra- to de trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação B, 30,0 mg, 0,102 mmol) e DIEA (0,0535 mL, 0,307 mmol) em DMA (1 mL) foi adicionado 3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (34,3 mg, 0,102 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-60% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido bronze (38 mg, 81% de rendimento). MS (apci) m/z = 462,2 (M+H).Step B: Preparation of 1-(3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea : To a solution of trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B, 30.0 mg, 0.102 mmol) and DIEA (0.0535 mL, 0.307 mmol) in DMA (1 mL) was added phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (34.3 mg, 0.102 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-60% acetonitrile/water to give the product as a tan solid (38 mg, 81% yield). MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).

Os compostos da Tabela 4 foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1 usando os materiais de partida apropriados. Tabela 4

Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Exemplo 20
Figure img0244
1 -(trans -1 -(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-( 1 -metil-1 H - pirazol-5-il)ureiaCompounds in Table 4 were prepared according to the method of Example 1 using the appropriate starting materials. Table 4
Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Example 20
Figure img0244
1 -(trans -1 -(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de trans -1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3- ilcarbamato de 4-nitrofenila: A uma suspensão de dicloridrato de trans-1 -(2- metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação B; 0,180 g, 0,614 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,428 mL, 3,07 mmol) seguida por adição sob gotejamento de uma solução de cloridrato de 4-nitrofenil carbono (0,136 g, 0,675 mmol) em DCM (0,5 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída em NaHCO3 saturado (30 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar o intermediário bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (apci) m/z = 386,2 (M+H).Step A: Preparation of 4-nitrophenyl trans -1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a suspension of trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B; 0.180 g, 0.614 mmol) in DCM (3 mL) at 0°C was added triethylamine (0.428 mL, 3.07 mmol) followed by the dropwise addition of a solution of 4-nitrophenyl carbon hydrochloride (0.136 g , 0.675 mmol) in DCM (0.5 mL). The ice bath was removed and the reaction mixture stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with saturated NaHCO3 (30 mL) and extracted with DCM (3 x 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude intermediate, which was used in the next step without purification. MS (apci) m/z = 386.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-( trans -1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin- 3-il)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)ureia: A uma solução de trans-1-(2-metoxietil)- 4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de 4-nitrofenila (80 mg, 0,21 mmol) em DCE (1 mL) foi adicionada 1-metil-1H-pirazol-5-amina (Tabela 1; 24 mg, 0,25 mmol) seguida por DIEA (0,15 mL, 0,83 mmol). A mistura foi aquecida a 55°C por 18 horas, então diluída com 1 mL de DCM, lavada com bicarbonato saturado (2 x 1 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 5-45% de aceto- nitrila/água para obter o produto do título (10 mg, 14% de rendimento). MS (apci) m/z = 344,2 (M+H). Exemplo 21 I

Figure img0245
1-( trans -1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[ c ]pirazol-3-il)tioureiaStep B: Preparation of 1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: To a solution of trans 4-Nitrophenyl-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (80 mg, 0.21 mmol) in DCE (1 mL) was added 1-methyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 24 mg, 0.25 mmol) followed by DIEA (0.15 mL, 0.83 mmol). The mixture was heated at 55°C for 18 hours, then diluted with 1 mL of DCM, washed with saturated bicarbonate (2 x 1 mL) and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-45% acetonitrile/water to obtain the title product (10 mg, 14% yield). MS (apci) m/z = 344.2 (M+H). Example 21 I
Figure img0245
1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[ c ]pyrazol-3-yl)thiourea

A uma suspensão de CHCl3 (0,5 mL) de 2-fenil-2,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (Tabela 1; 45,2 mg, 0,227 mmol) foi adicionada di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (40,4 mg, 0,227 mmol) seguida por DIEA (0,158 mL, 0,908 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 16 horas, trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação B, 50,0 mg, 0,227 mmol) foi adicionada à mistura de reação em uma porção. Após 2 horas, a reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-68% de acetonitrila/água para gerar o produto do título como sólido branco (70 mg, 67% de rendimento). MS (apci) m/z = 462,1 (M+H). Exemplo 22

Figure img0246
1-(2-(3-fluorfenil)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3- (trans -1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)ureiaTo a CHCl 3 suspension (0.5 mL) of 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine (Table 1; 45.2 mg, 0.227 mmol) was added di(1H -imidazol-1-yl)methanethione (40.4 mg, 0.227 mmol) followed by DIEA (0.158 mL, 0.908 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine (Preparation B, 50.0 mg, 0.227 mmol) was added to the reaction mixture in one portion. After 2 hours, the reaction was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-68% acetonitrile/water to give the title product as a white solid (70 mg, 67% yield). MS (apci) m/z = 462.1 (M+H). Example 22
Figure img0246
1-(2-(3-fluorophenyl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3 -il)urea

Uma solução de 2-(3-fluorfenil)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopen- ta[c]pirazol-3-amina (Intermediário P3; 25,0 mg, 0,115 mmol) em DCM (575 μL, 0,115 mmol) foi tratada com 1,1’-carbonildiimidazol (18,7 mg, 0,115 mmol) e TEA (32,1 μL, 0,230 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 3 horas, dicloridrato de trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3- amina (Preparação B, 33,7 mg, 0,115 mmol) foi adicionado, seguido por TEA (64,2 μL, 0,460 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por minutos, a mistura de reação bruta foi diretamente purificada cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-100% acetonitrila/água, para gerar o composto do título como um óleo claro (17,6 mg, 33,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 464,1 (M+H).A solution of 2-(3-fluorophenyl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine (Intermediate P3; 25.0 mg, 0.115 mmol) in DCM (575 µL, 0.115 mmol) was treated with 1,1'-carbonyldiimidazole (18.7 mg, 0.115 mmol) and TEA (32.1 µL, 0.230 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B, 33.7 mg, 0.115 mmol) was added, followed by TEA (64.2 µL, 0.460 mmol). After stirring at room temperature for minutes, the crude reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-100% acetonitrile/water, to give the title compound as a clear oil (17.6 mg, 33 .0% yield). MS (apci) m/z = 464.1 (M+H).

Os compostos da Tabela 5 foram preparados de acordo com o método do Exemplo 22 usando os materiais de partida apropriados. Tempo de conversão ao intermediário ativado com 1,1’-carbonildiimidazol variou, e foi monitorado tomando-se uma alíquota e extinguindo em MeOH. Análise LCMS foi usada para monitorar conversão completa ao carbamato de metila (30 minutos a 16 horas). Tabela 5

Figure img0247
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Figure img0249
Exemplo 38
Figure img0250
1-( trans -1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaCompounds in Table 5 were prepared according to the method of Example 22 using the appropriate starting materials. Conversion time to the 1,1'-carbonyldiimidazole-activated intermediate varied, and was monitored by taking an aliquot and quenching in MeOH. LCMS analysis was used to monitor complete conversion to methyl carbamate (30 minutes to 16 hours). Table 5
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Example 38
Figure img0250
1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4-il)pirrolidina- 3-carboxilato de trans-etila: A uma solução de 3-(piridin-4-il)acrilato de (E )- etila (200 mg, 1,13 mmol) em DCM (10 mL) resfriada até 0°C foram sequencialmente adicionados TFA (0,017 mL, 0,226 mmol) em uma porção seguido por adição sob gotejamento de 2-metóxi-N-(metoximetil)-N- ((trimetilsilil)metil)etanamina (Preparação C, 278 mg, 1,35 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Esta foi extinta com NaHCO3 saturado (10 mL), as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 5% de MeOH/DCM para gerar o produto como um óleo incolor (276 mg, 88% de rendimento). MS (apci) m/z = 279,2 (M+H).Step A: Preparation of trans-ethyl 1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidine-3-carboxylate: To a solution of 3-(pyridin-4-yl)acrylate of (E ) - ethyl (200 mg, 1.13 mmol) in DCM (10 mL) cooled to 0°C was sequentially added TFA (0.017 mL, 0.226 mmol) in one portion followed by the dropwise addition of 2-methoxy-N-(methoxymethyl )-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine (Preparation C, 278 mg, 1.35 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. This was quenched with saturated NaHCO 3 (10 mL), the phases were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (15 mL). The combined organic phases were dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0 to 5% MeOH/DCM to give the product as a colorless oil (276 mg, 88% yield). MS (apci) m/z = 279.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de trans -1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4- il)pirrolidina-3-carboxilato de lítio : A uma solução de 1-(2-metoxietil)-4- (piridin-4-il)pirrolidina-3-carboxilato de trans-etila (276 mg, 0,992 mmol) em THF (6 mL) e MeOH (3 mL) foi adicionado 2M LiOH aquoso (0,496 mL, 0,992 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e o precipitado branco foi coletado por filtração em vácuo, enxaguada com Et2O, e ar seco. O filtrado foi concentrado a um sólido amarelo, triturado com MeOH (1 mL), filtrado, e o sólido branco rinsado com Et2O e ar seco. As duas colheitas de sólidos foram combinadas para gerar o produto como um sólido branco (197 mg, 88% de rendimento). 1H RMN (d6-DMSO) 8,378,39 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,41-2,68 (m, 6H).Step B: Preparation of lithium trans -1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidine-3-carboxylate: To a solution of 1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4 trans-ethyl -yl)pyrrolidine-3-carboxylate (276 mg, 0.992 mmol) in THF (6 mL) and MeOH (3 mL) was added 2M aqueous LiOH (0.496 mL, 0.992 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the white precipitate was collected by vacuum filtration, rinsed with Et2O, and air dried. The filtrate was concentrated to a yellow solid, triturated with MeOH (1 mL), filtered, and the white solid rinsed with Et2O and air dried. The two crops of solids were combined to give the product as a white solid (197 mg, 88% yield). 1H NMR (d6-DMSO) 8.378.39 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H) , 2.75-2.86 (m, 1H), 2.41-2.68 (m, 6H).

Etapa C: Preparação de trans -1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de benzila: A uma suspensão de trans-1-(2- metoxietil)-4-(piridin-4-il)pirrolidina-3-carboxilato de lítio (25 mg, 0,098 mmol) em tolueno (1,8 mL) e DMF (0,2 mL) foram sequencialmente adicionados DIEA (0,034 mL, 0,20 mmol) e difenilfosforil azida (0,029 mL, 0,14 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos então refluxada por 10 minutos. Álcool benzílico (100 mg, 0,98 mmol) foi introduzido, e a mistura de reação foi refluxada por 17 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para gerar o produto como um óleo amarelo (11 mg, 32% de rendimento). MS (apci) m/z = 356,1 (M+H).Step C: Preparation of benzyl trans -1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a suspension of trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin Lithium -4-yl)pyrrolidine-3-carboxylate (25 mg, 0.098 mmol) in toluene (1.8 mL) and DMF (0.2 mL) were sequentially added DIEA (0.034 mL, 0.20 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.029 mL, 0.14 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes then refluxed for 10 minutes. Benzyl alcohol (100 mg, 0.98 mmol) was introduced, and the reaction mixture was refluxed for 17 hours. The reaction mixture was directly purified by silica column chromatography, eluting with 0-10% MeOH/DCM to give the product as a yellow oil (11 mg, 32% yield). MS (apci) m/z = 356.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de bis(2,2,2-trifluoracetato) de trans -1-(2- metoxietil)-4-(piridin-4-il)pirrolidin-3-amina:Step D: Preparation of trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-amine bis(2,2,2-trifluoroacetate):

Uma solução de trans-1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4-il)pirrolidin-3- ilcarbamato de benzila (11 mg, 0,031 mmol) em TFA (1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 60°C por 18 horas. A mistura de reação foi transferida com EtOH (5 mL) e concentrada para gerar o produto bruto como um óleo marrom, que foi usado diretamente na Etapa F, assumindo um rendimento quantitativo. MS (apci) m/z = 222,1 (M+H).A solution of benzyl trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (11 mg, 0.031 mmol) in TFA (1 mL) was heated in a sealed tube to 60°C. °C for 18 hours. The reaction mixture was transferred with EtOH (5 mL) and concentrated to give the crude product as a brown oil, which was used directly in Step F, assuming a quantitative yield. MS (apci) m/z = 222.1 (M+H).

Etapa E: Preparação de 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pi- razol-3-ilcarbamato de fenila: Uma suspensão de 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidroci- clopenta[c]pirazol-3-amina (Tabela 1; 100 mg, 0,50 mmol) em EtOAc (2,0 mL) e 2 M NaOH aquoso (0,50 mL, 1,0 mmol) foi tratada com cloridrato de fenil carbono (0,088 mL, 0,70 mmol) sob gotejamento e agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então separada em fase e a fase orgânica foi lavada com água (5 mL) e salmoura (5 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o produto (160 mg, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 320,1 (M+H).Step E: Preparation of phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate: A suspension of 2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine (Table 1; 100mg, 0.50mmol) in EtOAc (2.0mL) and 2M aqueous NaOH (0.50mL, 1.0mmol) was treated with phenyl carbon hydrochloride (0.088 mL, 0.70 mmol) dripped and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was then phase separated and the organic phase washed with water (5 mL) and brine (5 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give the product (160 mg, 100% yield) . MS (apci) m/z = 320.1 (M+H).

Etapa F: Preparação de 1-(trans-1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4- il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, substituindo 3-tert- butil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila na Etapa B com 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila e substituindo dicloridrato de trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina na Etapa B com bis(2,2,2-trifluoracetato) de trans-1-(2-metoxietil)-4-(piridin-4-il)pirrolidin-3- amina para fornecer o produto final como um sólido branco (6,0 mg, 42% de rendimento). MS (apci) m/z = 447,2 (M+H). Exemplo 39

Figure img0251
trans -1-(4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep F: Preparation of 1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra -hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: Prepared by the method as described in Example 1, substituting phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate in Step B with 2-phenyl- phenyl 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate and replacing trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride in Step B with bis(2, trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(pyridin-4-yl)pyrrolidin-3-amine 2,2-trifluoroacetate) to give the final product as a white solid (6.0 mg, 42% yield ). MS (apci) m/z = 447.2 (M+H). Example 39
Figure img0251
trans -1-(4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3- (il)urea

Etapa A: Preparação de 3-(3-fluorfenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidina-1 -carboxilato de trans-tert- butila: A uma suspensão de ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-fluorfe- nil)pirrolidina-3-carboxílico (adquirido de ChemImpex; 100 mg, 0,32 mmol) em tolueno anidro (2 mL) foi adicionada trietilamina (180 μL, 1,29 mmol) seguida por difenilfosforil azida (98 μL, 0,45 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então em refluxo por 1 hora. Após resfriamento, a mistura de reação foi tratada com 2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (Tabela 1; 193 mg, 0,97 mmol) e agitada em refluxo por 15 horas. A mistura resfriada foi particionada entre NaHCO3 saturado (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 1% de MeOH/DCM seguido por 5% de MeOH/DCM para gerar o produto como uma goma marrom. Análise LCMS da goma indicou ser cerca de uma mistura 2:1 do produto desejado e a ureia simétrica do 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidroci- clopenta[c]pirazol-3-amina como material de partida (por LCMS). A mistura foi tomada diretamente na etapa seguinte. MS (apci) m/z = 506,2 (M+H).Step A: Preparation of 3-(3-Fluorophenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate of trans-tert-butyl: To a suspension of trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-fluorphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid (purchased from ChemImpex; 100 mg, 0.32 mmol) in anhydrous toluene (2 mL) was added triethylamine (180 µL, 1.29 mmol) followed by diphenylphosphoryl azide (98 µL, 0.45 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and then at reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was treated with 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine (Table 1; 193 mg, 0.97 mmol) and stirred at reflux for 15 hours. The cooled mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 (20 mL) and EtOAc (20 mL) and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 1% MeOH/DCM followed by 5% MeOH/DCM to give the product as a brown gum. LCMS analysis of the gum indicated it was about a 2:1 mixture of the desired product and 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine symmetrical urea as starting material. (by LCMS). The mixture was taken directly in the next step. MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-( trans-4-(3-fluorfenil)pirrolidin-3-il)-3- (2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma mistura isolada na Etapa A (90 mg, 0,18 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e então concentrada, e o resíduo foi particionado entre 1N NaOH (20 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 e concentradas para gerar uma goma marrom. Purificação por cromatografia em coluna eluindo com 2% de MeOH/DCM a 10% de MeOH/CH2Cl2/0,1% 7N NH3/MeOH gerou o produto como um sólido amarelo pálido (31 mg, 43% de rendimento). MS (apci) m/z = 406,1 (M+H).Step B: Preparation of 1-(trans-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea : To a mixture isolated in Step A (90 mg, 0.18 mmol) in CH2Cl2 (8 mL) was added TFA (2 mL). The solution was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated, and the residue was partitioned between 1N NaOH (20 mL) and CH2Cl2 (20 mL). The aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (2 x 10 mL), and the combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4 and concentrated to give a brown gum. Purification by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM to 10% MeOH/CH 2 Cl 2 /0.1% 7N NH 3 /MeOH gave the product as a pale yellow solid (31 mg, 43% yield). MS (apci) m/z = 406.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de trans -1-(4-(3-fluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma solução de 1-(trans-4-(3-fluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (31 mg, 0,076 mmol) em DMF anidro (1 mL) foi adicionado 1-bromo-2-metoxietano (9,1 μL, 0,09 mmol) seguido por DIEA (40 μL, 0,23 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada por 15 horas. A mistura resfriada foi particionada entre NaHCO3 saturado (20 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4 e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 2,5% de MeOH/CH2Cl2 para gerar o produto como um vidro incolor (14 mg, 40% de rendimento). MS (apci) m/z = 464,1 (M+H). Exemplo 40

Figure img0252
trans -1-(-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- isopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of trans -1-(4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra -hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a solution of 1-(trans-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6 - tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (31 mg, 0.076 mmol) in anhydrous DMF (1 mL) was added 1-bromo-2-methoxyethane (9.1 µL, 0.09 mmol) followed by DIEA (40 µL, 0.23 mmol). The mixture was heated to 60°C and stirred for 15 hours. The cooled mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 (20 mL) and EtOAc (10 mL) and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (5 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4 and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 2.5% MeOH/CH 2 Cl 2 to give the product as a colorless glass (14 mg, 40% yield). MS (apci) m/z = 464.1 (M+H). Example 40
Figure img0252
trans -1-(-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado usando o procedimento como descrito para o exemplo, 39, substituindo 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Tabela 1) por 2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-amina na Etapa A. MS (apci) m/z = 466,2 (M+H). Exemplo 41

Figure img0253
trans -1-(4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- isopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared using the procedure as described for example, 39, substituting 3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1) for 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c ]pyrazol-3-amine in Step A. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H). Example 41
Figure img0253
trans -1-(4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com os procedimentos descritos para o exemplo 39, substituindo ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-fluorfe- nil)pirrolidina-3-carboxílico para ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3- fluorfenil)pirrolidina-3-carboxílico na Etapa A. MS (apci) m/z = 466,2 (M+H). Exemplo 42

Figure img0254
trans -1-(4-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- isopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedures described for example 39, substituting trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for trans-1-(tert-butoxycarbonyl)- 4-(3-Fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H). Example 42
Figure img0254
trans -1-(4-(3-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com os procedimentos descritos para o exemplo 40, substituindo ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-clorofe- nil)pirrolidina-3-carboxílico por ácido trans-1-(tert-butoxi-carbonil)-4-(3- fluorfenil)pirrolidina-3-carboxílico na Etapa A. MS (apci) m/z = 482,1 (M+H). Exemplo 43

Figure img0255
trans -1-(4-(2-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- isopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedures described for example 40, substituting trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for trans-1-(tert-butoxy-carbonyl) )-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m/z = 482.1 (M+H). Example 43
Figure img0255
trans -1-(4-(2-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com os procedimentos descritos para o exemplo 40, substituindo ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-fluorfe- nil)pirrolidina-3-carboxílico por ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-fluorfe- nil)pirrolidina-3-carboxílico na Etapa A. MS (apci) m/z = 466,2 (M+H). Exemplo 44

Figure img0256
trans -1 -(3-isopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-( 1 -(2-metoxietil)-4- (tiophen-2-il)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedures described for example 40, substituting trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2-fluorphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for trans-1-(tert-butoxycarbonyl)- 4-(3-Fluorphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H). Example 44
Figure img0256
trans -1 -(3-isopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(1-(2-methoxyethyl)-4-(thiophen-2-yl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com os procedimentos descritos para o exemplo 40, substituindo ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(tiofen-2- il)pirrolidina-3-carboxílico por ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3- fluorfenil)pirrolidina-3-carboxílico na Etapa A. MS (apci) m/z = 454,1 (M+H). Exemplo 45

Figure img0257
1-((3,4-trans )-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaPrepared according to the procedures described for example 40, substituting trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(thiophen-2-yl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for trans-1-(tert-butoxycarbonyl)- 4-(3-Fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. MS (apci) m/z = 454.1 (M+H). Example 45
Figure img0257
1-((3,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4, 5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acrilato de (E )- metila: Uma solução de (trifenil-fosforanilideno)acetato de metila (2,61 g, 7,80 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi resfriada a 0°C, e então uma solução d e 4-metil tiazol 4-carboxaldeído (adquirido de Maybridge, 1,00 g, 7,08 mmol) em CH2Cl2 seco (10 mL) foi adicionada sob gotejamento por um período de 15 minutos. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 24 horas. Após remoção do solvente em pressão reduzida, o resíduo sólido amarelado obtido foi dissolvido em CH2Cl2 e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo com 15% de EtOAc/hexanos, para fornecer o produto como um pó branco (1,32 g, 94,5% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,73 (d, J = 15,62 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 15,62 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H, OCH3), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3). MS (apci) m/z = 198 (M+H).Step A: Preparation of (E )-methyl 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)acrylate: A solution of methyl (triphenyl-phosphoranylidene)acetate (2.61 g, 7.80 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was cooled to 0°C, and then a solution of 4-methyl thiazole 4-carboxaldehyde (purchased from Maybridge, 1.00 g, 7.08 mmol) in dry CH2Cl2 (10 mL) was added dropwise by a period of 15 minutes. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 24 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the yellowish solid residue obtained was dissolved in CH2Cl2 and purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 15% EtOAc/hexanes, to give the product as a white powder (1.32 g, 94.5% yield). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.73 (d, J = 15.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 15.62 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H , OCH3), 2.63 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3). MS (apci) m/z = 198 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2- metoxietil)pirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans )-metila: Uma solução de 3- (2,4-dimetiltiazol-5-il)acrilato de (E)-metila (200 mg, 1,01 mmol) e TFA (7,81 μL, 0,101 mmol) em tolueno (15 mL) foi resfriada em um banho de gelo, seguido por adição sob gotejamento de uma solução de 2-metóxi-N- (metoximetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina (312 mg, 1,52 mmol) em tolueno (5 mL). A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 dias. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 saturado (25 mL) e água (2 x 25 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-50% de acetonitrila/água para gerar o produto como óleo claro (43 mg, 14% de rendimento). MS (apci) m/z = 299,1 (M+H).Step B: Preparation of (3,4-trans)-methyl 4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidine-3-carboxylate: A solution of 3-(2, (E)-methyl 4-dimethylthiazol-5-yl)acrylate (200 mg, 1.01 mmol) and TFA (7.81 μL, 0.101 mmol) in toluene (15 mL) was cooled in an ice bath, followed by by dropwise addition of a solution of 2-methoxy-N-(methoxymethyl)-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine (312 mg, 1.52 mmol) in toluene (5 mL). The reaction was warmed to room temperature and stirred for 3 days. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO3 (25 mL) and water (2 x 25 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile/water to give the product as a clear oil (43 mg, 14% yield). MS (apci) m/z = 299.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de ácido (3,4-trans )-4-(2,4-dimetiltiazol-5- il)-1-(2-metoxietil)pirrolidina-3-carboxílico: A uma solução de 4-(2,4-dime- tiltiazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-metila (41 mg, 0,14 mmol) em um sistema de solvente misto de 2:2:1 THF/MeOH/água (0,7 mL) foi adicionado LiOH-H2O (17 mg, 0,41 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo sólido foi tomado em água (0,2 mL) e acidificado com 1 N HCl, até pH 4-5. A mistura foi diretamente purificada por cromatografia de fase reversa, eluindo com 5 a 33% de acetonitrila/água para gerar o produto como óleo claro (30 mg, 77% de rendimento). MS (apci) m/z = 285,1 (M+H).Step C: Preparation of (3,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid: To a solution of 4-(2, (3,4-trans)-methyl 4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidine-3-carboxylate (41 mg, 0.14 mmol) in a mixed solvent system of 2 :2:1 THF/MeOH/water (0.7 mL) was added LiOH-H 2 O (17 mg, 0.41 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After removing the solvent, the solid residue was taken up in water (0.2 mL) and acidified with 1N HCl to pH 4-5. The mixture was directly purified by reversed phase chromatography, eluting with 5 to 33% acetonitrile/water to give the product as a clear oil (30 mg, 77% yield). MS (apci) m/z = 285.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de (3,4-trans )-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de benzila: A uma solução túrbida de ácido (3,4-trans)-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidina-3-carboxílico (25,6 mg, 0,09 mmol) em tolueno (0,9 mL) foi adicionado TEA (31 μL, 0,22 mmol) seguido por fosforazidato de difenila (27 μL, 0,13 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então a 100°C por 1 hora. Álcool benzílico (19 μL, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C por 18 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc (2 mL), lavada com água (2 1 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada.Step D: Preparation of Benzyl (3,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a turbid solution of acid (3 ,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid (25.6 mg, 0.09 mmol) in toluene (0.9 mL ) TEA (31 µL, 0.22 mmol) was added followed by diphenyl phosphorazidate (27 µL, 0.13 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 100°C for 1 hour. Benzyl alcohol (19 μL, 0.18 mmol) was added and the mixture was heated at 100°C for 18 hours. After cooling, the mixture was diluted with EtOAc (2 mL), washed with water (21 mL), dried over MgSO4 , filtered and concentrated.

O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5 a 60% de acetonitrila/água para gerar o produto como óleo amarelado (18 mg, 51% de rendimento). MS (apci) m/z = 390,1 (M+H).The crude residue was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5 to 60% acetonitrile/water to give the product as a yellowish oil (18 mg, 51% yield). MS (apci) m/z = 390.1 (M+H).

Etapa E: Preparação de bis(2,2,2-trifluoracetato) de (3,4-trans )- 4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina: Uma solução de (3,4-trans)-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de benzila (18,0 mg, 0,0462 mmol) em TFA (178 μL, 2,31 mmol) foi aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno/EtOH e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 5-38% de acetonitrila/água para gerar o produto como sólido vítreo incolor (14 mg, 63% de rendimento). MS (apci) m/z = 256,1 (M+H).Step E: Preparation of (3,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine bis(2,2,2-trifluoroacetate) : A solution of benzyl (3,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (18.0 mg, 0.0462 mmol ) in TFA (178 μL, 2.31 mmol) was heated at 60°C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with toluene/EtOH and concentrated. The crude material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-38% acetonitrile/water to give the product as a colorless glassy solid (14 mg, 63% yield). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).

Etapa F: Preparação de 1-((3,4-trans )-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: A uma solução clara de bis(2,2,2-trifluoracetato) de (3,4-trans)-4- (2,4-dimetiltiazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (14 mg, 0,029 mmol) em DMA (0,3 mL) foi adicionado 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pi- razol-3-ilcarbamato de fenila (11 mg, 0,035 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo, e DIEA (0,020 mL, 0,12 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 5 minutos, então diretamente purificada por cromatografia de fase reversa, eluindo com 5 a 50% de acetonitrila/água para gerar o produto do título como sólido branco (10 mg, 72% de rendimento). MS (apci) m/z = 481,2 (M+H). Exemplo 46

Figure img0258
1-( trans -1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5-il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep F: Preparation of 1-((3,4-trans)-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a clear solution of (3,4-trans)-4-(bis(2,2,2-trifluoroacetate) 2,4-dimethylthiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (14 mg, 0.029 mmol) in DMA (0.3 mL) was added 2-phenyl-2,4,5, Phenyl 6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (11 mg, 0.035 mmol). The mixture was cooled in an ice bath, and DIEA (0.020 mL, 0.12 mmol) was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 5 minutes, then directly purified by reversed phase chromatography, eluting with 5 to 50% acetonitrile/water to give the title product as a white solid (10 mg, 72% yield) . MS (apci) m/z = 481.2 (M+H). Example 46
Figure img0258
1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-(oxazol-5-il)acrilato de (E )-etila: A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 227 mg, 5,67 mmol) em THF (40 mL) sob N2 a 0°C foi adicionado sob gotejamento 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (1,12 mL, 5,67 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, e então uma solução de oxazol-5-carbaldeído (500 mg, 5,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0 a 1% de MeOH/DCM para gerar o produto como um óleo amarelo pálido (354 mg, 41,1% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) Δ 7,92 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,40(d, 1H), 4,27 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).Step A: Preparation of (E )-ethyl 3-(oxazol-5-yl)acrylate: To a suspension of NaH (60% in mineral oil, 227 mg, 5.67 mmol) in THF (40 mL) under N 2 at 0°C ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate (1.12 mL, 5.67 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, then a solution of oxazole-5-carbaldehyde (500 mg, 5.15 mmol) in THF (5 mL) was added. The ice bath was removed, and the reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL). The organic phase was washed with brine (50 mL), dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0 to 1% MeOH/DCM to give the product as a pale yellow oil (354 mg, 41.1% yield). 1H NMR (CDCl3) Δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.40(d, 1H), 4.27 (q, 2H) , 1.29 (t, 3H).

Etapa B: Preparação de 1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5-il)pirrolidina- 3-carboxilato de trans-etila: A uma solução de 3-(oxazol-5-il)acrilato de (E )- etila (354 mg, 2,12 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foram adicionados TFA (0,033 mL, 0,42 mmol), então sob gotejamento 2-metóxi-N-(metoximetil)-N- ((trimetilsilil)metil)etanamina (Preparação C, 522 mg, 2,54 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação agitada em temperatura ambiente por 18 horas, então a mistura de reação diluída com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), separada e a fase aquosa extraída com DCM (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-3% de MeOH/DCM para gerar o produto como um óleo amarelo pálido (321 mg, 56,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 269,2 (M+H).Step B: Preparation of trans-ethyl 1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxylate: To a solution of 3-(oxazol-5-yl)acrylate of (E ) - ethyl (354 mg, 2.12 mmol) in DCM (20 mL) at 0°C was added TFA (0.033 mL, 0.42 mmol), then 2-methoxy-N-(methoxymethyl)-N-( (trimethylsilyl)methyl)ethanamine (Preparation C, 522 mg, 2.54 mmol). The ice bath was removed and the reaction stirred at room temperature for 18 hours, then the reaction mixture diluted with saturated aqueous NaHCO3 (20 mL), separated and the aqueous phase extracted with DCM (20 mL). The combined organic phases were dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica column chromatography, eluting with 0-3% MeOH/DCM to give the product as a pale yellow oil (321 mg, 56.5% yield). MS (apci) m/z = 269.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de trans -1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5-il)pir- rolidina-3-carboxilato de lítio : A uma solução de 1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5- il)pirrolidina-3-carboxilato de trans-etila (321 mg, 1,20 mmol) em THF (6 mL) e MeOH (3 mL) foram adicionados 2M LiOH aquoso (0,837 mL, 1,67 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora e então concentrada até um sólido pegajoso amarelo. O produto bruto foi dissolvido em MeOH (10 mL) e concentrado para gerar o produto como uma espuma amarela (234 mg, 79,4% de rendimento). MS (apci neg) m/z = 239,2 (M-Li).Step C: Preparation of lithium trans -1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxylate : To a solution of 1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazole trans-ethyl -5-yl)pyrrolidine-3-carboxylate (321 mg, 1.20 mmol) in THF (6 mL) and MeOH (3 mL) was added 2M aqueous LiOH (0.837 mL, 1.67 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated to a sticky yellow solid. The crude product was dissolved in MeOH (10 mL) and concentrated to give the product as a yellow foam (234 mg, 79.4% yield). MS (apci neg) m/z = 239.2 (M-Li).

Etapa D: Preparação de trans -1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de benzila: A uma solução 1-(2-metoxietil)-4- (oxazol-5-il)pirrolidina-3-carboxilato de trans-etila (234 mg, 0,872 mmol) em DMF (0,8 mL) foram adicionados DIEA (0,304 mL, 1,74 mmol) então tolueno (10 mL). Difenilfosforil azida (0,263 mL, 1,22 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então em refluxo por 1 hora. Álcool benzílico (0,903 mL, 8,72 mmol) foi adicionado e a reação reflu- xada por 17 horas. A mistura foi resfriada e diluída com H2O (25 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas, concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% de acetonitrila/água para gerar o produto como um xarope amarelo pálido (55 mg, 18% de rendimento). MS (apci) m/z = 346,1 (M+H).Step D: Preparation of benzyl trans -1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of 1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5- trans-ethyl yl)pyrrolidine-3-carboxylate (234 mg, 0.872 mmol) in DMF (0.8 mL) was added DIEA (0.304 mL, 1.74 mmol) then toluene (10 mL). Diphenylphosphoryl azide (0.263 mL, 1.22 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour, then at reflux for 1 hour. Benzyl alcohol (0.903 mL, 8.72 mmol) was added and the reaction refluxed for 17 hours. The mixture was cooled and diluted with H2O (25 mL) and extracted with DCM (3 x 20 mL), and the combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4, filtered, concentrated. The crude product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile/water to give the product as a pale yellow syrup (55 mg, 18% yield). MS (apci) m/z = 346.1 (M+H).

Etapa E: Preparação de bis(2,2,2-trifluoracetato) de trans - 1-(2- metoxietil)-4-(oxazol-5-il)pirrolidin-3-amina: Uma solução de trans-1-(2- metoxietil)-4-(oxazol-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de benzila (55 mg, 0,16 mmol) em TFA (2 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 60°C por 16 horas. A mistura de reação foi transferida a um frasco contendo EtOH (10 mL) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em tolueno (15 mL) e azeotropado três vezes para gerar o produto bruto como um xarope marrom (130 mg, 186% de rendimento). MS (apci) m/z = 212,1 (M+H).Step E: Preparation of trans - 1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidin-3-amine bis(2,2,2-trifluoroacetate): A solution of trans-1-(2 - Benzyl methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (55 mg, 0.16 mmol) in TFA (2 mL) was heated in a sealed tube at 60°C for 16 hours. The reaction mixture was transferred to a flask containing EtOH (10 mL) and concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in toluene (15 mL) and azeotroped three times to give the crude product as a brown syrup (130 mg, 186% yield). MS (apci) m/z = 212.1 (M+H).

Etapa F: Preparação de 1-(trans-1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5- il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: Preparado pelo método como descrito no Exemplo 45, Etapa F usando bis(2,2,2-trifluoracetato) de trans-1-(2-metoxietil)-4-(oxazol-5-il)pirrolidin-3- amina para gerar o produto como um resíduo incolor (5,0 mg, 18% de rendimento). MS (apci) m/z = 437,3 (M+H). Exemplo 47

Figure img0259
1-( trans-4-(isoxazol-5-il)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep F: Preparation of 1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazol-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra -hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: Prepared by the method as described in Example 45, Step F using trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(oxazole) bis(2,2,2-trifluoroacetate) -5-yl)pyrrolidin-3-amine to give the product as a colorless residue (5.0 mg, 18% yield). MS (apci) m/z = 437.3 (M+H). Example 47
Figure img0259
1-(trans-4-(isoxazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] pyrazol-3-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 46, substituindo oxazol-5-carbaldeído na Etapa A com isoxazol-5-carbaldeído. MS (apci) m/z = 437,0 (M+H). Exemplo 48

Figure img0260
1-((3,4-trans )-1-(2-metoxietil)-4-(3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaPrepared by the method as described in Example 46, substituting oxazole-5-carbaldehyde in Step A with isoxazole-5-carbaldehyde. MS (apci) m/z = 437.0 (M+H). Example 48
Figure img0260
1-((3,4-trans)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-(3-metoxifenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidina-1 -carboxilato de (3,4- trans)-tert-butila: A uma mistura de 3-amino-4-(3-metoxifenil)pirrolidina-1- carboxilato de (3,4-trans)-tert-butila (30 mg, 0,095 mmol, adquirido de BroadPharm) e 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (37 mg, 0,11 mmol) foi adicionado DMA (0,5 mL), resfriada em um banho de gelo, então adicionado DIEA (0,050 mL, 0,29 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então diretamente purificada por cromatografia de fase reversa eluindo com 5-75% de acetonitrila/água 5 a 75% para gerar o produto como sólido branco (15 mg, 30% de rendimento). MS (apci) m/z = 518,0 (M+H).Step A: Preparation of 3-(3-methoxyphenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate of (3,4-trans)-tert-butyl: To a mixture of (3,4-trans)-tert-butyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg, 0.095 mmol, purchased from BroadPharm) and phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (37 mg, 0.11 mmol) was added DMA (0.5 mL) , cooled in an ice bath, then added DIEA (0.050 mL, 0.29 mmol). The ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was then directly purified by reverse phase chromatography eluting with 5-75% acetonitrile/5 to 75% water to give the product as a white solid (15 mg, 30% yield). MS (apci) m/z = 518.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 1-((3,4-trans)-4-(3- metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: Uma solução de 3-(3-metoxifenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidroci- clopenta[c] pirazol-3-il)ureido)pirrolidina-1-carboxilato de (3,4-trans)-tert- butila (15 mg, 0,029 mmol) em 5-6 N HCl em IPA (58 μL, 0,29 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então concentrada em vácuo, tratada com éter, e seca em alto vácuo, gerando o produto bruto como um sólido esbranquiçado. O sólido foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 418,1 (M+H).Step B: Preparation of 1-((3,4-trans)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta hydrochloride [c]pyrazol-3-yl)urea: A solution of 3-(3-methoxyphenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol- (3,4-trans)-tert-butyl 3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate (15mg, 0.029mmol) in 5-6N HCl in IPA (58µL, 0.29mmol) was stirred in at room temperature for 3 hours, then concentrated in vacuo, treated with ether, and dried in high vacuum, yielding the crude product as an off-white solid. The solid was directly used in the next step without further purification. MS (apci) m/z = 418.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3,4-trans)-1-(2-metoxietil)-4-(3- metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: A uma solução DMF (0,3 mL) de cloridrato de 1-((3,4-trans)-4-(3- metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia (13 mg, 0,029 mmol) foram adicionados N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (16 μL, 0,086 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (4,8 mg, 0,034 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 5-55% de acetonitrila/água, gerando o produto do título como sólido branco (10 mg, 73% de rendimento). MS (apci) m/z = 476,2 (M+H). Exemplo 49

Figure img0261
1-(1-(2-metoxietil)-4-(tiazol-2-il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4.5.6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3,4-trans)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5 ,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a DMF solution (0.3 mL) of 1-((3,4-trans)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin- 3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (13 mg, 0.029 mmol) was added N-ethyl-N-isopropylpropan- 2-amine (16 μL, 0.086 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (4.8 mg, 0.034 mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3 days. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-55% acetonitrile/water, giving the title product as a white solid (10 mg, 73% yield). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H). Example 49
Figure img0261
1-(1-(2-Methoxyethyl)-4-(thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3- (il)urea

Etapa A: Preparação de trans -(1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidin-3- il)tiazol: PS-DMAP (3,52 g, 5,00 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de tiazol-2-carbaldeído (2,83 g, 25,0 mmol) em acetonitrila (5 mL) e nitrometano (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e acetonitrila (50 mL) foi adicionada seguida por anidrido acético (2,59 mL, 27,5 mmol). A reação foi agitada por 1 hora, filtrada e concentrada em vácuo para gerar (E)-2-(2-nitrovinil)tiazol (3,99 g). Uma porção de (E)-2- (2-nitrovinil)tiazol (1,00 g, 6,40 mmol) foi dissolvida em DCM (5 mL), resfriada até 0°C e tratada com TFA (0,0987 mL, 1,28 mmol) seguido por 2- metóxi-N-(metoximetil)-N-((trimetilsilil) metil)etanamina (1,32 g, 6,40 mmol) sob gotejamento. A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. 1N NaOH (5 mL) foi adicionado e a reação foi extraída com várias porções de DCM em um separador de fase em frita. Os extratos DCM combinados foram concentrados para gerar o composto do título bruto (1,61 g, 94,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 258,0 (M+H).Step A: Preparation of trans-(1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidin-3-yl)thiazole: PS-DMAP (3.52 g, 5.00 mmol) was added in small portions to a thiazole solution. -2-carbaldehyde (2.83 g, 25.0 mmol) in acetonitrile (5 mL) and nitromethane (5 mL). The reaction was stirred at room temperature for 4 hours and acetonitrile (50 mL) was added followed by acetic anhydride (2.59 mL, 27.5 mmol). The reaction was stirred for 1 hour, filtered and concentrated in vacuo to give (E)-2-(2-nitrovinyl)thiazole (3.99 g). A portion of (E)-2-(2-nitrovinyl)thiazole (1.00 g, 6.40 mmol) was dissolved in DCM (5 mL), cooled to 0 °C and treated with TFA (0.0987 mL, 1.28 mmol) followed by 2-methoxy-N-(methoxymethyl)-N-((trimethylsilyl)methyl)ethanamine (1.32 g, 6.40 mmol) under drip. The reaction was allowed to warm to room temperature overnight. 1N NaOH (5 mL) was added and the reaction was extracted with several portions of DCM in a fritted phase separator. The combined DCM extracts were concentrated to give the crude title compound (1.61 g, 94.1% yield). MS (apci) m/z = 258.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de trans -1-(2-metoxietil)-4-(tiazol-2-il)pirroli- din-3-amina: trans-1-(2-Metoxietil)-4-nitropirrolidin-3-il)tiazol (80 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em 1 mL of MeOH e tratado com 10% de Pd/C (33 mg, 0,031 mmol). A mistura de reação foi agitada sob um balão de hidrogênio durante a noite, filtrada por Celite® e concentrada para gerar o composto do título bruto (68 mg, 96% de rendimento). MS (apci) m/z = 228,1 (M+H).Step B: Preparation of trans -1-(2-Methoxyethyl)-4-(thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-amine: trans-1-(2-Methoxyethyl)-4-nitropyrrolidin-3-yl) thiazole (80 mg, 0.31 mmol) was dissolved in 1 mL of MeOH and treated with 10% Pd/C (33 mg, 0.031 mmol). The reaction mixture was stirred under a balloon of hydrogen overnight, filtered through Celite® and concentrated to give the crude title compound (68 mg, 96% yield). MS (apci) m/z = 228.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-(trans-1-(2-metoxietil)-4-(tiazol-2- il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: trans-1-(2-Metoxi-etil)-4-(tiazol-2-il)pirrolidin-3-amina (15,0 mg, 0,0660 mmol) foi dissolvida em 1 mL de DCM e tratada com DIEA (23,0 μL, 0,132 mmol) seguida por 2-(ciclo-hexa-1,3-dienil)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- ilcarbamato de fenila (25,4 mg, 0,0792 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (3,2 mg, 10,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 453,1 (M+H). Exemplo 50

Figure img0262
1-( (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4.5.6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation of 1-(trans-1-(2-methoxyethyl)-4-(thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra -hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: trans-1-(2-Methoxy-ethyl)-4-(thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-amine (15.0 mg, 0.0660 mmol) was dissolved in 1 mL of DCM and treated with DIEA (23.0 µL, 0.132 mmol) followed by 2-(cyclohexa-1,3-dienyl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] phenyl pyrazol-3-ylcarbamate (25.4 mg, 0.0792 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile/water, to give the title compound (3.2 mg, 10.7 % yield). MS (apci) m/z = 453.1 (M+H). Example 50
Figure img0262
1-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4.5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl )urea

A uma solução DCM (5 mL) de dicloridrato de (3S,4R)-1-(2- metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação D; 0,10 g, 0,34 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi sequencialmente adicionado 2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (Exemplo 38, Etapa C; 0,13 g, 0,41 mmol) e TEA (0,14 mL, 1,0 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Esta foi então tratada com EtOAc, lavada com NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 2-2,5% de MeOH/DCM para gerar o produto (0,11 g, 72% de rendimento). MS (apci) m/z = 446,2 (M+H). Exemplo 51

Figure img0263
1-(1,3-difenil-1 H-pirazol-5-il)-3-(( 3S,4R )-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3- il)ureia 1,3-Difenil-1H-pirazol-5-amina (Tabela 1; 32,0 mg, 0,136 mmol), DIEA (35,6 μL, 0,204 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (19,3 mg, 0,119 mmol) foram combinados em CHCl3 (0,5 mL) em um vaso vedado e aquecido a 60°C por 4 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diclori- drato de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação D; 15,0 mg, 0,0681 mmol) foi adicionado. Após aquecimento a 100°C por 15 horas, a mistura de reação foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% de acetoni- trila/água para gerar o composto do título (5,6 mg, 17% de rendimento). MS (apci) m/z = 482,2 (M+H). Exemplo 52
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1-((3S14R)-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(1-metil-3-fenil- 1H-pirazol-5-il)ureiaTo a DCM solution (5 mL) of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation D; 0.10 g, 0.34 mmol) in DCM (5 mL) at 0°C was sequentially added phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (Example 38, Step C; 0.13 g, 0.41 mmol ) and TEA (0.14 mL, 1.0 mmol). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. This was then treated with EtOAc, washed with saturated NH4Cl, saturated NaHCO3, and brine. The combined organic layers were dried over MgSO4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 2-2.5% MeOH/DCM to give the product (0.11 g, 72% yield). MS (apci) m/z = 446.2 (M+H). Example 51
Figure img0263
1-(1,3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea 1,3-Diphenyl -1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 32.0 mg, 0.136 mmol), DIEA (35.6 µL, 0.204 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (19.3 mg, 0.119 mmol) were combined in CHCl3 (0.5 mL) in a sealed vessel and heated to 60°C for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation D; 15.0 mg, 0.0681 mmol) was added. After heating at 100°C for 15 hours, the reaction mixture was concentrated and directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile/water to give the title compound (5.6 mg , 17% yield). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H). Example 52
Figure img0264
1-((3S14R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

A uma solução de 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-amina (Tabela 1; 5 49 mg, 0,28 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado CDI (46 mg, 0,28 mmol) seguido por DIEA (200 μL, 1,1 mmol). Após 2 horas em temperatura ambiente, uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-amina (Preparação D, 83 mg, 0,28 mmol) em DCM (0,6 mL) foi adicionada. A reação foi agitada 15 minutos, então purificada diretamente 10 por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-50% de acetonitrila/água para obter o produto do título como um sólido branco (45 mg, 38% de rendimento). MS (apci) m/z = 420,1 (M+H).To a solution of 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (Table 1; 5 49 mg, 0.28 mmol) in DCM (2 mL) was added CDI (46 mg, 0.28 mmol) followed by DIEA (200 µL, 1.1 mmol). After 2 hours at room temperature, a solution of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation D, 83 mg, 0.28 mmol) in DCM (0. 6 ml) was added. The reaction was stirred 15 minutes, then purified directly by reverse phase column chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile/water to obtain the title product as a white solid (45 mg, 38% yield). MS (apci) m/z = 420.1 (M+H).

Os compostos da Tabela 6 foram preparados de acordo com o método do Exemplo 52 usando os materiais de partida apropriados. Tempo 15 de conversão para o intermediário ativado com CDI variou, e foi monitorado tomando uma alíquota e extinguindo em MeOH. Análise LCMS foi usada para monitorar conversão completa ao carbamato de metila (30 minutos a 16 horas). Tabela 6

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Compounds in Table 6 were prepared according to the method of Example 52 using the appropriate starting materials. Conversion time for the CDI activated intermediate varied, and was monitored by taking an aliquot and quenching in MeOH. LCMS analysis was used to monitor complete conversion to methyl carbamate (30 minutes to 16 hours). Table 6
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Os compostos da Tabela 7 foram preparados de acordo com o método da Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação B com o composto da Preparação D, E, F, G, H, J ou K e usando o intermediário pirazol apropriado. Tabela 7

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The compounds of Table 7 were prepared according to the method of Example 1 by replacing the compound of Preparation B with the compound of Preparation D, E, F, G, H, J or K and using the appropriate pyrazole intermediate. Table 7
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Os compostos da Tabela 8 foram preparados de acordo com o método da Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação B com o composto da Preparação F ou K e usando o intermediário pirazol apropriado. Tabela 8

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The compounds of Table 8 were prepared according to the method of Example 1 by substituting the compound of Preparation B with the compound of Preparation F or K and using the appropriate pyrazole intermediate. Table 8
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Os compostos da Tabela 9 foram preparados de acordo com o método da Exemplo 1 substituindo o composto da Preparação B com o composto da Preparação E, F, H, ou K e usando o intermediário pirazol apropriado. Tabela 9

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Exemplo 151
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1-((3 S ,4 R )-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-(piridin-4-il)- 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaThe compounds of Table 9 were prepared according to the method of Example 1 by replacing the compound of Preparation B with the compound of Preparation E, F, H, or K and using the appropriate pyrazole intermediate. Table 9
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Example 151
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1-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-(pyridin-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidroci- clopenta[c]pirazol-3-amina: Uma solução de 2-oxociclopentanocarbonitrila (0,4 g, 3,7 mmol, adquirido de AAT Pharmaceutical) e cloridrato de 4- hidrazinilpiridina (0,53 g, 3,7 mmol) em metanol (35 mL) foi vedada em um vaso de pressão e aquecida a 80°C durante a noite. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi triturado com 1 N NaOH (20 mL) e extraído com DCM (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para gerar o produto bruto como sólido marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte. MS (apci) m/z = 201,2 (M+H).Step A: Preparation of 2-(pyridin-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine: A solution of 2-oxocyclopentanecarbonitrile (0.4 g, 3 .7 mmol, purchased from AAT Pharmaceutical) and 4-hydrazinylpyridine hydrochloride (0.53 g, 3.7 mmol) in methanol (35 mL) was sealed in a pressure vessel and heated to 80°C overnight. After removing the solvent in vacuo, the residue was triturated with 1N NaOH (20 mL) and extracted with DCM (3 x 25 mL). The combined organics were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the crude product as a brown solid, which was directly used in the next step. MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((3 S ,4 R )-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirroli- din-3-il)-3-(2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma mistura de 2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (43 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C foi adicionado DIEA (0,075 mL, 0,43 mmol) seguido por trifosgeno (25 mg, 0,086 mmol) em uma porção. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Uma alíquota de (0,5 mL) da mistura de reação (contendo 3-isocianato-2-(piridin- 4-il)-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol (12,1 mg, 0,0535 mmol)) foi removida e tratada com bis(2,2,2-trifluoracetato) de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)- 4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação D, 20 mg, 0,0446 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (38,8 μL, 0,223 mmol) sequencialmente. Após agitação por 30 minutos, a mistura de reação foi diretamente purificada por 5 cromatografia de fase reversa, eluindo com 5-50% de acetonitrila/água para gerar o produto do título final como sólido esbranquiçado(5 mg, 25% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 447,2 (M+H).Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-(pyridin-4-yl)-2, 4,5,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a mixture of 2-(pyridin-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol- 3-Amine (43 mg, 0.21 mmol) in DCM (2 mL) at 0°C was added DIEA (0.075 mL, 0.43 mmol) followed by triphosgene (25 mg, 0.086 mmol) in one portion. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. An aliquot (0.5 mL) of the reaction mixture (containing 3-isocyanato-2-(pyridin-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole (12.1 mg, 0.0535 mmol)) was removed and treated with (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine bis(2,2,2-trifluoroacetate) (Preparation D, 20 mg, 0.0446 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (38.8 µL, 0.223 mmol) sequentially. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was directly purified by reversed-phase chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile/water to give the final title product as an off-white solid (5 mg, 25% yield). MS (apcip pos) m/z = 447.2 (M+H).

Os compostos da Tabela 10 foram preparados de acordo com o método da Exemplo 151 substituindo a entrada de pirazol com o análogo apropriado e substituindo o composto da Preparação D com o composto da Preparação F. Tabela 10

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Exemplo 158
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dicloridrato de 1 -((3S,4R)-1 -(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3- (2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)ureia 5 3-(3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)ureido)-2-fenil- 4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de tert-Butila (Exemplo 79) foi tratado com 4N HCl em dioxano (2,0 mL, 0,017 mmol) e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão bege resultante foi filtrada e os sólidos rinsados com Et2O para gerar o produto como um sólido bronze (6,4 mg, 74% de rendimento). MS (apci) m/z = 447,1 (M+H). Exemplo 159
Figure img0291
1-(5-acetil-2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-3- ((3 S ,4 R )-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)ureiaThe compounds of Table 10 were prepared according to the method of Example 151 replacing the pyrazole entry with the appropriate analog and replacing the compound of Preparation D with the compound of Preparation F. Table 10
Figure img0288
Figure img0289
Example 158
Figure img0290
1-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4] dihydrochloride -c]pyrazol-3-yl)urea 5 3-(3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)ureido)-2-phenyl-4,6- tert-Butyl dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate (Example 79) was treated with 4N HCl in dioxane (2.0 mL, 0.017 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes . The resulting beige suspension was filtered and the solids rinsed with Et2O to give the product as a tan solid (6.4 mg, 74% yield). MS (apci) m/z = 447.1 (M+H). Example 159
Figure img0291
1-(5-acetyl-2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl)-3-((3S,4R)-1-( 2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea

A uma solução de dicloridrato de 1-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)ureia (Exemplo 158, 2,0 mg, 0,0039 mmol) e DIEA (0,0067 mL, 0,039 mmol) em acetonitrila (1,0 mL, 19 mmol) foi adicionado ácido acético (0,0011 mL, 0,019 mmol) seguido por HATU (2,9 mg, 0,0077 mmol). Após agitação por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para gerar o produto (0,7 mg, 37% de rendimento). MS (apci) m/z = 489,2 (M+H). Exemplo 160

Figure img0292
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- (hidroximetil)-3-(metoximetil)-1 -fenil-1 H -pirazol-5-il)ureia Uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-4,6-di-hidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-3-il)ureia (Exemplo 90, 250 mg, 0,517 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com 4N HCl/dioxano (5 mL). Após concentração até secagem, o resíduo foi convertido à base livre por particionamento com 1N NaOH e DCM, então purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 2-4% de MeOH/DCM para gerar o produto (29 mg, 11% de rendimento). MS (apci) m/z = 516,2 (M+H). Exemplo 161
Figure img0293
Ácido 4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzoicoTo a solution of 1-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydropyrrole dihydrochloride [3,4-c]pyrazol-3-yl)urea (Example 158, 2.0 mg, 0.0039 mmol) and DIEA (0.0067 mL, 0.039 mmol) in acetonitrile (1.0 mL, 19 mmol) acetic acid (0.0011 mL, 0.019 mmol) was added followed by HATU (2.9 mg, 0.0077 mmol). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was purified directly by silica column chromatography, eluting with 0-10% MeOH/DCM to give the product (0.7 mg, 37% yield). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H). Example 160
Figure img0292
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-(hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea A solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl )-3-(2-phenyl-4,6-dihydro-2H-furo[3,4-c]pyrazol-3-yl)urea (Example 90, 250 mg, 0.517 mmol) in DCM (20 mL) was treated with 4N HCl/dioxane (5 mL). After concentration to dryness, the residue was converted to the free base by partitioning with 1N NaOH and DCM, then purified by silica column chromatography, eluting with 2-4% MeOH/DCM to give the product (29 mg, 11% Yield). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H). Example 161
Figure img0293
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)benzoic

A uma solução de 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-metil-1H-pirazol-3-il)benzoato de metila (Exemplo121, 79 mg, 0,15 mmol) em THF (4,0 mL, 0,15 mmol) e MeOH (2,0 mL, 49 mmol) a 0°C foi adicionado LiOH (2M aquoso) (0,15 mL, 0,31 mmol). Esta reação foi agitada em temperatura ambiente e mais LiOH foi adicionado até conclusão da conversão ser observada por análise HPLC (aproximadamente 2 dias). Após acidificação com 2M HCl (1 mL), a mistura foi diluída com água (10 mL), extraída com DCM (20 mL), então extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas com MgSO4, filtradas e concentradas para gerar o produto como um sólido branco (70 mg, 91% de rendimento). MS (apci) m/z = 500,1 (M+H). Exemplo 162

Figure img0294
4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-1 -metil-1 H -pirazol-3-il)benzamida A uma solução de ácido 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-metil-1H-pirazol-3-il)benzoico (Exemplo 161, 12 mg, 0,024 mmol) em DMF (0,5 mL, 0,024 mmol) foram adicionados N-metilmorfolina (0,0079 mL, 0,072 mmol), NH3 (0,5M em dioxano) (0,096 mL, 0,048 mmol) e HATU (10 mg, 0,026 mmol) sequencialmente. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-50% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (5,1 mg, 43% de rendimento). MS (apci) m/z = 499,1 (M+H). Exemplo 163
Figure img0295
4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-1 -metil-1 H -pirazol-3-il)-N -metilbenzamidaTo a solution of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H methyl pyrazol-3-yl)benzoate (Example 121, 79 mg, 0.15 mmol) in THF (4.0 mL, 0.15 mmol) and MeOH (2.0 mL, 49 mmol) at 0°C was LiOH (2M aqueous) (0.15 mL, 0.31 mmol) is added. This reaction was stirred at room temperature and more LiOH was added until completion of conversion was observed by HPLC analysis (approximately 2 days). After acidification with 2M HCl (1 mL), the mixture was diluted with water (10 mL), extracted with DCM (20 mL), then extracted with 10% MeOH/DCM (3 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (25 mL), dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the product as a white solid (70 mg, 91% yield). MS (apci) m/z = 500.1 (M+H). Example 162
Figure img0294
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H - pyrazol-3-yl)benzamide To a solution of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl) acid ureido)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzoic acid (Example 161, 12mg, 0.024mmol) in DMF (0.5mL, 0.024mmol) was added N-methylmorpholine (0.0079mL, 0.072mmol) ), NH 3 (0.5M in dioxane) (0.096 mL, 0.048 mmol) and HATU (10 mg, 0.026 mmol) sequentially. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-50% acetonitrile/water, to give the title compound (5.1 mg, 43% yield) . MS (apci) m/z = 499.1 (M+H). Example 163
Figure img0295
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H - pyrazol-3-yl)-N-methylbenzamide

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 162, substituindo NH3 com metilamina (2 M em THF). MS (apci) m/z = 513,1 (M+H). Exemplo 164

Figure img0296
4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-1 -metil-1 H -pirazol-3-il)-N, N -dimetilbenzamidaPrepared according to the method described in Example 162, replacing NH3 with methylamine (2M in THF). MS (apci) m/z = 513.1 (M+H). Example 164
Figure img0296
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H - pyrazol-3-yl)-N,N-dimethylbenzamide

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 162, substituindo NH3 com dimetilamina (2 M em THF). MS (apci) m/z = 5527,1 (M+H). Exemplo 165

Figure img0297
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (4-(hidroximetil)fenil)-1 -metil-1 H -pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the method described in Example 162, replacing NH3 with dimethylamine (2M in THF). MS (apci) m/z = 5527.1 (M+H). Example 165
Figure img0297
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-1 -methyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

A uma suspensão de 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-metil-1H-pirazol-3-il)benzoato de metila (Exemplo 121; 20 mg, 0,039 mmol) em THF (2 mL, 0,081 mmol) a 0°C sob N2 foi adicionado em hidreto de lítio alumínio (1M solução bis-THF em tolueno) (0,078 mL, 0,078 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, então extinta pela adição de 3 μL de H2O e 3 μL de 1M NaOH aquoso, seguido por 9 μL de H2O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, então filtrada por um filtro de seringa, enxaguada com THF (2 mL), e concentrada a um sólido branco. O sólido foi purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com 5-50% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (10 mg, 53% de rendimento). MS (apci) m/z = 486,1 (M+H). Exemplo 166

Figure img0298
1 -((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1- metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 H-pirazol-5-il)ureiaTo a suspension of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H methyl pyrazol-3-yl)benzoate (Example 121; 20 mg, 0.039 mmol) in THF (2 mL, 0.081 mmol) at 0 °C under N 2 was added in lithium aluminum hydride (1M solution of bis-THF in toluene ) (0.078 mL, 0.078 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then quenched by the addition of 3 μL of H2O and 3 μL of 1M aqueous NaOH, followed by 9 μL of H2O. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then filtered through a syringe filter, rinsed with THF (2 mL), and concentrated to a white solid. The solid was purified by reverse phase chromatography eluting with 5-50% acetonitrile/water to give the title compound (10mg, 53% yield). MS (apci) m/z = 486.1 (M+H). Example 166
Figure img0298
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-methyl-3-(4-(methylsulfonyl)) phenyl)-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-metil-3-(4-(metiltio)fenil)-1 H-pirazol-5- ilcarbamato de fenila: Preparado de acordo com a Etapa A do Exemplo 1, substituindo o 3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina com 1-metil-3-(4- (metiltio)fenil)-1H-pirazol-5-amina (Intermediário P121) para gerar o produto. MS (apci) m/z = 340,0 (M+H).Step A: Preparation of phenyl 1-methyl-3-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Prepared according to Step A of Example 1, substituting 3-tert-butyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine with 1-methyl-3-(4-(methylthio)phenyl)-1H-pyrazol-5-amine (Intermediate P121) to generate the product. MS (apci) m/z = 340.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 H- pirazol-5-ilcarbamato de fenila: A uma solução de 1-metil-3-(4-(metiltio)fenil)- 1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (110 mg, 0,324 mmol) em DCM (5 mL, 0,295 mmol) a 0°C foi adicionado MCPBA (70-75% em H2O) (72,6 mg, 0,295 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 2 horas, e então outra porção de MCPBA (72,6 mg, 0,295 mmol) foi adicionada. Após agitação por 5 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 10 mL) e Na2S2O3 saturado aquoso (3 x 10 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o produto bruto (101 mg, 92,3% de rendimento). MS (apci) m/z = 372,0 (M+H).Step B: Preparation of phenyl 1-methyl-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: To a solution of 1-methyl-3-(4-(methylthio)phenyl)- Phenyl 1H-pyrazol-5-ylcarbamate (110 mg, 0.324 mmol) in DCM (5 mL, 0.295 mmol) at 0 °C was added MCPBA (70-75% in H 2 O) (72.6 mg, 0.295 mmol) in a portion. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours, then another portion of MCPBA (72.6 mg, 0.295 mmol) was added. After stirring for 5 hours at room temperature, the mixture was diluted with DCM (25 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO3 (2 x 10 mL) and saturated aqueous Na2S2O3 (3 x 10 mL). The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude product (101 mg, 92.3% yield). MS (apci) m/z = 372.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 H-pirazol-5- il)ureia: Preparado de acordo com a Etapa B do Exemplo 1, substituindo 1- metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila por 3-tert- butil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila e substituindo o composto da Preparação F para o composto da Preparação B. MS (apci) m/z = 534,1 (M+H). Exemplo 167

Figure img0299
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- flúor-3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-methyl-3-(4- (methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-5-yl)urea: Prepared according to Step B of Example 1, substituting 1-methyl-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-5- phenyl ylcarbamate with phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate and substituting the compound of Preparation F for the compound of Preparation B. MS (apci) m/z = 534.1 (M +H). Example 167
Figure img0299
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-fluoro-3-methyl-1-phenyl- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila: Preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa A, substituindo 3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina com 3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-amina para gerar o produto. MS (apci) m/z = 294,1 (M+H).Step A: Preparation of phenyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Prepared according to the method of Example 1, Step A, substituting 3-tert-butyl-1-phenyl-1H- pyrazol-5-amine with 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine to generate the product. MS (apci) m/z = 294.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-flúor-3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- ilcarbamato de fenila: A uma solução de 3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- ilcarbamato de fenila(20 mg, 0,0682 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi adicionado Selectfluor (26,6 mg, 0,0750 mmol) em pequenas porções em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-65% de acetonitrila/água, para gerar o produto como um sólido espumoso branco (12,4 mg, 58,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 312,0 (M+H).Step B: Preparation of phenyl 4-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: To a solution of phenyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (20 mg, 0.0682 mmol) in acetonitrile (0.5 mL) was added Selectfluor (26.6 mg, 0.0750 mmol) in small portions at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified directly by reverse phase column chromatography, eluting with 5-65% acetonitrile/water, to give the product as a white foamy solid (12.4 mg, 58.4% yield). MS (apci) m/z = 312.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fluor-3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia: Preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa B, substituindo 4- flúor-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila por 3-tert-butil-1-fenil- 1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila e substituindo o composto da Preparação F pelo composto da Preparação B. MS (apci) m/z = 474,1 (M+H). Exemplo 168

Figure img0300
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- flúor-1 -metil-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-fluoro-3-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: Prepared according to the method of Example 1, Step B, substituting phenyl 4-fluoro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate for phenyl 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate and substituting the compound of Preparation F for the compound of Preparation B. MS (apci) m/z = 474.1 (M+H). Example 168
Figure img0300
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-fluoro-1-methyl-3-phenyl- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado usando o mesmo procedimento como Exemplo 167, substituindo 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-amina por 3-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-amina. MS (apci) m/z = 474,1 (M+H). Exemplo 169

Figure img0301
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- flúor-1,3-difenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared using the same procedure as Example 167, substituting 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine for 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. MS (apci) m/z = 474.1 (M+H). Example 169
Figure img0301
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-fluoro-1,3-diphenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea

Preparado usando o mesmo procedimento como Exemplo 167, substituindo 1,3-di-fenil-1H-pirazol-5-amina por 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- amina. MS (apci) m/z = 536,1 (M+H). Exemplo 170

Figure img0302
4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-1-metil-1 H -pirazol-3-il)benzoato de 2-metoxietilaPrepared using the same procedure as Example 167, substituting 1,3-di-phenyl-1H-pyrazol-5-amine for 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. MS (apci) m/z = 536.1 (M+H). Example 170
Figure img0302
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H - 2-methoxyethyl pyrazol-3-yl)benzoate

Etapa A: Preparação de 4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzoato de lítio: A uma solução de 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)ureido)-1-metil-1H-pirazol-3-il)benzoato de metila (Exemplo 121; 158 mg, 0,308 mmol) em THF (4 mL, 0,308 mmol) e MeOH (2,00 mL, 49,4 mmol) a 0°C foi adicionado LiOH (2M aquoso) (0,308 mL, 0,615 mmol). A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 48 horas. Outra porção de LiOH foi adicionada (70 μL, 0,4 equiv.) e a mistura de reação foi agitada por mais 4 dias. A mistura de reação foi concentrada até secagem e usado diretamente na etapa seguinte, assumindo rendimento quantitativo. MS (apci) m/z = 500,1 (M+H).Step A: Preparation of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1 - lithium methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzoate: To a solution of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl) methyl )pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzoate (Example 121; 158 mg, 0.308 mmol) in THF (4 mL, 0.308 mmol) and MeOH (2.00 mL, 49.4 mmol) at 0°C was added LiOH (2M aqueous) (0.308 mL, 0.615 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 48 hours. Another portion of LiOH was added (70 μL, 0.4 equiv.) and the reaction mixture was stirred for a further 4 days. The reaction mixture was concentrated to dryness and used directly in the next step, assuming quantitative yield. MS (apci) m/z = 500.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzoato de 2- metoxietila: A uma solução de 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-metil-1H-pirazol-3-il)benzoato de lítio (15 mg, 0,030 mmol) em DMF (0,5 mL, 0,030 mmol) foram adicionados DIEA (0,016 mL, 0,089 mmol) e 2-metoxietanol (9,0 mg, 0,12 mmol), seguido por HATU (17 mg, 0,045 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, então purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-65% de acetonitrila/água, para gerar o produto como um sólido espumoso branco (1,8 mg, 11% de rendimento). MS (apci) m/z = 558,0 (M+H). Exemplo 171

Figure img0303
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(5,5- dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)ureiaStep B: Preparation of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1 - 2-methoxyethyl methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzoate: To a solution of 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 - lithium methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzoate (15 mg, 0.030 mmol) in DMF (0.5 mL, 0.030 mmol) was added DIEA (0.016 mL, 0.089 mmol) and 2-methoxyethanol (9.0 mg, 0.12 mmol), followed by HATU (17 mg, 0.045 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then purified directly by reversed phase column chromatography, eluting with 5-65% acetonitrile/water, to give the product as a white foamy solid (1.8 mg, 11% yield). MS (apci) m/z = 558.0 (M+H). Example 171
Figure img0303
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(5,5-dioxide-2-phenyl-4, 6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4- c]pirazol-3-amina: Uma suspensão de 4-oxotetra-hidrotiofeno-3-carbonitrila (1,00 g, 7,86 mmol) e cloridrato de fenil-hidrazina (1,25 g, 8,65 mmol) em EtOH absoluto (40 mL, 7,86 mmol) foi refluxada por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com 1N NaOH aquoso (40 mL). O sólido foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com 0,1 N NaOH aquoso, água, e hexanos, então seco em vácuo para gerar o produto (1,62 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 218,1.Step A: Preparation of 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-amine: A suspension of 4-oxotetrahydrothiophene-3-carbonitrile (1.00 g, 7.86 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (1.25 g, 8.65 mmol) in absolute EtOH (40 mL, 7.86 mmol) was refluxed for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was triturated with 1N aqueous NaOH (40 mL). The solid was collected by filtration, washed sequentially with 0.1 N aqueous NaOH, water, and hexanes, then dried in vacuo to give the product (1.62 g, 95% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 218.1.

Etapa B: Preparação de 2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pira- zol-3-ilcarbamato de fenila: A uma suspensão de 2-fenil-4,6-di-hidro-2H- tieno[3,4-c]pirazol-3-amina (500 mg, 2,30 mmol) em EtOAc (10,0 mL, 2,30 mmol) foi adicionado NaOH (2,30 mL, 2M aquoso, 4,60 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (0,40 mL, 3,22 mmol) sob gotejamento em temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas, mais cloroformiato de fe- nila (0,14 mL) foi adicionado. A agitação foi continuada por 5 minutos, e então outra porção de cloroformiato de fenila (0,081 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura (25 mL cada), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 570% de acetonitrila/água para gerar o produto (0,50 g, 64% de rendimento) como um sólido branco (83% pureza). MS (apci) m/z = 338,1.Step B: Preparation of phenyl 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-ylcarbamate: To a suspension of 2-phenyl-4,6- dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-amine (500 mg, 2.30 mmol) in EtOAc (10.0 mL, 2.30 mmol) was added NaOH (2.30 mL, 2M aqueous, 4.60 mmol) followed by phenyl chloroformate (0.40 mL, 3.22 mmol) dropwise at room temperature. After stirring for 2 hours, more phenyl chloroformate (0.14 mL) was added. Stirring was continued for 5 minutes, then another portion of phenyl chloroformate (0.081 mL) was added and the mixture was stirred for a further 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and the phases were separated. The organic phase was washed with water and brine (25 mL each), dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 570% acetonitrile/water to give the product (0.50 g, 64% yield) as a white solid (83% purity). MS (apci) m/z = 338.1.

Etapa C: Preparação de (5,5-dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2H- tieno[3,4-c]pirazol-3-il)carbamato de fenila: A uma solução leitosa de 2-fenil- 4,6-di-hidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (100 mg, 0,29 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado MCPBA (170 mg, complexo 7075% água, 0,74 mmol). A mistura foi removida do banho e agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, então diluída com DCM (20 mL) e lavada sucessivamente com NaHCO3 saturado (3 x 10 mL), Na2S2O3 saturado (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para gerar o produto (107 mg, 98% de rendimento) como uma espuma laranja clara que foi usada sem purificação. MS (apci) m/z = 371,4. Etapa D: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(5,5-dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4- c]pirazol-3-il)ureia: A uma solução de trifluoracetato de (3S,4R)-4-(3,5- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação E; 60 mg, 0,12 mmol) e (5,5-dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)carbamato de fenila (50,3 mg, 0,14 mmol) em DMA anidro (2 mL) foi adicionado DIEA (97 μL, 0,56 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi então particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4 e concentradas. Purificação do produto bruto por cromatografia em coluna eluindo com 2% de MeOH/DCM gerou o produto como uma espuma amarelo clara (33 mg, 50% de rendimento). MS (apci) m/z = 532,1. Exemplo 172

Figure img0304
1-(5,5-dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-3- ((3 S ,4 R )-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)ureiaStep C: Preparation of phenyl (5,5-dioxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)carbamate: To a milky solution of 2 phenyl-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-ylcarbamate (100 mg, 0.29 mmol) in DCM (5 mL) at 0 °C was added MCPBA (170 mg, 7075% water complex, 0.74 mmol). The mixture was removed from the bath and stirred at room temperature for 10 minutes, then diluted with DCM (20 mL) and washed successively with saturated NaHCO3 (3 x 10 mL), saturated Na2S2O3 (2 x 10 mL) and brine (10 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated to give the product (107 mg, 98% yield) as a pale orange foam which was used without purification. MS (apci) m/z = 371.4. Step D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(5,5-dioxide-2-phenyl -4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)urea: To a solution of (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-trifluoroacetate 1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation E; 60 mg, 0.12 mmol) and (5,5-dioxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3, Phenyl 4-c]pyrazol-3-yl)carbamate (50.3 mg, 0.14 mmol) in anhydrous DMA (2 mL) was added DIEA (97 µL, 0.56 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was then partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and EtOAc (10 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 10 mL) and the combined organic phases were washed with water (5 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4 and concentrated. Purification of the crude product by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM gave the product as a pale yellow foam (33 mg, 50% yield). MS (apci) m/z = 532.1. Example 172
Figure img0304
1-(5,5-dioxide-2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)-3-((3S,4R)- 1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento usado pelo exemplo 171, substituindo trifluoracetato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-amina (Preparação E) com dicloridrato de (3S,4R)-1-(2- metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparação D) na Etapa D. MS (apci) m/z = 496,0 (M+H). Exemplo 173

Figure img0305
1-((3 S ,4 R )-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(5,5- dióxido-2-fenil-4,6-di-hidro-2 H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)ureiaPrepared according to the procedure used for example 171, substituting (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine trifluoroacetate (Preparation E) with dihydrochloride of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine (Preparation D) in Step D. MS (apci) m/z = 496.0 (M+H). Example 173
Figure img0305
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(5,5-dioxide-2-phenyl-4, 6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl)urea

Preparado usando o mesmo procedimento como Exemplo 171, substituindo trifluoracetato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina (Preparação E) por (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F). MS (apci) m/z = 532,0 (M+H). Exemplo 174

Figure img0306
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-3-(2-(metilsulfonil)etóxi)-1-fenil-1 H -pirazol-5-il)ureiaPrepared using the same procedure as Example 171, substituting (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine trifluoroacetate (Preparation E) for (3S, 4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F). MS (apci) m/z = 532.0 (M+H). Example 174
Figure img0306
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-(methylsulfonyl) ethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 4-metil-3-(2-(metiltio)etóxi)-1-fenil-1 H- pirazol-5-ilcarbamato de fenila : Preparado de acordo com o método descrito por exemplo, 171, Etapa B, substituindo 2-fenil-4,6-di-hidro-2H-tieno[3,4- c]pirazol-3-amina com 4-metil-3-(2-(metiltio)etóxi)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Intermediário P206). MS (apci) m/z = 384,0 (M+H).Step A: Preparation of phenyl 4-methyl-3-(2-(methylthio)ethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: Prepared according to the method described eg 171, Step B, replacing 2-phenyl-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-amine with 4-methyl-3-(2-(methylthio)ethoxy)-1-phenyl-1H- pyrazol-5-amine (Intermediate P206). MS (apci) m/z = 384.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(2-(metilsulfonil)etóxi)-1-fenil- 1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila: 4-metil-3-(2-(metiltio)etóxi)-1 -fenil-1 H- pirazol-5-ilcarbamato de fenila(0,217 g, 0,566 mmol) foi tratada com THF (10 mL) e resfriada até 0 oC. Uma solução de ácido 3-clorobenzoperoxoico (MCPBA) com THF (4 mL) foi adicionada a uma mistura de reação. Após agitação por 1 hora, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi tratada com EtOAc, extinta com Na2S2O3 e água, extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o produto (0,207 g, 88,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 416,0 (M+H).Step B: Preparation of phenyl 4-methyl-3-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate: 4-methyl-3-(2-(methylthio)ethoxy)-1 Phenyl-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (0.217 g, 0.566 mmol) was treated with THF (10 mL) and cooled to 0 °C. A solution of 3-chlorobenzoperoxoic acid (MCPBA) with THF (4 mL) was added to the reaction mixture. After stirring for 1 hour, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was treated with EtOAc, quenched with Na2S2O3 and water, extracted with EtOAc, washed with NaHCO3 and brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by column chromatography to give the product (0.207 g, 88.0% yield). MS (apci) m/z = 416.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-(metilsulfonil)etóxi)-1-fenil-1 H-pirazol- 5-il)ureia: À (3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F; 50 mg, 0,15 mmol) em DCM (5 mL) a 0oC foi adicionado 4- metil-3-(2-(metilsulfonil)etóxi)-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (63 mg, 0,15 mmol) seguido por adição de TEA (0,064 mL, 0,46 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 17 horas. A mistura de reação foi então tratada com EtOAc, lavada com NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, e salmoura, seca com MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 3% DE MeOH/DCM para gerar o produto do título como um sólido branco (47 mg, 53% de rendimento). MS (apci) m/z = 578,0 (M+H). Exemplo 175

Figure img0307
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- (hidroximetil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2- (methylsulfonyl)ethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: α (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3 -amine (Preparation F; 50 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 mL) at 0 °C was added 4-methyl-3-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate of phenyl (63 mg, 0.15 mmol) followed by addition of TEA (0.064 mL, 0.46 mmol). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 17 hours. The reaction mixture was then treated with EtOAc, washed with saturated NH4Cl, saturated NaHCO3, and brine, dried over MgSO4, filtered, concentrated, and purified by silica column chromatography, eluting with 3% MeOH/DCM to give the product of the title as a white solid (47 mg, 53% yield). MS (apci) m/z = 578.0 (M+H). Example 175
Figure img0307
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-(hydroxymethyl)-1-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea

A uma solução de 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (E-xemplo 154; 55 mg, 0,11 mmol) em THF (2 mL) a 0°C sob N2 foi adicionado sob gotejamento hidreto de lítio alumínio (1M bis-THF solução em tolueno, 0,21 mL, 0,21 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 1,5 hora, então em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinta por adição sequencial de H2O (0,008 mL), 1M NaOH aquoso (0,008 mL), e H2O (0,024 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi filtrada, enxaguada com THF (2 mL), e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativo (0,5 mm placa) eluindo com 10% de MeOH/DCM para gerar o produto como um sólido branco (6 mg, 11% de rendimento). MS (apci) m/z = 472,0 (M+H). Exemplo 176

Figure img0308
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- ((R )-2,3-di-hidroxipropoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaTo a solution of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazol- Ethyl 4-carboxylate (E-example 154; 55 mg, 0.11 mmol) in THF (2 mL) at 0 °C under N 2 was added dropwise lithium aluminum hydride (1M bis-THF solution in toluene, 0. 21 mL, 0.21 mmol). The reaction was stirred at 0°C for 1.5 hours, then at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched by sequential addition of H2O (0.008 mL), 1M aqueous NaOH (0.008 mL), and H2O (0.024 mL). After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was filtered, rinsed with THF (2 mL), and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative TLC (0.5 mm plate) eluting with 10% MeOH/DCM to give the product as a white solid (6 mg, 11% yield). MS (apci) m/z = 472.0 (M+H). Example 176
Figure img0308
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((R)-2,3-di -hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4- metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 76; 65,0 mg, 0,111 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado 1M HCl aquoso (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 75 minutos e então concentrada para remover THF. A solução aquosa restante foi diluída com H2O (2 mL) e tratada com 2M NaOH a pH=10. A mistura leitosa resultante foi tratada com NaCl até saturação e extraída com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e filtrados por Celite® empacotado. O eluente foi concentrado a um gel incolor que foi lavado com Et2O e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (53 mg, 88% de rendimento). MS (apci) m/z = 546,1 (M+H). Exemplo 177

Figure img0309
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- ((S)-2,3-di-hidroxipropoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(((S)-2, 2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (Example 76; 65.0 mg, 0.111 mmol) in THF (2 mL) 1M aqueous HCl (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 75 minutes and then concentrated to remove THF. The remaining aqueous solution was diluted with H 2 O (2 mL) and treated with 2M NaOH at pH=10. The resulting milky mixture was treated with NaCl until saturation and extracted with EtOAc (2X). The combined organic extracts were dried over MgSO4 and filtered through packed Celite®. The eluent was concentrated to a colorless gel which was washed with Et 2 O and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (53 mg, 88% yield). MS (apci) m/z = 546.1 (M+H). Example 177
Figure img0309
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S)-2,3-di -hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado a partir de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil) pirrolidin-3-il)-3-(3-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4- metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 77; 50,0 mg, 0,0854 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 176, para fornecer composto do título como um sólido branco (38 mg, 82% de rendimento). MS (apci) m/z = 546,2 (M+H). Exemplo 178

Figure img0310
cloridrato de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia À 1-(3-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Preparação U-1; 46 mg, 0,073 mmol) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 2N HCl (22 mL, 0,44 mmol). Após agitação por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e enxaguada com Et2O para gerar o produto como o sal HCl (45 mg, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 516,1 (M+H). Exemplo 179
Figure img0311
cloridrato de 1 -((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- ((S )-2-hidroxipropoxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia À 1-(3-((S)-2-(tert-butildimetilsililoxi)propóxi)-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Preparação U-2; 33 mg, 0,051 mmol) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 2N HCl (0,15 mL, 0,31 mmol). Após agitação por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e enxaguada com Et2O para gerar o produto sal HCl (29 mg, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 530,3 (M+H). Exemplo 180
Figure img0312
1-((3 R ,4 S )-4-hidróxi-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaPrepared from 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(((R)-2, 2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (Example 77; 50.0 mg, 0.0854 mmol) according to with the procedure described for example 176, to give the title compound as a white solid (38 mg, 82% yield). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). Example 178
Figure img0310
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-hydroxyethoxy)-4-methyl-hydrochloride 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea α 1-(3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Preparation U-1; 46 mg, 0.073 mmol) in DCM (2 mL) in At room temperature 2N HCl (22 mL, 0.44 mmol) was added. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo and rinsed with Et2O to give the product as the HCl salt (45 mg, 100% yield). MS (apci) m/z = 516.1 (M+H). Example 179
Figure img0311
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S)-2-hydroxypropoxy hydrochloride )-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea α 1-(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H - pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Preparation U-2; 33 mg, 0.051 mmol) in DCM (2 mL) at room temperature was added 2N HCl (0.15 mL, 0.31 mmol). After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo and rinsed with Et2O to give the product HCl salt (29 mg, 100% yield). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H). Example 180
Figure img0312
1-((3R,4S)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butila: 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de tert- Butila (15,42 g, 83,25 mmol), (1S,2S)-(-)-[1,2-ciclo-hexanodiamino-N,N'- bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)] cloreto de cromo (III) (1,181 g, 1,665 mmol) e azidotrimetilsilano (12,79 mL, 91,58 mmol) foram agitados em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. A mistura resultante vermelho-marrom escuro foi tratada com MeOH (100 mL) e K2CO3 (13,81 g, 99,90 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi filtrada por um chumaço de Celite®, concentrada e tomada em EtOAc (100 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, água, e salmoura, secos com MgSO4 e concentrados para fornecer um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 20% de EtOAc/hexanos para fornecer o composto do título (ee = 93%, 3,99 g, 102% de rendimento). MS (apci) m/z = 129,0 (M+H-Boc).Step A: Preparation of (3R,4R)-tert-Butyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate: tert-Butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (15.42 g, 83.25 mmol), (1S,2S)-(-)-[1,2-cyclohexanediamino-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalicylidene)] chloride of chromium(III) (1.181 g, 1.665 mmol) and azidotrimethylsilane (12.79 mL, 91.58 mmol) were stirred at room temperature under an atmosphere of nitrogen for 18 hours. The resulting dark red-brown mixture was treated with MeOH (100 mL) and K2CO3 (13.81 g, 99.90 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 5 hours. The solution was filtered through a pad of Celite®, concentrated and taken up in EtOAc (100 mL) and water (50 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaHCO3, water, and brine, dried over MgSO4 and concentrated to give a brown oil. The oil was purified by column chromatography eluting with 20% EtOAc/hexanes to give the title compound (ee = 93%, 3.99 g, 102% yield). MS (apci) m/z = 129.0 (M+H-Boc).

Etapa B: Preparação de cloridrato de (3 R ,4 R )-4-azidopirrolidin-3- ol: 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (3 R ,4 R )-tert-butila (9,0 g, 39 mmol) e 4N HCl em dioxano (15 mL, 59 mmol) foram combinados em DCM (30 mL) e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (6,5 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (apci) m/z = 129,0 (M+H).Step B: Preparation of (3R,4R)-4-azidopyrrolidin-3-ol hydrochloride: (3R,4R)-tert-butyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (9.0 g, 39 mmol) and 4N HCl in dioxane (15 mL, 59 mmol) were combined in DCM (30 mL) and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was concentrated in vacuo to give the title compound (6.5 g, 100% yield) as a yellow oil. MS (apci) m/z = 129.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de (3R,4R)-4-azido-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-ol: cloridrato de (3R,4R)-4-azidopirrolidin-3-ol (6,5 g, 39,5 mmol), 1- bromo-2-metoxietano (6,59 g, 47,4 mmol) e DIEA (13,8 mL, 79,0 mmol) foram combinados em 10 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. MP-TsOH (39,5 g, 158 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora, filtrada, e a resina foi lavada com DCM. A amina foi liberada de uma resina por agitação com 7N NH3 em MeOH (113 mL, 790 mmol) e DCM (113 mL) por 1 hora. A reação foi filtrada e a resina foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer o composto do título bruto (7,09 g, 96,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 187,0 (M+H).Step C: Preparation of (3R,4R)-4-azido-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-ol: (3R,4R)-4-azidopyrrolidin-3-ol hydrochloride (6.5 g , 39.5 mmol), 1-bromo-2-methoxyethane (6.59 g, 47.4 mmol) and DIEA (13.8 mL, 79.0 mmol) were combined in 10 mL of DMF and stirred at room temperature. for 18 hours. MP-TsOH (39.5 g, 158 mmol) was added and the reaction was stirred for 1 hour, filtered, and the resin was washed with DCM. The amine was released from a resin by stirring with 7N NH3 in MeOH (113 mL, 790 mmol) and DCM (113 mL) for 1 hour. The reaction was filtered and the resin was washed with DCM. The combined filtrates were concentrated to give the crude title compound (7.09 g, 96.4% yield). MS (apci) m/z = 187.0 (M+H).

Etapa D: Preparação de (3R,4R)-4-amino-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-ol: (3R,4R)-4-azido-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ol (3,0 g, 16,1 mmol) e 10% de Pd/C (1,71 g, 1,61 mmol) foram combinados em 40 mL de MeOH e a reação foi agitada a 276 kPa (40 psi) H2 em um agitador Parr por três dias. A reação foi filtrada por Celite® e concentrada para gerar o composto do título (2,53 g, 98,0% de rendimento) como um óleo marrom. MS (apci) m/z = 161,1 (M+H).Step D: Preparation of (3R,4R)-4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-ol: (3R,4R)-4-azido-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3 -ol (3.0 g, 16.1 mmol) and 10% Pd/C (1.71 g, 1.61 mmol) were combined in 40 mL of MeOH and the reaction was stirred at 276 kPa (40 psi) H2 in a Parr shaker for three days. The reaction was filtered through Celite® and concentrated to give the title compound (2.53 g, 98.0% yield) as a brown oil. MS (apci) m/z = 161.1 (M+H).

Etapa E: Preparação de (3 R ,4 R )-4-hidróxi-1-(2-metoxietil) pirroli- din-3-ilcarbamato de tert-butila: (3R,4R)-4-Amino-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3- ol (2,50 g, 15,6 mmol), Boc2O (4,09 g, 18,7 mmol) e PS-DMAP (0,191 g, 1,56 mmol) foram combinados em 50 mL de DCM e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 5-20% de EtOAc/hexanos, para gerar o composto do título (3,17 g, 78,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 261,0 (M+H).Step E: Preparation of tert-butyl (3R,4R)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3R,4R)-4-Amino-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-ol (2.50 g, 15.6 mmol), Boc 2 O (4.09 g, 18.7 mmol) and PS-DMAP (0.191 g, 1.56 mmol) were combined in 50 mL of DCM and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was filtered, concentrated and purified by silica column chromatography, eluting with 5-20% EtOAc/hexanes, to give the title compound (3.17 g, 78.0% yield). MS (apci) m/z = 261.0 (M+H).

Etapa F: Preparação de 1-(2-metoxietil)-4-oxopirrolidin-3-ilcarba- mato de (R)-tert-butila: Uma solução de cloreto de oxalila (33,51 μL, 0,3841 mmol) em 5 mL de DCM foi resfriada a -78°C e DMSO (54,52 μL, 0,7683 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi agitada por 15 minutos e uma solução de (3R,4R)-4-hidróxi-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (50 mg, 0,1921 mmol) em 2 mL de DCM foi adicionada sob gotejamento. A reação foi deixada aquecer até -40°C por 1 hora e então resfriada até -78°C. Trietilamina (267,7 μL, 1,921 mmol) foi adicionada sob gotejamento, e a reação foi deixada aquecer a 0°C por 1 hora, então extinta com água e extraída com éter (40 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título bruto (32 mg, 65% de rendimento). MS (apci) m/z = 259,0 (M+H).Step F: Preparation of (R)-tert-butyl 1-(2-methoxyethyl)-4-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate: A solution of oxalyl chloride (33.51 μL, 0.3841 mmol) in 5 mL of DCM was cooled to -78°C and DMSO (54.52 µL, 0.7683 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred for 15 minutes and a solution of tert-butyl (3R,4R)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (50 mg, 0.1921 mmol) in 2 mL of DCM was added dropwise. The reaction was allowed to warm to -40°C for 1 hour and then cooled to -78°C. Triethylamine (267.7 μL, 1.921 mmol) was added dropwise, and the reaction was allowed to warm to 0°C for 1 hour, then quenched with water and extracted with ether (40 mL). The organic layer was dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the crude title compound (32 mg, 65% yield). MS (apci) m/z = 259.0 (M+H).

Etapa G: Preparação de (3R,4S)-4-hidróxi-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: 1 -(2-metoxietil)-4-oxopirrolidin-3- ilcarbamato de (R)-tert-butila (17,0 mg, 0,0658 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e a solução foi resfriada a -78°C. Uma solução de fenillítio em dibutil éter (395 μL, 0,197 mmol) foi adicionada sob gotejamento e a reação foi agitada a -78°C por 1 hora e então deixada aquecer até temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi vertida em salmoura (10 mL) e extraída com várias porções de éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos, concentrados e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50% de acetonitrila/água para fornecer o composto do título como cerca de uma mistura 4:1 com (3R,4R)-4-hidróxi-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (8,5 mg, 38% de rendimento). MS (apci) m/z = 337,1 (M+H).Step G: Preparation of tert-butyl (3R,4S)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: 1-(2-methoxyethyl)-4-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate of (R)-tert-butyl (17.0 mg, 0.0658 mmol) was dissolved in THF (2 mL) and the solution was cooled to -78°C. A solution of phenyllithium in dibutyl ether (395 μL, 0.197 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred at -78°C for 1 hour and then allowed to warm to room temperature for 1 hour. The reaction was poured into brine (10 mL) and extracted with several portions of ether. The combined organic extracts were dried, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile/water to give the title compound as about a 4:1 mixture with (3R,4R)-4 tert-butyl -hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (8.5 mg, 38% yield). MS (apci) m/z = 337.1 (M+H).

Etapa H: Preparação de dicloridrato de (3S,4R)-4-amino-1-(2- metoxietil)-3-fenilpirrolidin-3-ol: A uma solução do produto da Etapa G (7,0 mg, 0,0208 mmol) em 0,1 mL de isopropanol foi adicionada uma solução de HCl em isopropanol (29,7 μL, 0,208 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então concentrada para gerar o composto do título como cerca de uma mistura 4:1 com dicloridrato de (3R,4R)-4-amino-1-(2-metoxietil)-3-fenilpirrolidin-3-ol (6,5 mg, 101% de rendimento). MS (apci) m/z = 237,1 (M+H).Step H: Preparation of (3S,4R)-4-amino-1-(2-methoxyethyl)-3-phenylpyrrolidin-3-ol dihydrochloride: To a solution of the product from Step G (7.0 mg, 0.0208 mmol) in 0.1 mL of isopropanol was added a solution of HCl in isopropanol (29.7 µL, 0.208 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated to give the title compound as about a 4:1 mixture with (3R,4R)-4-amino-1-(2-methoxyethyl)-dihydrochloride. 3-phenylpyrrolidin-3-ol (6.5 mg, 101% yield). MS (apci) m/z = 237.1 (M+H).

Etapa I: Preparação de 1-((3R,4S)-4-hidróxi-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: O produto da Etapa H (6,5 mg, 0,021 mmol) e DIEA (11 μL, 0,063 mmol) foram combinados em 0,5 mL de DCM e resfriados até 0°C. 2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (7,4 mg, 0,023 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-60% de acetonitrila/água para gerar o composto do título (3,8 mg, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 462,2 (M+H). Exemplo 181

Figure img0313
1-((3 R ,4 S )-4-flúor-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Uma mistura aproximadamente 2:1 de 1-((3R,4S)-4-hidróxi-1-(2- metoxietil)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia e 1-((3R,4R)-4-hidróxi-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (5,0 mg, 0,011 mmol) (obtido como descrito no Exemplo 177, Etapa I) foi dissolvida em DCM (2 mL) e resfriada até -78°C. DAST (1,7 mg, 0,011 mmol) foi adicionado e a reação foi lentamente deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com MeOH, concentrada e purificada por MPLC de fase reversa para gerar o composto do título como cerca de uma mistura 1:3 com 1-((3R,4R)-4-flúor-1-(2- metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (2,6 mg, 40% de rendimento). Os isômeros não foram separados. MS (apci) m/z = 464,1 (M+H). Exemplo 182
Figure img0314
1-( trans-4-fenil-1-(2-(trifluormetóxi)etil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep I: Preparation of 1-((3R,4S)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: The product from Step H (6.5 mg, 0.021 mmol) and DIEA (11 μL, 0.063 mmol) were combined in 0.5 mL of DCM and cooled to 0°C. °C Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (7.4 mg, 0.023 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile/water to give the title compound (3.8 mg, 39% yield). MS (apci) m/z = 462.2 (M+H). Example 181
Figure img0313
1-((3R,4S)-4-fluoro-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c]pyrazol-3-yl)urea An approximately 2:1 mixture of 1-((3R,4S)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl)-3 -(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea and 1-((3R,4R)-4-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4 - phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (5.0 mg, 0.011 mmol) (obtained as described in Example 177, Step I) was dissolved in DCM (2 mL) and cooled to -78°C. DAST (1.7 mg, 0.011 mmol) was added and the reaction was slowly allowed to warm to room temperature overnight. The reaction was quenched with MeOH, concentrated and purified by reverse phase MPLC to give the title compound as about a 1:3 mixture with 1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(2-methoxyethyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (2.6 mg, 40% yield). The isomers were not separated. MS (apci) m/z = 464.1 (M+H). Example 182
Figure img0314
1-(trans-4-phenyl-1-(2-(trifluoromethoxy)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3 -il)urea

Etapa A: Preparação de 3-fenil-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahi- drociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidina-1 -carboxilato de trans-tert-butila: A uma solução de 3-amino-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato de trans-tert-butila (Preparação A2; 40 mg, 0,15 mmol) em DMA (0,5 mL, 0,15 mmol) foi adicionado 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fe- nila (Exemplo 38, Etapa C; 58 mg, 0,18 mmol) seguido por resfriamento em um banho de gelo. DIEA (0,080 mL, 0,46 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação, que foi então deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-75% de acetonitrila/água, para gerar o produto como um sólido branco (30 mg, 41% de rendimento). MS (apci) m/z = 488,0 (M+H).Step A: Preparation of trans-tert 3-phenyl-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate -butyl: To a solution of trans-tert-butyl 3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate (Preparation A2; 40 mg, 0.15 mmol) in DMA (0.5 mL, 0.15 mmol) was Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (Example 38, Step C; 58 mg, 0.18 mmol) is added followed by cooling in a water bath. ice. DIEA (0.080 mL, 0.46 mmol) was added to the reaction mixture, which was then allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-75% acetonitrile/water, to give the product as a white solid (30 mg, 41% yield). MS (apci) m/z = 488.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de sal cloridrato 1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-( trans-4-fenilpirrolidin-3-il)ureia: 3-fenil-4-(3- (2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidina-1- carboxilato de trans-tert-butila (30 mg, 0,062 mmol) foi tratada com 4N HCl em dioxano e agitada em temperatura ambiente por 15 horas, então concentrada em vácuo e triturada em Et2O para gerar o produto (20 mg, 83% de rendimento). MS (apci) m/z = 388,1 (M+H).Step B: Preparation of 1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-(trans-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea hydrochloride salt: trans-tert-butyl 3-phenyl-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate (30 mg , 0.062 mmol) was treated with 4N HCl in dioxane and stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated in vacuo and triturated in Et2O to give the product (20 mg, 83% yield). MS (apci) m/z = 388.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-( trans-4-fenil-1-(2-(trifluormetó- xi)etil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma solução DMF (0,5 mL) de sal cloridrato 1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-(trans-4-fenilpirrolidin-3-il)ureia (16 mg, 0,038 mmol) foram adicionados N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (21 μL, 0,11 mmol) e 1-bromo-2-(trifluormetóxi)etano (8,7 mg, 0,045 mmol) e agitados em temperatura ambiente por 3 horas, então aquecidos até 40°C por 15 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-75% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (10 mg, 50% de rendimento). MS (apci) m/z = 499,9 (M+H). Exemplo 183

Figure img0315
1-( trans -1-(2-(metiltio)etil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado como no Exemplo 182, substituindo 1-bromo-2-(tri- fluormetóxi)etano com (2-cloroetil)(metil)sulfano para gerar o produto (2,6 mg, 24% de rendimento) como um sólido bege. MS (apci) m/z = 462,1 (M+H). Exemplo 184
Figure img0316
1-((3 S ,4 R )-1-(( S )-2-metoxipropil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation of 1-(trans-4-phenyl-1-(2-(trifluoromethoxy)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a DMF solution (0.5 mL) of 1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3- yl)-3-(trans-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea (16 mg, 0.038 mmol) were added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (21 µL, 0.11 mmol) and 1-bromo -2-(trifluoromethoxy)ethane (8.7 mg, 0.045 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours, then heated to 40°C for 15 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-75% acetonitrile/water, to give the title compound (10 mg, 50% yield). MS (apci) m/z = 499.9 (M+H). Example 183
Figure img0315
1-(trans -1-(2-(methylthio)ethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3- yl)urea Prepared as in Example 182, substituting 1-bromo-2-(trifluoromethoxy)ethane with (2-chloroethyl)(methyl)sulfane to give the product (2.6 mg, 24% yield) as a solid beige. MS (apci) m/z = 462.1 (M+H). Example 184
Figure img0316
1-((3S,4R)-1-((S)-2-methoxypropyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Metanossulfonato de (S)-2-metoxipropila: Uma solução de (S)-2-metoxipropan-1-ol (451 mg, 5,00 mmol) e DIEA (1,74 mL, 10,0 mmol) em CH2CI2 seco (4 mL) foi resfriada a 0°C e MsCl (0,406 mL, 5,25 mmol) foi adicionado por 2 minutos. A mistura foi agitada por 3 horas durante cujo tempo a mistura atingiu temperatura ambiente. A mistura foi lavada com H2O resfriado, NaHCO3 saturado e seca em Na2SO4. A solução seca foi filtrada por Celite® empacotada e concentrada para gerar o produto do título como um óleo dourado claro (821 mg, 98% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H).Step A: (S)-2-Methoxypropyl methanesulfonate: A solution of (S)-2-methoxypropan-1-ol (451 mg, 5.00 mmol) and DIEA (1.74 mL, 10.0 mmol) in Dry CH2Cl2 (4 mL) was cooled to 0°C and MsCl (0.406 mL, 5.25 mmol) was added over 2 minutes. The mixture was stirred for 3 hours during which time the mixture reached room temperature. The mixture was washed with cooled H2O, saturated NaHCO3 and dried over Na2SO4. The dry solution was filtered through packed Celite® and concentrated to give the title product as a pale golden oil (821 mg, 98% yield). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 4.22 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.06 (s, 3H) , 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

Etapa B: (3 S ,4 R )-1-(( S )-2-metoxipropil)-4-fenilpirrolidin-3- ilcarbamato de Tert-butila: A uma solução de (3S,4R)-4-fenilpirrolidin-3- ilcarbamato de Tert-butila (Comercialmente disponível, 262 mg, 1,00 mmol) e DIEA (348 μL, 2,00 mmol) em DMF (2,0mL) foi adicionado metanossulfo- nato de (S)-2-metoxipropila (252 mg, 1,50 mmol). A reação foi aquecida a 60°C por 21 horas e mais metanossulfonato de (S )-2-metoxipropila (84,0 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida 60°C por 2 horas, resfriada até temperatura ambiente e adicionada a H2O (8 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram lavados com NaCl saturado (2X) e secos com MgSO4. A solução seca foi filtrada por um tampão de SiO2 eluindo com EtOAc. A solução foi concentrada para gerar o composto do título bruto como um xarope dourado (462 mg, 138% de rendimento) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (apci) m/z = 335,1 (M+H).Step B: Tert-Butyl (3S,4R)-1-((S)-2-methoxypropyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of (3S,4R)-4-phenylpyrrolidin-3 - Tert-butyl ylcarbamate (Commercially available, 262 mg, 1.00 mmol) and DIEA (348 μL, 2.00 mmol) in DMF (2.0mL) was added (S)-2-methoxypropyl methanesulfonate ( 252 mg, 1.50 mmol). The reaction was heated at 60°C for 21 hours and more (S )-2-methoxypropyl methanesulfonate (84.0 mg) was added. The reaction mixture was heated at 60°C for 2 hours, cooled to room temperature and added to H2O (8 mL). The mixture was extracted with EtOAc (3X) and the combined extracts were washed with saturated NaCl (2X) and dried over MgSO4. The dried solution was filtered through a SiO2 buffer eluting with EtOAc. The solution was concentrated to give the crude title compound as a golden syrup (462 mg, 138% yield) which was used directly in the next step. MS (apci) m/z = 335.1 (M+H).

Etapa C: dicloridrato de (3 S ,4 R )-1-(( S )-2-metoxipropil)-4- fenilpirrolidin-3-amina: A uma solução de (3S,4R)-1-((S)-2-metoxipropil)-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila bruto em EtOAc (10 mL) foram adicionados 4 M HCl em dioxano (10,0 mL, 40,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então diluída com MTBE (50 mL). O precipitado resultante foi coletado, lavado com MTBE e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco pegajoso (276 mg, 90% de rendimento). MS (apci) m/z = 235,1 (M+H).Step C: (3S,4R)-1-((S)-2-methoxypropyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride: To a solution of (3S,4R)-1-((S)- Crude tert-butyl 2-methoxypropyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate in EtOAc (10 mL) was added 4M HCl in dioxane (10.0 mL, 40.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then diluted with MTBE (50 mL). The resulting precipitate was collected, washed with MTBE and dried in vacuo to give the title compound as a sticky white solid (276 mg, 90% yield). MS (apci) m/z = 235.1 (M+H).

Etapa D: 1-((3 S ,4 R )-1-(( S )-2-metoxipropil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3- (2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-1-((S)-2-metoxipropil)-4-fenilpirrolidin-3-amina (56,2 mg, 0,240 mmol) em DMF seco (0,8 mL) foi adicionado DIEA (139 μL, 0,796 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (Exemplo 38, Etapa E; 75,1 mg, 0,200 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi adicionada em H2O (5 mL) e foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com 1M NaOH (2X), H2O e NaCl saturado. A solução foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica eluindo com EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido branco ceroso (31 mg, 34% de rendimento). MS (apci) m/z = 460,1 (M+H). Exemplo 185

Figure img0317
1-((3,4-trans )-4-fenil-1-(4,4,4-trifluorbutil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep D: 1-((3S,4R)-1-((S)-2-methoxypropyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a solution of (3S,4R)-1-((S)-2-methoxypropyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (56.2 mg , 0.240 mmol) in dry DMF (0.8 mL) was added DIEA (139 µL, 0.796 mmol) and the mixture stirred at room temperature for 5 minutes. Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (Example 38, Step E; 75.1 mg, 0.200 mmol) was added and the mixture stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was added into H 2 O (5 mL) and extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were washed with 1M NaOH (2X), H2O and saturated NaCl. The solution was dried over MgSO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica chromatography eluting with EtOAc to give the title compound as a waxy white solid (31 mg, 34% yield). MS (apci) m/z = 460.1 (M+H). Example 185
Figure img0317
1-((3,4-trans)-4-phenyl-1-(4,4,4-trifluorobutyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Preparado como no Exemplo 182, substituindo 1-bromo-2- (trifluormetóxi)etano com 4-bromo-1,1,1-trifluorbutano para gerar o produto (10 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 498,2 (M+H). Exemplo 186

Figure img0318
1-((3 S ,4 R )-1-(cianometil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaPrepared as in Example 182, substituting 1-bromo-2-(trifluoromethoxy)ethane with 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane to give the product (10 mg, 57% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 498.2 (M+H). Example 186
Figure img0318
1-((3S,4R)-1-(cyanomethyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de (3 S ,4 R )-1-(cianometil)-4-(3,4-difluorfe- nil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: A uma solução de (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (100,0 mg, 0,3352 mmol, adquirido de ACS Scientific) e TEA (51,39 μL, 0,3687 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionada 2-bromoacetonitrila (25,68 μL, 0,3687 mmol) sob gotejamento. Após agitação por duas horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 33% de EtOAc/Hexanos para gerar o produto como sólido branco (98 mg, 87% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 338,0 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-1-(cyanomethyl)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of (3S,4R)- tert-Butyl 4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (100.0 mg, 0.3352 mmol, purchased from ACS Scientific) and TEA (51.39 μL, 0.3687 mmol) in THF ( 1.5 mL) 2-bromoacetonitrile (25.68 µL, 0.3687 mmol) was added dropwise. After stirring for two hours at room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 33% EtOAc/Hexanes to give the product as a white solid (98 mg, 87% yield). MS (apcip pos) m/z = 338.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-((3 S ,4 R )-3-amino-4-(3,4- difluorfenil)pirrolidin-1-il)acetonitrila: Uma mistura de (3S,4R)-1-(cianometil)- 4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (20 mg, 0,059 mmol) em HCl (150 μL, 0,59 mmol, 4 N dioxano) foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, então concentrada em vácuo, triturada com éter e seca em alto vácuo para gerar o produto como sólido branco (16 mg, 99% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 238,0 (M+H).Step B: Preparation of 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)acetonitrile hydrochloride: A mixture of (3S,4R)-1- tert-Butyl (cyanomethyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (20 mg, 0.059 mmol) in HCl (150 µL, 0.59 mmol, 4N dioxane) was stirred at room temperature for 15 minutes, then concentrated in vacuo, triturated with ether and dried in high vacuum to give the product as a white solid (16 mg, 99% yield). MS (apcip pos) m/z = 238.0 (M+H).

Etapa C: Preparação De 1-((3 S ,4 R )-1-(Cianometil)-4-(3,4- Difluorfenil)Pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[C]Pirazol-3- Il)Ureia: A Uma Solução Clara De Cloridrato De 2-((3s,4r)-3-amino-4-(3,4- Difluorfenil)Pirrolidin-1-il)Acetonitrila (16 Mg, 0,058 Mmol) E 2-fenil-2,4,5,6- Tetra-hidrociclopenta[C]Pirazol-3-ilcarbamato De Fenila (19 Mg, 0,058 Mmol) Em Dma (0,5 Ml) Foi Adicionado Diea (0,041 Ml, 0,23 Mmol) Sob Gotejá- Mento Em Temperatura Ambiente. Após Agitação Por 1 Hora, A Mistura De Reação Foi Diretamente Purificada Por Cromatografia Em Coluna De Fase Reversa, Eluindo Com 5-55% De Acetonitrila/Água Para Gerar O Produto Como Sólido Branco (18 Mg, 65% De Rendimento). Ms (Apci Pos) M/Z = 463,0 (M+h). Exemplo 187

Figure img0319
1-((3 S ,4 R )-1-(Cianometil)-4-(3,4-difluorfenil)Pirrolidin-3-il)-3-(3-(2- Metoxietóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)Ureia A uma solução clara de cloridrato de 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4- difluorfenil)pirrolidin-1-il)acetonitrila (Exemplo 186, Etapa B, 10 mg, 0,037 mmol) e 3-(2-metoxietóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (13 mg, 0,037 mmol) em DMA (180 μL, 0,037 mmol) foi adicionado DIEA (32 μL, 0,18 mmol) sob gotejamento em temperatura ambiente. A reação foi aquecida até cerca de 60°C resumidamente (cerca de 1 minuto) então resfriada até temperatura ambiente e agitada por 20 minutos. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-65% de acetonitrila/água para gerar o produto como sólido branco (12 mg, 64% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 511,1 (M+H). Exemplo 188
Figure img0320
1-((3,4-trans )-1-(cianometil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation Of 1-((3S,4R)-1-(Cyanomethyl)-4-(3,4-Difluorophenyl)Pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5 ,6-Tetrahydrocyclopenta[C]Pyrazol-3-yl)Urea: A A Clear Solution Of 2-((3s,4r)-3-amino-4-(3,4-Difluorophenyl)Pyrrolidin-1-Hydrochloride yl)Acetonitrile (16 Mg, 0.058 Mmol) And Phenyl 2-Phenyl-2,4,5,6-Tetrahydrocyclopenta[C]Pyrazol-3-ylcarbamate (19 Mg, 0.058 Mmol) In Dma (0.5 Ml ) Diea (0.041 Ml, 0.23 Mmol) Was Added Under Drip At Room Temperature. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was directly purified by reverse-phase column chromatography, eluting with 5-55% Acetonitrile/Water to generate the product as a white solid (18 Mg, 65% yield). Ms (Pos Apci) M/Z = 463.0 (M+h). Example 187
Figure img0319
1-((3 S ,4 R )-1-(Cyanomethyl)-4-(3,4-difluorophenyl)Pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-Methoxyethoxy)-4-methyl-1 - phenyl-1H-pyrazol-5-yl)Urea To a clear solution of 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)acetonitrile hydrochloride (Example 186, Step B, 10 mg, 0.037 mmol) and phenyl 3-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (13 mg, 0.037 mmol) in DMA (180 µL, 0.037 mmol) was added DIEA (32 µL, 0.18 mmol) dropwise at room temperature. The reaction was heated to about 60°C briefly (about 1 minute) then cooled to room temperature and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-65% acetonitrile/water to give the product as a white solid (12 mg, 64% yield). MS (apcip pos) m/z = 511.1 (M+H). Example 188
Figure img0320
1-((3,4-trans)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3 -il)urea

Etapa A: Preparação de (3,4-trans)-1-(cianometil)-4-fenilpir- rolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: A uma solução de (3,4-trans)-4-fenilpir- rolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (206,0 mg, 0,7852 mmol, Preparação A) e TEA (120,4 μL, 0,8637 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada 2- bromoacetonitrila (60,16 μL, 0,8637 mmol) sob gotejamento. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi filtrada e concentrada para gerar o produto como sólido branco (230 mg, 97% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 302,1 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3,4-trans)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of (3,4-trans)-4-phenylpyrrolidin tert-Butyl-3-ylcarbamate (206.0 mg, 0.7852 mmol, Preparation A) and TEA (120.4 µL, 0.8637 mmol) in THF (3 mL) was added 2-bromoacetonitrile (60.16 μL, 0.8637 mmol) under drip. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered and concentrated to give the product as a white solid (230 mg, 97% yield). MS (apcip pos) m/z = 302.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-((3,4-trans )-3-amino-4- fenilpirrolidin-1-il)acetonitrila: Uma mistura de (3,4-trans)-1-(cianometil)-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (230 mg, 0,763 mmol) e HCl (4770 μL, 19,1 mmol, 4 N dioxano) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então concentrada em vácuo, tratada com éter e seca em alto vácuo para gerar o produto como sólido amarelo pálido (180 mg, 99% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 202,1 (M+H).Step B: Preparation of 2-((3,4-trans)-3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetonitrile hydrochloride: A mixture of (3,4-trans)-1-(cyanomethyl)-4 - tert-butyl phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (230 mg, 0.763 mmol) and HCl (4770 μL, 19.1 mmol, 4N dioxane) was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo, treated with ether and dried under high vacuum to give the product as a pale yellow solid (180 mg, 99% yield). MS (apcip pos) m/z = 202.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3,4-trans )-1-(cianometil)-4- fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma solução clara de cloridrato de 2-(3,4-trans)-3-amino-4-fenilpirrolidin-1- il)acetonitrila (33 mg, 0,14 mmol) e 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopen- ta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (40 mg, 0,13 mmol) em DMA (630 μL) foi adicionado DIEA (110 μL, 0,63 mmol) sob gotejamento em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-55% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (45 mg, 84% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 427,1 (M+H). Exemplo 189

Figure img0321
1-((3 S ,4 R )-1-(cianometil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4.5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3,4-trans)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[ c]pyrazol-3-yl)urea: To a clear solution of 2-(3,4-trans)-3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetonitrile hydrochloride (33 mg, 0.14 mmol) and Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (40 mg, 0.13 mmol) in DMA (630 µL) was added DIEA (110 µL, 0 .63 mmol) under drip at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was directly purified by reversed phase column chromatography, eluting with 5-55% acetonitrile/water to give the product as a white solid (45 mg, 84% yield ). MS (apcip pos) m/z = 427.1 (M+H). Example 189
Figure img0321
1-((3S,4R)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl )urea

Etapa A: Preparação de (3 S ,4 R )-1-(cianometil)-4-fenilpirrolidin-3- ilcarbamato de tert-butila: A uma solução de (3S,4R)-4-fenilpirrolidin-3- ilcarbamato de tert-butila (535 mg, 2,04 mmol, adquirido de ACS Scientific) e TEA (313 μL, 2,24 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada 2-bromoacetonitrila (156 μL, 2,24 mmol) sob gotejamento. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 50% de hexanos/EtOAc para gerar o produto como um sólido branco (510 mg, 83% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 302,0 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: To a solution of tert-butyl (3S,4R)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate -butyl (535 mg, 2.04 mmol, purchased from ACS Scientific) and TEA (313 µL, 2.24 mmol) in THF (8 mL) was added 2-bromoacetonitrile (156 µL, 2.24 mmol) dropwise. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica column chromatography, eluting with 50% hexanes/EtOAc to give the product as a white solid (510 mg, 83% yield). MS (apcip pos) m/z = 302.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-((3S,4R)-3-amino-4- fenilpirrolidin-1-il)acetonitrila: Uma mistura de (3 S ,4 R )-1-(cianometil)-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (490 mg, 1,63 mmol) e HCl (20 mL, 80 mmol, 4 N dioxano) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada em vácuo, triturada com éter e seca em alto vácuo para gerar um sólido amarelado- pálido. LCMS mostrou esta sendo uma mistura de dois produtos: cloridrato de 2-((3S,4R)-3-amino-4-fenilpirrolidin-1-il)acetonitrila e cloridrato de 2- ((3S,4R)-3-amino-4-fenilpirrolidin-1-il)acetamida em aproximadamente uma proporção 1:2.; MS (apci pos) m/z = 202,1 e 220,1 (M+H), respectivamente. Esta mistura de dois produtos foi usada diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.Step B: Preparation of 2-((3S,4R)-3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetonitrile hydrochloride: A mixture of (3S,4R)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin tert-Butyl-3-ylcarbamate (490 mg, 1.63 mmol) and HCl (20 mL, 80 mmol, 4N dioxane) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was concentrated in vacuo, triturated with ether and dried in high vacuum to give a pale yellowish solid. LCMS showed this to be a mixture of two products: 2-((3S,4R)-3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetonitrile hydrochloride and 2-((3S,4R)-3-amino- 4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide in approximately a 1:2 ratio; MS (apcip pos) m/z = 202.1 and 220.1 (M+H), respectively. This mixture of two products was used directly in the next step without further purification.

Etapa C: Preparação de 1-((3 S ,4 R )-1-(cianometil)-4-fenilpirroli- din-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: A uma solução clara do produto bruto da Etapa B (39 mg, 0,16 mmol) em DMA (420 μL, 0,13 mmol) foi adicionado 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- ilcarbamato de fenila (40 mg, 0,13 mmol), seguido por DIEA (110 μL, 0,63 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-54% de acetonitrila/água para gerar o produto do título como um sólido branco (11 mg, 21% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 427,1 (M+H). Exemplo 190

Figure img0322
2-((3 R ,4 S )-3-fenil-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidin-1-il)acetamidaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-1-(cyanomethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: To a clear solution of the crude product from Step B (39 mg, 0.16 mmol) in DMA (420 µL, 0.13 mmol) was added 2-phenyl-2, Phenyl 4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (40 mg, 0.13 mmol), followed by DIEA (110 µL, 0.63 mmol) at room temperature and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-54% acetonitrile/water to give the title product as a white solid (11 mg, 21% yield). MS (apcip pos) m/z = 427.1 (M+H). Example 190
Figure img0322
2-((3R,4S)-3-phenyl-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidin-1 -yl)acetamide

A uma solução clara do produto bruto do Exemplo 189, Etapa B contendo cloridrato de 2-((3S,4R)-3-amino-4-fenilpirrolidin-1-il)acetamida (39 mg, 0,16 mmol) em DMA (420 μL, 0,13 mmol) foi adicionado 2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (40 mg, 0,13 mmol), seguido por DIEA (110 μL, 0,63 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-54% de acetonitrila/água para gerar o produto do título como um sólido branco (20 mg, 36% de rendimento). MS (apci pos) m/z = 445,1 (M+H). Exemplo 191

Figure img0323
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3,4- dimetil-1 -fenil-1 H -pirazol-5-il)ureiaTo a clear solution of the crude product from Example 189, Step B containing 2-((3S,4R)-3-amino-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide hydrochloride (39 mg, 0.16 mmol) in DMA ( 420 µL, 0.13 mmol) was added phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (40 mg, 0.13 mmol), followed by DIEA (110 μL, 0.63 mmol) at room temperature, and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-54% acetonitrile/water to give the title product as a white solid (20 mg, 36% yield). MS (apcip pos) m/z = 445.1 (M+H). Example 191
Figure img0323
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3,4-dimethyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de (3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- hidroxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: (3 S, 4 R )-4-(3,4- difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (ACS Scientific, 410 mg, 1,37 mmol), 2-bromoetanol (180 mg, 1,44 mmol) e DIEA (533 mg, 4,12 mmol) foram combinados em 1 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50% de acetonitrila/água para gerar o composto do título (290 mg, 61,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 343,0 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3S,4R)-4- tert-butyl (3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (ACS Scientific, 410 mg, 1.37 mmol), 2-bromoethanol (180 mg, 1.44 mmol) and DIEA (533 mg, 4.12 mmol) were combined in 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile/water to give the title compound (290 mg, 61.6% yield). MS (apci) m/z = 343.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-((3 S ,4 R )-3-amino-4-(3,4- difluorfenil)pirrolidin-1-il)etanol: (3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-hidroxietil) pirrolidin-3-ilcarbamato de Tert-butila (230 mg, 0,672 mmol) e cloreto de hidrogênio em isopropanol (480 μL, 3,36 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi concentrada para gerar o composto do título (166 mg, 102% de rendimento). MS (apci) m/z = 243,0 (M+H).Step B: Preparation of 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)ethanol hydrochloride: (3S,4R)-4-( Tert-Butyl 3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (230 mg, 0.672 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (480 μL, 3.36 mmol) were combined and stirred in room temperature for 5 hours. The reaction was concentrated to give the title compound (166 mg, 102% yield). MS (apci) m/z = 243.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- hidroxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia: cloridrato de 2-((3S,4R)-3-Amino-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1-il)etanol (160 mg, 0,574 mmol), 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (168 mg, 0,547 mmol) e DIEA (286 μL, 1,64 mmol) foram combinados em 0,5 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (127 mg, 51,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 456,0 (M+H). Exemplo 192

Figure img0324
1-(( trans )-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-((trans)-4- fenilpirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 182, Etapa B, 8,0 mg, 0,021 mmol), 1,1,1,2,2-pentafluor-4-iodobutano (5,7 mg, 0,021 mmol) e DIEA (3,6 μL, 0,021 mmol) foram combinados em 0,1 mL de DMF e agitados a 60°C por 2 horas. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-65% de acetonitrila/água para gerar o composto do título (3,2 mg, 29% de rendimento). MS (apci) m/z = 534,1 (M+H). Exemplo 193
Figure img0325
1-(( trans )-1-etil-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c] pirazol-3-il)ureia 1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-((trans)-4- fenilpirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 182, Etapa B, 5,0 mg, 0,012 mmol), bromoetano (1,3 mg, 0,012 mmol) e DIEA (4,1 μL, 0,024 mmol) foram combinados em 0,1 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-65% de acetonitrila/água para gerar o composto do título (4,3 mg, 88% de rendimento). MS (apci) m/z = 416,1 (M+H). Exemplo 194
Figure img0326
1-(( trans )-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Etapa A: pirrolidin-3-ilcarbamato ilcarbamato (1,00 g, 3,81 mmol), trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (1,06 g, 4,57 mmol) e DIEA (1,48 g, 11,4 mmol) foram combinados em 2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-75% de acetonitrila/água para gerar o composto do título (1,19 g, 90,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 345,0 (M+H).Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3,4-dimethyl-1-phenyl -1H-pyrazol-5-yl)urea: 2-((3S,4R)-3-Amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)ethanol hydrochloride (160 mg, 0.574 mmol), Phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (168 mg, 0.547 mmol) and DIEA (286 µL, 1.64 mmol) were combined in 0.5 mL of DMF and stirred at room temperature. environment for 1 hour. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile/water, to give the title compound (127 mg, 51.0% yield). MS (apci) m/z = 456.0 (M+H). Example 192
Figure img0324
1-((trans)-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c]pyrazol-3-yl)urea 1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-((trans)-4-phenylpyrrolidin-3 -yl)urea (Example 182, Step B, 8.0 mg, 0.021 mmol), 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane (5.7 mg, 0.021 mmol) and DIEA (3.6 μL, 0.021 mmol) were combined in 0.1 mL of DMF and stirred at 60°C for 2 hours. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-65% acetonitrile/water to give the title compound (3.2 mg, 29% yield). MS (apci) m/z = 534.1 (M+H). Example 193
Figure img0325
1-((trans)-1-ethyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea 1- (2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-((trans)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)urea (Example 182, Step B, 5 .0 mg, 0.012 mmol), bromoethane (1.3 mg, 0.012 mmol) and DIEA (4.1 µL, 0.024 mmol) were combined in 0.1 mL of DMF and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-65% acetonitrile/water to give the title compound (4.3 mg, 88% yield). MS (apci) m/z = 416.1 (M+H). Example 194
Figure img0326
1-((trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] pyrazol-3-yl)urea Step A: pyrrolidin-3-ylcarbamate ylcarbamate (1.00 g, 3.81 mmol), 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate (1.06 g, 4.57 mmol) and DIEA (1.48 g, 11.4 mmol) were combined in 2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-75% acetonitrile/water to give the title compound (1.19 g, 90.7% yield). MS (apci) m/z = 345.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de (trans)-4-fenil-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-amina: (trans )-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il carbamato de Tert-butila (1,19 g, 3,46 mmol) e HCl (5 N em isopropanol, 1,48 mL, 10,4 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi concentrada para fornecer o composto do título (0,85 g, 101% de rendimento). MS (apci) m/z = 245,0 (M+H).Step B: Preparation of (trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride: (trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl Tert-butyl )pyrrolidin-3-yl carbamate (1.19 g, 3.46 mmol) and HCl (5N in isopropanol, 1.48 mL, 10.4 mmol) were combined and stirred at room temperature for 5 hours. . The reaction was concentrated to give the title compound (0.85 g, 101% yield). MS (apci) m/z = 245.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-(( trans )-4-fenil-1-(2,2,2-trifluore- til)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: cloridrato de (trans)-4-Fenil-1-(2,2,2-trifluor-etil)pirrolidin-3-amina (10,0 mg, 0,0356 mmol), 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (9,48 mg, 0,0297 mmol) e DIEA (15,5 μL, 0,0891 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-75% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (11,5 mg, 82,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 470,0 (M+H). Exemplo 195

Figure img0327
1 -(3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-(( trans )-4-fenil-1 -(2,2,2-trifluoretil) pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 194, substituindo 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila por 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila na Etapa C. o material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (6,5 mg, 48% de rendimento). MS (apci) m/z = 458,1 (M+H). Exemplo 196
Figure img0328
1 -(3-(2-metoxietóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-(( trans )-4- fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 194, substituindo 3-(2-metoxietoxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fe- nila para 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila na Etapa C. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (9,3 mg, 61% de rendimento). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H). Exemplo 197
Figure img0329
1-((trans)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 194, Etapas A-C, usando (3S,4R)-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila, (adquirido de ACS Scientific, n.° de catálogo 3-1005) ao invés de trans-tert-butil-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-60% de aceto- nitrila/H2O para fornecer o composto do título (7,2 mg, 52% de rendimento). MS (apci) m/z = 470,0 (M+H). Exemplo 198
Figure img0330
1 -(3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-fenil-1 -(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 197, substituindo 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila para 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidro-ciclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila na Etapa C. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-60% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (10,0 mg, 67,5% de rendimento para a formação de ureia). MS (apci) m/z = 458,0 (M+H). Exemplo 199
Figure img0331
1 -(3-(2-metoxietoxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-(( 3S,4R )-4- fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 197, subs-tituindo 3-(2-metoxietóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila para 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (8,9 mg, 53% de rendimento). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H). Exemplo 200
Figure img0332
1-((3 S ,4 R )-4-(3-fluorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 194, Etapa A-C usando (3S,4R)-4-(3-fluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (adquirido de ACS Scientific, n.° de catálogo 3-1029) ao invés de trans-tert- butil-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-75% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (12 mg, 92% de rendimento). MS (apci) m/z = 488,1 (M+H). Exemplo 201
Figure img0333
1 -(3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3-fluorfenil)-1 - (2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 200, substituindo 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila por 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidro-ciclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila na Etapa C. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 5-80% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (5,3 mg, 48% de rendimento). MS (apci) m/z = 476,0 (M+H). Exemplo 202
Figure img0334
1-((3 S ,4 R )-4-(3-fluorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (2-metoxietóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 200, substituindo 3-(2-metoxietóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fe- nila para 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 5-80% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (6,6 mg, 58% de rendimento). MS (apci) m/z = 536,1(M+H). Exemplo 203
Figure img0335
1 -((3 S ,4 R )-4-(3-fluorfenil)-1 -(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(1- metil-3-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 200, substituindo 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila para 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidro-ciclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-75% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (6,3 mg, 64% de rendimento). MS (apci) m/z = 462,0 (M+H). Exemplo 204
Figure img0336
1-((3 R ,4 S )-4-(3-fluorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6 -tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: (trans)-4-Phenyl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride (10.0 mg, 0 .0356 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (9.48 mg, 0.0297 mmol) and DIEA (15.5 µL, 0 .0891 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-75% acetonitrile/water, to give the title compound (11.5 mg, 82.5% yield). MS (apci) m/z = 470.0 (M+H). Example 195
Figure img0327
1-(3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl )urea Prepared by the method as described in Example 194, replacing phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] phenyl pyrazol-3-ylcarbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (6.5 mg, 48% yield). MS (apci) m/z = 458.1 (M+H). Example 196
Figure img0328
1 -(3-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl )pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 194, substituting phenyl 3-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate for 2-phenyl- Phenyl 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H2O to provide the compound title (9.3 mg, 61% yield). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H). Example 197
Figure img0329
1-((trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 194, Steps AC, using tert-butyl (3S,4R)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate, (purchased from ACS Scientific, catalog no. 3 -1005) instead of trans-tert-butyl-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile/H2O to give the title compound (7.2 mg, 52% yield). MS (apci) m/z = 470.0 (M+H). Example 198
Figure img0330
1-(3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin -3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 197, substituting phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate for 2-phenyl-2,4,5,6-tetra- phenyl hydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile/H 2 O to provide the title compound (10.0 mg, 67.5% yield for urea formation). MS (apci) m/z = 458.0 (M+H). Example 199
Figure img0331
1 -(3-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-phenyl-1-(2,2,2 -trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 197, substituting phenyl 3-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate for 2- phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (8.9 mg, 53% yield). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H). Example 200
Figure img0332
1-((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5, 6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 194, Step AC using tert-butyl (3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate ( purchased from ACS Scientific, Catalog No. 3-1029) instead of trans-tert-butyl-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate in Step A. The final product was purified by reverse-phase column chromatography eluting with 0- 75% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (12 mg, 92% yield). MS (apci) m/z = 488.1 (M+H). Example 201
Figure img0333
1 -(3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2 -trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 200, substituting phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate for 2-phenyl-2,4,5, Phenyl 6-tetrahydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate in Step C. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-80% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (5 .3 mg, 48% yield). MS (apci) m/z = 476.0 (M+H). Example 202
Figure img0334
1-((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-methoxyethoxy)-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 200, substituting 3-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate of phenyl for phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-80% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (6.6 mg, 58% yield). MS (apci) m/z = 536.1(M+H). Example 203
Figure img0335
1 -((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-methyl-3-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 200, substituting phenyl 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate for 2-phenyl-2,4,5,6-tetra- phenyl hydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-75% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (6.3 mg, 64% yield). MS (apci) m/z = 462.0 (M+H). Example 204
Figure img0336
1-((3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5, 6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de cloreto de (E )-3-(4-cloro-3- fluorfenil)acriloíla: Ácido (E)-3-(4-cloro-3-fluorfenil)acrílico (28,1 g, 140 mmol) foi suspenso em clorofórmio (250 mL) e DMF (0,1 mL) foi adicionado seguido por cloreto de oxalila (20,0 mL, 229 mmol). A reação foi agitada por 18 horas e então evaporada até secagem. Heptano foi adicionado e a mistura foi concentrada para gerar o produto (30,6 g, 99,7% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.Step A: Preparation of (E)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)acryloyl chloride: (E)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)acrylic acid (28.1 g, 140 mmol) was suspended in chloroform (250 mL) and DMF (0.1 mL) was added followed by oxalyl chloride (20.0 mL, 229 mmol). The reaction was stirred for 18 hours and then evaporated to dryness. Heptane was added and the mixture was concentrated to give the product (30.6 g, 99.7% yield) as a pale yellow solid.

Etapa B: Preparação de (R)-4-benzil-3-((3R,4S)-1-benzil-4-(4- cloro-3-fluorfenil)pirrolidina-3-carbonil)oxazolidin-2-ona: (R )-4- benziloxazolidin-2-ona (21,8 g, 123 mmol) foi dissolvida em THF (600 mL) e resfriada até -78°C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (127 mL, 127 mmol) foi adicionado sob gotejamento por 15 minutos e a mistura foi agitada por mais 15 minutos a -78°C. Uma solução de cloreto de (E)-3-(4-cloro-3- fluorfenil)acriloíla (28,3 g, 129 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada e a mistura agitada por 1 hora a -78°C, então deixada a quecer até temperatura ambiente e agitada por outra hora. Solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada e a reação foi agitada por 1 hora. Então THF foi removido em vácuo, acetato de etila (1 L) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com água (2x) e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para gerar (R,E)-4-benzil-3-(3-(4-cloro-3-fluorfenil)acri- loil)oxazolidin-2-ona (44,3 g, 100% de rendimento) como sólido bronze. O sólido foi dissolvido em tolueno (500 mL) e ácido 2,2,2-trifluoracético (0,9486 mL, 12,31 mmol) foi adicionado. A temperatura foi aquecida a 35°C e N- benzil-1-metóxi-N-((trimetilsilil) metil)metanamina (52,50 mL, 184,7 mmol) foi adicionado por 20 minutos, mantendo a temperatura a 25-30°C com um banho de água externo. A mistura foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e água e concentrada em vácuo para obter um resíduo oleoso que foi triturado com hexanos, filtrado e lavado com hexanos para obter um sólido branco (55,7 g). Este sólido (55,7 g) foi suspenso em hexanos (200 mL) e aquecido até refluxo. Benzeno (220 mL) foi adicionado até o sólido dissolvido em refluxo. A solução foi deixada lentamente resfriar até temperatura ambiente e então colocado em freezer por 4 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com 100 mL de 1:1 hexano/benzeno frio. O sólido resultante (7,6 g) foi purificado por croma- tografia em coluna eluindo com 20-40% de EtOAc/Hexanos. (R)-4-benzil-3- ((3S,4R)-1-benzil-4-(4-cloro-3-fluorfenil)pirrolidina-3-carbonil)oxazolidin-2- ona (3,2 g, 42% de rendimento) eluído primeiro seguido por (R)-4-benzil-3- ((3R,4S)-1-benzil-4-(4-cloro-3-fluorfenil)pirrolidina-3-carbonil)oxazolidin-2- ona (3,0 g, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 493,0 (M+H).Step B: Preparation of (R)-4-benzyl-3-((3R,4S)-1-benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)oxazolidin-2-one: ( R )-4-benzyloxazolidin-2-one (21.8 g, 123 mmol) was dissolved in THF (600 mL) and cooled to -78°C. Lithium bis(trimethylsilyl)amide in THF (127 mL, 127 mmol) was added dropwise over 15 minutes and the mixture was stirred for a further 15 minutes at -78°C. A solution of (E)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)acryloyl chloride (28.3 g, 129 mmol) in THF (100 mL) was added and the mixture stirred for 1 hour at -78°C. , then allowed to warm to room temperature and stirred for another hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) was added and the reaction was stirred for 1 hour. Then THF was removed in vacuo, ethyl acetate (1 L) was added and the reaction mixture was washed with water (2x) and brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated to give (R,E)-4-benzyl- 3-(3-(4-chloro-3-fluorophenyl)acryloyl)oxazolidin-2-one (44.3 g, 100% yield) as tan solid. The solid was dissolved in toluene (500 mL) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.9486 mL, 12.31 mmol) was added. The temperature was heated to 35°C and N-benzyl-1-methoxy-N-((trimethylsilyl)methyl)methanamine (52.50 mL, 184.7 mmol) was added over 20 minutes, keeping the temperature at 25-30°C. °C with an external water bath. The mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water and concentrated in vacuo to obtain an oily residue which was triturated with hexanes, filtered and washed with hexanes to obtain a white solid (55.7 g). This solid (55.7 g) was suspended in hexanes (200 mL) and heated to reflux. Benzene (220 mL) was added until the solid dissolved at reflux. The solution was allowed to slowly cool to room temperature and then placed in a freezer for 4 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with 100 mL of cold 1:1 hexane/benzene. The resulting solid (7.6 g) was purified by column chromatography eluting with 20-40% EtOAc/Hexanes. (R)-4-benzyl-3-((3S,4R)-1-benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)oxazolidin-2-one (3.2 g, 42 % yield) eluted first followed by (R)-4-benzyl-3-((3R,4S)-1-benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)oxazolidin-2- one (3.0 g, 39% yield). MS (apci) m/z = 493.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de ácido (3R,4S)-1-benzil-4-(4-cloro-3- fluorfenil)pirrolidina-3-carboxílico: Peróxido de hidrogênio (30% aquoso, 2,38 mL, 23,1 mmol) foi adicionado sob gotejamento a uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidrato (0,638 g, 15,2 mmol) e água gelada (50 g). A mistura foi agitada por 30 minutos e a solução resultante foi adicionada à solução de (R)-4-benzil-3-((3R,4S)-1-benzil-4-(4-cloro-3-fluorfenil)pirrolidina-3- carbonil)oxazolidin-2-ona (3,00 g, 6,09 mmol) em THF (50 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas, extinta por adição de 2M aquoso Na2SO3 (20 mL) e agitada durante a noite. O pH foi ajustado a 6 com KHSO4 sólido e a mistura foi extraída com EtOAc (2x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto (1,80 g, 88,6% de rendimento) como sólido branco. MS (apci) m/z = 334,0 (M+H).Step C: Preparation of (3R,4S)-1-Benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid: Hydrogen peroxide (30% aqueous, 2.38 mL, 23.1 mmol ) was added dropwise to a mixture of lithium hydroxide monohydrate (0.638 g, 15.2 mmol) and ice water (50 g). The mixture was stirred for 30 minutes and the resulting solution was added to the solution of (R)-4-benzyl-3-((3R,4S)-1-benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidine- 3-carbonyl)oxazolidin-2-one (3.00 g, 6.09 mmol) in THF (50 mL). The reaction was stirred at room temperature for 5 hours, quenched by addition of 2M aqueous Na2SO3 (20 mL) and stirred overnight. The pH was adjusted to 6 with solid KHSO4 and the mixture was extracted with EtOAc (2x 100 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 10% MeOH/DCM to give the product (1.80 g, 88.6% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 334.0 (M+H).

Etapa D: Preparação de (3 R ,4 S )-1-benzil-4-(4-cloro-3- fluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: Ácido (3R,4S)-1-benzil-4-(4- cloro-3-fluorfenil) pirrolidina-3-carboxílico (120 mg, 0,360 mmol), NEt3 (150 μL, 1,08 mmol), e difenilfosforil azida (116 μL, 0,539 mmol) foram combinados em 2 mL de tolueno em um vaso vedado e agitados a 100°C por 30 minutos. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente e 2- metilpropan-2-olato de lítio em THF (1,44 mL, 0,719 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 100°C por 5 horas, resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 20-90% de acetonitrila/H2O para gerar o produto (61,0 mg, 41,9% de rendimento). MS (apci) m/z = 405,0 (M+H).Step D: Preparation of tert-butyl (3R,4S)-1-benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3R,4S)-1-Benzyl-4 Acid -(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid (120 mg, 0.360 mmol), NEt3 (150 µL, 1.08 mmol), and diphenylphosphoryl azide (116 µL, 0.539 mmol) were combined in 2 mL of toluene in a sealed vessel and stirred at 100°C for 30 minutes. The reaction was allowed to cool to room temperature and lithium 2-methylpropan-2-olate in THF (1.44 mL, 0.719 mmol) was added. The reaction was stirred at 100°C for 5 hours, cooled, concentrated and purified by reverse phase column chromatography eluting with 20-90% acetonitrile/H2O to give the product (61.0 mg, 41.9% yield ). MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).

Etapa E: Preparação de (3R,4S)-4-(3-fluorfenil)pirrolidin-3- ilcarbamato de tert-butila: (3R,4S)-1-benzil-4-(4-cloro-3-fluorfenil)pirrolidin-3- ilcarbamato de tert-butila (60 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 mL de MeOH e 10% de Pd/C (32 mg, 0,030 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada sob um balão preenchido com hidrogênio por 18 horas, filtrada por Celite®, e então concentrada para gerar o composto do título (36 mg, 87% de rendimento). MS (apci) m/z = 281,1 (M+H).Step E: Preparation of tert-butyl (3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3R,4S)-1-benzyl-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)pyrrolidin tert-butyl-3-ylcarbamate (60 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 5 mL of MeOH and 10% Pd/C (32 mg, 0.030 mmol) was added. The reaction was stirred under a hydrogen-filled flask for 18 hours, filtered through Celite®, and then concentrated to give the title compound (36 mg, 87% yield). MS (apci) m/z = 281.1 (M+H).

Etapa F: Preparação de (3 R ,4 S )-4-(3-fluorfenil)-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: (3R,4S)-4-(3-fluorfenil)pirroli- din-3-ilcarbamato de tert-butila (35 mg, 0,12 mmol), trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (38 mg, 0,16 mmol) e DIEA (65 μL, 0,37 mmol) foram combinados em 0,5 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-80% de acetonitrila/H2O para gerar o produto (30 mg, 66% de rendimento). MS (apci) m/z = 363,0 (M+H).Step F: Preparation of tert-butyl (3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate: (3R,4S)-4- tert-butyl (3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (35 mg, 0.12 mmol), 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate (38 mg, 0.16 mmol) and DIEA (65 µL, 0.37 mmol) were combined in 0.5 mL of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile/H2O to give the product (30 mg, 66% yield). MS (apci) m/z = 363.0 (M+H).

Etapa G: Preparação de cloridrato de (3 R ,4 S )-4-(3-fluorfenil)-1- (2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-amina: (3 R ,4 S )-4-(3-fluorfenil)-1 -(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-ilcarbamato de Tert-butila (30 mg, 0,083 mmol) e cloreto de hidrogênio em isopropanol (50 μL, 0,25 mmol) foram combinados em 1 mL de isopropanol e agitados em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi concentrada em vácuo para gerar o produto (21 mg, 97% de rendimento). MS (apci) m/z = 263,0 (M+H). Etapa H: Preparação de 1-((3R,4S)-4-(3-fluorfenil)-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: (3 R ,4 S )-4-(3-fluorfenil)-1 -(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-amina (10,0 mg, 0,0381 mmol), 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- ilcarbamato de fenila (10,1 mg, 0,0318 mmol) e DIEA (16,6 μL, 0,0953 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (12,5 mg, 80,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 488,1 (M+H). Exemplo 205

Figure img0337
1 -(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 R ,4 S )-4-(3- fluorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 204, Etapa H, substituindo 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila por 2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-80% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (9,3 mg, 58% de rendimento). MS (apci) m/z = 476,0 (M+H). Exemplo 206
Figure img0338
1-(( trans )-1-(1,3-difluorpropan-2-il)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep G: Preparation of (3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride: (3R,4S)-4- Tert-butyl (3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (30 mg, 0.083 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (50 μL, 0.25 mmol) were combined in 1 ml of isopropanol and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was concentrated in vacuo to give the product (21 mg, 97% yield). MS (apci) m/z = 263.0 (M+H). Step H: Preparation of 1-((3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4 ,5,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: (3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3- amine (10.0 mg, 0.0381 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (10.1 mg, 0.0318 mmol) and DIEA (16.6 µL, 0.0953 mmol) was combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (12.5 mg, 80.7% yield). MS (apci) m/z = 488.1 (M+H). Example 205
Figure img0337
1 -(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2,2 ,2-Trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 204, Step H, replacing phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with 2-phenyl Phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (9.3 mg, 58% yield). MS (apci) m/z = 476.0 (M+H). Example 206
Figure img0338
1-((trans)-1-(1,3-difluoropropan-2-yl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] ]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de (trans )-1-(1,3-difluorpropan-2-il)-4-fenil- pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: 1,3-Difluorpropan-2-ol (150,0 mg, 1,561 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e a solução foi resfriada a 0°C. DIEA (339,9 μL, 1,952 mmol) foi adicionado seguido por anidrido trifluormeta- nossulfônico (197,0 μL, 1,171 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 1 hora e tert-butil-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato (102,4 mg, 0,3903 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 2 horas, concentrada, carregada em uma amostrador usando MeOH, e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para gerar o produto (119,0 mg, 89,56% de rendimento). MS (apci) m/z = 341,1 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (trans)-1-(1,3-difluoropropan-2-yl)-4-phenyl-pyrrolidin-3-ylcarbamate: 1,3-Difluoropropan-2-ol (150.0 mg, 1.561 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) and the solution was cooled to 0°C. DIEA (339.9 µL, 1.952 mmol) was added followed by trifluoromethanesulfonic anhydride (197.0 µL, 1.171 mmol). The reaction was stirred at 0°C for 1 hour and tert-butyl-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (102.4 mg, 0.3903 mmol) was added. The reaction was allowed to warm to room temperature for 2 hours, concentrated, loaded into a sampler using MeOH, and purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H2O to give the product (119.0 mg, 89.56% yield). MS (apci) m/z = 341.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de (trans )-1-(1,3- difluorpropan-2-il)-4-fenilpirrolidin-3-amina: (trans )-1 -(1,3-difluorpropan-2-il)- 4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de Tert-butila (119 mg, 0,350 mmol) e cloreto de hidrogênio (5 N em isopropanol, 210 μL, 1,05 mmol) foram combinados em 1 mL de isopropanol e agitados em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para gerar o produto (85,0 mg, 101% de rendimento). MS (apci) m/z = 241,1 (M+H).Step B: Preparation of (trans )-1-(1,3-difluoropropan-2-yl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine hydrochloride: (trans )-1-(1,3-difluoropropan-2-yl) - Tert-Butyl 4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate (119 mg, 0.350 mmol) and hydrogen chloride (5N in isopropanol, 210 μL, 1.05 mmol) were combined in 1 mL of isopropanol and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the product (85.0 mg, 101% yield). MS (apci) m/z = 241.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((trans)-1-(1,3-difluorpropan-2-il)-4- fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: cloridrato de (trans)-1-(1,3-Difluorpropan-2-il)-4-fenilpirrolidin-3-amina (10,0 mg, 0,0361 mmol), 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarba- mato de fenila (9,62 mg, 0,0301 mmol) e DIEA (15,7 μL, 0,0903 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o produto (11,3 mg, 80,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 466,1 (M+H). Exemplo 207

Figure img0339
3-(3-metoxifenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureido)pirrolidina-1-carboxilato de (trans )-tert-butilaStep C: Preparation of 1-((trans)-1-(1,3-difluoropropan-2-yl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: (trans)-1-(1,3-Difluoropropan-2-yl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine hydrochloride (10.0 mg, 0.0361 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (9.62 mg, 0.0301 mmol) and DIEA (15.7 µL, 0 .0903 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H 2 O to provide the product (11.3 mg, 80.6% yield). MS (apci) m/z = 466.1 (M+H). Example 207
Figure img0339
(trans)-3-(3-methoxyphenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl

Etapa A: Preparação de (trans)-1-(1,3-difluorpropan-2-il)-4- fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: 3-amino-4-(3-metoxifenil) pirrolidina-1-carboxilato de Trans-tert-butila (100,0 mg, 0,3420 mmol), 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (99,30 mg, 0,3109 mmol) e DIEA (162,5 μL, 0,9328 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-80% de acetonitrila/H2O para gerar o produto (102,0 mg, 63,38% de rendimento). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (trans)-1-(1,3-difluoropropan-2-yl)-4-phenylpyrrolidin-3-ylcarbamate: 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidine-1- Trans-tert-butyl carboxylate (100.0 mg, 0.3420 mmol), phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (99.30 mg, 0.3109 mmol) and DIEA (162.5 µL, 0.9328 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile/H 2 O to give the product (102.0 mg, 63.38% yield). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 1-((trans)-4-(3-metoxi- fenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia: 3-(3-metóxi-fenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureido)pirrolidina-1-carboxilato de (Trans)-tert-butila (102 mg, 0,197 mmol) e cloreto de hidrogênio em isopropanol (118 μL, 0,591 mmol) foram combinados em 1 mL de isopropanol e agitados em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi concentrada em vácuo para gerar o produto (80,0 mg, 97,2% de rendimento). MS (apci) m/z = 418,1 (M+H).Step B: Preparation of 1-((trans)-4-(3-methoxy-phenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] hydrochloride ]pyrazol-3-yl)urea: 3-(3-methoxy-phenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido (Trans)-tert-butyl )pyrrolidine-1-carboxylate (102 mg, 0.197 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (118 μL, 0.591 mmol) were combined in 1 mL of isopropanol and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was concentrated in vacuo to give the product (80.0 mg, 97.2% yield). MS (apci) m/z = 418.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((trans)-4-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2- trifluoretil) pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: cloridrato de 1-(( trans )-4-(3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (8,0 mg, 0,018 mmol), trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (6,1 mg, 0,026 mmol) e DIEA (9,2 μL, 0,053 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-80% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (6,7 mg, 76% de rendimento). MS (apci) m/z = 500,1 (M+H). Exemplo 208

Figure img0340
1-(( trans)- 4-(3-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((trans)-4-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5 ,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: 1-((trans)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4) hydrochloride ,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (8.0 mg, 0.018 mmol), 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate (6.1 mg, 0.026 mmol) and DIEA (9 .2 µL, 0.053 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (6.7 mg, 76% yield). MS (apci) m/z = 500.1 (M+H). Example 208
Figure img0340
1-((trans)-4-(3-chlorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-(3-clorofenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidina-1 -carboxilato de (trans)- tert-butila: ácido (trans)-1 -(tert-Butóxi-carbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina-3- carboxílico (150 mg, 0,460 mmol), NEt3 (193 μL, 1,38 mmol), e difenilfosforil azida (149 μL, 0,691 mmol) foram combinados em 2 mL de tolueno em um vaso vedado e agitados a 100°C por 30 minutos. A re ação foi resfriada e 2- fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (Tabela 1; 183 mg, 0,921 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 16 horas, resfriada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-60% de acetonitrila/H2O para fornecer o produto (42 mg, 18% de rendimento). MS (apci) m/z = 522,1 (M+H).Step A: Preparation of 3-(3-Chlorophenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine-1-carboxylate of (trans)-tert-butyl: (trans)-1-(tert-Butoxy-carbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid (150 mg, 0.460 mmol), NEt3 (193 µL, 1 .38 mmol), and diphenylphosphoryl azide (149 μL, 0.691 mmol) were combined in 2 mL of toluene in a sealed vessel and stirred at 100°C for 30 minutes. The reaction was cooled and 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine (Table 1; 183 mg, 0.921 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours, cooled, concentrated and purified by reversed phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile/H2O to provide the product (42 mg, 18% yield). MS (apci) m/z = 522.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 1-(( trans )-4-(3- clorofenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: 3-(3-cloro-fenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureido)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-tert-butila (40 mg, 0,077 mmol) e cloreto de hidrogênio em isopropanol (46 μL, 0,23 mmol) foram combinados em 10,1 mL de IPA e agitados em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para gerar o produto (32 mg, 99% de rendimento). MS (apci) m/z = 422,0 (M+H).Step B: Preparation of 1-((trans)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole hydrochloride -3-yl)urea: 3-(3-chloro-phenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidine (trans)-tert-butyl -1-carboxylate (40 mg, 0.077 mmol) and hydrogen chloride in isopropanol (46 μL, 0.23 mmol) were combined in 10.1 mL of IPA and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the product (32 mg, 99% yield). MS (apci) m/z = 422.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-(( trans )-4-(3-clorofenil)-1-(2,2,2- trifluoretil) pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia: cloridrato de 1-((trans)-4-(3-Clorofenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (15 mg, 0,033 mmol), trifluorme- tanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (11 mg, 0,049 mmol) e DIEA (17 μL, 0,098 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-80% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (8,2 mg, 50% de rendimento). MS (apci) m/z = 504,0 (M+H). Exemplo 209

Figure img0341
1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-(( trans )-4- (piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 208, substituído ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-piridil)pirrolidina-3- carboxílico por ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico na Etapa A. O produto final bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-60% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (4,2 mg, 23% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 471,1 (M+H). Exemplo 210
Figure img0342
1-(( trans )-4-(4-fluorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 208, substituindo ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-fluorfenil)pirrolidina-3- carboxílico por ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (10,0 mg, 65% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H). Exemplo 211.
Figure img0343
1-(( trans )-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 208, usando ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-clorofenil)pirrolidina-3-carboxílico ao invés de ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina-3- carboxílico na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (7,3 mg, 14% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 504,2 (M+H). Exemplo 212
Figure img0344
1-(( trans )-4-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 208, substituindo ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-clorofenil)pirrolidina-3- carboxílico por ácido (trans)-1-(tert-butoxi-carbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (5,2 mg, 34% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 504,2 (M+H). Exemplo 213
Figure img0345
1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-(( trans )-4- (piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 208, substituindo ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-piridil)pirrolidina-3- carboxílico por ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-60% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (1,2 mg, 8% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H). Exemplo 214
Figure img0346
1-(( trans )-4-(2-fluorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 208, substituindo ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-fluorfenil)pirrolidina-3- carboxílico por ácido (trans)-1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-clorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-70% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (7,7 mg, 57% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H). Exemplo 215
Figure img0347
1-(( trans )-4-(4-fluorfenil)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 210, substituindo trifluormetanossulfonato de 2,2-difluoretila por trifluormetanos- sulfonato de 2,2,2-trifluoretila. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com 0-60% de acetonitrila/H2O para fornecer o composto do título (4,9 mg, 46% de rendimento para a alqui- lação). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H). Exemplo 216
Figure img0348
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3- (3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((trans)-4-(3-chlorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5 ,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea: 1-((trans)-4-(3-Chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4) hydrochloride ,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (15 mg, 0.033 mmol), 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate (11 mg, 0.049 mmol) and DIEA (17 µL, 0.098 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-80% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (8.2 mg, 50% yield). MS (apci) m/z = 504.0 (M+H). Example 209
Figure img0341
1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-((trans)-4-(pyridin-2-yl)-1-(2, 2,2-Trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 208, substituted (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2-pyridyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid with (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final crude product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile/ H2O to provide the title compound (4.2 mg, 23% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 471.1 (M+H). Example 210
Figure img0342
1-((trans)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[ c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 208, substituting (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for (trans)- 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reversed phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H2O to provide the compound of the title (10.0 mg, 65% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H). Example 211.
Figure img0343
1-((trans)-4-(4-chlorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 208, using (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in place of (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H2O to provide the title compound (7.3 mg, 14% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H). Example 212
Figure img0344
1-((trans)-4-(2-chlorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 208, substituting (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for (trans) )-1-(tert-butoxy-carbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H2O to provide the title compound (5.2 mg, 34% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H). Example 213
Figure img0345
1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-((trans)-4-(pyridin-3-yl)-1-(2, 2,2-Trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 208, substituting (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-pyridyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile/H2O to provide the title compound (1.2 mg, 8% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H). Example 214
Figure img0346
1-((trans)-4-(2-fluorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetra- hydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 208, substituting (trans)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2-fluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid for (trans) )-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid in Step A. The final product was purified by reversed phase column chromatography eluting with 0-70% acetonitrile/H2O to give the title compound (7.7 mg, 57% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H). Example 215
Figure img0347
1-((trans)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2,2-difluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[ c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 210, replacing 2,2-difluorethyl trifluoromethanesulfonate with 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate. The final product was purified by reverse phase column chromatography eluting with 0-60% acetonitrile/H 2 O to give the title compound (4.9 mg, 46% yield for alkylation). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H). Example 216
Figure img0348
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 4-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol: A uma solução de 4-iodo-1H-pirazol (5,54 g, 28,6 mmol) e K2CO3 (4,74 g, 34,3 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (4,67 mL, 34,3 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Éter (80 mL) e água (30 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 25% de EtOAc/hexanos para gerar o composto do título como sólido branco (8,0 g, 89% de rendimento). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,97 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).Step A: Preparation of 4-iodo-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazole: To a solution of 4-iodo-1H-pyrazole (5.54 g, 28.6 mmol) and K2CO3 (4.74 g , 34.3 mmol) in DMF (20 mL) was added 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (4.67 mL, 34.3 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Ether (80 ml) and water (30 ml) were added. The organic phase was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue was purified by column chromatography eluting with 25% EtOAc/hexanes to give the title compound as a white solid (8.0 g, 89% yield). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.24 (s, 2H). 2H), 3.73 (s, 3H).

Etapa B: Preparação de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(4- metoxibenzil)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila: Uma mistura de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (ACS Scientific, 522 mg, 1,75 mmol), 4-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol (500 mg, 1,59 mmol), K2CO3 (660 mg, 4,78 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2- carboxílico (73,3 mg, 0,637 mmol), e Cu(I)I (60,6 mg, 0,318 mmol) foram combinados em DMSO (4 mL) em um vaso vedado e aquecidos até 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL), lavada com H2O (2 x 20 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1% de MeOH/DCM para gerar o composto do título como um óleo marrom (376 mg, 49% de rendimento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).Step B: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate : A mixture of tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (ACS Scientific, 522 mg, 1.75 mmol), 4-iodo-1-(4- methoxybenzyl)-1H-pyrazole (500 mg, 1.59 mmol), K2CO3 (660 mg, 4.78 mmol), (S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid (73.3 mg, 0.637 mmol), and Cu( I)I (60.6 mg, 0.318 mmol) were combined in DMSO (4 mL) in a sealed vessel and heated to 100°C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL), washed with H2O (2 x 20 mL), dried (MgSO4), filtered and concentrated. Purified by column chromatography eluting with 1% MeOH/DCM to give the title compound as a brown oil (376 mg, 49% yield). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1 -(1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina: Uma solução de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirroli- din-3-ilcarbamato de tert-butila (376 mg, 0,776 mmol) em EtOH (2 mL) e HCl (5-6M em iPrOH) (3,10 mL, 15,5 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. Concentrada sob vácuo, diluída com Et2O (3 x 20 mL) e concentrada para gerar o produto como um sólido marrom-esverdeado (401 mg, 113%). MS (apci) m/z = 385,2 (M+H).Step C: Preparation of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride: A tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate solution (376 mg, 0.776 mmol) in EtOH (2 mL) and HCl (5-6M in iPrOH) (3.10 mL, 15.5 mmol) was stirred at room temperature for 19 hours. Concentrated in vacuo, diluted with Et2O (3 x 20 mL) and concentrated to give the product as a greenish-brown solid (401 mg, 113%). MS (apci) m/z = 385.2 (M+H).

Etapa D: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(4- metoxibenzil)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-5-il)ureia: A uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina (40 mg, 0,088 mmol) em DIEA (0,061 mL, 0,35 mmol) e DMA (1 mL) foi adicionado 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (preparado como no Exemplo 1, Etapa A iniciando com Intermediário P135; 29,5 mg, 0,088 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (24 mg, 44% de rendimento). MS (apci) m/z = 628,3 (M+H).Step D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl) -3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: To a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1 dihydrochloride -(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-amine (40 mg, 0.088 mmol) in DIEA (0.061 mL, 0.35 mmol) and DMA (1 mL) was added 3 phenyl-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared as in Example 1, Step A starting with Intermediate P135; 29.5 mg, 0.088 mmol) and the reaction mixture was stirred in room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile/water to give the product as a white solid (24 mg, 44% yield). MS (apci) m/z = 628.3 (M+H).

Etapa E: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1H- pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia: Uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (22 mg, 0,035 mmol) em TFA (2 mL) foi aquecida em um tubo de pressão a 60°C por 18 horas. A mistura de reação foi transferida a um frasco de fundo redondo, concentrada e azeotropada com tolueno (2 x 10 mL). O produto bruto foi dissolvido em MeOH (5 mL), e TFA residual foi removido passando por uma resina suportada em polímero (StratoSpheres PL-HCO3 MP). O produto bruto foi purificado por TLC preparatório (0,5 mm placa, eluída 10% MeOH/DCM) para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado(13 mg, 73% de rendimento). MS (apci) m/z = 508,2 (M+H). Exemplo 217

Figure img0349
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1 -(1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3- (3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 216, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila com (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila na Etapa B. MS (apci) m/z = 508,2 (M+H). Exemplo 218
Figure img0350
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1 -(1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-3-il)-3- (3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 216, substituindo 4-iodo-1H-pirazol com 3-iodo-1H-pirazol na Etapa A e substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila com (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila na Etapa B. MS (apci) m/z = 508,2 (M+H). Exemplo 219
Figure img0351
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(3-metil-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin- 3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 216, substituindo 4-iodo-1H-pirazol com 4-iodo-3-metil-1H-pirazol na Etapa A. MS (apci) m/z = 522,2 (M+H). Exemplo 220
Figure img0352
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 216, substituindo 4-iodo-1H-pirazol com 4-iodo-3-metil-1H-pirazol na Etapa A. MS (apci) m/z = 576,2 (M+H). Exemplo 221
Figure img0353
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3- (3-((S)-2-hidroxipropoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep E: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: A solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl) -1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (22 mg, 0.035 mmol) in TFA ( 2 mL) was heated in a pressure tube at 60°C for 18 hours. The reaction mixture was transferred to a round bottom flask, concentrated and azeotroped with toluene (2 x 10 mL). The crude product was dissolved in MeOH (5 mL), and residual TFA was removed by passing over a polymer supported resin (StratoSpheres PL-HCO3 MP). The crude product was purified by preparatory TLC (0.5 mm plate, eluted 10% MeOH/DCM) to give the title compound as an off-white solid (13 mg, 73% yield). MS (apci) m/z = 508.2 (M+H). Example 217
Figure img0349
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 216, substituting tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate in Step B. MS (apci) m/z = 508.2 (M+H). Example 218
Figure img0350
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-3-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 216, replacing 4-iodo-1H-pyrazole with 3-iodo-1H-pyrazole in Step A and substituting (3S,4R) tert-butyl -4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate with tert-butyl (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate in Step B. MS ( apci) m/z = 508.2 (M+H). Example 219
Figure img0351
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 216, replacing 4-iodo-1H-pyrazole with 4-iodo-3-methyl-1H-pyrazole in Step A. MS (apci) m/z = 522.2 (M+H). Example 220
Figure img0352
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 216, replacing 4-iodo-1H-pyrazole with 4-iodo-3-methyl-1H-pyrazole in Step A. MS (apci) m/z = 576.2 (M+H). Example 221
Figure img0353
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S)-2- hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-(3-((S)-2-(tert-butildimetilsililo- xi)propoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1- (4-metoxibenzil)-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)ureia: A uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-amina (Exemplo 216, Etapa C, 35 mg, 0,077 mmol) em DIEA (0,053 mL, 0,31 mmol) e DMA (1 mL) foi adicionado 3-(2-(tert-butildi- metilsililoxi)propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de (S)-fenila (preparado como no Exemplo 1, Etapa A iniciando com Intermediário P211; 37 mg, 0,077 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-95% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (40 mg, 68% de rendimento). MS (apci) m/z = 772,4 (M+H).Step A: Preparation of 1-(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S) ,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)urea: To a solution of (3S) dihydrochloride ,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-amine (Example 216, Step C, 35 mg, 0.077 mmol ) in DIEA (0.053 mL, 0.31 mmol) and DMA (1 mL) was added 3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate of (S)-phenyl (prepared as in Example 1, Step A starting with Intermediate P211; 37 mg, 0.077 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-95% acetonitrile/water to give the product as a white solid (40 mg, 68% yield). MS (apci) m/z = 772.4 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-1-(5-(3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1- fenil-1 H-pirazol-3-iloxi)propan-2-ila: Uma solução de 1-(3-((S)-2-(tert- butildimetilsililoxi)propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirroli-din-3-il)ureia (39 mg, 0,051 mmol) em TFA (2 mL) foi aquecida em um tubo de pressão a 60°C por 16 horas. A mistura de reação foi transferida a um frasco de fundo redondo, concentrada e azeotropada com tolueno (2 x 10 mL) para gerar o produto como um sólido bronze (32 mg, 99%). MS (apci) m/z = 634,2 (M+H).Step B: Preparation of (S)-1-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4) 2,2,2-trifluoroacetate -yl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy)propan-2-yl: A solution of 1-(3-((S)-2- (tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-( 4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrroli-din-3-yl)urea (39 mg, 0.051 mmol) in TFA (2 mL) was heated in a pressure tube at 60°C for 16 hours. The reaction mixture was transferred to a round bottom flask, concentrated and azeotroped with toluene (2 x 10 mL) to give the product as a tan solid (32 mg, 99%). MS (apci) m/z = 634.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1H- pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-((S)-2-hidroxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol- 5-il)ureia: A uma solução de 2,2,2-trifluoracetato de (S)-1-(5-(3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-3-iloxi)propan-2-ila (32 mg, 0,051 mmol) em MeOH (1 mL) e THF (2 mL) foram adicionados 2M LiOH aquoso (0,5 mL, 1,0 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, diluída com H2O (20 mL), extraída 10:90 MeOH/DCM (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas em pressão reduzida. Purificado por cromatografia em coluna eluindo com 10% de MeOH/DCM para gerar o composto do título como um sólido branco (19 mg, 72% de rendimento). MS (apci) m/z = 538,2 (M+H). Exemplo 222

Figure img0354
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)-3- (3-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 221 substituindo 3-(2-(tert-butildimetilsililoxi)propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- 5 ilcarbamato de (S)-fenila com 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metil- 1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de (S)-fenila (preparado como no Exemplo 1, Etapa A iniciando com Intermediário P209) na Etapa A. MS (apci) m/z = 554,2 (M+H). Os compostos na tabela seguinte foram preparados de acordo com o método da Exemplo 216, substituindo o material inicial apropriado nasStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S) )-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: To a solution of (S)-1-(5-(3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 -yloxy)propan-2-yl (32 mg, 0.051 mmol) in MeOH (1 mL) and THF (2 mL) was added 2M aqueous LiOH (0.5 mL, 1.0 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours, diluted with H2O (20 mL), extracted 10:90 MeOH/DCM (2 x 20 mL) and the combined organic phases were dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure. Purified by column chromatography eluting with 10% MeOH/DCM to give the title compound as a white solid (19 mg, 72% yield). MS (apci) m/z = 538.2 (M+H). Example 222
Figure img0354
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((R)-2, 3-dihydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 221 substituting 3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl (S)-phenyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-5-ylcarbamate with 3-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl (S)-phenyl -1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared as in Example 1, Step A starting with Intermediate P209) in Step A. MS (apci) m/z = 554.2 (M+H). The compounds in the following table were prepared according to the method of Example 216, substituting the appropriate starting material in the

Etapas A e B e substituindo o intermediário pirazol apropriado na Etapa D.

Figure img0355
Figure img0356
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Exemplo 248
Figure img0360
1 -((3S,4R)-1 -((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 5 Etapa A: Preparação de ((3S,4R)-1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4- (3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butila. (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (150 mg, 0,503 mmol), 1,2,3- tiadiazol-4-carbaldeído (68,9 mg, 0,603 mmol) e DIEA (186 μL, 1,01 mmol) foram combinados em 1 mL de DCM e agitados em temperatura ambiente 10 por 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (213 mg, 1,01 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50% de acetonitrila/água para gerar o produto (168 mg, 0,424 mmol, 84,3% de rendimento). MS (apci) m/z = 397,1 (M+H).Steps A and B and substituting the appropriate pyrazole intermediate in Step D.
Figure img0355
Figure img0356
Figure img0357
Figure img0358
Figure img0359
Example 248
Figure img0360
1 -((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Step A: Preparation of ((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl tert-butyl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate. tert-Butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (150 mg, 0.503 mmol), 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde (68.9 mg, 0.603 mmol) and DIEA (186 μL, 1.01 mmol) were combined in 1 mL of DCM and stirred at room temperature 10°C for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (213 mg, 1.01 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight and concentrated. The crude material was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile/water to give the product (168 mg, 0.424 mmol, 84.3% yield). MS (apci) m/z = 397.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de dicloridrato de (3S,4R)-1-((1,2,3- tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-amina. (3S,4R)-1 -((1,2,3- tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (150 mg, 0,378 mmol) e 5N HCl em IPA (378 μl, 1,89 mmol) foram combinados em 1 mL de IPA e foram deixados em repouso em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada para gerar o produto (140 mg, 0,379 mmol, 100% de rendimento). MS (apci) m/z = 297,0 (M+H).Step B: Preparation of (3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. tert-Butyl (3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (150 mg, 0.378 mmol) and 5N HCl in IPA (378 μl, 1.89 mmol) were combined in 1 mL of IPA and allowed to stand at room temperature overnight. The reaction was concentrated to give the product (140 mg, 0.379 mmol, 100% yield). MS (apci) m/z = 297.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)- 4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia. Dicloridrato de (3S,4R)-1-((1,2,3-tiadiazol- 4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-amina (20 mg, 0,054 mmol), 2-fenil- 2,4,5,6-tetra-hidro-ciclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila (16 mg, 0,049 mmol, preparado como descrito para o exemplo 38, etapa E) e DIEA (26 μl, 0,15 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 080% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (24 mg, 0,046 mmol, 93% de rendimento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H). Exemplo 249

Figure img0361
1 -((3S,4R)-1 -((1,2.3-tiadiazol-4-il)metil)-4-(3.4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(3- etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3 -(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea. (3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (20 mg, 0.054 mmol), 2 phenyl-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (16 mg, 0.049 mmol, prepared as described for example 38, step E) and DIEA (26 µl, 0.15 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 080% acetonitrile/water, to give the title compound (24 mg, 0.046 mmol, 93% yield). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H). Example 249
Figure img0361
1 -((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 216, Etapa C usando 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (que foi preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa A, iniciando com Intermediário P135) em vez de 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol- 3-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (23 mg, 0,043 mmol, 87% de rendimento). MS (apci) m/z = 540,2 (M+H). Exemplo 250

Figure img0362
1 -((3S,4R)-1 -((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (cianometoxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared by the method as described in Example 216, Step C using phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (which was prepared according to the method of Example 1, Step A, starting with Intermediate P135) in place of phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (23 mg, 0.043 mmol, 87% yield). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H). Example 250
Figure img0362
1 -((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-( cyanomethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 216, Etapa C, usando 3-(cianometóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila em vez de 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (3,4 mg, 0,0062 mmol, 50% de rendimento). MS (apci) m/z = 551,2 (M+H). Exemplo 251

Figure img0363
1 -((3S,4R)-1 -((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3- (1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 216, Etapa C, usando 1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila (9,2 mg, 0,025 mmol) em vez de 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (4,2 mg, 0,0073 mmol, 30% de rendimento). MS (apci) m/z = 576,2 (M+H). Exemplo 252
Figure img0364
1 -((3S,4R)-1 -((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-3-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 216, Etapa C, usando cloreto de 1-metil-4-(4-metil-5-(fenoxicarbonilamino)-1-fenil-1H- pirazol-3-il)-3-(fenoxicarbonil)-1H-imidazól-3-io em vez de 2-fenil-2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarbamato de fenila e adicionando um equivalente extra de dicloridrato de (3S,4R)-1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4- (3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-amina. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (6,2 mg, 0,011 mmol, 42% de rendimento). MS (apci) m/z = 576,2 (M+H). Exemplo 253
Figure img0365
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)pirrolidin- 3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 216, usando 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído em vez de 1,2,3-tiadiazol-4-carbal- deído na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (17 mg, 0,033 mmol, 76% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H). Exemplo 254
Figure img0366
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1,3-dimetoxipropan-2- il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 249, usando 1,3-dimetoxipropan-2-ona em vez de 1,2,3-tiadiazol-4-carbaldeído na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (17,3 mg, 0,0318 mmol, 57,4% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 544,3 (M+H). Exemplo 255
Figure img0367
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 -metoxipropan-2-il)pirrolidin-3- il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 249, usando 1-metoxipropan-2-ona em vez de 1,2,3-tiadiazol-4-carbaldeído na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (8,2 mg, 0,016 mmol, 70,1% de rendimento por 3 etapas). MS (apci) m/z = 514,3 (M+H). Exemplo 256
Figure img0368
1-(( trans )-4-(4-fluorfenil)-1-(2-(metilamino)etil)pirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Cloridrato de 1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil- 2,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (11 mg, 0,0249 mmol, prepa-rados como para o exemplo 210), 2-iodo-N-metil-N-tritiletanamina (19,1 mg, 0,0448 mmol) e DIEA (9,65 mg, 0,0747 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. HCl (7N em IPA, 35,6 μL, 0,249 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. 1N NaOH (2 mL) foi adicionado e a reação foi extraída com várias porções de DCM em um separador de fase em frita. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-60% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (2,2 mg, 0,00476 mmol, 19,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 463,3 (M+H). Exemplo 257
Figure img0369
1-(( trans )-1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2- fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-((trans)-4- fenil-pirrolidin-3-il)ureia (15 mg, 0,039 mmol, preparado como descrito no Exemplo 182, Etapa B), cloridrato de 2-(clorometil)-1H-imidazol (5,9 mg, 0,039 mmol) e DIEA (14 μL, 0,077 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (7,9 mg, 0,017 mmol, 44% de rendimento). MS (apci) m/z = 468,2 (M+H). Exemplo 258
Figure img0370
3-metóxi-2-(( trans )-3-fenil-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidin-1 -il)propanoato de metila 1-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-3-((trans)-4- fenil-pirrolidin-3-il)ureia (30 mg, 0,077 mmol, preparado como descrito no Exemplo 182, Etapa B), 2-bromo-3-metoxipropanoato de metila (15 mg, 0,077 mmol) e DIEA (29 μL, 0,15 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DCM e agitados em temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (24 mg, 0,048 mmol, 62% de rendimento) como uma mistura de diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 504,3 (M+H). Exemplo 259
Figure img0371
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 -metoxipropan-2-il)pirrolidin-3- il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 194, substituindo 2-bromo-3-metoxipropanoato de metila por trifluormeta- nossulfonato de 2,2,2-trifluoretila e agitação por 3 dias em vez de 1 hora na Etapa A. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (260 mg, 0,482 mmol, 83,5% de rendimento por 3 etapas) como uma mistura de diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 540,3 (M+H). Exemplo 260
Figure img0372
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 -hidróxi-3-metoxipropan-2- il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidro- ciclo-penta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidin-1-il)-3-metoxipropanoato de metila (200 mg, 0,371 mmol, preparado como descrito no Exemplo 259) foi dissolvido em 5 mL de THF e a solução foi resfriada a 0°C. LiAlH 4 (28,1 mg, 0,741 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 2 horas. Sulfato de sódio deca-hidrato (1194 mg, 3,71 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (20 mg, 0,0391 mmol, 10,5% de rendimento) como uma mistura de diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 512,3 (M+H). Exemplo 261
Figure img0373
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(3-hidróxi-1 -metóxi-3-metilbutan- 2-il)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidin-1-il)-3-metoxipropanoato de metila (20 mg, 0,037 mmol, preparado como descrito no Exemplo 12) foi dissolvido em 1 mL de THF e resfriado até 0°C. Brometo de meti lmagnésio (2M em THF, 93 μL, 0,19 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. H2O (2 mL) foi adicionada e a reação foi extraída com DCM (2x5mL) em um separador de fase em frita. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (7,9 mg, 0,015 mmol, 39% de rendimento) como uma mistura de diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 539,6 (M+H). Exemplo 262
Figure img0374
Cloridrato de ácido 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(2-fenil-2.4.5.6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidin-1-il)-3-metoxipropanoico 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidro- ciclopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirrolidin-1-il)-3-metoxipropanoato de metila (300 mg, 0,556 mmol, preparado como descrito no Exemplo 259) e NaOH (1N aquoso, 834 μL, 0,834 mmol) foram combinados em 1 mL de MeOH e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-50% de acetonitrila/0,01M HCl aquoso como o eluente para fornecer o composto do título (298 mg, 0,530 mmol, 95,4% de rendimento) como uma mistura de diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 526,2 (M+H). Exemplo 263
Figure img0375
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(1 -hidróxi-3-metoxipropan-2- il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared by the method as described in Example 216, Step C, using phenyl 3-(cyanomethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate in place of 2-phenyl-2,4,5,6 phenyl-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (3.4 mg, 0.0062 mmol, 50% yield). MS (apci) m/z = 551.2 (M+H). Example 251
Figure img0363
1 -((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1', 4-Dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 216, Step C, using 1',4-dimethyl-1-phenyl Phenyl -1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (9.2 mg, 0.025 mmol) instead of 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole -3- phenyl ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (4.2 mg, 0.0073 mmol, 30% yield). MS (apci) m/z = 576.2 (M+H). Example 252
Figure img0364
1 -((3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl -3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 216, Step C, using 1-methyl chloride -4-(4-methyl-5-(phenoxycarbonylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(phenoxycarbonyl)-1H-imidazol-3-io instead of 2-phenyl-2,4 phenyl,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate and adding an extra equivalent of (3S,4R)-1-((1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl) dihydrochloride -4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-amine. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (6.2 mg, 0.011 mmol, 42% yield). MS (apci) m/z = 576.2 (M+H). Example 253
Figure img0365
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl) -3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 216, using 1-methyl-1H-1,2,3 -triazole-4-carbaldehyde instead of 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H2O as the eluent to provide the title compound (17 mg, 0.033 mmol, 76% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H). Example 254
Figure img0366
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1,3-dimethoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 249, using 1,3-dimethoxypropan-2-one in place of 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde in Step A The final product was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to give the title compound (17.3 mg, 0.0318 mmol, 57.4% yield for 3 phases). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H). Example 255
Figure img0367
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 249, using 1-methoxypropan-2-one in place of 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to give the title compound (8.2 mg, 0.016 mmol, 70.1% yield over 3 steps). MS (apci) m/z = 514.3 (M+H). Example 256
Figure img0368
1-((trans)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-(methylamino)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c] ]pyrazol-3-yl)urea 1-((3S,4R)-4-(4-Fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro- cyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (11 mg, 0.0249 mmol, prepared as for example 210), 2-iodo-N-methyl-N-tritylethanamine (19.1 mg, 0.0448 mmol) and DIEA (9.65 mg, 0.0747 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. HCl (7N in IPA, 35.6 µL, 0.249 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. 1N NaOH (2 mL) was added and the reaction was extracted with several portions of DCM in a fritted phase separator. The combined organic extracts were concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-60% acetonitrile/H2O as the eluent to provide the title compound (2.2 mg, 0.00476 mmol, 19.1% yield ). MS (apci) m/z = 463.3 (M+H). Example 257
Figure img0369
1-((trans)-1-((1H-imidazol-2-yl)methyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[ c]pyrazol-3-yl)urea 1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-((trans)-4-phenyl-pyrrolidin- 3-yl)urea (15 mg, 0.039 mmol, prepared as described in Example 182, Step B), 2-(chloromethyl)-1H-imidazole hydrochloride (5.9 mg, 0.039 mmol) and DIEA (14 µL, 0.077 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (7.9 mg, 0.017 mmol, 44% yield). MS (apci) m/z = 468.2 (M+H). Example 258
Figure img0370
3-methoxy-2-((trans)-3-phenyl-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidin-1 Methyl -yl)propanoate 1-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)-3-((trans)-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl )urea (30 mg, 0.077 mmol, prepared as described in Example 182, Step B), methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate (15 mg, 0.077 mmol) and DIEA (29 µL, 0.15 mmol) were combined in 0.2 mL of DCM and stirred at room temperature for 3 days. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H2O as the eluent to provide the title compound (24 mg, 0.048 mmol, 62% yield) as a mixture of diastereoisomers. MS (apci) m/z = 504.3 (M+H). Example 259
Figure img0371
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared by the method as described in Example 194, replacing methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate with 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate and stirring for 3 days instead 1 hour in Step A. The final product was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to give the title compound (260 mg, 0.482 mmol, 83.5% yield by 3 steps) as a mixture of diastereoisomers. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H). Example 260
Figure img0372
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(2-phenyl-2, Methyl 4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropanoate (200 mg, 0.371 mmol, prepared as described in Example 259) was dissolved in 5 mL of THF and the solution was cooled to 0°C. LiAlH 4 (28.1 mg, 0.741 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature for 2 hours. Sodium sulfate decahydrate (1194 mg, 3.71 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours, filtered and concentrated. The crude product was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H2O as the eluent to provide the title compound (20 mg, 0.0391 mmol, 10.5% yield) as a mixture of diastereoisomers. MS (apci) m/z = 512.3 (M+H). Example 261
Figure img0373
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(3-hydroxy-1-methoxy-3-methylbutan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2- phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(2-phenyl- Methyl 2,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropanoate (20 mg, 0.037 mmol, prepared as described in Example 12) was dissolved in 1 mL of THF and cooled to 0°C. Methylmagnesium bromide (2M in THF, 93 µL, 0.19 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature overnight. H2O (2 mL) was added and the reaction was extracted with DCM (2x5mL) in a fritted phase separator. The combined organic extracts were concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H2O as the eluent to provide the title compound (7.9 mg, 0.015 mmol, 39% yield) as a mixture of diastereoisomers. MS (apci) m/z = 539.6 (M+H). Example 262
Figure img0374
2-((3R,4S)-3-(3,4-Difluorophenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido) Acid Hydrochloride pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropanoic 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydro - methyl cyclopenta[c]pyrazol-3-yl)ureido)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropanoate (300 mg, 0.556 mmol, prepared as described in Example 259) and NaOH (1N aqueous, 834 µL, 0.834 mmol ) were combined in 1 mL of MeOH and stirred at room temperature overnight. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography using 0-50% acetonitrile/0.01M aqueous HCl as the eluent to give the title compound (298 mg, 0.530 mmol, 95.4% yield) as a mixture of diastereoisomers. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). Example 263
Figure img0375
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1-hidróxi- 3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila. 2-((3S,4R)-3-(tert- butoxicarbonilamino)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1-il)-3-metoxipropanoato de metila (220 mg, 0,531 mmol, preparado como descrito no Exemplo 259, Etapa A), foi dissolvido em 5 mL de THF e NaBH4 (100 mg, 2,65 mmol) foi adicionado em pequenas porções. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, a 40°C por 3 h e então a 50°C durante a noite. A reação foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% de acetonitrila/água para gerar o composto do título (154 mg, 0,399 mmol, 75,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 387,2 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate. Methyl 2-((3S,4R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropanoate (220 mg, 0.531 mmol, prepared as described in Example 259, Step A), was dissolved in 5 mL of THF and NaBH4 (100 mg, 2.65 mmol) was added in small portions. The reaction was stirred at room temperature for 1 h, at 40°C for 3 h and then at 50°C overnight. The reaction was filtered, concentrated, and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile/water to give the title compound (154 mg, 0.399 mmol, 75.1% yield). MS (apci) m/z = 387.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de dicloridrato de 2-((3S,4R)-3-amino-4- (3,4-difluorfenil)pirrolidin-1 -il)-3-metoxipropan-1 -ol. (3S,4R)-4-(3,4-difluor- fenil)-1-(1-hidróxi-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de Tert-butila (120 mg, 0,311 mmol) e HCl (5N em IPA, 186 μl, 0,932 mmol) foram combinados em 5 mL de DCM e agitados em temperatura ambiente por 6 h. A reação foi concentrada para gerar o composto do título (87 mg, 0,304 mmol, 97,9% de rendimento).Step B: Preparation of 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropan-1-ol dihydrochloride. Tert-Butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (120 mg, 0.311 mmol) and HCl (5N in IPA, 186 μl, 0.932 mmol) was combined in 5 mL of DCM and stirred at room temperature for 6 h. The reaction was concentrated to give the title compound (87 mg, 0.304 mmol, 97.9% yield).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(1- hidróxi-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol- 5-il)ureia. Dicloridrato de 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1-il)- 3-metoxipropan-1-ol (13,0 mg, 0,0362 mmol), 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-ilcarbamato de fenila (preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa A iniciando com Intermediário P135; 10,2 mg, 0,0302 mmol) e DIEA (11,7 mg, 0,0905 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-60% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (10,9 mg, 0,0206 mmol, 68,3% de rendimento) MS (apci) m/z = 530,2 (M+H). Exemplo 264

Figure img0376
1 -(4-cloro-1 '-metil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(1-hidróxi-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 263, usando 4-cloro-1'-metil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila em vez de 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (17,2 mg, 0,0293 mmol, 63,3% de rendimento). MS (apci) m/z = 586,2 (M+H). Exemplo 265
Figure img0377
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- metóxi-1 -fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3 -ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea. 2-((3S,4R)-3-Amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxypropan-1-ol dihydrochloride (13.0 mg, 0.0362 mmol), Phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to the method of Example 1, Step A starting with Intermediate P135; 10.2 mg, 0.0302 mmol) and DIEA (11.7 mg, 0.0905 mmol) was combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile/water, to give the title compound (10.9 mg, 0.0206 mmol, 68.3% of yield) MS (apci) m/z = 530.2 (M+H). Example 264
Figure img0376
1-(4-Chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 -difluorophenyl)-1-(1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 263, using 4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H phenyl ,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate in place of phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (17.2 mg, 0.0293 mmol, 63.3% yield). MS (apci) m/z = 586.2 (M+H). Example 265
Figure img0377
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Separação de cloridrato de racêmico (trans )-4-fenil-1- (2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-amina. Cloridrato de (Trans)-4-fenil-1-(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-amina (3,80 g, 11,0 mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 194, Etapa B) foi separada por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) usando uma coluna 20 mm x 250 mm Chiral Tech Chiralcell OD-H, Part # 14345. O eluente foi 9:1 CO2:MeOH supercrítico com 0,1% de NH4OH como um modificador. Pico 1 foi isolado para fornecer (3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-amina (1,07 g, 3,81 mmol, 34,6% de rendimento, 98%ee). MS (apci) m/z = 245,1 (M+H).Step A: Separation of racemic (trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride. (Trans)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride (3.80 g, 11.0 mmol, prepared according to the procedure described for example 194, Step B) was separated by supercritical fluid chromatography (SFC) using a 20 mm x 250 mm Chiral Tech Chiralcell OD-H column, Part # 14345. The eluent was 9:1 supercritical CO2:MeOH with 0.1% NH4OH as a modifier. Peak 1 was isolated to give (3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine (1.07 g, 3.81 mmol, 34.6% yield, 98%ee). MS (apci) m/z = 245.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-(3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3- ((3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia. (3R,4S)-4-fenil-1 - (2,2,2-trifluor-etil)pyro-lidin-3-amina (15,0 mg, 0,0614 mmol), 3,4-dimetil-1- fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (17,2 mg, 0,0558 mmol) e DIEA (21,6 mg, 0,167 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 080% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (7,2 mg, 0,0157 mmol, 28,2% de rendimento)). (MS (apci) m/z = 458,2 (M+H). Exemplo 266

Figure img0378
1 -(3-(2-fluoretóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4- fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, Etapa B, usando 3-(2-fluoretóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila em vez de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (2,2 mg, 0,0044 mmol, 26% de rendimento). MS (apci) m/z = 506,2 (M+H). Exemplo 267
Figure img0379
1 -(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4-fenil-1 - (2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, Etapa B, usando 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (que foi preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa A, iniciando com Intermediário P135) em vez de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (7,1 mg, 0,0146 mmol, 42,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H). Exemplo 268
Figure img0380
1 -(3-(cianometóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4- fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, Etapa B, usando 3-(cianometóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila em vez de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (11,4 mg, 0,0229 mmol, 67,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 499,2 (M+H). Exemplo 269
Figure img0381
1 -(1 ',4-dimetil-1 -fenil-1 H, 1'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4-fenil- 1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, Etapa B, usando 1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila em vez de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (6,1 mg, 0,012 mmol, 68% de rendimento). MS (apci) m/z = 524,2 (M+H). Exemplo 270
Figure img0382
1 -(4-cloro-1 '-metil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4- fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, Etapa B, usando 4-cloro-1'-metil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila em vez de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (11,3 mg, 0,0208 mmol, 60,9% de rendimento). MS (apci) m/z = 488,2 (M+H). Exemplo 271
Figure img0383
1 -(3-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado pelo método como descrito no Exemplo 1, Etapa B, usando 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- ilcarbamato de (S)-fenila em vez de 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5- ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-80% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (5,6 mg, 0,00976 mmol, 28,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 574,3 (M+H). Exemplo 272
Figure img0384
1 -(3-((R)-2,3-di-hidroxipropoxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia 1-(3-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia (4,4 mg, 0,0077 mmol, preparado como descrito no Exemplo 7) e HCl (7N em IPA, 3,3 μL, 0,023 mmol) foram combinados em 0,2 mL de IPA e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e DIEA (1,3 μL, 0,0077 mmol) foi adicionado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-60% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (3,7 mg, 0,0069 mmol, 90% de rendimento). MS (apci) m/z = 534,2 (M+H). Exemplo 273
Figure img0385
(R,S)1-((2α,3β,4α)2-metil-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)- 3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureiaStep B: Preparation of 1-(3,4-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl) )pyrrolidin-3-yl)urea. (3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)pyrolidin-3-amine (15.0 mg, 0.0614 mmol), 3,4-dimethyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (17.2 mg, 0.0558 mmol) and DIEA (21.6 mg, 0.167 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. . The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 080% acetonitrile/water, to give the title compound (7.2 mg, 0.0157 mmol, 28.2% yield) ). (MS (apci) m/z = 458.2 (M+H) Example 266
Figure img0378
1 -(3-(2-Fluorethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2 -trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 1, Step B, using phenyl 3-(2-fluorethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (2.2 mg, 0.0044 mmol, 26% yield). MS (apci) m/z = 506.2 (M+H). Example 267
Figure img0379
1 -(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin -3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 1, Step B, using phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (which was prepared according to the method of Example 1, Step A, starting with Intermediate P135) in place of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (7.1 mg, 0.0146 mmol, 42.7% yield). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H). Example 268
Figure img0380
1 -(3-(cyanomethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl )pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 1, Step B, using phenyl 3-(cyanomethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate in place of 3,4 phenyl-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (11.4 mg, 0.0229 mmol, 67.0% yield). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H). Example 269
Figure img0381
1 -(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2 ,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 1, Step B, using 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazole phenyl-5-ylcarbamate in place of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (6.1 mg, 0.012 mmol, 68% yield). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H). Example 270
Figure img0382
1-(4-Chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1- (2,2,2-Trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 1, Step B, using 4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3, Phenyl 4'-bipyrazol-5-ylcarbamate in place of phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (11.3 mg, 0.0208 mmol, 60.9% yield). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H). Example 271
Figure img0383
1 -(3-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3- ((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared by the method as described in Example 1, Step B, using 3-((2,2- (S)-phenyl dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate instead of 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H phenyl-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (5.6 mg, 0.00976 mmol, 28.6% yield). MS (apci) m/z = 574.3 (M+H). Example 272
Figure img0384
1 -(3-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl- 1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea 1-(3-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (4,4 mg, 0.0077 mmol, prepared as described in Example 7) and HCl (7N in IPA, 3.3 µL, 0.023 mmol) were combined in 0.2 mL of IPA and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated and DIEA (1.3 µL, 0.0077 mmol) was added. The crude material was purified by reverse phase column chromatography using 0-60% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (3.7 mg, 0.0069 mmol, 90% yield). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H). Example 273
Figure img0385
(R,S)1-((2α,3β,4α)2-methyl-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2, 4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de N-benzil-1-(trimetilsilil)etanamina. (1- cloroetil)trimetilsilano (6,3 g, 46,1 mmol) e benzilamina (14,8 g, 138 mmol) foram combinados em um vaso de pressão e aquecidos a 180°C durante a noite. A reação foi tomada em EtOAc (200 mL), lavada com 1N NaOH (100 mL), seca (MgSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 10% de MeOH/CH2Cl2 para gerar o composto do título (8,10 g, 39,1 mmol, 84,7% de rendimento). (MS (apci) m/z = 208,1 (M+H).Step A: Preparation of N-benzyl-1-(trimethylsilyl)ethanamine. (1-Chloroethyl)trimethylsilane (6.3g, 46.1mmol) and benzylamine (14.8g, 138mmol) were combined in a pressure vessel and heated to 180°C overnight. The reaction was taken up in EtOAc (200 mL), washed with 1N NaOH (100 mL), dried (MgSO4) and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 10% MeOH/CH 2 Cl 2 to give the title compound (8.10 g, 39.1 mmol, 84.7% yield). (MS (apci) m/z = 208.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de N-benzil-N-(metoximetil)-1-(trimetilsi- lil)etanamina. Uma mistura de formaldeído (37% solução aquosa, 3,45 mL, 46,3 mmol) e metanol (1,88 mL, 46,3 mmol) a 0°C foi tratada com N-benzil- 1-(trimetilsilil)etanamina (8,00 g, 38,6 mmol) em pequenas porções por 10 minutos. Mais MeOH (2 mL) foi usado para rinsar na amina residual. A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas, K 2CO3 (8,00 g, 57,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi decantada em um novo frasco com a ajuda de uma pequena quantidade de Et2O e mais K2CO3 (50 g) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos e filtrada, lavada com uma pequena quantidade de Et2O e cuidadosamente concentrada para gerar o composto do título (9,60 g, 38,2 mmol, 99,0% de rendimento) como um líquido amarelo pálido. (MS (apci) m/z = 208,1 (M+2H-CH2OCH3).Step B: Preparation of N-benzyl-N-(methoxymethyl)-1-(trimethylsilyl)ethanamine. A mixture of formaldehyde (37% aqueous solution, 3.45 mL, 46.3 mmol) and methanol (1.88 mL, 46.3 mmol) at 0°C was treated with N-benzyl-1-(trimethylsilyl)ethanamine (8.00 g, 38.6 mmol) in small portions for 10 minutes. More MeOH (2 mL) was used to rinse in the residual amine. The mixture was stirred at 0°C for 3 hours, K 2 CO 3 (8.00 g, 57.9 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was decanted into a new flask with the help of a small amount of Et2O and more K2CO3 (50 g) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and filtered, washed with a small amount of Et2O and carefully concentrated to give the title compound (9.60 g, 38.2 mmol, 99.0% yield) as a pale yellow liquid. (MS (apci) m/z = 208.1 (M+2H-CH2OCH3).

Etapa C: Preparação de (R,S)(2α,3β,4α))-1-benzil-2-metil-3- nitro-4-fenilpirrolidina e (R,S)(3β,4α,5α))-1-benzil-2-metil-4-nitro-3-fenilpir- rolidina. Uma solução de (E)-(2-nitrovinil)benzeno (0,500 g, 3,35 mmol) e TFA (0,0258 mL, 0,335 mmol) em 10 mL de CH2Cl2 foi resfriada a 0°C e N- benzil-N-(metoximetil)-1-(trimetilsilil)etanamina (1,01 g, 4,02 mmol) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi agitada a 0°C por 2 horas e então deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, carregada em um amostrador usando MeOH (2 mL) e DIEA (0,584 mL, 3,35 mmol), e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0,1% de acetato de amônio tamponado 5-95% de acetonitrila/água, para gerar o composto do títulos (287 mg, 0,925 mmol, 56,5% de rendimento) como uma mistura 5:3. (MS (apci) m/z = 297,1 (M+H).Step C: Preparation of (R,S)(2α,3β,4α))-1-benzyl-2-methyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine and (R,S)(3β,4α,5α))-1 -benzyl-2-methyl-4-nitro-3-phenylpyrrolidine. A solution of (E)-(2-nitrovinyl)benzene (0.500 g, 3.35 mmol) and TFA (0.0258 mL, 0.335 mmol) in 10 mL of CH2Cl2 was cooled to 0°C and N-benzyl-N -(methoxymethyl)-1-(trimethylsilyl)ethanamine (1.01 g, 4.02 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at 0°C for 2 hours and then allowed to warm to room temperature overnight. The reaction was concentrated, loaded into a sampler using MeOH (2 mL) and DIEA (0.584 mL, 3.35 mmol), and purified by reverse-phase column chromatography, eluting with 0.1% buffered ammonium acetate 5- 95% acetonitrile/water, to give the title compound (287 mg, 0.925 mmol, 56.5% yield) as a 5:3 mixture. (MS (apci) m/z = 297.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de (R,S)-1-((2α,3β,4α))-1-benzil-2-metil-4- fenil-pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia e (R.S)-1-((3β.4α.5α))-1-benzil-5-metil-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2.4.5.6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia. ((2α,3β,4α))-1 -benzil-2-metil-3-nitro- 4-fenilpirrolidina e (3β,4α,5α)-1-benzil-2-metil-4-nitro-3-fenilpirrolidina (110 mg de uma mistura 5:3, 0,371 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF e Níquel de Raney (3,18 mg, 0,0371 mmol) adicionado. A reação foi agitada sob um balão de H2 por 3 dias, filtrada por Celite®, concentrada, e tomada em 0,2 mL de DMF. 2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-ilcarba- mato de fenila (149 mg, 0,467 mmol) e DIEA (222 μL, 1,27 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (172 mg, 0,350 mmol, 82% de rendimento) como uma mistura ~7:3. (MS (apci) m/z = 492,3 (M+H).Step D: Preparation of (R,S)-1-((2α,3β,4α))-1-benzyl-2-methyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2 ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea and (R.S)-1-((3β.4α.5α))-1-benzyl-5-methyl-4-phenylpyrrolidin-3 -yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea. ((2α,3β,4α))-1-benzyl-2-methyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine and (3β,4α,5α)-1-benzyl-2-methyl-4-nitro-3-phenylpyrrolidine ( 110 mg of a 5:3 mixture, 0.371 mmol) was dissolved in 10 mL of THF and Raney Nickel (3.18 mg, 0.0371 mmol) was added. The reaction was stirred under a balloon of H2 for 3 days, filtered through Celite®, concentrated, and taken up in 0.2 mL of DMF. Phenyl 2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-ylcarbamate (149 mg, 0.467 mmol) and DIEA (222 μL, 1.27 mmol) were added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile/water, to give the title compound (172 mg, 0.350 mmol, 82% yield) as a mixture ~ 7:3. (MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).

Etapa E: Preparação de (R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-metil-4-fenil- pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia e 1 - ((3β,4α,5α)-5-metil-4-fenil-pirro-idin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia. 1 -((2α,3β,4α)-1 -benzil-2-metil-4- fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia e 1-((3β,4α,5α)-1-benzil-5-metil-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia (170 mg de uma mistura 7:3, 0,346 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF e 10% de Pd/C (36,8 mg, 0,0346 mmol) adicionados. A reação foi agitada sob um balão de H2 por 16 horas, filtrada por Celite, e concentrada para gerar os compostos dos títulos (133 mg, 0,335 mmol, 96% de rendimento) como uma mistura ~7:3. (MS (apci) m/z = 402,2 (M+H). Etapa F: Preparação de (R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-metil-4-fenil-1- (2,2,2-triflúor-etil)pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia. 1 -((2α,3β,4α)-2-metil-4-fenilpirrolidin-3-il)- 3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia e 1-((3β,4α,5α)-5- metil-4-fenilpirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3- il)ureia (20 mg de uma mistura 7:3, 0,050 mmol) e DIEA (8,7 μL, 0,050 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (35 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, carregada em um amostrador e separada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% de acetonitrila/água. Pico 1 foi isolado para gerar o composto do título (3,0 mg, 0,0062 mmol, 12% de rendimento). (MS (apci) m/z = 484,2 (M+H). Exemplo 274

Figure img0386
(R,S)-1-((3β,4α,5α)-5-metil-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3- il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazol-3-il)ureia Preparado pelo método descrito em Exemplo 9, isolando pico 2 em vez de pico 1 na Etapa F, para fornecer o composto do título (1,9 mg, 0,0039 mmol, 7,9% de rendimento). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H). Exemplo 275
Figure img0387
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -((S)-1,1,1 -triflúor-3- hidroxipropan-2-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep E: Preparation of (R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-methyl-4-phenyl-pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5, 6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea and 1-((3β,4α,5α)-5-methyl-4-phenyl-pyrroidin-3-yl)-3-(2-phenyl -2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea. 1 -((2α,3β,4α)-1-benzyl-2-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole -3-yl)urea and 1-((3β,4α,5α)-1-benzyl-5-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea (170 mg of a 7:3 mixture, 0.346 mmol) was dissolved in 10 mL of THF and 10% Pd/C (36.8 mg, 0.0346 mmol ) added. The reaction was stirred under a balloon of H 2 for 16 hours, filtered through Celite, and concentrated to give the title compounds (133 mg, 0.335 mmol, 96% yield) as a ~7:3 mixture. (MS (apci) m/z = 402.2 (M+H) Step F: Preparation of (R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-methyl-4-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro-ethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea.1 -( (2α,3β,4α)-2-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea and 1-((3β,4α,5α)-5-methyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl )urea (20 mg of a 7:3 mixture, 0.050 mmol) and DIEA (8.7 µL, 0.050 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate (35 mg, 0 .15 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, loaded into a sampler and separated by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile/water. Peak 1 was isolated to give the title compound (3.0 mg, 0.0062 mmol, 12% yield) (MS (apci) m/z = 484.2 (M+H) Example 274
Figure img0386
(R,S)-1-((3β,4α,5α)-5-methyl-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2-phenyl- 2,4,5,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)urea Prepared by the method described in Example 9, isolating peak 2 instead of peak 1 in Step F to provide the title compound (1, 9 mg, 0.0039 mmol, 7.9% yield). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H). Example 275
Figure img0387
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3 -(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de tert-butila (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1- ((R)-3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila. (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila (900 mg, 3,017 mmol), (R)-2-(trifluormetil)oxirano (338,0 mg, 3,017 mmol) e DIEA (779,8 mg, 6,034 mmol) foram combinados em 2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi carregada em um amos- trador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (1144 mg, 2,788 mmol, 92,40% de rendimento). (MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).Step A: Preparation of tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate of tert -butyl. tert-Butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (900mg, 3.017mmol), (R)-2-(trifluoromethyl)oxirane (338.0mg, 3.017mmol ) and DIEA (779.8 mg, 6.034 mmol) were combined in 2 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile/water, to give the title compound (1144 mg, 2.788 mmol, 92.40% yield) . (MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de metanossulfonato de (R)-3-((3S,4R)-3- (tert-butoxicarbonilamino)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1 -il)-1,1,1- trifluorpropan-2-ila. (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((R)-3,3,3-triflúor-2-hidro- xipropil)pirrolidin-3-ilcarbamato de Tert-butila (900 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em 5 mL de CH2Cl2 e resfriado até 0°C. DIEA (1146 μL, 6,58 mmol) foi adicionado seguido por MsCl (204 μL, 2,63 mmol). A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 1 hora, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-90% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (805 mg, 1,65 mmol, 75,1% de rendimento). (MS (apci) m/z = 489,1 (M+H).Step B: Preparation of (R)-3-((3S,4R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-1,1,1-methanesulfonate trifluoropropan-2-yl. Tert-Butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (900 mg, 2.19 mmol) was dissolved in 5 mL of CH2Cl2 and cooled to 0°C. DIEA (1146 µL, 6.58 mmol) was added followed by MsCl (204 µL, 2.63 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature for 1 hour, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-90% acetonitrile/water, to give the title compound (805 mg, 1.65 mmol, 75 .1% yield). (MS (apci) m/z = 489.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de (S)-2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorfe- nil)pirrolidin-1 -il)-3,3,3-trifluorpropan-1 -ol. Cloreto de N,N,N-trimetil-hexade- can-1-amínio (25% solução em H2O, 3144 mg, 2,46 mmol) e metanos- sulfonato de (R)-3-((3S,4R)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3,4-difluorfe- nil)pirrolidin-1-il)-1,1,1-trifluorpropan-2-ila (800 mg, 1,64 mmol) foram combinados em 0,5 mL de THF e aquecidos a 150°C por 3 dias. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-50% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (287 mg, 0,925 mmol, 56,5% de rendimento). (MS (apci) m/z = 311,1 (M+H). Etapa D: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((S)- 1,1,1 -triflúor-3-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-5-il)ureia. (S)-2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1-il)- 3,3,3-triflúor-propan-1-ol (10 mg, 0,032 mmol), 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-ilcarbamato de fenila (preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa A. iniciando com Intermediário P135; 9,1 mg, 0,027 mmol) e DIEA (10 mg, 0,081 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agita-dos em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-60% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (8,1 mg, 0,015 mmol, 54% de rendimento). (MS (apci) m/z = 554,2 (M+H). Exemplo 276

Figure img0388
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -((S)-1,1,1 -triflúor-3-metoxipro- pan-2-il) pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of (S)-2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3,3-trifluoropropan-1- hello N,N,N-Trimethylhexadecan-1-ammonium chloride (25% solution in H2O, 3144 mg, 2.46 mmol) and (R)-3-((3S,4R)-methanesulfonate 3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin-1-yl)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl (800 mg, 1.64 mmol) were combined at 0 .5 mL of THF and heated at 150°C for 3 days. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-50% acetonitrile/water, to give the title compound (287 mg, 0.925 mmol, 56.5% yield). (MS (apci) m/z = 311.1 (M+H) Step D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1 ,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea.(S) )-2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3,3-trifluoro-propan-1-ol (10 mg, 0.032 mmol ), phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to the method of Example 1, Step A. starting with Intermediate P135; 9.1 mg, 0.027 mmol) and DIEA (10 mg, 0.081 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 h. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse-phase column chromatography, eluting with 0- 60% acetonitrile/water, to give the title compound (8.1 mg, 0.015 mmol, 54% yield) (MS (apci) m/z = 554.2 (M+H) Example 276
Figure img0388
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl) -3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((S)-1,1,1- trifluor-3-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila. (S)-2- ((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-diflúor-fenil)pirrolidin-1-il)-3,3,3-trifluorpropan-1-ol (120 mg, 0,387 mmol, preparado como descrito no Exemplo 11, Etapa C), Boc2O (92,9 mg, 0,425 mmol) e PS-DMAP (27,2 mg, 0,0387 mmol) foram combinados em 5 mL de CH2Cl2 e deixados repousar em temperatura ambiente durante a noite. Mais Boc2O (30 mg, 0,14 mmol) foi adicionado seguido por mais PS-DMAP (27,2 mg, 0,0387 mmol). A reação foi deixada repousar por 2 horas, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-95% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (63 mg, 0,154 mmol, 39,7% de rendimento). (MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).Step A: Preparation of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate from tert-butyl. (S)-2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluoro-phenyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (120 mg, 0.387 mmol, prepared as described in Example 11, Step C), Boc2O (92.9 mg, 0.425 mmol) and PS-DMAP (27.2 mg, 0.0387 mmol) were combined in 5 mL of CH2Cl2 and allowed to stand in room temperature overnight. More Boc 2 O (30 mg, 0.14 mmol) was added followed by more PS-DMAP (27.2 mg, 0.0387 mmol). The reaction was allowed to stand for 2 hours, filtered, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-95% acetonitrile/water, to give the title compound (63 mg, 0.154 mmol, 39.7% of income). (MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((S)-1,1,1- trifluor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butila. (3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-((S)-1,1,1-trifluor-3-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-3- ilcarbamato de tert-butila (25 mg, 0,061 mmol) e Ag2O (28 mg, 0,12 mmol) foram combinados em 1 mL de tolueno e agitados a 0°C. Iodometano (10 mg, 0,073 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até tempe-ratura ambiente e agitada por 5 horas. Acetonitrila (0,5 mL) e mais iodometano (10 mg, 0,073 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada por Celite®, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-95% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (22 mg, 0,052 mmol, 85% de rendimento). (MS (apci) m/z = 425,2 (M+H).Step B: Preparation of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate from tert-butyl. tert-Butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (25 mg, 0.061 mmol) and Ag2O (28 mg, 0.12 mmol) were combined in 1 mL of toluene and stirred at 0°C. Iodomethane (10 mg, 0.073 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 5 hours. Acetonitrile (0.5 mL) and more iodomethane (10 mg, 0.073 mmol) were added and the reaction was stirred at room temperature overnight, filtered through Celite®, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5 -95% acetonitrile/water, to give the title compound (22 mg, 0.052 mmol, 85% yield). (MS (apci) m/z = 425.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1 -((S)-1,1,1 -triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-amina. (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((S)-1,1,1-trifluor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin- 3-ilcarbamato de Tert-butila (20 mg, 0,0471 mmol) e HCl (5N em IPA, 37,7 μL, 0,188 mmol) foram combinados em 5 mL de CH2Cl2 e agitados em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi concentrada para gerar o composto do título (15 mg, 0,0463 mmol, 98,2% de rendimento). (MS (apci) m/z = 325,1 (M+H).Step C: Preparation of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-dihydrochloride the mine. Tert-Butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (20 mg, 0.0471 mmol) and HCl (5N in IPA, 37.7 µL, 0.188 mmol) were combined in 5 mL of CH2Cl2 and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction was concentrated to give the title compound (15 mg, 0.0463 mmol, 98.2% yield). (MS (apci) m/z = 325.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((S)- 1,1,1 -triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-5-il)ureia. Dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((S)-1,1,1- triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-amina (7,5 mg. 0,019 mmol), 3-etóxi- 4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (preparado de acordo com o método da Exemplo 1, Etapa A, iniciando com Intermediário P135; 5,8 mg, 0,017 mmol) e DIEA (6,7 mg, 0,051 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-90% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (6,8 mg, 0,012 mmol, 70% de rendimento). (MS (apci) m/z = 568,2 (M+H). Exemplo 277

Figure img0389
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -((S)-1,1,1 -trifluor-3-metoxipropan-2- il)pirrolidin-3-il)-3-(3-((S)-2-hidroxipropoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3 -yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea. (3S,4R)-4-(3,4-Difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (7.5 0.019 mmol), phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to the method of Example 1, Step A, starting with Intermediate P135; 5.8 mg , 0.017 mmol) and DIEA (6.7 mg, 0.051 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-90% acetonitrile/water, to give the title compound (6.8 mg, 0.012 mmol, 70% yield). (MS (apci) m/z = 568.2 (M+H) Example 277
Figure img0389
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((S)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-3 -(3-((S)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 12, Etapa D usando 3-(2-hidroxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de (S)- fenila em vez de 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (7,7 mg, 0,013 mmol, 75% de rendimento). MS (apci) m/z = 598,3 (M+H). Exemplo 278

Figure img0390
1 -(4-cloro-1 '-metil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-((3S.4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1 -((R)-1,1,1 -triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-il)ureia Etapa A: Preparação de metanossulfonato de (S)-3-((3S,4R)-3- (tert-butoxicarbonilamino)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1 -il)-1,1,1- trifluorpropan-2-ila. (tert-butil (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-ilcarba- mato (1000 mg, 3,352 mmol), (S)-2-(trifluormetil)oxirano (413,2 mg, 3,687 mmol) e DIEA (866,4 mg, 6,704 mmol) foram combinados em 2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de metanos- sulfonila (285,4 μL, 3,687 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora. Mais cloreto de metanossulfonila (285,4 μL, 3,687 mmol) foi adicionado duas vezes mais com agitação por 20 minutos cada. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (1194 mg, 2,444 mmol, 72,92% de rendimento). (MS (apci) m/z = 411,1 (M+H).Prepared by the method as described in Example 12, Step D using (S)-phenyl 3-(2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate in place of 3-ethoxy-4- phenyl methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (7.7 mg, 0.013 mmol, 75% yield). MS (apci) m/z = 598.3 (M+H). Example 278
Figure img0390
1 -(4-Chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)-3-((3S.4R)-4-(3,4 -difluorophenyl)-1-((R)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)urea Step A: Preparation of (S)-3-((3S) methanesulfonate ,4R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl. (tert-butyl (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-ylcarbamate (1000mg, 3.352mmol), (S)-2-(trifluoromethyl)oxirane (413.2mg, 3.687 mmol) and DIEA (866.4 mg, 6.704 mmol) were combined in 2 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. Methanesulfonyl chloride (285.4 μL, 3.687 mmol) was added and the reaction was stirred for 1 hour. More methanesulfonyl chloride (285.4 μL, 3.687 mmol) was added twice more with stirring for 20 minutes each. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse-phase column chromatography, eluting with 0 -80% acetonitrile/water, to give the title compound (1194 mg, 2.444 mmol, 72.92% yield) (MS (apci) m/z = 411.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((R)-1,1,1- triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-amina. N,N,N-trimetil-hexadecan-1 - amínio-hidrogeno-sulfato (281 mg, 0,737 mmol) e metanossulfonato de (S)- 3-((3S,4R)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-1-il)-1,1,1- trifluorpropan-2-ila (180 mg, 0,368 mmol) foram combinados em 10 mL de MeOH em um vaso de pressão e aquecidos 170°C por 20 horas. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-95% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (67 mg, 0,207 mmol, 56,1% de rendimento). (MS (apci) m/z = 425,1 (M+H).Step B: Preparation of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((R)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-amine. N,N,N-Trimethylhexadecan-1-aminohydrogen sulfate (281 mg, 0.737 mmol) and (S)-3-((3S,4R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methanesulfonate (3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl (180 mg, 0.368 mmol) were combined in 10 mL of MeOH in a pressure vessel and heated to 170°C for 20 hours. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-95% acetonitrile/water, to give the title compound (67 mg, 0.207 mmol, 56.1% yield). (MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).

Etapa C: 1 -(4-cloro-1 '-metil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -((R)-1,1,1 -triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin- 3-il)ureia. 4-cloro-1'-metil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila (25 mg, 0,0635 mmol), dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-((R)- 1,1,1-triflúor-3-metoxipropan-2-il)pirrolidin-3-amina (27,7 mg, 0,069 mmol) e DIEA (24,6 mg, 0,190 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% de acetonitrila/água, para gerar o composto do título (17,2 mg, 0,0276 mmol, 43,4% de rendimento). (MS (apci) m/z = 624,2 (M+H). Exemplo 279

Figure img0391
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -((R)-1,1,1 -triflúor-3-metoxipropan-2- 5 il)pirrolidin-3-il)-3-(3-((S)-2-hidroxipropoxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: 1 -(4-Chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-( 3,4-difluorophenyl)-1-((R)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-yl)urea. Phenyl 4-chloro-1'-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (25 mg, 0.0635 mmol), (3S,4R)-4 dihydrochloride -(3,4-difluorophenyl)-1-((R)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-yl)pyrrolidin-3-amine (27.7 mg, 0.069 mmol) and DIEA (24 .6 mg, 0.190 mmol) were combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile/water, to give the title compound (17.2 mg, 0.0276 mmol, 43.4% of Yield). (MS (apci) m/z = 624.2 (M+H) Example 279
Figure img0391
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-((R)-1,1,1-trifluoro-3-methoxypropan-2-5yl)pyrrolidin-3-yl)- 3-(3-((S)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 14, Etapa C usando 3-(2-hidroxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de (S)- fenila em vez de 4-cloro-1'-metil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase 10 reversa usando 0-75% de acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (13,0 mg, 0,0218 mmol, 95,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 598,3 (M+H).Prepared by the method as described in Example 14, Step C using (S)-phenyl 3-(2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate in place of 4-chloro-1' phenyl-methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate. The material was purified by reverse phase 10 column chromatography using 0-75% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (13.0 mg, 0.0218 mmol, 95.1% yield). MS (apci) m/z = 598.3 (M+H).

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 52 usando os materiais iniciais apropriados.

Figure img0392
The following compounds were prepared according to the method of Example 52 using the appropriate starting materials.
Figure img0392

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1, Etapa B, usando os materiais iniciais apropriados.

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The following compounds were prepared according to the method of Example 1, Step B, using the appropriate starting materials.
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Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1, Etapa B, usando os materiais iniciais pirazol carbamato halogenados apropriados.

Figure img0413
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Exemplo 441
Figure img0420
1 -(1 ',4-dimetil-1 -fenil-1 H, 1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 - (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia 5 A uma suspensão de dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação L1; 40 mg, 0,13 mmol) em DMA (428 μL) foi adicionado DIEA (112 μL, 0,64 mmol) para obter uma solução clara. A esta solução foi adicionado 1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol- 5-ilcarbamato de fenila (Intermediário 199; 53 mg, 0,14 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi diretamente purificada por cromatografia de fase reversa (C18, 5 a 42% acetonitrila/água) para gerar o 1-(1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia como sólido branco (42 mg, 63%). MS (apci) m/z = 518,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,5 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,05-7,1 (m, 2H), 6,81-6,85 (m, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,25 (br s, 3H), 3,16-3,19 (m, 1H), 2,98 (br s, 1H), 2,70-2,83 (m, 2H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,27 (t, 1H), 2,09 (s, 3H). Exemplo 442
Figure img0421
1 -(1 ',4-dimetil-1 -fenil-1 H, 1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaThe following compounds were prepared according to the method of Example 1, Step B, using the appropriate halogenated pyrazole carbamate starting materials.
Figure img0413
Figure img0414
Figure img0415
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Figure img0419
Example 441
Figure img0420
1 -(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea 5 To a suspension of (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride ( Preparation L1; 40 mg, 0.13 mmol) in DMA (428 µL) was added DIEA (112 µL, 0.64 mmol) to obtain a clear solution. To this solution was added phenyl 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 199; 53 mg, 0.14 mmol). After stirring overnight, the reaction was directly purified by reversed-phase chromatography (C18, 5 to 42% acetonitrile/water) to give 1-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H- [3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea as white solid (42 mg, 63%). MS (apci) m/z = 518.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.5 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H ), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.05-7.1 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 5.37 (br s, 1H) , 4.27 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.25 (br s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.27 (t, 1H) , 2.09 (s, 3H). Example 442
Figure img0421
1 -(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,5 -difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método descrito no exemplo 441 substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina com dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-amina na Etapa F. MS (apci) m/z = 536,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 6,62-6,70 (m, 3H), 5,33 (br s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,27 (br s, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 2,96 (br s, 1H), 2,72-2,81 (m, 2H), 2,54-2,67 (m, 2H), 2,31 (t, 1H), 2,11 (s, 3H). Exemplo 443

Figure img0422
1 -(1 ',4-dimetil-1 -fenil-1 H, 1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4,5- trifluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method described in example 441 substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S,4R)-4-dihydrochloride (3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine in Step F. MS (apci) m/z = 536.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3 .96 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.27 (br s, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.96 (br s , 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.31 (t, 1H), 2.11 (s, 3H). Example 443
Figure img0422
1 -(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 ,5-trifluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método descrito no exemplo 441, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina com dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4,5-trifluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina na Etapa F. MS (apci) m/z = 554,3 (M+H). Exemplo 444

Figure img0423
1 -(1 ',4-dimetil-1 -fenil-1 H, 1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method described in example 441, substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S,4R)-4 dihydrochloride -(3,4,5-trifluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine in Step F. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H). Example 444
Figure img0423
1 -(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 -difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 441, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(2,4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-amina com dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirroli- din-3-amina e na Etapa F. MS (apci) m/z = 554,3 (M+H). H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 6,81-6,85 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,26 (br s, 3H), 3,12-3,17 (m, 1H), 2,91 (br s, 1H), 2,72-2,77 (m, 2H), 2,52-2,66 (m, 2H), 2,27 (t, 1H), 2,1 (s, 3H). Exemplo 445

Figure img0424
Prepared according to the method described in Example 441, substituting (3S,4R)-4-(2,4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S,4R) dihydrochloride -4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine and in Step F. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H ), 4.24 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.26 (br s, 3H), 3.12-3, 17 (m, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 2.27 (t, 1H ), 2.1 (s, 3H). Example 445
Figure img0424

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 441, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina com dicloridrato de (3S,4R)-4-(fenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina na Etapa F. MS (apci) m/z = 500,3 (M+H). Exemplo 446

Figure img0425
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1 '- (4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaPrepared according to the method described in Example 441, substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S,4R)-4 dihydrochloride -(phenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine in Step F. MS (apci) m/z = 500.3 (M+H). Example 446
Figure img0425
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-1 -phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 441, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina com dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-amina e 1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato de fenila com (1'-(4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)carbamato de fenila na Etapa F. MS (apci) m/z = 642,3 (M+H). Exemplo 447

Figure img0426
trifluoracetato de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)- 3-(1'-(4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaPrepared according to the method described in Example 441, substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with (3S,4R)-4 dihydrochloride -(3,4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine and 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate of phenyl with phenyl (1'-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)carbamate in Step F. MS (apci) m/z = 642.3 (M+H). Example 447
Figure img0426
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(4-methoxybenzyl)-4-methyl trifluoracetate -1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

Uma mistura de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(1'-(4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol- 5-il)ureia (300 mg, 0,468 mmol) e TFA (720 μL, 9,35 mmol) em um vaso de pressão foi vedada e aquecida a 60°C. A reação foi aquecida por 18 horas, então resfriada e éter (30 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi sonicada para fornecer o produto bruto como um sólido bege. O sólido foi dissolvido em quantidade mínima de MeOH e purificada por cromatografia de fase reversa (C18, 5 a 35% a 50% acetonitrila/água) para fornecer 1- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1'-(4-metoxiben- zil)-4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia como o sal triflato (135 mg. 38%). Exemplo 448

Figure img0427
Acetato de 2-(4-cloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)ureido)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)etilaA mixture of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(4-methoxybenzyl)- 4-Methyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea (300 mg, 0.468 mmol) and TFA (720 μL, 9.35 mmol) in a pressure vessel was sealed and heated to 60°C. The reaction was heated for 18 hours, then cooled and ether (30 mL) was added and the resulting mixture was sonicated to provide the crude product as a beige solid. The solid was dissolved in minimal amount of MeOH and purified by reverse phase chromatography (C18, 5 to 35% to 50% acetonitrile/water) to give 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) -1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazole ]-5-yl)urea as the triflate salt (135 mg, 38%). Example 448
Figure img0427
2-(4-Chloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1 acetate -phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl

Etapa A: Preparação de acetato de 2-(4-cloro-5-((fenoxi- carbonil)amino)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)etila e (3-(2-((fenoxicarbonil)oxi)etil)-1 - fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila: A uma solução de 2-(5-amino-1- fenil-1H-pirazol-3-il)etanol (Intermediário 161, 242 mg, 1,191 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado aquoso hidróxido de sódio (2M, 1,19 mL, 2,38 mmol) então cloridrato de fenil carbono (0,179 mL, 1,43 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H2O (5 mL), salmoura (5 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o produto como um sólido bronze (250 mg), uma mistura de dois componentes: acetato de 2-(4- cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)etila e (3-(2-((fenoxi- carbonil)oxi)etil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila que foram usados sem purificação na etapa seguinte.Step A: Preparation of 2-(4-Chloro-5-((phenoxycarbonyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl acetate and (3-(2-((phenoxycarbonyl)) phenyl oxy)ethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate: To a solution of 2-(5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethanol (Intermediate 161, 242 mg, 1.191 mmol) in EtOAc (10 mL) was added aqueous sodium hydroxide (2M, 1.19 mL, 2.38 mmol) then phenyl carbon hydrochloride (0.179 mL, 1.43 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 4 hours and then the phases were separated. The organic phase was washed with H2O (5 mL), brine (5 mL), dried over MgSO4, filtered and concentrated to give the product as a tan solid (250 mg), a mixture of two components: 2-(4) acetate - chloro-5-((phenoxycarbonyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl and (3-(2-((phenoxycarbonyl)oxy)ethyl)-1-phenyl-1H-pyrazole -5-yl) phenyl carbamate which were used without purification in the next step.

Etapa B: Preparação de acetato de 2-(4-cloro-5-((fenoxicar- bonil)amino)-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)etila e (4-cloro-3-(2-((fenoxicarbo- nil)oxi)etil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila: A uma solução de ace- tato de 2-(4-cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)etila ace-tato e (3-(2-((fenoxicarbonil)oxi)etil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de feni- la (250 mg, 0,773 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados 4- metilbenzenossulfonato de piridínio (PPTS) (19,4 mg, 0,077 mmol) e n- clorossuccinimida (155 mg, 1,16 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias, então diluída com H2O (10 mL), as fases separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 40% de acetona/hexanos para gerar o produto como um óleo laranja (63 mg), uma mistura de dois componentes: acetato de 2-(4-cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H- pirazol-3-il)etila, MS (apci) m/z = 400,1 (M+H), e (4-cloro-3-(2-((fenoxi- carbonil)oxi)etil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila, MS(apci) m/z = 478,1 (M+H).Step B: Preparation of 2-(4-Chloro-5-((phenoxycarbonyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl acetate and (4-chloro-3-(2- Phenyl ((phenoxycarbonyl)oxy)ethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate: To a solution of 2-(4-chloro-5-((phenoxycarbonyl)amino) acetate -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl acetate and phenyl (3-(2-((phenoxycarbonyl)oxy)ethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate (250 mg, 0.773 mmol) in DCM (10 mL) were added pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS) (19.4 mg, 0.077 mmol) and n-chlorosuccinimide (155 mg, 1.16 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 4 days, then diluted with H2O (10 mL), the phases separated and the aqueous phase extracted with DCM (2 x 20 mL). The combined organic phases were dried (MgSO4), filtered and concentrated. The crude oil was purified by column chromatography eluting with 40% acetone/hexanes to give the product as an orange oil (63 mg), a mixture of two components: 2-(4-chloro-5-((phenoxycarbonyl) acetate )amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl, MS (apci) m/z = 400.1 (M+H), and (4-chloro-3-(2-((phenoxy- phenyl carbonyl)oxy)ethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate, MS(apci) m/z = 478.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de acetato de 2-(4-cloro-5-(3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1 -fenil-1 H-pirazol-3- il)etila: A uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F, 52 mg, 0,158 mmol) em DMA (0,6 mL) foi adicionado DIEA (0,110 mL, 0,630 mmol) foi adicionada uma mistura de acetato de 2-(4-cloro-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H-pirazol- 3-il)etila e (4-cloro-3-(2-((fenoxicarbonil)oxi)etil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carba- mato de fenila (63 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas então purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-80% de acetonitrila/água e coletando Pico 1 para gerar o composto do título como um sólido laranja (21,8 mg). MS (apci) m/z = 562,2 (M+H). Exemplo 449

Figure img0428
1 -(4-cloro-3-(2-hidroxietil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaStep C: Preparation of 2-(4-Chloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido acetate )-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl: To a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3- amine (Preparation F, 52 mg, 0.158 mmol) in DMA (0.6 mL) was added DIEA (0.110 mL, 0.630 mmol) a mixture of 2-(4-chloro-5-((phenoxycarbonyl)amino acetate) was added )-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl and (4-chloro-3-(2-((phenoxycarbonyl)oxy)ethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate of phenyl (63 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours then purified directly by reverse phase column chromatography, eluting with 5-80% acetonitrile/water and collecting Peak 1 to give the title compound as an orange solid (21, 8 mg). MS (apci) m/z = 562.2 (M+H). Example 449
Figure img0428
1 -(4-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1- (2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de carbonato de 2-(4-cloro-5-(3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)etil fenila: A mistura de reação do Exemplo 448, Etapa C, foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 580% de acetonitrila/água e coletando o Pico 2 para gerar o composto do título como uma goma amarela pálida (28 mg). MS (apci) m/z = 640,2 (M+H).Step A: Preparation of 2-(4-Chloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido carbonate )-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl phenyl: The reaction mixture from Example 448, Step C, was purified directly by reversed-phase column chromatography, eluting with 580% acetonitrile/water and collecting Peak 2 to generate the title compound as a pale yellow gum (28mg). MS (apci) m/z = 640.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-(4-cloro-3-(2-hidroxietil)-1-fenil-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia: A uma solução de carbonato de 2-(4-cloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)- 1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)etil fenila (28 mg, 0,044 mmol) em THF (2 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado LiOH aquoso (2M, 0,066 mL, 0,132 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas então diluída com HCl aquoso (2M, 0,06 mL) e H2O (5 mL), e extraída com DCM (10 mL) então 10:90 MeOH/DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para gerar o produto como um sólido esbranquiçado(14 mg, 61% de rendimento). MS (apci) m/z = 520,2 (M+H). Exemplo 450

Figure img0429
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (cis-3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep B: Preparation of 1-(4-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea: To a carbonate solution of 2-(4-chloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl phenyl (28 mg, 0.044 mmol) in THF (2 mL) and MeOH (1 mL ) aqueous LiOH (2M, 0.066 mL, 0.132 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours then diluted with aqueous HCl (2M, 0.06 mL) and H2O (5 mL), and extracted with DCM (10 mL) then 10:90 MeOH/DCM (2 x 10 ml). The combined organic extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography eluting with 0-10% MeOH/DCM to give the product as an off-white solid (14 mg, 61% yield). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H). Example 450
Figure img0429
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de cis- e trans-1-((3S,4R)-4-(3,4-difluor- fenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1 -fenil-1 H- pirazol-5-il)ureia: A uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F, 67 mg, 0,204 mmol) em DMA (1 mL) e DIEA (0,142 mL, 0,815 mmol) foi adicionado 3-(3- hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (Interme-diário 209; 74 mg, 0,204 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (59 mg, 55% de rendimento). MS (apci) m/z = 526,3 (M+H).Step A: Preparation of cis- and trans-1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3- (3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: To a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-( 2-Methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F, 67 mg, 0.204 mmol) in DMA (1 mL) and DIEA (0.142 mL, 0.815 mmol) was added 3-(3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (Intermediate 209; 74 mg, 0.204 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile/water to give the product as a white solid (59 mg, 55% yield). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-( cis-3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pira- zol-5-il)ureia: A mistura de cis- e trans- 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-me- toxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)ureia (55 mg, 0,105 mmol) foi separada por HPLC preparatório em uma coluna de benzamida (Princeton Analytical, 4,6 mm x 250 mm, 5 μm), eluída com 10% de EtOH/hexanos. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (21,1 mg, 38% de rendimento). MS (apci) m/z = 526,3 (M+H). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,79 (br s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,30 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,47-2,66 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (s, 3H). Exemplo 451

Figure img0430
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (trans -3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: The mixture of cis- and trans-1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1 -(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (55 mg, 0.105 mmol) was separated by preparatory HPLC on a benzamide column (Princeton Analytical, 4.6 mm x 250 mm, 5 µm), eluted with 10% EtOH/hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (21.1 mg, 38% yield). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.79 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.70 (d , 1H), 5.06 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2 .85 (m, 2H), 2.47-2.66 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (s, 3H). Example 451
Figure img0430
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Uma mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros 1- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxici- clobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 450, Etapa A, 55 mg, 0,105 mmol) foi separada por HPLC preparatório em uma coluna de benzamida (Princeton Analytical, 4,6 mm x 250 mm, 5 μm), eluída com 10% de EtOH/hexanos. Pico 2 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (27,5 mg, 50% de rendimento). MS (apci) m/z = 526,3 (M+H). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,80 (br s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,88 (t, 1H), 2,43-2,67 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 1,74 (s, 3H). Exemplo 452

Figure img0431
1 -(4-cloro-3-( cis-3-hidroxiciclobutil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaA mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyl) - clobutyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (Example 450, Step A, 55 mg, 0.105 mmol) was separated by preparatory HPLC on a benzamide column (Princeton Analytical, 4, 6 mm x 250 mm, 5 μm), eluted with 10% EtOH/hexanes. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (27.5 mg, 50% yield). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.80 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.70 (d , 1H), 5.02 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3 .24 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, 1H), 2.43-2.67 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1, 74 (s, 3H). Example 452
Figure img0431
1 -(4-Chloro-3-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: cis - e trans -1-(4-cloro-3-(3-hidroxiciclobutil)-1-fenil-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia: Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 450, Etapa A, substituindo 3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila com (4-cloro-3-(3-hidroxiciclobutil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila (Intermediário 238) na Etapa A para gerar o produto como uma mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 546,2 (M+H).Step A: cis - and trans -1-(4-chloro-3-(3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea: Prepared according to the method described in Example 450, Step A, substituting 3-(3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1-phenyl Phenyl -1H-pyrazol-5-ylcarbamate with phenyl (4-chloro-3-(3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate (Intermediate 238) in Step A to give the product as a mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-(4-cloro-3-(cis-3-hidroxiciclobutil)-1- fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureia: A uma mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros 1-(4- cloro-3-(3-hidroxiciclobutil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfe- nil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (41 mg, 0,075 mmol) foi separada por HPLC preparatório em uma coluna DEAP (Princeton Analytical, 4,6 mm x 250 mm, 5 μm), eluída com 10% de EtOH/hexanos. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (10,2 mg, 25% de rendimento). MS (apci) m/z = 546,2 (M+H). 1H RMN (CDCl3) 7,50 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (br m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,25 (br m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,96 (br m, 1H), 2,60-2,83 (m 5H), 2,33 (m, 3H). Exemplo 453

Figure img0432
1 -(4-cloro-3-((1 r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-( trans-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaStep B: Preparation of 1-(4-Chloro-3-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea: To a mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers 1-(4-chloro-3-(3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (41 mg, 0.075 mmol) was separated by preparatory HPLC on a DEAP column (Princeton Analytical, 4.6 mm x 250 mm, 5 μm), eluted with 10% EtOH/hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (10.2 mg, 25% yield). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). 1H NMR (CDCl 3 ) 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.43 (br m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.25 ( br m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (br m, 1H), 2.60-2.83 (m 5H), 2.33 (m, 3H). Example 453
Figure img0432
1 -(4-Chloro-3-((1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(trans-4-(3,4-difluorophenyl) -1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Uma mistura de cis- e trans- 1-(4-cloro-3-(3-hidroxiciclobutil)-1- fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureia (Exemplo 452, Etapa A, 41 mg, 0,075 mmol) foi separada por HPLC preparatório em uma coluna DEAP (Princeton Analytical, 4,6mm x 250 mm, 5 μm), eluída com 10% de EtOH/hexanos. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (16,4 mg, 40% de rendimento). MS (apci) m/z = 546,2 (M+H). 1H RMN (CDCl3) 7,51 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,53 (br d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,41 (br m, 2H), 3,25 (br m, 5H), 3,08 (br m, 1H), 2,89 (br m, 1H), 2,57-2,77 (m, 7H), 2,37 (m, 3H). Exemplo 454

Figure img0433
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-( cis - 3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaA mixture of cis- and trans-1-(4-chloro-3-(3-hydroxycyclobutyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Example 452, Step A, 41mg, 0.075mmol) was separated by preparatory HPLC on a DEAP column (Princeton Analytical, 4.6mm x 250 mm, 5 µm), eluted with 10% EtOH/hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (16.4 mg, 40% yield). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). 1H NMR (CDCl 3 ) 7.51 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.53 (br d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (br m, 2H), 3.25 (m br, 5H), 3.08 (m br, 1H), 2.89 (m br, 1H), 2.57-2.77 (m, 7H), 2.37 (m, 3H). Example 454
Figure img0433
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(cis -3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de cis - e trans -1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol- 5-il)ureia: Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 450, Etapa A, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina com dicoridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação K) na Etapa A para gerar o produto como uma mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 508,3 (M+H).Step A: Preparation of cis - and trans -1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyclobutyl) )-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: Prepared according to the method described in Example 450, Step A, substituting (3S,4R)-4-(3,4) dihydrochloride -difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine with (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrate (Preparation K) in Step A to generate the product as a mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers. MS (apci) m/z = 508.3 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-( cis-3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)ureia:Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

A mistura de cis- e trans-1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)ureia (49 mg, 0,096 mmol) foi separada por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) em uma coluna ciano (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), fase móvel 95% de CO2 e 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/dietilamina. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (16,4 mg, 34% de rendimento). MS (apci) m/z = 508,2 (M+H). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,85 (br s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,10 (t, 2H), 6,75 (br d, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,46-2,64 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (s, 3H). Exemplo 455

Figure img0434
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (trans -3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaThe mixture of cis- and trans-1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyclobutyl)- 4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (49 mg, 0.096 mmol) was separated by supercritical fluid chromatography (SFC) on a cyano column (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO2 and 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/diethylamine. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (16.4 mg, 34% yield). MS (apci) m/z = 508.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.85 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 6.75 (br d, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H), 2.46-2.64 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (s, 3H). Example 455
Figure img0434
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Uma mistura de cis- e trans-1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)ureia (Exemplo 454, Etapa A, 49 mg, 0,096 mmol) foi separada por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) em uma coluna ciano (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), fase móvel 95% de CO2 e 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/dietilamina. Pico 2 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (19,0 mg, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 508,2 (M+H). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,86 (br s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,10 (t, 2H), 6,75 (br d, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,43-2,64 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 1,73 (s, 3H). Exemplo 456

Figure img0435
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (cis-3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaA mixture of cis- and trans-1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyclobutyl)- 4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (Example 454, Step A, 49 mg, 0.096 mmol) was separated by supercritical fluid chromatography (SFC) on a cyano column (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO2 and 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/diethylamine. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (19.0 mg, 39% yield). MS (apci) m/z = 508.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.86 (br s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 6.75 (br d, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.34 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 2.43-2.64 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.73 (s, 3H). Example 456
Figure img0435
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de cis - e trans -1-((3S,4R)-4-(3,5-difluor- fenil)-1-(2-meth-oxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-il)ureia: Preparado de acordo com o método descrito no Exem-plo 450, Etapa A, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina com dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação E) na Etapa A para gerar o produto como uma mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros. MS (apci) m/z = 526,3 (M+H).Step A: Preparation of cis - and trans -1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-meth-oxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-( 3-(3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: Prepared according to the method described in Example 450, Step A, substituting (3S,4R) dihydrochloride )-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine with (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl) dihydrochloride pyrrolidin-3-amine (Preparation E) in Step A to generate the product as a mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers. MS (apci) m/z = 526.3 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-( cis-3-hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1 H- pirazol-5-il)ureia:Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(cis-3-hydroxycyclobutyl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

A mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros 1- ((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroxici- clobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (53 mg, 0,10 mmol) foi separada por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) em uma coluna ciano (YMC- Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), fase móvel 95% de CO2 e 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/dietilamina. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (17,6 mg, 33% de rendimento). MS (apci) m/z = 526,2 (M+H). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,95 (br s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (tt, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (s, 3H). Exemplo 457

Figure img0436
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-( trans-3- hidroxiciclobutil)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaThe mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyl) - clobutyl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (53 mg, 0.10 mmol) was separated by supercritical fluid chromatography (SFC) on a cyano column (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO2 and 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/diethylamine. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (17.6 mg, 33% yield). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.95 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (tt , 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45-2 .65 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (s, 3H). Example 457
Figure img0436
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(trans-3-hydroxycyclobutyl)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Uma mistura de cis e trans hidroxiciclobutil diastereoisômeros 1- ((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3- hidroxiciclobutil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 456, Etapa A, 53 mg, 0,10 mmol) foi separada por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) em uma coluna ciano (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), fase móvel 95% de CO2 e 5% 80/20/0,1 MeOH/IPA/dietilamina. Pico 2 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (20,7 mg, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 526,2 (M+H). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,96 (br s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (tt, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,04 (br s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,09 (q, 1H), 3,02 (t, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,44-2,66 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 1,74 (s, 3H). Exemplo 458

Figure img0437
Ácido 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxílicoA mixture of cis and trans hydroxycyclobutyl diastereoisomers 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxycyclobutyl) )-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (Example 456, Step A, 53 mg, 0.10 mmol) was separated by supercritical fluid chromatography (SFC) on a cyano column (YMC -Pack CN, 250 x 20 mm, 10 μm), mobile phase 95% CO2 and 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/diethylamine. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (20.7 mg, 39% yield). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.96 (br s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (tt , 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (q, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.90 (t , 1H), 2.44-2.66 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.74 (s, 3H). Example 458
Figure img0437
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazole-3-carboxylic

A uma solução de 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metóxi- etil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Exemplo 291; 333 mg, 6,21 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado LiOH aquoso (2M, 0,95 mL, 1,89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, então parcialmente concentrada em pressão reduzida, então neutralizada com HCl aquoso (1M, 1 mL). A suspensão foi filtrada e o precipitado branco foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (247 mg, 78% de rendimento). MS (apci) m/z = 500,2 (M+H). Exemplo 459

Figure img0438
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-N,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaTo a solution of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1- ethyl phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Example 291; 333 mg, 6.21 mmol) in THF (4 mL) and MeOH (2 mL) was added aqueous LiOH (2M, 0.95 mL, 1.89 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then partially concentrated under reduced pressure, then neutralized with aqueous HCl (1M, 1 mL). The suspension was filtered and the white precipitate was collected to give the title compound as a white solid (247 mg, 78% yield). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H). Example 459
Figure img0438
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-N,4-dimethyl-1-phenyl-1H -pyrazole-3-carboxamide

A uma solução de ácido 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 458, 25 mg, 0,050 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados DIEA (0,026 mL, 0,150 mmol), cloridrato de metanamina (6,8 mg, 0,100 mmol), então HATU (20,9 mg, 0,055 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-60% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (13,5 mg, 53% de rendimento). MS (apci) m/z = 513,3 (M+H). Exemplo 460

Figure img0439
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-N,N,4-trimetil-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaTo a solution of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl acid -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 458, 25 mg, 0.050 mmol) in DMF (0.5 mL) was added DIEA (0.026 mL, 0.150 mmol), methanamine hydrochloride (6.8 mg, 0.100 mmol), then HATU (20.9 mg, 0.055 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was directly purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-60% acetonitrile/water to give the product as a white solid (13.5 mg, 53% yield). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H). Example 460
Figure img0439
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-N,N,4-trimethyl-1-phenyl- 1 H-pyrazole-3-carboxamide

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 459 substituindo metanamina cloridrato com dimetilamina (2M em THF) para gerar o produto como um sólido branco (13,0 mg, 49% de rendimento). MS (apci) m/z = 527,2 (M+H). Exemplo 461

Figure img0440
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-N-etil-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaPrepared according to the method described in Example 459 substituting methanamine hydrochloride with dimethylamine (2M in THF) to give the product as a white solid (13.0 mg, 49% yield). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H). Example 461
Figure img0440
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-N-ethyl-4-methyl-1-phenyl- 1 H-pyrazole-3-carboxamide

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 459 substituindo cloridrato de metanamina com etanamina (2M em THF) para gerar o produto como um sólido branco (11,2 mg, 48% de rendimento). MS (apci) m/z = 527,2 (M+H). Exemplo 462

Figure img0441
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-N-isopropil-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaPrepared according to the method described in Example 459 substituting methanamine hydrochloride with ethanamine (2M in THF) to give the product as a white solid (11.2 mg, 48% yield). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H). Example 462
Figure img0441
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-N-isopropyl-4-methyl-1-phenyl- 1 H-pyrazole-3-carboxamide

Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 459 substituindo cloridrato de metanamina com propan-2-amina para gerar o produto como um sólido branco (5,6 mg, 24% de rendimento). MS (apci) m/z = 541,3 (M+H). Exemplo 463

Figure img0442
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxamidaPrepared according to the method described in Example 459 substituting methanamine hydrochloride with propan-2-amine to give the product as a white solid (5.6 mg, 24% yield). MS (apci) m/z = 541.3 (M+H). Example 463
Figure img0442
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol -3-carboxamide

Uma solução de 1-(3-ciano-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 349, 25 mg, 0,52 mmol) em concentrada H2SO4 (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e neutralizada pela adição de NaOH aquoso (15% em peso, 4 mL), então extraída 10% de MeOH/DCM (3 x 10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-60% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (1,4 mg, 5% de rendimento). MS (apci) m/z = 499,2 (M+H). Exemplo 464

Figure img0443
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- etóxi-4-(hidroximetil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaA solution of 1-(3-cyano-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Example 349, 25 mg, 0.52 mmol) in concentrated H 2 SO 4 (0.2 mL) was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C and neutralized by the addition of aqueous NaOH (15% by weight, 4 mL), then extracted with 10% MeOH/DCM (3 x 10 mL), and the combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-60% acetonitrile/water to give the product as a white solid (1.4 mg, 5% yield). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H). Example 464
Figure img0443
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-(hydroxymethyl)-1-phenyl- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-3-etóxi-1-fenil-1 H-pirazol-4-carboxilato de eti- la: A uma solução de 5-amino-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (Intermediário 174, 68 mg, 0,25 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIEA (0,086 mL, 0,49 mmol) então trifosgeno (26 mg, 0,086 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então mais trifosgeno (26 mg, 0,086 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas, e então mais trifosgeno (26 mg, 0,086 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 5 horas, então uma solução de dicloridrato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação E, 81 mg, 0,25 mmol) e DIEA (0,13 mL, 0,74 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então concentrada em pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% de acetonitrila/água para gerar o produto como um sólido branco (12 mg, 9% de rendimento). MS (apci) m/z = 558,3 (M+H).Step A: Preparation of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-3-ethoxy-1-phenyl Ethyl -1H-pyrazole-4-carboxylate: To a solution of ethyl 5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (Intermediate 174, 68 mg, 0.25 mmol ) in DCM (1 mL) was added DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol) then triphosgene (26 mg, 0.086 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then more triphosgene (26 mg, 0.086 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 22 hours, then more triphosgene (26 mg, 0.086 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for a further 5 hours, then a solution of (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation E, 81 mg, 0.25 mmol) and DIEA (0.13 mL, 0.74 mmol) in DCM (0.5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile/water to give the product as a white solid (12 mg, 9% yield). MS (apci) m/z = 558.3 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-(hidroximetil)-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)ureia: A uma solução de 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)ureido)-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (18 mg, 0,032 mmol) em THF (2 mL) sob N2 resfriada até 0°C foi adicionado LiAlH4 (1M bis-THF em tolueno, 0,032 mL, 0,032 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas, então em temperatura ambiente por 90 minutos, então resfriada até 0°C e extinta por adição de H2O (0,005 mL), 5 μL NaOH aquoso (1M, 0,005 mL), então H2O (0,015 mL), agitada por 10 minutos, então filtrada, enxaguada com THF (2 x 5 mL), e concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC preparatório (0,5 mm placa, eluída com 5% de MeOH/DCM) para gerar o produto como um resíduo incolor (1,6 mg, 10% de rendimento). MS (apci) m/z = 516,3 (M+H). Exemplo 465

Figure img0444
1-((3S.4R)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3- (1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureiaStep B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-(hydroxymethyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: To a solution of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl Ethyl )pyrrolidin-3-yl)ureido)-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxylate (18 mg, 0.032 mmol) in THF (2 mL) under N2 cooled to 0°C was added LiAlH4 (1M bis-THF in toluene, 0.032 mL, 0.032 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours, then at room temperature for 90 minutes, then cooled to 0°C and quenched by addition of H2O (0.005 mL), 5 μL aqueous NaOH (1M, 0.005 mL), then H2O (0.015 mL), stirred for 10 minutes, then filtered, rinsed with THF (2 x 5 mL), and concentrated. The crude product was purified by preparatory TLC (0.5 mm plate, eluted with 5% MeOH/DCM) to give the product as a colorless residue (1.6 mg, 10% yield). MS (apci) m/z = 516.3 (M+H). Example 465
Figure img0444
1-((3S,4R)-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1 H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea

A mistura racêmica 1-(trans-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureia (Exemplo 293, 30 mg, 0,054 mmol) foi separada por HPLC quiral (coluna Chiralcel OD) eluída com 10% EtOH/hexanos. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (9,8 mg, 33% de rendimento). MS (apci) m/z = 552,2 (M+H). Exemplo 466

Figure img0445
1-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3- (1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureiaThe racemic mixture 1-(trans-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea (Example 293, 30mg, 0.054mmol) was separated by chiral HPLC (Chiralcel OD column) eluted with 10% EtOH/hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (9.8 mg, 33% yield). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H). Example 466
Figure img0445
1-((3S,4R)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1 H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea

A mistura racêmica 1-(trans-4-(4-cloro-3-fluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureia (Exemplo 294, 42 mg, 0,076 mmol) foi separada por HPLC quiral (coluna Chiralcel OD) eluída com 10% EtOH/hexanos. Pico 1 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (17,1 mg, 41% de rendimento). MS (apci) m/z = 552,2 (M+H). Exemplo 467

Figure img0446
1-((3S,4R)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3- (1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureia A mistura racêmica 1-(trans-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureia (Exemplo 295, 32 mg, 0,058 mmol) foi separada por HPLC quiral (coluna Chiralpak IA) eluída com 15% EtOH/hexanos. Pico 2 foi coletado para gerar o composto do título como um sólido branco (12,5 mg, 39% de rendimento). MS (apci) m/z = 552,2 (M+H). Exemplo 468
Figure img0447
2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)ureido)pirrolidin-1-il)acetato de metila Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 191, substituindo 2-bromoetanol com 2-bromoacetato de metila na Etapa A e substituindo 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila com 3- etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila (preparado de acordo com Exemplo 1, Etapa A, iniciando com Intermediário P135) na Etapa C para gerar o produto como um sólido branco (23 mg, 50% de rendimento). MS (apci) m/z = 514,2 (M+H). Exemplo 469
Figure img0448
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)pirrolidin-3-il)-3- (3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 191, substituindo 2-bromoetanol com 3-bromo-1,1,1-trifluorpropan-2-ol na Etapa A e substituindo 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila com 3- etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de metila (preparado de acordo com Exemplo 1, Etapa A, iniciando com Intermediário P135) na Etapa C para gerar o produto como um sólido branco (38 mg, 78% de rendimento). MS (apci) m/z = 554,2 (M+H). Exemplo 470
Figure img0449
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-hidroxipropil)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4- metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 191, substituindo 2-bromoetanol com 1-cloropropan-2-ol (Aldrich, 70% pureza com <25% of 2-cloropropan-1-ol) na Etapa A e substituindo 3,4-dimetil-1- fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila com 3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-ilcarbamato de metila (preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A iniciando com Intermediário P135) na Etapa C para gerar o produto como um sólido branco (10 mg, 53% de rendimento). MS (apci) m/z = 500,2 (M+H). Exemplo 471
Figure img0450
1 -((3S,4R)-1 -(2-cianoetil)-4-(3,4-difluorfenil)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-metil-1 - fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 191, substituindo acrilonitrila com 1-cloropropan-2-ol na Etapa A e substituindo 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenila com 3-etóxi-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de metila (preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, iniciando com Intermediário P135) na Etapa C para gerar o produto como um sólido branco (16 mg, 59% de rendimento). MS (apci) m/z = 459,3 (M+H). Exemplo 472
Figure img0451
2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(3-etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)ureido)pirrolidin-1-il)-N-metilacetamidaThe racemic mixture 1-(trans-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl- 1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea (Example 294, 42mg, 0.076mmol) was separated by chiral HPLC (Chiralcel OD column) eluted with 10% EtOH/hexanes. Peak 1 was collected to give the title compound as a white solid (17.1 mg, 41% yield). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H). Example 467
Figure img0446
1-((3S,4R)-4-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1 H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea The racemic mixture 1-(trans-4-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3 -yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea (Example 295, 32 mg, 0.058 mmol) was separated by HPLC chiral (Chiralpak IA column) eluted with 15% EtOH/hexanes. Peak 2 was collected to give the title compound as a white solid (12.5 mg, 39% yield). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H). Example 468
Figure img0447
2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)ureido)pyrrolidin-1 -yl)methyl acetate Prepared according to the method described in Example 191, substituting methyl 2-bromoethanol for 2-bromoacetate in Step A and substituting 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate from phenyl with phenyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to Example 1, Step A, starting with Intermediate P135) in Step C to give the product as a white solid (23 mg, 50% yield). MS (apci) m/z = 514.2 (M+H). Example 469
Figure img0448
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 191, replacing 2-bromoethanol with 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ol in Step A and substituting phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with methyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to Example 1 , Step A, starting with Intermediate P135) in Step C to give the product as a white solid (38 mg, 78% yield). MS (apci) m/z = 554.2 (M+H). Example 470
Figure img0449
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-hydroxypropyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 191, substituting 2-bromoethanol with 1-chloropropan-2-ol (Aldrich, 70% purity with <25% of 2-chloropropan-1-ol) in Step A and substituting phenyl 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate with methyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to with Example 1, Step A starting with Intermediate P135) in Step C to give the product as a white solid (10 mg, 53% yield). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H). Example 471
Figure img0450
1 -((3S,4R)-1-(2-cyanoethyl)-4-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea Prepared according to the method described in Example 191, substituting acrylonitrile with 1-chloropropan-2-ol in Step A and substituting 3,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- phenyl ylcarbamate with methyl 3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (prepared according to Example 1, Step A, starting with Intermediate P135) in Step C to give the product as a white solid (16 mg, 59% yield). MS (apci) m/z = 459.3 (M+H). Example 472
Figure img0451
2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)ureido)pyrrolidin-1 -yl)-N-methylacetamide

Etapa A: Preparação de ácido 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3- (3-etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureido)pirrolidin-1 -il)acético:Step A: Preparation of 2-((3R,4S)-3-(3,4-Difluorophenyl)-4-(3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- yl)ureido)pyrrolidin-1-yl)acetic:

A uma solução de metil 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(3- etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureido)pirrolidin-1-il)acetato (Exemplo 468; 15 mg, 0,029 mmol) em THF (0,8 mL) e MeOH (0,4 mL) foi adicionado LiOH aquoso (2M, 0,044 mL, 0,088 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então diluída com HCl aquoso (1M, 1 mL) e salmoura (2 mL) e extraída com DCM (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para gerar o produto como um sólido esbranquiçado(13,0 mg, 89% de rendimento). MS (apci) m/z = 500,2 (M+H).To a solution of methyl 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ureido)pyrrolidin-1-yl)acetate (Example 468; 15mg, 0.029mmol) in THF (0.8mL) and MeOH (0.4mL) was added aqueous LiOH (2M, 0.044mL, 0.088mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then diluted with aqueous HCl (1M, 1 mL) and brine (2 mL) and extracted with DCM (2 x 5 mL). The combined organic extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated to give the product as an off-white solid (13.0 mg, 89% yield). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(3- etóxi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureido)pirrolidin-1 -il)-N-metilacetamida:Step B: Preparation of 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) )ureido)pyrrolidin-1-yl)-N-methylacetamide:

A uma suspensão de ácido 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorfenil)-4-(3-(3- etóxi-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureido)pirrolidin-1-il)acético (7,4 mg, 0,015 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados N-metilmorfolina (0,005 mL, 0,044 mmol), metilamina (2M em THF, 0,009 mL, 0,018 mmol) então HATU (6,8 mg, 0,018 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas então purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-70% acetonitrila/água para gerar o composto do título como um sólido branco pálido (4,2 mg, 55% de rendimento). MS (apci) m/z = 513,3 (M+H).Exemplo 473

Figure img0452
(CDCl3) 3,78-3,93 (m, 1H), 3,13 (br s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 6H), 1,83 (s, 3H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,18-1,44 (m, 3H) ppm. Etapa B: Preparação de (1-ciclohexciclo-hexil-3,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)carbamato de fenila:To a suspension of 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-(3-ethoxy-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) acid ureido)pyrrolidin-1-yl)acetic acid (7.4mg, 0.015mmol) in DMF (0.5mL) was added N-methylmorpholine (0.005mL, 0.044mmol), methylamine (2M in THF, 0.009mL, 0.018mmol ) then HATU (6.8 mg, 0.018 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours then purified directly by reverse phase column chromatography, eluting with 5-70% acetonitrile/water to give the title compound as a pale white solid (4.2 mg, 55 % yield). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H).Example 473
Figure img0452
(CDCl 3 ) 3.78-3.93 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 6H), 1, 83 (s, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.18-1.44 (m, 3H) ppm. Step B: Preparation of Phenyl (1-cyclohexcyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

A uma solução de 1-ciclo-hexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-amina (200 mg, 1,04 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado 2N NaOH (1,04 mL, 2,1 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (182 μL, 1,45 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas então diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com saturado NaHCO3 (20 mL) e salmoura (20 mL) então secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo para gerar (1-ciclohexciclo- hexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila como uma espuma roxa que foi usada sem purificação assumindo rendimento quantitativo.To a solution of 1-cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-amine (200 mg, 1.04 mmol) in EtOAc (5 mL) was added 2N NaOH (1.04 mL, 2. 1 mmol) followed by phenyl chloroformate (182 µL, 1.45 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours then diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO3 (20 mL) and brine (20 mL) then dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to give (1-cyclohexcyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) phenyl carbamate as a purple foam that was used without purification assuming quantitative yield.

Etapa C: Preparação de 1-(1-ciclo-hexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5- il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step C: Preparation of 1-(1-Cyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1- (2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

A uma solução de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina (Preparação F) (50 mg, 0,15 mmol) e (1-ciclohexciclo-hexil- 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila (52 mg, 0,17 mmol) em DMA (2 mL) foi adicionado DIEA (93 μL, 0,53 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar o composto do título (42 mg, 58% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 476,3 (M+H). Exemplo 474

Figure img0453
1-((3S.4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidróxi-2- (hidroximetil)propóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaTo a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) (50 mg, 0.15 mmol) and (1 phenyl cyclohexcyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate (52 mg, 0.17 mmol) in DMA (2 mL) was added DIEA (93 µL, 0.53 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and EtOAc (20 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (5 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography, eluting with 2% MeOH/DCM to give the title compound (42 mg, 58% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 476.3 (M+H). Example 474
Figure img0453
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol:Step A: Preparation of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol:

A uma suspensão de 2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (5,0 g, 47,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico mono- hidrato (269 mg, 1,41 mmol) seguido por 2,2-dimetoxipropano (6,72 mL, 54,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas então mais 200 mg de ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato adicionado e agitação continuou por mais 60 horas. A solução foi tratada com trietilamina (3 mL) então concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 5% MeOH/DCM para gerar (2,2- dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (5,04 g, 73% de rendimento) como um líquido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 4,02 (dd, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H), 3,74-3,80 (m, 4H), 1,90 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ppm.To a suspension of 2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol (5.0 g, 47.1 mmol) in THF (100 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (269 mg, 1.41 mmol). ) followed by 2,2-dimethoxypropane (6.72 mL, 54.7 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours then a further 200 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate added and stirring continued for a further 60 hours. The solution was treated with triethylamine (3 mL) then concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 5% MeOH/DCM to give (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (5.04 g, 73% yield) as a colorless liquid. . 1H NMR (CDCl 3 ) δ 4.02 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 4H), 1.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm.

Etapa B: Preparação de metanossulfonato de (2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-il)metila:Step B: Preparation of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methyl methanesulfonate:

A uma solução de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (1,0 g, 6,84 mmol) em DCM (30 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (1,43 mL, 10,3 mmol) seguido por cloreto mesila (0,58 mL, 7,52 mmol). A mistura foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente com agitação por 18 horas. A mistura foi particionada entre 0,5 M HCl (40 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar metanossulfonato de (2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-il)metila (1,29 g, 84% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 4,42 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 12,5, 3,5 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 12,5, 3,9 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,98-2,03 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) ppm.To a solution of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (1.0 g, 6.84 mmol) in DCM (30 mL) at 0°C was added triethylamine (1.43 mL, 10.3 mmol) followed by mesyl chloride (0.58 mL, 7.52 mmol). The mixture was allowed to slowly warm to room temperature with stirring for 18 hours. The mixture was partitioned between 0.5M HCl (40 ml) and DCM (20 ml) and the aqueous layer was extracted with DCM (2 x 20 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methyl methanesulfonate (1.29 g, 84% yield) as a colorless oil. 1H NMR (CDCl 3 ) δ 4.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H ) ppm.

Etapa C: Preparação de 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-4- metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-amina:Step C: Preparation of 3-((2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine:

A uma solução de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário P135, Etapa A; 500 mg, 2,64 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (1,10 g, 7,93 mmol) seguido por uma solução de metanossulfonato de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metila (711 mg, 3,17 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 50°C por 18 horas então resfriada, tratada com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 4:1 a 2:1 hexanos/EtOAc, para gerar 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-amina (198 mg, 24%) como uma goma amarela. MS (apci) m/z = 318,1 (M+H).To a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (Intermediate P135, Step A; 500 mg, 2.64 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (1.10 g, 7.93 mmol) followed by a solution of (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methyl methanesulfonate (711 mg, 3.17 mmol) in DMF (2 mL ). The mixture was stirred at 50°C for 18 hours then cooled, treated with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with water (5 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 4:1 to 2:1 hexanes/EtOAc to give 3-((2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (198 mg, 24%) as a yellow gum. MS (apci) m/z = 318.1 (M+H).

Etapa D: Preparação de (3-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)propoxi)óxi)- 4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila:Step D: Preparation of Phenyl (3-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)oxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

A uma solução de 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-4-metil- 1-fenil-1H-pirazol-5-amina (198 mg, 0,62 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado 2M NaOH (780 μL, 1,56 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (117 μL, 0,94 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então particionada entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (20 mL) e salmoura (20 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-4% MeOH/DCM para gerar (3-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)carbamato (75 mg, 30% de rendimento) como uma espuma creme. MS (apci) m/z = 398,2 (M+H).To a solution of 3-((2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (198 mg, 0.62 mmol ) in EtOAc (5 mL) was added 2M NaOH (780 µL, 1.56 mmol) followed by phenyl chloroformate (117 µL, 0.94 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then partitioned between water (20 mL) and EtOAc (20 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 20 mL). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO3 (20 mL) and brine (20 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2-4% MeOH/DCM to give (3-(3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl )carbamate (75 mg, 30% yield) as a cream foam. MS (apci) m/z = 398.2 (M+H).

Etapa E: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)propóxi)-4-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-il)ureia:Step E: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 473, Etapa C, substituindo (1-ciclohexciclo-hexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila com (3-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)carbamato. O material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (26 mg, 55% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 560,3 (M+H). Exemplo 475

Figure img0454
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-1 -fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the method of Example 473, Step C, replacing phenyl (1-cyclohexcyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate with (3-(3-hydroxy-2-( hydroxymethyl)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate. The material was purified by column chromatography eluting with 2-5% MeOH/DCM to give the title compound (26 mg, 55% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 560.3 (M+H). Example 475
Figure img0454
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(2,2) ,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 4-metil-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1H- pirazol-5-amina:Step A: Preparation of 4-methyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-amine:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 474, Etapa C, substituindo metanossulfonato de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metila com 1,1,1-triflúor-2-iodoetano. MS (apci) m/z = 272,1 (M+H).Prepared according to the method of Example 474, Step C, substituting (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methyl methanesulfonate with 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane. MS (apci) m/z = 272.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de (4-metil-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretoxi)óxi)- 1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenila:Step B: Preparation of Phenyl (4-methyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluorethoxy)oxy)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 474, Etapa D, substituindo 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-amina com 4-metil-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1H-pirazol-5-amina. MS (apci) m/z = 392,1 (M+H).Prepared according to the method of Example 474, Step D, substituting 3-((2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5 -amine with 4-methyl-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-pyrazol-5-amine. MS (apci) m/z = 392.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1 H-pirazol-5- il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3 -(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 473, Etapa C, substituindo (1-ciclohexciclo-hexil-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila com (4-metil-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretoxi)óxi)-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila. O material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 5% MeOH/DCM seguido por HPLC prep (5-95% ACN/H2O/0,1% TFA, por 20 minutos) para gerar o composto do título (16 mg, 38% de rendimento) após trabalho extrativo (DCM/1N NaOH) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 554,2 (M+H). Exemplo 476

Figure img0455
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil- 1 -fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the method of Example 473, Step C, replacing phenyl (1-cyclohexcyclohexyl-3,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate with (4-methyl-1-phenyl-3- Phenyl (2,2,2-trifluorethoxy)oxy)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate. The material was purified by column chromatography eluting with 5% MeOH/DCM followed by prep HPLC (5-95% ACN/H 2 O/0.1% TFA, for 20 minutes) to give the title compound (16 mg, 38% yield) after extractive work (DCM/1N NaOH) as a white solid. MS (apci) m/z = 554.2 (M+H). Example 476
Figure img0455
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(2,2,2) -trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 475, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-amina (Preparação K). O material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar o composto do título (56 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 536,2 (M+H). Exemplo 477

Figure img0456
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-1 -fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the method of Example 475, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) dihydrochloride )-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation K). The material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM to give the title compound (56 mg, 65% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 536.2 (M+H). Example 477
Figure img0456
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(2,2) ,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 475, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com trifluoracetato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação E). O material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar o composto do título (53 mg, 63% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 554,2 (M+H). Exemplo 478

Figure img0457
1 -(3-(2,2-difluoretóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 475, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) trifluoroacetate )-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation E). The material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM to give the title compound (53 mg, 63% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 554.2 (M+H). Example 478
Figure img0457
1 -(3-(2,2-difluoroethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 475, substituindo 1,1,1-triflúor-2-iodoetano com 1,1-diflúor-2-iodoetano na Etapa A. O material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar o composto do título (55 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. (MS (apci) m/z = 536,2 (M+H). Exemplo 479

Figure img0458
1 -(4-cloro-1 -fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 475, replacing 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane with 1,1-difluoro-2-iodoethane in Step A. The material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/ DCM to give the title compound (55 mg, 68% yield) as a white solid. (MS (apci) m/z = 536.2 (M+H) Example 479
Figure img0458
1 -(4-Chloro-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1 H-pirazol-5-il)ureia:Step A: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(2, 2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 475, substituindo 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário P135, Etapa A) com 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário P136, Etapa A).Prepared according to the method of Example 475, replacing 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (Intermediate P135, Step A) with 5-amino-1-phenyl-1H -pyrazol-3(2H)-one (Intermediate P136, Step A).

Etapa B: Preparação de 1-(4-cloro-1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)- 1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureia:Step B: Preparation of 1-(4-Chloro-1-phenyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-( 3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1H-pirazol-5-il)ureia (50 mg, 0,09 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (15 mg, 0,11 mmol) seguido por piridin-1-ium 4-metilbenzenossulfonato (2 mg, 0,009 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então tratada com mais 5 mg de N-clorossuccinimida e agitada por 2,5 horas. A mistura foi particionada entre NaHCO3 saturado (20 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (28 mg, 53% de rendimento) como uma espuma amarela clara. MS (apci) m/z = 574,2 (M+H). Exemplo 480

Figure img0459
1 -(4-cloro-1 -fenil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(2,2) ,2-Trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea (50 mg, 0.09 mmol) in DCM (1 mL) was added N-chlorosuccinimide (15 mg, 0.11 mmol) followed by pyridin-1- ion 4-methylbenzenesulfonate (2 mg, 0.009 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then treated with an additional 5 mg of N-chlorosuccinimide and stirred for 2.5 hours. The mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer was extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5% MeOH/DCM to give the title compound (28 mg, 53% yield) as a pale yellow foam. MS (apci) m/z = 574.2 (M+H). Example 480
Figure img0459
1 -(4-Chloro-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5- amina:Step A: Preparation of 1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 473, Etapa A, substituindo ciclo-hexilhidrazina cloridrato com fenilhidrazina cloridrato e 2- oxociclopentanocarbonitrila com 3-oxo-3-(piridin-2-il)propanonitrila. MS (apci) m/z = 237,1 (M+H).Prepared according to the method of Example 473, Step A, replacing cyclohexylhydrazine hydrochloride with phenylhydrazine hydrochloride and 2-oxocyclopentanecarbonitrile with 3-oxo-3-(pyridin-2-yl)propanenitrile. MS (apci) m/z = 237.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-cloro-1-fenil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol- 5-amina:Step B: Preparation of 4-Chloro-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine:

Uma solução de 1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina (300 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e tratada com N-cloros- succinimida (187 mg, 1,40 mmol) seguido por piridin-1-ium 4- metilbenzenossulfonato (32 mg, 0,13 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas então particionada entre DCM (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2:1 hexanos/EtOAc para gerar 4-cloro-1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina (211 mg, 61%) como uma espuma rosa. MS (apci) m/z = 271,0 (M+H).A solution of 1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine (300 mg, 1.27 mmol) was dissolved in DCM (20 mL) and treated with N-chlorosuccinimide ( 187 mg, 1.40 mmol) followed by pyridin-1-ium 4-methylbenzenesulfonate (32 mg, 0.13 mmol). The solution was stirred at room temperature for 3 hours then partitioned between DCM (20 mL) and saturated NaHCO3 (20 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 20 mL). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2:1 hexanes/EtOAc to give 4-chloro-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine (211 mg, 61%) like pink foam. MS (apci) m/z = 271.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-(4-cloro-1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step C: Preparation of 1-(4-Chloro-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 -difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

A uma solução de 4-cloro-1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5- amina (37 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado trifosgênio (21 mg, 0,07 mmol) seguido por DIEA (72 μL, 0,41 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora então tratada com (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) (50 mg, 0,15 mmol) seguido por DIEA (72 μL, 0,41 mmol). Após agitação por mais 18 horas a mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5% MeOH/DCM seguido por HPLC de purificação fase reversa (5-95% ACN/água/0,5% TFA por 20 minutos). O composto do título (10 mg, 13% de rendimento) foi obtido após trabalho aquoso (1N NaOH/DCM) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 553,2 (M+).To a solution of 4-chloro-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine (37 mg, 0.14 mmol) in DCM (2 mL) was added triphosgene (21 mg , 0.07 mmol) followed by DIEA (72 µL, 0.41 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour then treated with (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) (50mg, 0 .15 mmol) followed by DIEA (72 µL, 0.41 mmol). After stirring for a further 18 hours the mixture was partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5% MeOH/DCM followed by reverse phase purification HPLC (5-95% ACN/water/0.5% TFA for 20 minutes). The title compound (10 mg, 13% yield) was obtained after working up aqueous (1N NaOH/DCM) as a white solid. MS (apci) m/z = 553.2 (M+).

Exemplo 481

Figure img0460
1 -(4-cloro-1 -fenil-3-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaExample 481
Figure img0460
1 -(4-Chloro-1-phenyl-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 480 substituindo 3-oxo-3-(piridin-2-il)propanonitrila com 3-oxo-3-(piridin-4-il)propa- nonitrila na Etapa A. The material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM seguido por HPLC de purificação de fase reversa (5-95% ACN/água/0,5% TFA por 20 minutos). O composto do título (3 mg, 4% de rendimento) foi obtido após trabalho aquoso (1N NaOH/DCM) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 553,2 (M+). Exemplo 482

Figure img0461
1 -(4-cloro-3-(piridin-3-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 480 substituting 3-oxo-3-(pyridin-2-yl)propanenitrile with 3-oxo-3-(pyridin-4-yl)propanenitrile in Step A. The material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM followed by reverse phase purification HPLC (5-95% ACN/water/0.5% TFA for 20 minutes). The title compound (3 mg, 4% yield) was obtained after aqueous work up (1N NaOH/DCM) as a white solid. MS (apci) m/z = 553.2 (M+). Example 482
Figure img0461
1 -(4-Chloro-3-(pyridin-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-fenil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5- amina:Step A: Preparation of 1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-amine:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 480, Etapa A, substituindo 3-oxo-3-(piridin-2-il)propanonitrila com 3-oxo-3-(piridin-3- il)propanonitrila. MS (apci) m/z = 237,1 (M+H).Prepared according to the method of Example 480, Step A, replacing 3-oxo-3-(pyridin-2-yl)propanenitrile with 3-oxo-3-(pyridin-3-yl)propanenitrile. MS (apci) m/z = 237.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)ureia:Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(pyridin- 3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea:

A uma solução de 1-fenil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (50 mg, 0,21 mmol) e CDI (72 mg, 0,44 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (147 μL, 0,85 mmol) e a mistura agitada a 50°C por 4 horas. A uma mistura resfriada foi adicionado (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina (Preparação F) (146 mg, 0,44 mmol) e DIEA (147 μL, 0,85 mmol) e agitação foi continuada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 5% MeOH/DCM para gerar 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3- (piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)ureia (80 mg, 73%) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 519,3 (M+H).To a solution of 1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-amine (50 mg, 0.21 mmol) and CDI (72 mg, 0.44 mmol) in DMF (2 mL ) DIEA (147 μL, 0.85 mmol) was added and the mixture stirred at 50°C for 4 hours. To a cooled mixture was added (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) (146 mg, 0.44 mmol) and DIEA (147 μL, 0.85 mmol) and stirring was continued at room temperature for 18 hours. The mixture was partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and EtOAc (20 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (5 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 5% MeOH/DCM to give 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)- 3-(1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea (80 mg, 73%) as a white solid. MS (apci) m/z = 519.3 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-(4-cloro-1-fenil-3-(piridin-3-il)-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step C: Preparation of 1-(4-Chloro-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 -difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)ureia (40 mg, 0,08 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (12 mg, 0,09 mmol) seguido por piridin-1-ium 4-metilbenzenossulfonato (2 mg, 0,008 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então particionada entre NaHCO3 saturado (20 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (16 mg, 38% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (apci) m/z = 553,2 (M+). Exemplo 483

Figure img0462
1 -(4-bromo-1 -fenil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(pyridin) -3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea (40 mg, 0.08 mmol) in DCM (1 mL) was added N-chlorosuccinimide (12 mg, 0.09 mmol) followed by pyridin-1- ion 4-methylbenzenesulfonate (2 mg, 0.008 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then partitioned between saturated NaHCO 3 (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5-5% MeOH/DCM to give the title compound (16 mg, 38% yield) as a pale yellow solid. MS (apci) m/z = 553.2 (M+). Example 483
Figure img0462
1 -(4-bromo-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método da Exemplo 482, substituindo N-clorossuccinimida com N-bromosuccinimida na Etapa C. O material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (31 mg, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (apci) m/z = 597,2 (M+H). Exemplo 484

Figure img0463
1 -(4-bromo-1 -fenil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 482, substituting N-chlorosuccinimide with N-bromosuccinimide in Step C. The material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the title compound (31 mg, 67% of yield) as a yellow solid. MS (apci) m/z = 597.2 (M+H). Example 484
Figure img0463
1 -(4-bromo-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-il)ureia: Preparado de acordo com o método da Exemplo 480, substituindo 4-cloro-1- fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina com 1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol- 5-amina na Etapa C. MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).Step A: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(pyridin- 2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea: Prepared according to the method of Example 480, substituting 4-chloro-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5 -amine with 1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine in Step C. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1 -(4-bromo-1 -fenil-3-(piridin-2-il)-1 H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step B: Preparation of 1-(4-bromo-1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

Preparado de acordo com o método da Exemplo 483, substituindo 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metóxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1- fenil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)ureia com 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)ureia na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (14 mg, 40% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 597,2 (M+). Exemplo 485

Figure img0464
1 -(4-cloro-3-fenil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the method of Example 483, substituting 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl) -3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea with 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3 -yl)-3-(1-phenyl-3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 2.5-5% MeOH /DCM to generate the title compound (14 mg, 40% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 597.2 (M+). Example 485
Figure img0464
1 -(4-Chloro-3-phenyl-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 482, substituindo 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrila com 3-oxo-3-fenilpropa- nonitrila e fenilhidrazina cloridrato com 3-hidrazinilpiridina cloridrato na Etapa A. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (22 mg, 49% de rendimento) como um sólido bege. MS (apci) m/z = 553,2 (M+). Exemplo 486

Figure img0465
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-1 -fenil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 482, replacing 3-oxo-3-(pyridin-3-yl)propanenitrile with 3-oxo-3-phenylpropanenitrile and phenylhydrazine hydrochloride with 3-hydrazinylpyridine hydrochloride in Step A. Material was purified by column chromatography eluting with 2.5% MeOH/DCM to give the title compound (22 mg, 49% yield) as a beige solid. MS (apci) m/z = 553.2 (M+). Example 486
Figure img0465
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(pyridin-3) -yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrila:Step A: Preparation of 2-methyl-3-oxo-3-(pyridin-3-yl)propanenitrile:

Uma solução de LiHMDS (13,6 mL, 1,0M/THF, 13,6 mmol) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de N2 e tratada sob gotejamento com propionitrila (991 μL, 13,9 mmol). A pasta amarela resultante foi agitada a esta temperatura por 2 horas então tratada sob gotejamento com uma solução de nicotinato de etila (1,0 g, 6,62 mmol) em THF (5 mL) por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente por 18 horas então vertida em água gelada (100 mL) e extraída com Et2O (2 x 30 mL). A fase aquosa foi resfriada em gelo, acidificada a pH 5 com 1N HCl e extraída com DCM (3 x 30 mL). Os extratos DCM combinados foram lavados com salmoura (30 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrila (1,06 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (apci) m/z = 161,1 (M+H).A solution of LiHMDS (13.6 mL, 1.0M/THF, 13.6 mmol) was cooled to -78°C under a N 2 atmosphere and treated dropwise with propionitrile (991 μL, 13.9 mmol). The resulting yellow slurry was stirred at this temperature for 2 hours then treated under a drip with a solution of ethyl nicotinate (1.0 g, 6.62 mmol) in THF (5 mL) for 10 minutes. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature over 18 hours then poured into ice water (100 mL) and extracted with Et2O (2 x 30 mL). The aqueous phase was cooled on ice, acidified to pH 5 with 1N HCl and extracted with DCM (3 x 30 mL). The combined DCM extracts were washed with brine (30 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 2-methyl-3-oxo-3-(pyridin-3-yl)propanenitrile (1.06 g, 100% yield ) as a yellow oil. MS (apci) m/z = 161.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-metil-1 -fenil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-amina:Step B: Preparation of 4-methyl-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-amine:

Uma suspensão de 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrila (1,06 g, 6,62 mmol) e fenilhidrazina cloridrato (1,05 g, 7,28 mmol) em EtOH (30 mL) foi agitada em refluxo por 18 horas então resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi concentrada então tratada com NaHCO3 saturado (50 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1:1 a 1:2 hexanos/EtOAc, para gerar 4-metil-1-fenil-3- (piridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (984 mg, 59% de rendimento) como uma espuma amarela clara. MS (apci) m/z = 251,1 (M+H).A suspension of 2-methyl-3-oxo-3-(pyridin-3-yl)propanenitrile (1.06 g, 6.62 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (1.05 g, 7.28 mmol) in EtOH (30 mL) was stirred at reflux for 18 hours then cooled to room temperature. The mixture was concentrated then treated with saturated NaHCO 3 (50 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL). The combined organic phases were washed with brine (30 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 1:1 to 1:2 hexanes/EtOAc to give 4-methyl-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-amine (984 mg, 59% yield) as a light yellow foam. MS (apci) m/z = 251.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl -3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea:

A uma solução de 4-metil-1-fenil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5- amina (100 mg, 0,40 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado trifosgênio (59 mg, 0,20 mmol) seguido por DIEA (209 uLμL1,20 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente então tratada com (3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F; 145 mg, 0,44 mmol) e DIEA (209 μL, 1,20 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 18 horas, a mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3-4% MeOH/DCM para gerar o composto do título (99 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 533,2 (M+H).To a solution of 4-methyl-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-5-amine (100 mg, 0.40 mmol) in DCM (2 mL) was added triphosgene (59 mg , 0.20 mmol) followed by DIEA (209 uLμL1.20 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at room temperature then treated with (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 145 mg, 0. 44 mmol) and DIEA (209 µL, 1.20 mmol). After stirring at room temperature for 18 hours, the mixture was partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 3-4% MeOH/DCM to give the title compound (99 mg, 47% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o Exemplo 486, substituindo nicotinato de etila com o reagente apropriado na Etapa A, e para o exemplo 490 ainda substituindo fenilhidrazina cloridrato com 3-hidrazinilpiridina cloridrato na Etapa B.

Figure img0466
Figure img0467
The following compounds were prepared according to Example 486, substituting ethyl nicotinate with the appropriate reagent in Step A, and for example 490 further substituting phenylhydrazine hydrochloride with 3-hydrazinylpyridine hydrochloride in Step B.
Figure img0466
Figure img0467

Exemplo 492

Figure img0468
1 -(1 ',4-dimetil-1 -fenil-1 H, 1'H-[3,3'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4- fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia 5 Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 491, substituindo (3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação K) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para 10 gerar o composto do título (52 mg, 51% de rendimento) como uma espuma amarela clara. MS (apci) m/z = 518,2 (M+H). Exemplo 493
Figure img0469
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3- (1',4-dimetil-1 -fenil-1 H,1'H-[3,3'-bipirazol]-5-il)ureiaExample 492
Figure img0468
1 -(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,3'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea 5 Prepared according to the procedure of Example 491, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the title compound (52 mg, 51% yield) as a pale yellow foam. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H). Example 493
Figure img0469
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,3'-bipyrazol]-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 491, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com trifluoracetato de (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação E) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (33 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 536,2 (M+H). Exemplo 494

Figure img0470
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3- (2',4-dimetil-1 -fenil-1 H,2'H-[3,3'-bipirazol]-5-il)ureia Etapa A: Preparação de 2',4-dimetil-1-fenil-1H,2'H-[3,3'- bipirazol]-5-amina: Preparado de acordo com o método da Exemplo 486, Etapa A, substituindo nicotinato de etila com 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila. 1H RMN (CDCl3) δ 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.Prepared according to the procedure of Example 491, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) trifluoroacetate )-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation E) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the compound of the title (33 mg, 31% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 536.2 (M+H). Example 494
Figure img0470
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 2'H-[3,3'-bipyrazol]-5-yl)urea Step A: Preparation of 2',4-dimethyl-1-phenyl-1H,2'H-[3,3'-bipyrazol]-5 -amine: Prepared according to the method of Example 486, Step A, replacing ethyl nicotinate with ethyl 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate. 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.

Etapa B: Preparação de (2’,4-dimetil-1-fenil-1H,2’H-[3,3’-bipira- zol]-5-il)carbamato de fenila:Step B: Preparation of phenyl (2',4-dimethyl-1-phenyl-1H,2'H-[3,3'-bipyrazol]-5-yl)carbamate:

A uma solução de 2',4-dimetil-1-fenil-1H,2'H-[3,3'-bipirazol]-5- amina (100 mg, 0,39 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionado 2N NaOH (395 μL, 0,79 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (75 μL, 0,59 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas então tratada com outra alíquota de cloroformiato de fenila (50 μL) e agitada por 18 horas. A mistura foi particionada entre água (20 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (2’,4- dimetil-1-fenil-1H,2’H-[3,3’-bipirazol]-5-il)carbamato de fenila (140 mg, 95% de rendimento) como uma goma amarela pálida. MS (apci) m/z = 374,2 (M+H).To a solution of 2',4-dimethyl-1-phenyl-1H,2'H-[3,3'-bipyrazole]-5-amine (100 mg, 0.39 mmol) in EtOAc (2 mL) was added 2N NaOH (395 µL, 0.79 mmol) followed by phenyl chloroformate (75 µL, 0.59 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours then treated with another aliquot of phenyl chloroformate (50 μL) and stirred for 18 hours. The mixture was partitioned between water (20 mL) and EtOAc (10 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO3 (10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give (2',4-dimethyl-1-phenyl-1H,2'H-[ Phenyl 3,3'-bipyrazol]-5-yl)carbamate (140 mg, 95% yield) as a pale yellow gum. MS (apci) m/z = 374.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(2',4-dimetil-1-fenil-1 H,2'H-[3,3'-bipirazol1-5-il)ureia: A uma solução de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina (Preparação F; 68 mg, 0,21 mmol) e (2’,4-dimetil-1-fenil-1H,2’H-[3,3’- bipirazol1-5-il)carbamato de fenila (70 mg, 0,19 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado DIEA (114 μL, 0,66 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 3 horas a mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1-3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (68 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 536,2 (M+H).Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(2',4-dimethyl-1- phenyl-1H,2'H-[3,3'-bipyrazol1-5-yl)urea: To a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl) pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 68 mg, 0.21 mmol) and (2',4-dimethyl-1-phenyl-1H,2'H-[3,3'-bipyrazol1-5-yl)carbamate of phenyl (70 mg, 0.19 mmol) in DCM (2 mL) was added DIEA (114 µL, 0.66 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours the mixture was partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 1-3% MeOH/DCM to give the title compound (68 mg, 68% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 536.2 (M+H).

Exemplo 495

Figure img0471
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1- (5-fluorpiridin-3-il)-1',4-dimetil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol1-5-il)ureiaExample 495
Figure img0471
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-(5-fluorpyridin-3-yl)-1',4-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol1-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-5-fluorpiridina:Step A: Preparation of 3-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-5-fluorpyridine:

Uma solução de 3-bromo-5-fluorpiridina (5,0 g, 28,4 mmol), benzofenonehidrazona (6,13 g, 31,3 mmol) e Xantphos (164 mg, 0,28 mmol) foi desgaseificada com N2 por 10 minutos então tratada com t-butóxido de sódio (3,82 g, 39,8 mmol) e acetato de paládio (II) (64 mg, 0,28 mmol). A mistura heterogênea foi agitada a 85°C em um vaso vedado por 18 horas. A mistura resfriada foi particionada entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O, filtrado e seco em vácuo para gerar 3-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-5-fluorpiridina (6,3 g, 72% de rendimento) como um pó bege. MS (apci) m/z = 292,1 (M+H). Etapa B: Preparação de 1 -(5-fluorpiridin-3-il)-1',4-dimetil-1 H, 1'H-[3,4'- bipirazol]-5-amina:A solution of 3-bromo-5-fluorpyridine (5.0 g, 28.4 mmol), benzophenonehydrazone (6.13 g, 31.3 mmol) and Xantphos (164 mg, 0.28 mmol) was degassed with N2 for 10 minutes then treated with sodium t-butoxide (3.82 g, 39.8 mmol) and palladium (II) acetate (64 mg, 0.28 mmol). The heterogeneous mixture was stirred at 85°C in a sealed vessel for 18 hours. The cooled mixture was partitioned between water (100 mL) and EtOAc (100 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with Et2O, filtered and dried in vacuo to give 3-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-5-fluoropyridine (6.3 g, 72% yield) as a beige powder. MS (apci) m/z = 292.1 (M+H). Step B: Preparation of 1-(5-fluorpyridin-3-yl)-1',4-dimethyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-amine:

Uma solução de 2-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxopro- panonitrila (Exemplo 491, Etapa A; 100 mg, 0,61 mmol), 3-(2- (difenilmetileno)hidrazinil)-5-fluorpiridina (162 mg, 0,56 mmol) e ácido p- toluenossulfônico mono-hidrato (530 mg, 2,79 mmol) em EtOH (3 mL) foi agitada a 80°C em um frasco vedado por 18 horas. A mistura resfriada foi tratada com NaHCO3 saturado (30 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1-3% MeOH/DCM para gerar 1-(5- fluorpiridin-3-il)-1',4-dimetil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (71 mg, 47%) como um sólido amarelo pálido. MS (apci) m/z = 273,1 (M+H).A solution of 2-methyl-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-oxopropanonitrile (Example 491, Step A; 100 mg, 0.61 mmol), 3-(2-( diphenylmethylene)hydrazinyl)-5-fluorpyridine (162 mg, 0.56 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (530 mg, 2.79 mmol) in EtOH (3 mL) was stirred at 80°C in a sealed flask. for 18 hours. The cooled mixture was treated with saturated NaHCO3 (30 mL) and extracted with DCM (3 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 1-3% MeOH/DCM to give 1-(5-fluoropyridin-3-yl)-1',4-dimethyl-1H,1'H-[3,4'- bipyrazole]-5-amine (71 mg, 47%) as a pale yellow solid. MS (apci) m/z = 273.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-(5-fluorpiridin-3-il)-1',4-dimetil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]- 5-il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-(5-fluorpyridin- 3-yl)-1',4-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea:

A uma solução de 1-(5-fluorpiridin-3-il)-1',4-dimetil-1H,1'H-[3,4'- bipirazol]-5-amina (35 mg, 0,13 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado trifosgênio (19 mg, 0,06 mmol) seguido por DIEA (67 μL, 0,39 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente então tratada com (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F; 42 mg, 0,13 mmol) e DIEA (67 μL, 0,39 mmol) e agitação continuada por 18 horas. A mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e DCM (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-4% MeOH/DCM para gerar o composto do título (33 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 555,2 (M+H). Exemplo 496

Figure img0472
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1- (5-metilpiridin-3-il)-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 495, substituindo 3-bromo-5-fluorpiridina com 3-bromo-5-metilpiridina na Etapa A. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 5-10% MeOH/DCM para gerar o composto do título (41 mg, 56% de rendimento) como um sólido creme. MS (apci) m/z = 551,2 (M+H). Exemplo 497
Figure img0473
1-(1-(5-cloropiridin-3-il)-1',4-dimetil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a solution of 1-(5-fluorpyridin-3-yl)-1',4-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-amine (35 mg, 0.13 mmol) in DCM (2 mL) was added triphosgene (19 mg, 0.06 mmol) followed by DIEA (67 µL, 0.39 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at room temperature then treated with (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 42 mg, 0. 13 mmol) and DIEA (67 μL, 0.39 mmol) and stirring continued for 18 hours. The mixture was partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and DCM (20 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5-4% MeOH/DCM to give the title compound (33 mg, 46% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 555.2 (M+H). Example 496
Figure img0472
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-(5-methylpyridin- 3-yl)-1 H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea Prepared according to the procedure of Example 495, replacing 3-bromo-5-fluorpyridine with 3-bromo-5 -methylpyridine in Step A. Material was purified by column chromatography eluting with 5-10% MeOH/DCM to give the title compound (41 mg, 56% yield) as a cream solid. MS (apci) m/z = 551.2 (M+H). Example 497
Figure img0473
1-(1-(5-Chloropyridin-3-yl)-1',4-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R) -4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 495, substituindo 3-bromo-5-fluorpiridina com 3-bromo-5-cloropiridina na Etapa A. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (85 mg, 86% de rendimento) como um sólido rosa. MS (apci) m/z = 571,2 (M+). Exemplo 498

Figure img0474
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1 -fenil- 1 '-(2,2,2-triflúor-1 -(2,2,2-trifluoretóxi)etil)-1 H,1 'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia Etapa A: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila:Prepared according to the procedure of Example 495, replacing 3-bromo-5-fluorpyridine with 3-bromo-5-chloropyridine in Step A. Material was purified by column chromatography eluting with 2-5% MeOH/DCM to give compound of the title (85 mg, 86% yield) as a pink solid. MS (apci) m/z = 571.2 (M+). Example 498
Figure img0474
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-1'-(2, 2,2-Trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea Step A: Preparation of 1-(4 ethyl -methoxybenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate:

A uma mistura de 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (3 g, 21,4 mmol) e K2CO3 (3,55 g, 25,7 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno (3,50 mL, 25,7 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então éter (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3:1 hexanos/EtOAc para gerar 1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (5,7 g, 102%) como um óleo incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 7,92 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,32 (m, 3H) ppm.To a mixture of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (3 g, 21.4 mmol) and K2CO3 (3.55 g, 25.7 mmol) in DMF (10 mL) was added 1-(chloromethyl)-4 -methoxybenzene (3.50 mL, 25.7 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 18 hours then ether (30 mL) and water (10 mL) were added. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 3:1 hexanes/EtOAc to give ethyl 1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (5.7 g, 102%) as a colorless oil. 1H NMR (CDCl 3 ) δ 7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H) , 4.27 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (m, 3H) ppm.

Etapa B: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(1'-(4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 494, substituindo 1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila com 1-(4-metoxibenzil)- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila na Etapa A. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1:1 a 1:1,2 hexanos/acetona mais 0,5% NH4OH para gerar 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(1'-(4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- il)ureia (800 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 642,3 (M+H).Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(4-methoxybenzyl) )-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea: Prepared according to the procedure of Example 494, substituting 1-methyl-1H-pyrazole Ethyl -5-carboxylate with ethyl 1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate in Step A. Material was purified by column chromatography eluting with 1:1 to 1:1.2 hexanes/acetone plus 0.5% NH4OH to give 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(4 -methoxybenzyl)-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea (800 mg, 60% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 642.3 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil) pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1'- (4-metoxibenzil)-4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (241 mg, 0,38 mmol) foi combinado com TFA (2 mL) em um tubo vedado e agitado a 70°C por 18 horas. A mistura resfriada foi concentrada em vácuo e o resíduo particionado entre 1N NaOH (20 mL) e DCM (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) então seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-5% MeOH/DCM para gerar 1- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil) pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil- 1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (144 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 522,2 (M+).Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-1 H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3 -yl)-3-(1'-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea (241 mg, 0. 38 mmol) was combined with TFA (2 mL) in a sealed tube and stirred at 70°C for 18 hours. The cooled mixture was concentrated in vacuo and the residue partitioned between 1N NaOH (20 mL) and DCM (10 mL). The aqueous layer was extracted with DCM (2 x 10 mL) and the combined organic phases were washed with saturated NaHCO3 (10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2-5% MeOH/DCM to give 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl )-3-(4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea (144 mg, 74% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 522.2 (M+).

Etapa D: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1 -fenil-1 '-(2.2.2-triflúor-l -(2,2,2-triflúor- etóxi)etil)-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia:Step D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-1 '-(2.2.2-trifluoro-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea:

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (50 mg, 0,10 mmol) em DMF (2,5 mL) a -78°C foi adicionado t-butóxido de potássio (264 μL, 1M/THF, 0,264 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos então tratada com trifluormetanosulanossulfonato de 2,2,2- trifluoretila (13,1 μL, 0,09 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas a mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (20 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (29 mg, 43% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 702,2 (M+H). Exemplo 499

Figure img0475
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-1 -fenil-1 '-(2,2,2-trifluoretil)-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea (50 mg, 0.10 mmol) in DMF (2.5 mL) at -78°C was added potassium t-butoxide (264 μL , 1M/THF, 0.264 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes then treated with 2,2,2-trifluorethyl trifluoromethanesulfonate (13.1 µL, 0.09 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours the mixture was partitioned between saturated NH4Cl (20 mL) and EtOAc (10 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (2 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5% MeOH/DCM to give the title compound (29 mg, 43% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 702.2 (M+H). Example 499
Figure img0475
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-1'-(2, 2,2-trifluoroethyl)-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (Exemplo 498, Etapa C; 20 mg, 0,04 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado K2CO3 (16 mg, 0,12 mmol) seguido por triflato de trifluoretila (6 μL, 0,04 mmol). A mistura foi vedada e agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Outra alíquota de triflato de trifluoretila (30 μL) foi adicionado e agitação foi continuada por 18 horas. A mistura foi particionada entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 25% MeOH/DCM para gerar o composto do título (8 mg, 35% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 604,2 (M+H). Exemplo 500

Figure img0476
1 -(1 '-(ciclopropilmetil)-4-metil-1 -fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)- 3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl- 1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea (Example 498, Step C; 20 mg, 0.04 mmol) in DMF (0.5 mL) was added K2CO3 (16 mg, 0.12 mmol) followed by trifluorethyl triflate (6 µL, 0.04 mmol). The mixture was sealed and stirred at room temperature for 5 hours. Another aliquot of trifluorethyl triflate (30 μL) was added and stirring was continued for 18 hours. The mixture was partitioned between water (10 mL) and EtOAc (10 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (4 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 25% MeOH/DCM to give the title compound (8 mg, 35% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 604.2 (M+H). Example 500
Figure img0476
1 -(1'-(cyclopropylmethyl)-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 499, substituindo triflato de trifluoretila com (bromometil)ciclopropano Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (16 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 576,3 (M+H). Exemplo 501

Figure img0477
1-(1'-(ciclopropanocarbonil)-4-metil-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]- 5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 499, replacing trifluorethyl triflate with (bromomethyl)cyclopropane Material was purified by column chromatography eluting with 2.5-5% MeOH/DCM to give the title compound (16 mg, 31% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 576.3 (M+H). Example 501
Figure img0477
1-(1'-(cyclopropanecarbonyl)-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureia (Exemplo 498, Etapa C; 50 mg, 0,09 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C foi adicionado ciclopropilcarbonil cloreto (13 μL, 0,14 mmol) seguido por DIEA (67 μL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente por 18 horas então particionada entre NaHCO3 saturado (20 mL) e DCM (10 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (26 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 590,2 (M+H). Exemplo 502

Figure img0478
1-((3S,4R)-4-(3.4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-1 '-(metilsulfonil)-l -fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl- 1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea (Example 498, Step C; 50 mg, 0.09 mmol) in DCM (2 mL) at 0 °C was added cyclopropylcarbonyl chloride ( 13 µL, 0.14 mmol) followed by DIEA (67 µL, 0.38 mmol). The mixture was allowed to slowly warm to room temperature over 18 hours then partitioned between saturated NaHCO 3 (20 mL) and DCM (10 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5% MeOH/DCM to give the title compound (26 mg, 46% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 590.2 (M+H). Example 502
Figure img0478
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1'-(methylsulfonyl)-1-phenyl-1 H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 501, substituindo ciclopropil carbonil cloreto com cloreto mesila. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (39 mg, 68% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 600,2 (M+H). Exemplo 503

Figure img0479
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1 '- isopropil-4-metil-1 -fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 501, replacing cyclopropyl carbonyl chloride with mesyl chloride. Material was purified by column chromatography eluting with 2-5% MeOH/DCM to give the title compound (39 mg, 68% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 600.2 (M+H). Example 503
Figure img0479
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1 H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina:Step A: Preparation of 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine:

A uma suspensão de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)- ona (Intermediário P135, Etapa A; 1,60 g, 8,46 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado oxibrometo de fósforo (3,64 g, 12,7 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em refluxo por 3 horas então resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi tratada com DCM (50 mL) então NaHCO3 saturado (50 mL) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos então as camadas separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2:1 hexanos/EtOAc, para gerar 3- bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (273 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 254,0 (M+H).To a suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one (Intermediate P135, Step A; 1.60 g, 8.46 mmol) in acetonitrile (30 mL) was Phosphorus oxybromide (3.64 g, 12.7 mmol) is added in one portion. The mixture was stirred at reflux for 3 hours then cooled and concentrated in vacuo. The residue was treated with DCM (50 mL) then saturated NaHCO3 (50 mL) was slowly added. The mixture was stirred for 30 minutes then the layers separated and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2:1 hexanes/EtOAc to give 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (273 mg, 13% yield) as a solid. white. MS (apci) m/z = 254.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de (3-bromo-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenila:Step B: Preparation of Phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

A uma solução de 3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (339 mg, 1,34 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado 2N NaOH (2 mL, 4,0 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (337 μL, 2,69 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas então particionada entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (30 mL) e salmoura (30 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)carbamato de fenila que foi usado diretamente assumindo rendimento quantitativo. MS (apci) m/z = 374,0 (M+H).To a solution of 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (339 mg, 1.34 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 2N NaOH (2 mL, 4.0 mmol). ) followed by phenyl chloroformate (337 µL, 2.69 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours then partitioned between water (30 mL) and EtOAc (30 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 20 mL). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO3 (30 mL) and brine (30 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- yl)phenyl carbamate which was used directly assuming quantitative yield. MS (apci) m/z = 374.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-(3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step C: Preparation of 1-(3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1- (2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

A uma solução de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina (Preparação F; 464 mg, 1,41 mmol) e (3-bromo-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila (500 mg, 1,34 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DIEA (819 μL, 4,7 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então particionada entre NH4Cl saturado (30 mL) e DCM (30 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM para gerar 1-(3- bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (483 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 534,1 (M+).To a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 464 mg, 1.41 mmol) and (3- Phenyl bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate (500 mg, 1.34 mmol) in DCM (10 mL) was added DIEA (819 µL, 4.7 mmol). The solution was stirred at room temperature for 18 hours then partitioned between saturated NH4Cl (30 mL) and DCM (30 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 20 mL). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM to give 1-(3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (483 mg, 67% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 534.1 (M+).

Etapa D: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1'-isopropil-4-metil-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol1-5- il)ureia: 1-(3-Bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil) pirrolidin-3-il)ureia (30 mg, 0,06 mmol), 1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (20 mg, 0,08 mmol), triciclo-hexil fosfino (3 mg, 0,01 mmol) e Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmol) foram combinados em um tubo vedado e 1,4-dioxanos (561 μL) foram adicionados. A solução foi purgada com N2 por 30 segundos então tratada com KaPO4 (130 μL, 1,3 M, 0,17 mmol), vedada e agitada a 100°C por 1 hora. A mistura resfriada foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-10% MeOH/DCM para gerar o composto do título (12 mg, 38% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 564,2 (M+H).Step D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-isopropyl-4-methyl- 1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol-5-yl)urea: 1-(3-Bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (30 mg, 0.06 mmol), 1-isopropyl-4-(4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (20 mg, 0.08 mmol), tricyclohexyl phosphine (3 mg, 0.01 mmol) and Pd2 (dba)3 (5 mg, 0.006 mmol) were combined in a sealed tube and 1,4-dioxanes (561 µL) were added. The solution was purged with N2 for 30 seconds then treated with KaPO4 (130 μL, 1.3 M, 0.17 mmol), sealed and stirred at 100°C for 1 hour. The cooled mixture was concentrated in vacuo and the residue purified by column chromatography eluting with 2.5-10% MeOH/DCM to give the title compound (12 mg, 38% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 503, substituindo 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol com o reagente apropriado na Etapa D.

Figure img0480
Figure img0481
Figure img0482
Exemplo 516
Figure img0483
1 -(3-bromo-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 -(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 503, Etapa C, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina (Preparação F) com dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação K). Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (526 mg, 63%) como um sólido creme. MS (apci) m/z = 518,1 (M+H). Exemplo 517
Figure img0484
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(6- 15 oxo-1 -(2,2,2-trifluoretil)-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaThe following compounds were prepared according to the method of Example 503, substituting 1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole with the appropriate reagent in Step D.
Figure img0480
Figure img0481
Figure img0482
Example 516
Figure img0483
1 -(3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin -3-yl)urea Prepared according to the procedure of Example 503, Step C, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K). Material was purified by column chromatography eluting with 2-3% MeOH/DCM to give the title compound (526 mg, 63%) as an off-white solid. MS (apci) m/z = 518.1 (M+H). Example 517
Figure img0484
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(6-oxo-1-) (2,2,2-trifluoroethyl)-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 503, substituindo 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pi- razol com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)pi- ridin-2(1H)one na Etapa D. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM seguido por HPLC de purificação de fase reversa (5-95% ACN/água/0,5% TFA por 20 minutos). O composto do título (5,5 mg, 9% de rendimento) foi obtido após trabalho aquoso (1N NaOH/DCM) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 631,2 (M+H). Exemplo 518

Figure img0485
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1 '- isopropil-4-metil-1 -fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 503, replacing 1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole with 5-( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2(1H)one in Step D. Material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM followed by reverse phase purification HPLC (5-95% ACN/water/0.5% TFA for 20 minutes). The title compound (5.5 mg, 9% yield) was obtained after working up aqueous (1N NaOH/DCM) as a white solid. MS (apci) m/z = 631.2 (M+H). Example 518
Figure img0485
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 503, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação K) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-3% MeOH/DCM seguido por HPLC de purificação de fase reversa (5-95% ACN/água/0,5% TFA por 20 minutos). O composto do título (37 mg, 18% de rendimento) foi obtido após trabalho aquoso (1N NaOH/DCM) como uma goma incolor. MS (apci) m/z = 546,3 (M+H). Exemplo 519

Figure img0486
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(1-metil- 6-oxo-l ,6-di-hidropiridin-3-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 503, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) dihydrochloride )-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation K) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 2-3% MeOH/DCM followed by HPLC of reverse phase purification (5-95% ACN/water/0.5% TFA for 20 minutes). The title compound (37 mg, 18% yield) was obtained after working up aqueous (1N NaOH/DCM) as a colorless gum. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H). Example 519
Figure img0486
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(1-methyl-6-oxo-1) ,6-dihydropyridin-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 518, substituindo 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)- ona na Etapa D. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-5% MeOH/DCM para obter o produto do título (29 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 545,2 (M+H). Exemplo 520

Figure img0487
1 -(3-bromo-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4-fenil-1 -(2,2,2- trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 518, replacing 1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole with 1-methyl-5 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2(1H)-one in Step D. Material was purified by column chromatography eluting with 2-5% MeOH /DCM to obtain the title product (29 mg, 27% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H). Example 520
Figure img0487
1 -(3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin -3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 516, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina (Preparação K) com (3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3- amina cloridrato (Exemplo 265, Etapa A). Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2:1 hexanos/EtOAc para gerar o composto do título (173 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 522,1 (M+). Exemplo 521

Figure img0488
1-(4-metil-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 516, substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) with (3R,4S)- 4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride (Example 265, Step A). Material was purified by column chromatography eluting with 2:1 hexanes/EtOAc to give the title compound (173 mg, 62% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 522.1 (M+). Example 521
Figure img0488
1-(4-Methyl-3-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R ,4S)-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 519, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina (Preparação K) com (3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3- amina cloridrato (Exemplo 265, Etapa A) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2% MeOH/DCM para obter o produto do título (28 mg, 33% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (apci) m/z = 550,2 (M+). Exemplo 522

Figure img0489
1 -(3-(2-aminopirimidin-5-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3R,4S)-4-fenil- 1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3-il)ureia bis(2,2,2-trifluoracetato)Prepared according to the procedure of Example 519, substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) with (3R,4S)- 4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride (Example 265, Step A) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 2% MeOH/DCM to obtain the product of the title (28 mg, 33% yield) as a pale yellow solid. MS (apci) m/z = 550.2 (M+). Example 522
Figure img0489
1 -(3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3R,4S)-4-phenyl-1-(2 ,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)urea bis(2,2,2-trifluoroacetate)

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 512, substituindo dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina (Preparação K) com (3R,4S)-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-3- amina cloridrato (Exemplo 265, Etapa A) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-5% MeOH/DCM seguido por HPLC de purificação de fase reversa (5-95% ACN/água/0,5% TFA por 20 minutos). O composto do título (3 mg, 3% de rendimento) foi obtido como um sólido branco como um sal di-TFA. MS (apci) m/z = 537,2 (M+H). Exemplo 523

Figure img0490
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1'-etil-4-metil-1- fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 512, substituting (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) with (3R,4S)- 4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-amine hydrochloride (Example 265, Step A) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 2-5% MeOH/DCM followed by Reverse phase purification HPLC (5-95% ACN/water/0.5% TFA for 20 minutes). The title compound (3 mg, 3% yield) was obtained as a white solid as a di-TFA salt. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H). Example 523
Figure img0490
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1 H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1 '-etil-4-metil-1 -fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina: 3-Bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Exemplo 503, Etapa A; 100 mg, 0,39 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (176 mg, 0,79 mmol), K2CO3 (219 mg, 1,59 mmol) e Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,039 mmol) foram combinados em tolueno (2 mL), água (1 mL) e EtOH (0,5 mL) e agitada a 95°C em um tubo vedado por 18 horas. A mistura resfriada foi filtrada por papel GF e o filtrado particionado entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1,5% MeOH/DCM para gerar 1'-etil-4- metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (78 mg, 74% de rendimento) como uma goma incolor. MS (apci) m/z = 268,1 (M+H).Step A: Preparation of 1'-Ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine: 3-Bromo-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-amine (Example 503, Step A; 100 mg, 0.39 mmol), 1-ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)-1H-pyrazole (176 mg, 0.79 mmol), K2CO3 (219 mg, 1.59 mmol) and Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.039 mmol) were combined in toluene (2 mL), water ( 1 mL) and EtOH (0.5 mL) and stirred at 95°C in a sealed tube for 18 hours. The cooled mixture was filtered through GF paper and the filtrate partitioned between water (10 mL) and EtOAc (10 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 10 mL) and the combined organic layers were washed with brine (10 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 1.5% MeOH/DCM to give 1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine (78 mg, 74% yield) as a colorless gum. MS (apci) m/z = 268.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de (1’-etil-4-metil-1-fenil-1 H,1’H-[3,4’-bipirazoll-5- il)carbamato de fenila: A uma solução de 1'-etil-4-metil-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- amina (78 mg, 0,29 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado 2N NaOH (0,44 mL, 0,87 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (73 μL, 0,58 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas então particionada entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar (1’-etil-4-metil-1-fenil- 1H,1’H-[3,4’-bipirazol]-5-il)carbamato de fenila como um óleo amarelo pálido. Usado diretamente assumindo rendimento quantitativo. MS (apci) m/z = 388,2 (M+H). 1Etapa C: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirro- lidin-3-il)-3-(1 '-etil-4-metil-1 -fenil-1 H.1,H-r3.4,-bipirazoll-5-il)ureia: A uma solução de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina (Preparação F; 56 mg, 0,17 mmol) e (1’-etil-4-metil-1-fenil- 1H,1’H-r3,4’-bipirazoll-5-il)carbamato de fenila (66 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado DIEA (150 μL, 0,85 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 18 horas a mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (10 mL) e DCM (10 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-3,5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (35 mg, 37% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 550,2 (M+H). Exemplo 524

Figure img0491
1 -(1'-etil-4-metil-1 -fenil-1 H,1 'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)- 1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 523, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-amina (Preparação K) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para obter o produto do título (29 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 532,3 (M+H). Exemplo 525
Figure img0492
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil- 1-fenil-1 H-pirazol-3-il trifluormetanossulfonato Etapa A: Preparação de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluormetano sulfonato: Uma suspensão de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (Intermediário P135, Etapa A; 0,50 g, 2,64 mmol) e N-fenilbis(tri- fluormetilsulfonamida) (0,99 g, 2,77 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com DIEA (1,38 mL, 7,93 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 64 horas. A mistura foi particionada entre NaHCO3 saturado (30 mL) e EtOAc (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 10 mL) e salmoura (10 mL) então secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2:1 hexanos/EtOAc, para gerar 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluormetano sulfonato (817 mg, 92% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (apci) m/z = 322,0 (M+H).Step B: Preparation of phenyl (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol-5-yl)carbamate: To a solution of 1'-ethyl -4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine (78 mg, 0.29 mmol) in EtOAc (5 mL) was added 2N NaOH (0.44 mL, 0.87 mmol) followed by phenyl chloroformate (73 µL, 0.58 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then partitioned between water (20 mL) and EtOAc (20 mL) and the aqueous layer extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with saturated NaHCO3 (10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H phenyl -[3,4'-bipyrazol]-5-yl)carbamate as a pale yellow oil. Used directly assuming quantitative yield. MS (apci) m/z = 388.2 (M+H). 1Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-ethyl-4- methyl-1-phenyl-1H,1,H-r3,4,-bipyrazol-5-yl)urea: To a solution of (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F; 56 mg, 0.17 mmol) and (1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-r3,4'-bipyrazol- Phenyl 5-yl)carbamate (66 mg, 0.17 mmol) in DCM (2 mL) was added DIEA (150 µL, 0.85 mmol). After stirring at room temperature for 18 hours the mixture was partitioned between saturated NH4Cl (10 mL) and DCM (10 mL) and the aqueous layer extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2.5-3.5% MeOH/DCM to give the title compound (35 mg, 37% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 550.2 (M+H). Example 524
Figure img0491
1 -(1'-Ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4 -fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared according to the procedure of Example 523, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2- methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation K) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to obtain the title product (29 mg, 30% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 532.3 (M+H). Example 525
Figure img0492
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole -3-yl trifluoromethanesulfonate Step A: Preparation of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethane sulfonate: A suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole -3(2H)-one (Intermediate P135, Step A; 0.50 g, 2.64 mmol) and N-phenylbis(trifluoromethylsulfonamide) (0.99 g, 2.77 mmol) in DMF (5 mL) was treated with DIEA (1.38 mL, 7.93 mmol) and the mixture stirred at room temperature for 64 hours. The mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 (30 mL) and EtOAc (30 mL) and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 20 mL). The combined organic phases were washed with water (5 x 10 mL) and brine (10 mL) then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 2:1 hexanes/EtOAc, to give 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethane sulfonate (817 mg, 92% yield) as a pale yellow oil. MS (apci) m/z = 322.0 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-metil-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil- 1 H-pirazol-3-il trifluormetanossulfonato:Step B: Preparation of 4-methyl-5-((phenoxycarbonyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate:

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 503, Etapa B, substituindo 3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina com 5- amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluormetano sulfonato. MS (apci) m/z = 442,0 (M+H).Prepared according to the procedure of Example 503, Step B, substituting 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine with 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-yl trifluoromethane sulfonate. MS (apci) m/z = 442.0 (M+H).

Etapa C: Preparação de 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3- iltrifluormetanossulfonato:Step C: Preparation of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl -1 H-pyrazol-3-yltrifluoromethanesulfonate:

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 503, Etapa C, substituindo (3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila com 4-metil-5-((fenoxicarbonil)amino)-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluorme- tanossulfonato. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1,5-4% MeOH/DCM para gerar o composto do título (191 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 604,2 (M+H). Exemplo 526

Figure img0493
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure for example 503, Step C, replacing phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate with 4-methyl-5-((phenoxycarbonyl) amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethanesulfonate. Material was purified by column chromatography eluting with 1.5-4% MeOH/DCM to give the title compound (191 mg, 62% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 604.2 (M+H). Example 526
Figure img0493
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-amina: 5-Amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluormetano sulfonato (Exemplo 525, Etapa A; 200 mg, 0,62 mmol), ácido 2-metoxipirimidin-5- ilborônico (192 mg, 1,25 mmol), K2CO3 (344 mg, 2,49 mmol) e Pd(PPh3)4 (72 mg, 0,06 mmol) foram combinados em tolueno (2 mL), água (1 mL) e EtOH (0,5 mL) e agitada a 95°C em um tubo vedado por 18 horas. A mistura resfriada foi filtrada por papel GF e o filtrado particionado entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1% MeOH/DCM para gerar 3-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (138 mg, 79% de rendimento) como uma espuma creme. MS (apci) m/z = 282,1 (M+H).Step A: Preparation of 3-(2-Methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: 5-Amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 3-yl trifluoromethane sulfonate (Example 525, Step A; 200 mg, 0.62 mmol), 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid (192 mg, 1.25 mmol), K2CO3 (344 mg, 2.49 mmol) and Pd(PPh3)4 (72 mg, 0.06 mmol) were combined in toluene (2 mL), water (1 mL) and EtOH (0.5 mL) and stirred at 95°C in a sealed tube for 18 hours. The cooled mixture was filtered through GF paper and the filtrate partitioned between water (20 mL) and EtOAc (20 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 20 mL) and the combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 1% MeOH/DCM to give 3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (138 mg, 79% yield) as a cream foam. MS (apci) m/z = 282.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de fenil (3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1- fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato:Step B: Preparation of phenyl (3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate:

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 503, Etapa B, substituindo 3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina com 3-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1% MeOH/DCM para gerar fenil (3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato (92 mg, 47% de rendimento) como uma espuma creme. MS (apci) m/z = 402,1 (M+H).Prepared according to the procedure of Example 503, Step B, substituting 3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine with 3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. Material was purified by column chromatography eluting with 1% MeOH/DCM to give phenyl (3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate (92 mg , 47% yield) as a cream foam. MS (apci) m/z = 402.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-methoxypyrimidin- 5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 503, Etapa C, substituindo (3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenila com fenil (3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carba- mato. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (31 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 564,2 (M+H). Exemplo 527

Figure img0494
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- (2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 503, Step C, substituting phenyl (3-bromo-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate with phenyl (3-(2-methoxypyrimidin-5- yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)carbamate. Material was purified by column chromatography eluting with 2.5% MeOH/DCM to give the title compound (31 mg, 48% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H). Example 527
Figure img0494
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl) -4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526, substituindo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico com N,N-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)pirimidin-2-amina na Etapa A. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (22 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 577,3 (M+H). Exemplo 528

Figure img0495
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(2- metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with N,N-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboralan-2-yl )pyrimidin-2-amine in Step A. Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the title compound (22 mg, 32% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 577.3 (M+H). Example 528
Figure img0495
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)óxi) succinato (Preparação L1, Etapas A-D) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (32 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 546,2 (M+H). Exemplo 529

Figure img0496
1 -(3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)- 4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 526, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)- 4-(4-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (2S,3S)-2,3-bis((4-methylbenzoyl)oxy)succinate (Preparation L1, Steps AD) in Step C Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the title compound (32 mg, 51% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). Example 529
Figure img0496
1 -(3-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4- fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 527, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação K) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (27 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 559,3 (M+H). Exemplo 530

Figure img0497
1 -(1 '-etil-4-metil-1 -fenil-1 H,1 'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 527, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) dihydrochloride )-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation K) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the title compound (27 mg, 40% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 559.3 (M+H). Example 530
Figure img0497
1 -(1'-ethyl-4-methyl-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3 -fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526, substituindo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico com 1-etil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol na Etapa A, e (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com (3S,4R)-4- (3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação L11) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3% MeOH/DCM para gerar o composto do título (39 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 532,3 (M+H). Exemplo 531

Figure img0498
1-((3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil- 3-( 1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 526, substituting 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-ethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1H-pyrazole in Step A, and (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)-4-( 3-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation L11) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3% MeOH/DCM to give the title compound (39 mg, 57% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 532.3 (M+H). Example 531
Figure img0498
1-((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(1-methyl-2-oxo-1) ,2-dihydropyridin-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526, substituindo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico com 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona na Etapa A, e (3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com (3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Pre-paração L1) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3-8% MeOH/DCM para gerar o composto do título (38 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 545,2 (M+H). Exemplo 532

Figure img0499
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil- 3-( 1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin -2(1H)-one in Step A, and (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) -4-(3-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation L1) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3-8% MeOH/DCM to give the title compound (38 mg, 54% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H). Example 532
Figure img0499
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(1-methyl-2-oxo-1) ,2-dihydropyridin-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526, substituindo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico com 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona na Etapa A, e (3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (2S,3S)-2,3-bis((4- metilbenzoil)óxi) succinato (Preparação L1, Etapas A-D) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3-8% MeOH/DCM para gerar o composto do título (34 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 545,3 (M+H). Exemplo 533

Figure img0500
1 -(3-ciclopropil-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin -2(1H)-one in Step A, and (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R) -4-(4-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (2S,3S)-2,3-bis((4-methylbenzoyl)oxy)succinate (Preparation L1, Steps AD) in Step C. Material was purified by column chromatography eluting with 3-8% MeOH/DCM to give the title compound (34 mg, 49% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 545.3 (M+H). Example 533
Figure img0500
1 -(3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl )pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 3-ciclopropil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- amina: Uma suspensão de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluor-metano sulfonato (Exemplo 525, Etapa A; 200 mg, 0,62 mmol) em tolueno:água, 10:1 (5,5 mL) em um tubo vedado foi desgaseificada com argônio por 5 minutos. Ciclopropiltrifluorborato de potássio (368 mg, 2,49 mmol), Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmol) e K3PO4 (396 mg, 1,87 mmol) foram então adicionados, seguido por diciclo-hexil(2',6'-diisopropilbifenil-2-il)fosfino (87 mg, 0,19 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por outros 5 minutos então vedada e agitada a 110°C por 18 horas. A mistura resfriada foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1% MeOH/DCM para gerar 3- ciclopropil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (100 mg, 75% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (apci) m/z = 214,1 (M+H).Step A: Preparation of 3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine: A suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl trifluoromethane sulfonate (Example 525, Step A; 200 mg, 0.62 mmol) in toluene:water, 10:1 (5.5 mL) in a sealed tube was degassed with argon for 5 minutes. Potassium cyclopropyltrifluoroborate (368mg, 2.49mmol), Pd(OAc)2 (21mg, 0.09mmol) and K3PO4 (396mg, 1.87mmol) were then added, followed by dicyclohexyl(2' ,6'-diisopropylbiphenyl-2-yl)phosphino (87 mg, 0.19 mmol). The mixture was degassed with argon for another 5 minutes then sealed and stirred at 110°C for 18 hours. The cooled mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography eluting with 1% MeOH/DCM to give 3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (100 mg, 75% yield) as a yellow oil. MS (apci) m/z = 214.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-(3-ciclopropil-4-metil-1 -fenil-1 H-pira- zol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526,Step B: Preparation of 1-(3-Cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) -1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea: Prepared according to the procedure of Example 526,

Etapas B e C, substituindo 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-amina com 3-ciclopropil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina na Etapa B. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1-3% MeOH/DCM para obter o produto do título (29 mg, 39% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 496,3 (M+H). Exemplo 534

Figure img0501
1 -(3-ciclopropil-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4- fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaSteps B and C, replacing 3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine with 3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol- 5-amine in Step B. Material was purified by column chromatography eluting with 1-3% MeOH/DCM to obtain the title product (29 mg, 39% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 496.3 (M+H). Example 534
Figure img0501
1 -(3-cyclopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin -3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 533, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)óxi) succinato (Preparação L1, Etapas A-D) na Etapa C. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2-4% MeOH/DCM para gerar o composto do título (11 mg, 15% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 478,3 (M+H). Exemplo 535

Figure img0502
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(1-isopropil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 533, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)- 4-(4-Fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (2S,3S)-2,3-bis((4-methylbenzoyl)oxy)succinate (Preparation L1, Steps AD) in Step C Material was purified by column chromatography eluting with 2-4% MeOH/DCM to give the title compound (11 mg, 15% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H). Example 535
Figure img0502
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(1-isopropyl-6-oxo-1,6 -dihydropyridin-3-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 1 -isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2(1H)-ona: 5-Bromo-1-isopropilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 2,31 mmol), bis(pinnacolato) diboro (881 mg, 3,47 mmol) e acetato de potássio (681 mg, 6,94 mmol) foram combinados em um vaso vedado em 1,4-dioxanos (5 mL) e purgado com argônio por 5 minutos. PdCl2(dppf)dcm (189 mg, 0,23 mmol) foi então adicionado, purgação continuada por 1 minuto, então o vaso vedado e aquecido a 100°C por 18 horas. A mistura resfriada foi filtrada por papel GF e enxaguada com EtOAc e DCM. O filtrado foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna eluindo com 1% MeOH/DCM, seguido por uma segunda coluna eluindo com 1:1 hexa- nos/EtOAc. O sólido resultante foi triturado com Et2O, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo para gerar 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (308 mg, 51% de rendimento) como um sólido pêssego. MS (apci) m/z = 264,2 (M+H).Step A: Preparation of 1-isopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2(1H)-one: 5-Bromo-1-isopropylpyridin -2(1H)-one (500 mg, 2.31 mmol), bis(pinnacholate) diboron (881 mg, 3.47 mmol) and potassium acetate (681 mg, 6.94 mmol) were combined in a sealed vessel. in 1,4-dioxanes (5 mL) and purged with argon for 5 minutes. PdCl2(dppf)dcm (189 mg, 0.23 mmol) was then added, purging continued for 1 minute, then the vessel sealed and heated at 100°C for 18 hours. The cooled mixture was filtered through GF paper and rinsed with EtOAc and DCM. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue purified by column chromatography eluting with 1% MeOH/DCM, followed by a second column eluting with 1:1 hexanes/EtOAc. The resulting solid was triturated with Et2O, filtered and the filtrate concentrated in vacuo to give 1-isopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2( 1H)-one (308 mg, 51% yield) as a peach solid. MS (apci) m/z = 264.2 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(3-(1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-4-metil-1-fenil-1 H- pirazol-5-il)ureia:Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(1-isopropyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 526, substituindo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico com 1-isopropil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 2,5-4% MeOH/DCM para gerar o composto do título (37 mg, 53% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 591,3 (M+H). Exemplo 536

Figure img0503
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(1 - isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure of Example 526, replacing 2-methoxypyrimidin-5-ylboronic acid with 1-isopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin -2(1H)-one. Material was purified by column chromatography eluting with 2.5-4% MeOH/DCM to give the title compound (37 mg, 53% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 591.3 (M+H). Example 536
Figure img0503
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(1-isopropyl-6-oxo-1,6-di -hydropyridin-3-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 535, substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação F) com (3S,4R)-4-(4-fluor-fenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)óxi) succinato (Preparação L1, Etapas A-D) na final etapa. Material foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 3-5% MeOH/DCM para gerar o composto do título (34 mg, 50% de rendimento) como um vidro incolor. MS (apci) m/z = 573,3 (M+H). Exemplo 537

Figure img0504
Prepared according to the procedure of Example 535, substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation F) with (3S,4R)- 4-(4-Fluoro-phenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (2S,3S)-2,3-bis((4-methylbenzoyl)oxy)succinate (Preparation L1, Steps AD) in final step. Material was purified by column chromatography eluting with 3-5% MeOH/DCM to give the title compound (34 mg, 50% yield) as a colorless glass. MS (apci) m/z = 573.3 (M+H). Example 537
Figure img0504

Etapa A: Preparação de 1 -(3-(( S )-2-(( tert-butildimetilsilil)óxi)propóxi)-4-metil- 1 -fenil-1 H -pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,5-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)ureia:Step A: Preparation of 1 -(3-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(( 3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

Preparado de acordo com o método descrito para o exemplo 1 usando Intermediário P211 como uma substituição por 3-tert-butil-1-fenil-1H- pirazol-5-amina na Etapa A, e substituindo (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato for trans-1-(2-metoxietil)-4- fenilpirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação B) na Etapa B. MS (apci) m/z = 644,4 (M+H).Prepared according to the method described for example 1 using Intermediate P211 as a substitution for 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine in Step A, and substituting (3S,4R)-4-( 3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride for trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci ) m/z = 644.4 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(3-(( S )-2-hidroxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1 H -pirazol-5-il)urea dicloridrato:Step B: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S)- 2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride:

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 179, usando 1-(3-((S)-2-((tert-butildimetilsilil)óxi)propóxi)-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureia como uma substituição por 1-(3-((S)-2-((tert-butildimetilsilil)óxi)pro- póxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-diflúor-fenil)-1-(2-me- toxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Preparação U-2). MS (apci) m/z = 530,3 (M+H). Exemplo 538

Figure img0505
1 -((3 S ,4 R )-4-(3,5-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1 -fenil- 3-(2-(piperazin-1 -il)etóxi)-1 H -pirazol-5-il)ureia tricloridratoPrepared according to the procedure described for example 179, using 1-(3-((S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5- yl)-3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea as a substitution for 1-(3-((S)- 2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluoro- phenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Preparation U-2). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H). Example 538
Figure img0505
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(2) -(piperazin-1-yl)ethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea trihydrochloride

A uma solução agitada de tert-butil 4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- il)óxi)etil) piperazina-1-carboxilato (Exemplo 388, 52 mg, 0,076 mmol) DCM (3 mL) foi adicionado 2 N HCl em éter (0,15 mL). Após agitação temperatura ambiente por 1 hora, os solventes foram evaporados pressão reduzida para gerar o composto do título (50 mg, 110% rendimento). MS (apci) m/z = 584,3 (M+H). Exemplo 539

Figure img0506
1 -(3-(benzilóxi)-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)- 1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a stirred solution of tert-butyl 4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl) ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate (Example 388, 52mg, 0.076mmol) DCM (3ml) was added 2N HCl in ether (0.15 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the solvents were evaporated at reduced pressure to give the title compound (50 mg, 110% yield). MS (apci) m/z = 584.3 (M+H). Example 539
Figure img0506
1 -(3-(Benzyloxy)-4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1- (2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o método como descrito para Interme-diário 201, Etapa B, usando 1-(3-(benzilóxi)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 136) como uma substituição para fenil 3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato. MS (apci) m/z = 520,2 (M+H). Exemplo 540

Figure img0507
Ácido 2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)óxi)acético Uma mistura de etil 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)óxi)acetato (Exemplo 361, 190 mg, 0,341 mmol) e 1,0 N LiOH solução aquosa (0,682 mL, 0,682 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água. 1,0 N HCl solução aquosa (0,8 mL) foi adicionada sob gotejamento para ajustar o pH a 4. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados, e concentrados para gerar o composto do título como um sólido esbranquiçado(150 mg, 83% de rendimento). MS (apci) m/z = 530,2 (M+H). Exemplo 541
Figure img0508
2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4- metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)óxi)-N -etilacetamidaPrepared according to the method as described for Intermediate 201, Step B, using 1-(3-(benzyloxy)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4 -(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Example 136) as a substitution for phenyl 3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. MS (apci) m/z = 520.2 (M+H). Example 540
Figure img0507
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)acetic A mixture of ethyl 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-) methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)acetate (Example 361, 190 mg, 0.341 mmol) and 1.0 N LiOH aqueous solution (0.682 mL, 0.682 mmol) in THF (4 mL) and MeOH (2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water. 1.0 N HCl aqueous solution (0.8 mL) was added dropwise to adjust the pH to 4. The mixture was extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO4 , filtered, and concentrated to give the title compound as an off-white solid (150 mg, 83% yield). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H). Example 541
Figure img0508
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)-N-ethylacetamide

A uma solução agitada de ácido 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- ilóxi)acético (Exemplo 540, 22 mg, 0,042mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado EDCI (24 mg, 0,12 mmol) e HOBt (17 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Etilamina (2,0 M em THF, 0,062 mL, 0,12 mmol) foi adicionado seguido por TEA (0,017 mL, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com solução aquosa saturada de NH4Cl, solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (5% MeOH em DCM) para gerar o composto do título (16 mg, 69% de rendimento). MS (apci) m/z = 557,3 (M+H). Exemplo 542

Figure img0509
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-etil-3-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaTo a stirred solution of 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl acid -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy)acetic acid (Example 540, 22mg, 0.042mmol) in DMF (2ml) was added EDCI (24mg, 0.12mmol) and HOBt (17mg, 0.12mmol) 12 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ethylamine (2.0M in THF, 0.062 mL, 0.12 mmol) was added followed by TEA (0.017 mL, 0.12 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. The mixture was diluted with EtOAc, washed sequentially with saturated aqueous NH4Cl, saturated aqueous NaHCO3, and brine, dried over MgSO4, and concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography (5% MeOH in DCM) to give the title compound (16 mg, 69% yield). MS (apci) m/z = 557.3 (M+H). Example 542
Figure img0509
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-ethyl-3-(2-hydroxy-2) -methylpropoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 5-amino-4-etil-1-fenil-1 H-pirazol-3(2 H )-ona:Step A: Preparation of 5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one:

Uma mistura de etil 2-cianobutanoato (10,0 g, 70,8 mmol), fenilhidrazina (7,66 g, 70,8 mmol), dioxano (20 mL), EtOH (50 mL) e NaOEt (3,0 M em EtOH, 2,36 mL, 7,08 mmol) foi aquecida a 90°C por 7 dias. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi tratado com Et2O. O sólido foi coletado por filtração, lavado com Et2O, e seco em vácuo para gerar o composto do título (7,50 g, 52% de rendimento). MS (apci) m/z = 204,1 (M+H).A mixture of ethyl 2-cyanobutanoate (10.0 g, 70.8 mmol), phenylhydrazine (7.66 g, 70.8 mmol), dioxane (20 mL), EtOH (50 mL) and NaOEt (3.0 M in EtOH, 2.36 mL, 7.08 mmol) was heated at 90°C for 7 days. After cooling, the reaction mixture was concentrated. The residue was treated with Et2O. The solid was collected by filtration, washed with Et2O, and dried in vacuo to give the title compound (7.50 g, 52% yield). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1 -((5-amino-4-etil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)óxi)-2- metilpropan-2-ol:Step B: Preparation of 1-((5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)-2-methylpropan-2-ol:

Preparado de acordo com o procedimento descrito para Intermediário 203, usando 5-amino-4-etil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona como uma substituição por 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona. MS (apci) m/z = 276,2 (M+H).Prepared according to the procedure described for Intermediate 203, using 5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one as a substitution for 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazol- 3(2H)-one. MS (apci) m/z = 276.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(4-etil-3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-ethyl-3-( 2-hydroxy-2-methylpropoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1 usando 1-((5-amino-4-etil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)óxi)-2-metilpro- pan-2-ol como uma substituição por 3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina na Etapa A, e substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina dicloridrato para trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação B) na Etapa B. MS (apci) m/z = 558,3 (M+H). Exemplo 543

Figure img0510
1 -(3-(2-aminoetóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure described for example 1 using 1-((5-amino-4-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)-2-methylpropan-2-ol as a substituting 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine in Step A, and substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin- 3-amine dihydrochloride to trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m/z = 558.3 (M+H). Example 543
Figure img0510
1 -(3-(2-aminoethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etóxi)-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)ureia (Exemplo 387, 170 mg, 0,264 mmol) em 1:1 MeOH:THF (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado hidrazina monohidrato (132 mg, 2,64 mmol). A reação foi aquecida a 50°C por 17 horas. Após resfria-mento, a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com DCM e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrada para gerar o composto do título (106 mg, 78% de rendimento). MS (apci) m/z = 515,3 (M+H). Exemplo 544

Figure img0511
N -(2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)óxi)etil)metanossulfonamidaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-yl)ethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (Example 387, 170 mg, 0.264 mmol) in 1:1 MeOH:THF (10 mL) in At room temperature hydrazine monohydrate (132 mg, 2.64 mmol) was added. The reaction was heated at 50°C for 17 hours. After cooling, the mixture was concentrated. The residue was triturated with DCM and the solid filtered off. The filtrate was concentrated to give the title compound (106 mg, 78% yield). MS (apci) m/z = 515.3 (M+H). Example 544
Figure img0511
N -(2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)ethyl)methanesulfonamide

Uma mistura de 1-(3-(2-aminoetóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 543, 30 mg, 0,058 mmol), metanossulfonil cloreto (7,3 mg, 0,064 mmol) e TEA (0,016 mL, 0,12 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (3% MeOH em DCM) para gerar o composto do título (25 mg, 72% de rendimento). MS (apci) m/z = 593,2 (M+H). Exemplo 545

Figure img0512
N -(2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)óxi)etil)acetamidaA mixture of 1-(3-(2-aminoethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Example 543, 30mg, 0.058mmol), methanesulfonyl chloride (7.3mg, 0.064mmol) and TEA (0.016mL, 0.12mmol) in DCM ( 3 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over MgSO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (3% MeOH in DCM) to give the title compound (25 mg, 72% yield). MS (apci) m/z = 593.2 (M+H). Example 545
Figure img0512
N -(2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)ethyl)acetamide

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 544, usando anidrido acético como uma substituição para metanossulfonil cloreto. MS (apci) m/z = 557,3 (M+H). Exemplo 546

Figure img0513
1 -(3-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 544, usando acético anidrido como uma substituição para metanossulfonil cloreto, e substituindo 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)etóxi)-1H- pirazol-5-il)ureia tricloridrato (Exemplo 538) por 1-(3-(2-aminoetóxi)-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureia (Exemplo 543). MS (apci) m/z = 626,4 (M+H). Exemplo 547
Figure img0514
2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)óxi)acetamidaPrepared according to the procedure described for example 544, using acetic anhydride as a substitution for methanesulfonyl chloride. MS (apci) m/z = 557.3 (M+H). Example 546
Figure img0513
1 -(3-(2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4 -(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared according to the procedure described for example 544, using acetic anhydride as a substitution for methanesulfonyl chloride, and substituting 1-( (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(2-(piperazin-1) -yl)ethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea trihydrochloride (Example 538) by 1-(3-(2-aminoethoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Example 543). MS (apci) m/z = 626.4 (M+H). Example 547
Figure img0514
2-((5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1 - phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)acetamide

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 544, usando cloreto de amônio como uma substituição para etilamina. MS (apci) m/z = 529,2 (M+H). Exemplo 548

Figure img0515
N -(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-3-etóxi-1-fenil-1 H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoracetamidaPrepared according to the procedure described for example 544, using ammonium chloride as a replacement for ethylamine. MS (apci) m/z = 529.2 (M+H). Example 548
Figure img0515
N -(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-3-ethoxy-1-phenyl -1H-pyrazol-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide

Etapa A: Preparação de benzil (5-amino-3-oxo-1-fenil-2,3-di- hidro-1 H-pirazol-4-il)carbamato: Preparado de acordo com o método descrito para o exemplo 542, Etapa A, usando etil 2-(benziloxicarbonilamino)-2- cianoacetato como uma substituição para etil 2-cianobutanoato. MS (apci) m/z = 325,1 (M+H).Step A: Preparation of Benzyl (5-amino-3-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate: Prepared according to the method described for example 542, Step A, using ethyl 2-(benzyloxycarbonylamino)-2-cyanoacetate as a substitution for ethyl 2-cyanobutanoate. MS (apci) m/z = 325.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de benzil (5-amino-3-etóxi-1-fenil-1 H-pira- zol-4-il)carbamato: Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P135, Etapa B, usando benzil (5-amino-3-oxo-1-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-il)carbamato como uma substituição por 5-amino-4-metil- 1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona. MS (apci) m/z = 353,1 (M+H).Step B: Preparation of Benzyl (5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamate: Prepared according to the method as described for Intermediate P135, Step B, using benzyl ( 5-amino-3-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate as a substitution for 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3 (2H)-one. MS (apci) m/z = 353.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de benzil (5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)- 1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-3-etóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)carbamato: Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 151, Etapa B usando benzil (5-amino-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-il)carbamato como uma substituição por 2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[c]pira- zol-3-amina, e substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirro- lidin-3-amina dicloridrato for (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina bis(2,2,2-trifluoracetato) (Preparação D). MS (apci) m/z = 635,3(M+H).Step C: Preparation of Benzyl (5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-3-ethoxy -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamate: Prepared according to the procedure described for example 151, Step B using benzyl (5-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4 -yl)carbamate as a substitution for 2-(pyridin-4-yl)-2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-amine, and substituting (3S,4R)-4- (3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride for (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine bis(2,2) ,2-trifluoroacetate) (Preparation D). MS (apci) m/z = 635.3(M+H).

Etapa D: Preparação de N -(5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-3-etóxi-1-fenil-1 H-pirazol-4-il)-2,2,2-triflúor- acetamida: Uma solução de benzil (5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-il)carbamato (75 mg, 0,12 mmol) em TFA (1 mL) foi aquecida a 60°C po r 17 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. 5% EtOH em tolueno foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada novamente para gerar o produto bruto como um sal TFA. O material bruto foi tomado em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada NaHCO3 e salmoura, seco em MgSO4, e concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (2% MeOH em DCM) para gerar o composto do título (9 mg, 13% de rendimento) como um produto menor. MS (apci) m/z = 597,2 (M+H). Exemplo 549

Figure img0516
1 -(4-amino-3-etóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaStep D: Preparation of N -(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-3- ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide: A solution of benzyl (5-(3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (75 mg, 0.12 mmol) in TFA (1 mL ) was heated at 60°C for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 5% EtOH in toluene was added to the residue and the mixture was concentrated again to give the crude product as a TFA salt. The crude material was taken up in EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over MgSO4 , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% MeOH in DCM) to give the title compound (9 mg, 13% yield) as a minor product. MS (apci) m/z = 597.2 (M+H). Example 549
Figure img0516
1 -(4-amino-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 548, Etapa C. O composto do título foi isolado como um produto principal por cromatografia em coluna em sílica-gel (5% MeOH em DCM). MS (apci) m/z = 501,2 (M+H). Exemplo 550

Figure img0517
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- etóxi-4-(2-hidroxietil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the procedure described for example 548, Step C. The title compound was isolated as a major product by column chromatography on silica gel (5% MeOH in DCM). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H). Example 550
Figure img0517
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-(2-hydroxyethyl)- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 5-amino-4-(2,2-dietoxietil)-1 -fenil-1 H -pirazol-3(2 H )- ona:Step A: Preparation of 5-amino-4-(2,2-diethoxyethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one:

Preparado de acordo com o método descrito para o exemplo 542, Etapa A usando etil 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato como uma substituição para etil 2-cianobutanoato. MS (apci) m/z = 292,1 (M+H).Prepared according to the method described for example 542, Step A using ethyl 2-cyano-4,4-diethoxybutanoate as a substitution for ethyl 2-cyanobutanoate. MS (apci) m/z = 292.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 4-(2,2-dietoxietil)-3-etóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-5-amina:Step B: Preparation of 4-(2,2-diethoxyethyl)-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine:

Preparado de acordo com o método como descrito para Interme-diário P135, Etapa B, usando 5-amino-4-(2,2-dietoxietil)-1-fenil-1H-pirazol- 3(2H)-ona como uma substituição por 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 3(2H)-ona. MS (apci) m/z = 320,2 (M+H).Prepared according to the method as described for Intermediate P135, Step B, using 5-amino-4-(2,2-diethoxyethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one as a substitution for 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1 -(4-(2,2-dietoxietil)-3-etóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step C: Preparation of 1-(4-(2,2-Diethoxyethyl)-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-( 3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1 usando 4-(2,2-dietoxietil)-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5-amina como uma substituição por 3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina na Etapa A, e substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato for trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação B) na Etapa B. MS (apci) m/z = 602,3 (M+H).Prepared according to the procedure described for example 1 using 4-(2,2-diethoxyethyl)-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine as a substitution for 3-tert-butyl-1-phenyl -1H-pyrazol-5-amine in Step A, and substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride for trans-1-(2 -methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m/z = 602.3 (M+H).

Etapa D: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-(2-oxoetil)-1-fenil-1 H -pirazol-5-il)ureia:Step D: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-( 2-oxoethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Uma mistura de 1-(4-(2,2-dietoxietil)-3-etóxi-1-fenil-1H-pirazol-5- il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (0,13 g, 0,22 mmol), ácido acético (1 mL) e água (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A reação não foi completa por HPLC. Duas gotas de 30% em peso HBr em solução de AcOH foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por mais 17 horas. A reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x) e salmoura, seca em MgSO4, e concentrada para gerar o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 528,2 (M+H). Etapa E: Preparação de 1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-(2-hidroxietil)-1-fenil-1 H -pirazol-5-il)ureia: A uma solução agitada de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(3-etóxi-4-(2-oxoetil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (40 mg, 0,076 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado sob gotejamento uma solução 2,0 M de LiBH4 em THF (0,038 mL, 0,076 mmol) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com 0,1 N HCl, solução aquosa saturada de NaHCO3 e sal-moura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (4% MeOH em DCM) para gerar o composto do título (4 mg, 10% de rendimento). MS (apci) m/z = 530,3 (M+H). Exemplo 551

Figure img0518
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-(4- metilpiperazin-1 -il)etóxi)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia tricloridratoA mixture of 1-(4-(2,2-diethoxyethyl)-3-ethoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (0.13 g, 0.22 mmol), acetic acid (1 mL) and water (0.2 mL) was stirred at room temperature for 17 hours . The reaction was not completed by HPLC. Two drops of 30% by weight HBr in AcOH solution was added. The reaction mixture was stirred for an additional 17 hours. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 solution, extracted with EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO3 (2x) and brine, dried over MgSO4, and concentrated to give the title compound which was used in the next step without further purification. MS (apci) m/z = 528.2 (M+H). Step E: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4 -(2-hydroxyethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea: To a stirred solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-ethoxy-4-(2-oxoethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea (40 mg, 0.076 mmol) in THF ( 1 mL) a 2.0 M solution of LiBH4 in THF (0.038 mL, 0.076 mmol) was added dropwise at 0°C. The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction was diluted with EtOAc, washed with 0.1 N HCl, saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over MgSO4, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (4% MeOH in DCM) to give the title compound (4 mg, 10% yield). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H). Example 551
Figure img0518
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-(4- methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea trihydrochloride

A uma mistura de 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)etóxi)-1H-pirazol-5- il)ureia tricloridrato (Exemplo 538, 50 mg, 0,086 mmol), NaBH(OAc)3 (73 mg, 0,34 mmol) e THF (2 mL) foi adicionado formaldeído (37% solução aquosa, 14 mg, 0,17 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aq uecida a temperatura ambiente e agitada por 17 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (3% 7 N amônia-MeOH em DCM) para gerar a base livre, que foi tratada com 2 N HCl em éter (3 gotas). A mistura foi concentrada e triturada com Et2O para gerar o composto do título (22 mg, 43% de rendimento). MS (apci) m/z = 598,3 (M+H). Exemplo 552

Figure img0519
1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- morfolino-2-oxoetóxi)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaTo a mixture of 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl- 3-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea trihydrochloride (Example 538, 50 mg, 0.086 mmol), NaBH(OAc) 3 (73 mg, 0.34 mmol) and THF (2 mL) was added formaldehyde (37% aqueous solution, 14 mg, 0.17 mmol) at 0°C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 17 hours. The mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (3% 7N ammonia-MeOH in DCM) to give the free base, which was treated with 2N HCl in ether (3 drops). The mixture was concentrated and triturated with Et2O to give the title compound (22 mg, 43% yield). MS (apci) m/z = 598.3 (M+H). Example 552
Figure img0519
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-morpholino-2) -oxoethoxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 541, usando morfolina como uma substituição para etilamina. MS (apci) m/z = 599,3 (M+H). Exemplo 553

Figure img0520
Ácido 4-bromo-5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-1 -fenil-1 H -pirazol-3-carboxílicoPrepared according to the procedure described for example 541, using morpholine as a substitution for ethylamine. MS (apci) m/z = 599.3 (M+H). Example 553
Figure img0520
4-Bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 540, usando etil 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato (Exemplo 381) como uma substituição para etil 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)óxi)acetato (Exemplo 361). MS (apci) m/z = 564,2 (M+H). Exemplo 554

Figure img0521
4-bromo-5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-N -metil-1 -fenil-1 H -pirazol-3-carboxamidaPrepared according to the procedure described for example 540, using ethyl 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3 -yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-carboxylate (Example 381) as a substitution for ethyl 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)acetate (Example 361). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H). Example 554
Figure img0521
4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-N-methyl-1- phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 541 usando ácido 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 553) como uma substituição por ácido 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilóxi)acético (Exemplo 540), e substituindo metilamina por etilamina. MS (apci) m/z = 577,1 (M+H). Exemplo 555

Figure img0522
4-bromo-5-(3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-N -metóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxamida Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 541, usando ácido 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 553) como uma substituição por ácido 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilóxi)acético (Exemplo 540), e substituindo O-metilhidroxilamina cloridrato por etilamina. MS (apci) m/z = 593,1 (M+H). Exemplo 556
Figure img0523
1 -(4-cloro-1 '-(2-metoxietil)-1 -fenil-1 H, 1H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure described for example 541 using 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3- yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 553) as a substitution for 2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy)acetic acid (Example 540), and substituting ethylamine for methylamine. MS (apci) m/z = 577.1 (M+H). Example 555
Figure img0522
4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-N-methoxy-1- phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide Prepared according to the procedure described for example 541, using 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)- 1-(2-Methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 553) as a substitution for 2-(5-(3-((3S,4R)) -4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yloxy)acetic acid (Example 540), and substituting O-methylhydroxylamine hydrochloride for ethylamine. MS (apci) m/z = 593.1 (M+H). Example 556
Figure img0523
1 -(4-Chloro-1'-(2-methoxyethyl)-1-phenyl-1H, 1H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de etil 1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-carboxilato: Uma mistura de 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (5,00 g, 35,7 mmol), DMF (120 mL), K2CO3 (19,7 g, 143 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (9,92 g, 71,4 mmol) foi agitada a 80°C por 4 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (4:1 hexanos/EtOAc) para gerar o composto do título (5,57 g, 79% de rendimento) como um óleo incolor. MS (apci) m/z = 199,1 (M+H).Step A: Preparation of ethyl 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate: A mixture of ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (5.00 g, 35.7 mmol), DMF (120 mL), K2CO3 (19.7g, 143mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (9.92g, 71.4mmol) was stirred at 80°C for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (4:1 hexanes/EtOAc) to give the title compound (5.57 g, 79% yield) as a colorless oil. MS (apci) m/z = 199.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1'-(2-metoxietil)-1-fenil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5- amina:Step B: Preparation of 1'-(2-methoxyethyl)-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine:

Preparado de acordo com o método como descrito para Intermediário P109, substituindo metil 2-metoxiacetato com etil 1-(2- metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxilato na Etapa A. MS (apci) m/z = 284,1 (M+H).Prepared according to the method as described for Intermediate P109, substituting methyl 2-methoxyacetate with ethyl 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate in Step A. MS (apci) m/z = 284.1 ( M+H).

Etapa C: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-( 1 '-(2-metoxietil)-1 -fenil-1 H, 1' H -3,4'-bipirazol-5-il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(2-methoxyethyl) )-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1 usando 1'-(2-metoxietil)-1-fenil-1H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina como uma substituição por 3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina na Etapa A, e substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato for trans-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação B) na Etapa B. MS (apci) m/z = 566,2 (M+H).Prepared according to the procedure described for example 1 using 1'-(2-methoxyethyl)-1-phenyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazole]-5-amine as a 3-tert substitution -butyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine in Step A, and substituting (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride for trans-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation B) in Step B. MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).

Etapa D: Preparação de 1 -(4-cloro-1 '-(2-metoxietil)-1 -fenil-1 H, 1'H-[3,4'- bipirazol]-5-il)-3-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureia:Step D: Preparation of 1 -(4-Chloro-1'-(2-methoxyethyl)-1-phenyl-1H, 1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-(( 3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

A uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-il)-3-(1'-(2-metoxietil)-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)ureia (40 mg, 0,071 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (11 mg, 0,085 mmol) seguido por quantidade catalítica de piridínio 4- metilbenzenossulfonato (PPTS). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais N-clorossuccinimida (4 mg) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 mais horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (5-95% acetonitrila em água) para gerar o composto do título (15 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. MS (apci) m/z = 600,2 (M+H). Exemplo 557

Figure img0524
1-((3 S ,4 R )-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-((S)-2,3-di- hidroxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado a partir de 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil) pirrolidin-3-il)-3-(3-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 392; 38,0 mg, 0,065 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 176, para fornecer composto do título como um sólido branco (32 mg, 90% de rendimento). MS (apci) m/z = 546,2 (M+H). Exemplo 558
Figure img0525
1-((3 S ,4 R )-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-((R)-2,3-di- hidroxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado a partir de 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-meto- xietil) pirrolidin-3-il)-3-(3-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metil-1- fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (Exemplo 393; 82,0 mg, 0,130 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 176, para fornecer composto do título como um sólido branco (67 mg, 97% de rendimento). MS (apci) m/z = 546,2 (M+H). Exemplo 559
Figure img0526
1 -(3-((R)-2,3-di-hidroxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado a partir de 1-(3-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5- trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 398; 90,0 mg, 0,149 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 176, para fornecer composto do título como um sólido branco (83 mg, 99% de rendimento). MS (apci) m/z = 564,2 (M+H). Exemplo 560
Figure img0527
1 -(3-((S)-2,3-di-hidroxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado a partir de 1-(3-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5- trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 399; 64,0 mg, 0,096 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 176, para fornecer composto do título como um sólido branco (44 mg, 81% de rendimento). MS (apci) m/z = 564,2 (M+H). Exemplo 561
Figure img0528
1 -(3-((S)-2-hidroxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado a partir de 1-(3-((S)-2-(tert-butildimetilsililóxi)propóxi)- 4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5- trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 400, 64,0 mg, 0,097 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 176, para fornecer composto do título como um sólido branco (44 mg, 83% de rendimento). MS (apci) m/z = 548,3 (M+H). Exemplo 562
Figure img0529
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3- ((S)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia A uma solução de 1-(3-((S)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-3-metoxi- propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (Exemplo 402, 110 mg, 0,163 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 1M HCl (5 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura foi concentrada a 3 mL e diluída com 1M HCl (3 mL). A mistura lavada com Et2O (2X) e a solução aquosa foi tratada com 50% xarope de NaOH a pH=7. NaCl adicionado até saturação e a mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados por Celite® empacotada (EtOAc eluição) e concentrados para gerar um sólido branco. O sólido foi pulverizado e seco em vácuo para gerar o composto do título como um pó branco (64 mg, 70%). MS (apci) m/z = 560,3 (M+H). Exemplo 563
Figure img0530
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-((R)-2- hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Preparado a partir de 1-(3-((R)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-3- metoxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (preparado de acordo com o método da Exemplo 402, 104 mg, 0,154 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 564. O composto do título foi obtido como um sólido branco (76 mg, 88% de rendimento). MS (apci) m/z = 560,3 (M+H). Exemplo 564
Figure img0531
1 -(3-((S)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1'-(2-methoxyethyl) -1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)urea (40 mg, 0.071 mmol) in DCM (1 mL) was added N-chlorosuccinimide (11 mg, 0.085 mmol) followed by catalytic amount of pyridinium 4-methylbenzenesulfonate (PPTS). The mixture was stirred at room temperature overnight. More N-chlorosuccinimide (4 mg) was added. The reaction was stirred at room temperature for an additional 4 hours. The reaction mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous NaHCO3 solution. The aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by preparative reversed-phase HPLC (5-95% acetonitrile in water) to give the title compound (15 mg, 35% yield) as a white solid. MS (apci) m/z = 600.2 (M+H). Example 557
Figure img0524
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S)-2,3-di - hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared from 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2- methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea (Example 392; 38.0 mg, 0.065 mmol) according to the procedure described for example 176 to provide the title compound as a white solid (32 mg, 90% yield). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). Example 558
Figure img0525
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((R)-2,3-di - hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared from 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2- methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H -pyrazol-5-yl)urea (Example 393; 82.0 mg, 0.130 mmol) according to the procedure described for example 176 to provide the title compound as a white solid (67 mg, 97% yield). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). Example 559
Figure img0526
1 -(3-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2 -methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared from 1-(3-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4 - yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl) )pyrrolidin-3-yl)urea (Example 398; 90.0 mg, 0.149 mmol) according to the procedure described for example 176 to provide the title compound as a white solid (83 mg, 99% yield). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H). Example 560
Figure img0527
1 -(3-((S)-2,3-dihydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2 -methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared from 1-(3-(((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4 - yl)methoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl) )pyrrolidin-3-yl)urea (Example 399; 64.0 mg, 0.096 mmol) according to the procedure described for example 176 to provide the title compound as a white solid (44 mg, 81% yield). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H). Example 561
Figure img0528
1 -(3-((S)-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)- 4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared from 1-(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-4-methyl-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea (Example 400, 64, 0 mg, 0.097 mmol) according to the procedure described for example 176 to give the title compound as a white solid (44 mg, 83% yield). MS (apci) m/z = 548.3 (M+H). Example 562
Figure img0529
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((S)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy )-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea To a solution of 1-(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxypropoxy)-4 -methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea ( Example 402, 110 mg, 0.163 mmol) in THF (5 mL) was added 1M HCl (5 mL) and the mixture stirred at room temperature for 90 minutes. The mixture was concentrated to 3 mL and diluted with 1M HCl (3 mL). The mixture was washed with Et2O (2X) and the aqueous solution was treated with 50% NaOH syrup at pH=7. NaCl added until saturation and the mixture was extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were dried over MgSO4, filtered through packed Celite® (EtOAc elution) and concentrated to give a white solid. The solid was pulverized and dried in vacuo to give the title compound as a white powder (64mg, 70%). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H). Example 563
Figure img0530
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-((R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy )-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Prepared from 1-(3-((R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxypropoxy)-4-methyl -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (prepared from according to the method of Example 402, 104 mg, 0.154 mmol) according to the procedure described for example 564. The title compound was obtained as a white solid (76 mg, 88% yield). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H). Example 564
Figure img0531
1 -(3-((S)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2 -methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: 1-(3-((S)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-3-metoxipropóxi)-4- metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1 -(2-metoxietil)-4-(3,4,5- trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia: Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1 usando os materiais iniciais apropriados. O composto do título foi obtido como uma cera incolor (122 mg, 88% de rendimento). MS (apci) m/z = 692,3 (M+H).Step A: 1-(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S, 4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea: Prepared according to the procedure described for example 1 using the appropriate starting materials. The title compound was obtained as a colorless wax (122 mg, 88% yield). MS (apci) m/z = 692.3 (M+H).

Etapa B: 1 -(3-((S)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)- 3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia: A uma solução de 1-(3-((S)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-3-metoxi- propóxi)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5- trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia (120 mg, 0,173 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 1M HCl (5 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura foi concentrada a 5 mL e lavada com Et2O (3X). A solução aquosa foi tratada com 50% xarope NaOH a pH=7. NaCl adicionado até saturação e a mistura extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e filtrados por Celite® empacotado, eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o sólido branco residual foi lavado com Et2O (3X) e seco em vácuo para gerar o composto do título (76 mg, 76%). MS (apci) m/z = 578,3 (M+H). Exemplo 565

Figure img0532
1 -(3-((R)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia Etapa A: 1-(3-((R)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-3-metoxipropóxi)-4-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3- il)ureia:Step B: 1 -(3-((S)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1 -(2-Methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea: To a solution of 1-(3-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3- methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl) pyrrolidin-3-yl)urea (120 mg, 0.173 mmol) in THF (5 mL) was added 1M HCl (5 mL) and the mixture stirred at room temperature for 3.5 hours. The mixture was concentrated to 5 mL and washed with Et2O (3X). The aqueous solution was treated with 50% NaOH syrup at pH=7. NaCl added until saturation and the mixture extracted with EtOAc (3X). The combined extracts were dried over MgSO4 and filtered through packed Celite®, eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated and the residual white solid was washed with Et2O (3X) and dried in vacuo to give the title compound (76mg, 76%). MS (apci) m/z = 578.3 (M+H). Example 565
Figure img0532
1 -(3-((R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2 -methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea Step A: 1-(3-((R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxypropoxy)-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl) urea:

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1 usando os materiais iniciais apropriados. O composto foi obtido como uma cera incolor (131 mg, 95% de rendimento). MS (apci) m/z = 692,3 (M+H).Prepared according to the procedure described for example 1 using the appropriate starting materials. The compound was obtained as a colorless wax (131 mg, 95% yield). MS (apci) m/z = 692.3 (M+H).

Etapa B: 1 -(3-((R)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)- 3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia: Utilizando 1-(3-((R)-2-hidróxi-3-metoxipropóxi)-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-il)ureia no procedimento descrito para exemplo 563, Etapa B, o composto do título foi obtido como um sólido branco (77 mg, 73%). MS (apci) m/z = 578,3 (M+H). Exemplo 566

Figure img0533
1 -(4-bromo-1,1 '-dimetil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaStep B: 1 -(3-((R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1 -(2-Methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea: Using 1-(3-((R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-4-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)urea in the procedure As described for example 563, Step B, the title compound was obtained as a white solid (77 mg, 73%). MS (apci) m/z = 578.3 (M+H). Example 566
Figure img0533
1 -(4-bromo-1,1'-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 - difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: fenil 1, 1 '-dimetil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarbamato: Uma suspensão fina de 1,1'-dimetil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina (Intermediário P114, 159 mg, 0,897 mmol) em EtOAc (4 mL) foi resfriada a 0°C. NaOH (987 μL, 1,97 mmol) e fenilcloroformiato (135 μL, 1,08 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi deixada até atingir temperatura ambiente e agitada por 24 horas. Mistura lavada com H2O (2X) e NaCl saturado. A solução foi seca em MgSO4/carbono ativado e foi eluída por um tampão de SiO2 eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi lavado com hexanos (3X) e seco em vácuo para gerar o composto do título como uma cera incolor (232 mg, 87%). MS (apci) m/z = 298,1 (M+H).Step A: Phenyl 1,1'-dimethyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate: A fine suspension of 1,1'-dimethyl-1H,1'H-3,4' -bipyrazol-5-amine (Intermediate P114, 159 mg, 0.897 mmol) in EtOAc (4 mL) was cooled to 0°C. NaOH (987 µL, 1.97 mmol) and phenylchloroformate (135 µL, 1.08 mmol) were added sequentially and the mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was allowed to reach room temperature and stirred for 24 hours. Mixture washed with H2O (2X) and saturated NaCl. The solution was dried over MgSO4/activated carbon and eluted through a SiO2 buffer eluting with EtOAc. The filtrate was concentrated, and the residue was washed with hexanes (3X) and dried in vacuo to give the title compound as a colorless wax (232mg, 87%). MS (apci) m/z = 298.1 (M+H).

Etapa B: 1 -(4-bromo-1,1 '-dimetil-1 H,1'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia:Step B: 1 -(4-bromo-1,1'-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-( 3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea:

Uma solução de fenil 1,1'-dimetil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-ilcarba- mato (44,6 mg, 0,150 mmol) em CH2Cl2 seco (1,0 mL) foi resfriada a 0°C e N-bromosuccinimida (28,0 mg, 0,157 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 0°C por 5 minutos, deixada até atingir temperatura ambiente e agitada até conclusão de consumo do material de partida ser observado por análise TLC (16 horas). A uma mistura foi adicionado (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação F, 59,3 mg, 0,180 mmol) seguido por DIEA (78,4 μL, 0,450 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (3 mL) e foi lavada com H2O (3X). A solução CH2Cl2 foi seca em Na2SO4 e a solução seca foi eluída por uma coluna de SiO2 curta eluindo com CH2Cl2, EtOAc e 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc. Os grupos de produto foram combinados e concentrados para gerar um vidro incolor. O vidro foi dissolvido em EtOAc e a solução turva e filtrado por Celite® empacotado. O filtrado foi concentrado e o sólido branco residual foi lavado com Et2O e seco em vácuo para gerar o composto do título (57 mg, 71%). MS (apci) m/z = 538,2 (M+H). Exemplo 567

Figure img0534
1 -(4-cloro-1,1 '-dimetil-1 H,1 'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaA solution of phenyl 1,1'-dimethyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-ylcarbamate (44.6 mg, 0.150 mmol) in dry CH2Cl2 (1.0 mL) was cooled to 0°C and N-bromosuccinimide (28.0 mg, 0.157 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred at 0°C for 5 minutes, allowed to reach room temperature and stirred until completion of consumption of starting material was observed by TLC analysis (16 hours). To the mixture was added (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation F, 59.3 mg, 0.180 mmol) followed by DIEA ( 78.4 µL, 0.450 mmol) and the mixture stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with CH2Cl2 (3 mL) and washed with H2O (3X). The CH2Cl2 solution was dried over Na2SO4 and the dry solution was eluted through a short SiO2 column eluting with CH2Cl2, EtOAc and 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc. The product groups were combined and concentrated to give a colorless glass. The glass was dissolved in EtOAc and the solution cloudy and filtered through packed Celite®. The filtrate was concentrated and the residual white solid was washed with Et2O and dried in vacuo to give the title compound (57mg, 71%). MS (apci) m/z = 538.2 (M+H). Example 567
Figure img0534
1 -(4-Chloro-1,1'-dimethyl-1H,1'H-[3,4'-bipyrazol]-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 - difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

O composto do título foi preparado usando o procedimento delineado para o exemplo 566 substituindo N-bromosuccinimida com N- clorossuccinimida na Etapa B. O composto foi isolado como um sólido branco (51 mg, 69%). MS (apci) m/z = 494,1 (M+H). Exemplo 568

Figure img0535
1 -(4-cloro-1 -fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaThe title compound was prepared using the procedure outlined for example 566 substituting N-bromosuccinimide with N-chlorosuccinimide in Step B. The compound was isolated as a white solid (51 mg, 69%). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H). Example 568
Figure img0535
1 -(4-Chloro-1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4 -difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Uma solução de fenil 1-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-5-ilcarbamato (90,9 mg, 0,250 mmol) em CH2Cl2 seco (1,0 mL) foi tratada com N-clorossuccinimida (37,5 mg, 0,275 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até conclusão por análise TLC (72 horas). A uma mistura foi adicionado (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação F, 98,8 mg, 0,300 mmol) seguido por DIEA (131 μL, 0,750 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (3 mL) e foi lavada com H2O (2X), 1M NaOH (2X) e H2O. A solução CH2Cl2 foi seca 5 em Na2SO4/carbono ativado e a solução seca foi filtrada por Celite® empacotada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna SiO2 usando etapa gradiente de eluição: 50% EtOAc-hexanos, EtOAc, e então 5% MeOH/EtOAc. Os grupos de produtos combinados foram concentrados para gerar um xarope incolor. O xarope foi tratado com 50% Et2O-hexanos e sonicado até suspensão branca granular se formar. O solvente foi decantado, o sólido foi lavado com 50% Et2O-hexanos (2X) e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (106 mg, 76%). MS (apci) m/z = 560,3 (M+H).A solution of phenyl 1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (90.9 mg, 0.250 mmol) in dry CH2Cl2 (1.0 mL) was treated with N-chlorosuccinimide (37.5 mg, 0.275 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature until completion by TLC analysis (72 hours). To the mixture was added (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation F, 98.8 mg, 0.300 mmol) followed by DIEA ( 131 µL, 0.750 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was diluted with CH2Cl2 (3 mL) and washed with H2O (2X), 1M NaOH (2X) and H2O. The CH2Cl2 solution was dried over Na2SO4/activated carbon and the dried solution was filtered through packed Celite® and concentrated. The residue was purified on a SiO2 column using gradient elution step: 50% EtOAc-hexanes, EtOAc, then 5% MeOH/EtOAc. The combined product groups were concentrated to give a colorless syrup. The syrup was treated with 50% Et2O-hexanes and sonicated until a white granular suspension formed. The solvent was decanted, the solid washed with 50% Et2O-hexanes (2X) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (106mg, 76%). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).

Os compostos na seguinte tabela foram preparados de acordo com o método da Exemplo 568 usando os intermediários apropriados •enilcarbamato e aminopirrolidina.

Figure img0536
Figure img0537
Exemplo 574
Figure img0538
1-(4-bromo-1-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaThe compounds in the following table were prepared according to the method of Example 568 using the appropriate intermediates -enylcarbamate and aminopyrrolidine.
Figure img0536
Figure img0537
Example 574
Figure img0538
1-(4-bromo-1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Uma solução de fenil 1-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-5-ilcarbamato (90,9 mg, 0,250 mmol) em CH2Cl2 seco (1,0 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (53,4 mg, 0,300 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até conclusão por análise TLC (4 horas). A uma mistura foi adicionado (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação F, 98,8 mg, 0,300 mmol) seguido por DIEA (131 μL, 0,750 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (3 mL) e foi lavada com H2O (2X), 1M NaOH (2X) e H2O. A solução CH2Cl2 foi seca em Na2SO4/carbono ativado e a solução seca foi filtrada por Celite® empacotada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna SiO2 eluindo com uma etapa de gradiente: 50% EtOAc-hexanos, EtOAc então 5% MeOH/EtOAc. Os grupos de produto combinados foram concentrados para gerar um vidro incolor. O vidro foi dissolvido em Et2O e tratado com hexanos até uma suspensão formada. A suspensão foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco que foi seco em vácuo (142 mg, 94%). MS (apci) m/z = 604,2 (M+H).A solution of phenyl 1-phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-5-ylcarbamate (90.9 mg, 0.250 mmol) in dry CH2Cl2 (1.0 mL) was treated with N-bromosuccinimide (53.4 mg, 0.300 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature until completion by TLC analysis (4 hours). To the mixture was added (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation F, 98.8 mg, 0.300 mmol) followed by DIEA ( 131 µL, 0.750 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with CH2Cl2 (3 mL) and washed with H2O (2X), 1M NaOH (2X) and H2O. The CH2Cl2 solution was dried over Na2SO4/activated carbon and the dried solution was filtered through Celite® packed and concentrated. The residue was purified on a SiO2 column eluting with a gradient step: 50% EtOAc-hexanes, EtOAc then 5% MeOH/EtOAc. The combined product groups were concentrated to give a colorless glass. The glass was dissolved in Et2O and treated with hexanes until a suspension formed. The suspension was concentrated to provide the title compound as a white solid which was dried in vacuo (142mg, 94%). MS (apci) m/z = 604.2 (M+H).

Os compostos na seguinte tabela foram preparados de acordo 5 com o método do Exemplo 574 usando os intermediários apropriados fenilcarbamato e aminopirrolidina.

Figure img0539
Exemplo 580
Figure img0540
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3- (piperidin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)ureia dicloridratoThe compounds in the following table were prepared according to the method of Example 574 using the appropriate phenylcarbamate and aminopyrrolidine intermediates.
Figure img0539
Example 580
Figure img0540
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(piperidin-4-yl)- 1 H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride

A uma solução de tert-butil 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1- (2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)piperidina-1- carboxilato (preparado de acordo com o método do Exemplo 569; 73 mg, 0,12 mmol) em 2:1 EtOAc/MeOH (4 mL) foi adicionado 4M HCl em dioxano (3 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente até conclusão por análise HPLC (2 horas). A mistura foi concentrada e o resíduo foi tratado com 50% EtOAc-hexanos. A mistura foi sonicada até suspensão granular fina se formar. O sólido foi coletado, lavada com 50% EtOAc-hexanos e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (70 mg, 100%). MS (apci) m/z = 525,8 (M+H). Os compostos na seguinte tabela foram preparados de acordo com o método do Exemplo 580 usando os intermediários apropriados N -Boc.

Figure img0541
Figure img0542
Figure img0543
Exemplo 592
Figure img0544
1-(4-bromo-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaTo a solution of tert-butyl 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1- phenyl-1H-pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate (prepared according to the method of Example 569; 73 mg, 0.12 mmol) in 2:1 EtOAc/MeOH (4 mL) was added 4M HCl in dioxane (3 mL) and the reaction was stirred at room temperature to completion by HPLC analysis (2 hours). The mixture was concentrated and the residue was treated with 50% EtOAc-hexanes. The mixture was sonicated until a fine granular suspension formed. The solid was collected, washed with 50% EtOAc-hexanes and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (70mg, 100%). MS (apci) m/z = 525.8 (M+H). The compounds in the following table were prepared according to the method of Example 580 using the appropriate N-Boc intermediates.
Figure img0541
Figure img0542
Figure img0543
Example 592
Figure img0544
1-(4-bromo-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Uma suspensão de 1-(4-bromo-1-fenil-3-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia dicloridrato (Exemplo 582, 70 mg, 0,103 mmol) em CH2Cl2 seco (1 mL) foi tratada com DIEA (72,1 μL, 0,414 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A solução homogênea resultante foi resfriada a 0°C e MsCl (8,41 μL, 0,109 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 horas durante cujo tempo a temperatura gradualmente aumentou até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (3 mL) e foi lavada com H2O (2X). A solução CH2Cl2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em SiO2 eluindo com 50% EtOAc-hexanos então 5% MeOH/EtOAc. Os grupos de produto combinados foram concentrados e o vidro incolor residual foi sonicado sob 50% Et2O- hexanos até uma suspensão granular se formar. O solvente foi decantado e o sólido seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido rosa fraco (54 mg, 77%). MS (apci) m/z = 681,2 (M+H). Exemplo 593

Figure img0545
1 -(3-( 1 -acetilpiperidin-4-il)-4-bromo-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaA suspension of 1-(4-bromo-1-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea dihydrochloride (Example 582, 70 mg, 0.103 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was treated with DIEA (72.1 µL, 0.414 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting homogeneous solution was cooled to 0°C and MsCl (8.41 μL, 0.109 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours during which time the temperature gradually increased to room temperature. The mixture was diluted with CH2Cl2 (3 mL) and washed with H2O (2X). The CH2Cl2 solution was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified on SiO 2 eluting with 50% EtOAc-hexanes then 5% MeOH/EtOAc. The combined product groups were concentrated and the residual colorless glass was sonicated under 50% Et 2 O-hexanes until a granular suspension formed. The solvent was decanted and the solid dried in vacuo to give the title compound as a pale pink solid (54mg, 77%). MS (apci) m/z = 681.2 (M+H). Example 593
Figure img0545
1 -(3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-bromo-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Uma suspensão de 1-(4-bromo-1-fenil-3-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia dicloridrato (Exemplo 582, 71 mg, 0,105 mmol) em CH2Cl2 seco (1 mL) foi tratada com DIEA (73,3 μL, 0,420 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A solução homogênea resultante foi resfriada a 0°C e Ac2O (10,4 μL, 0,110 mmol) foi adicionado. A mistura agitada por 1 hora durante cujo tempo a temperatura gradualmente atingiu 10°C. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (3 mL) e foi lavada com H2O (2X). A solução foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em SiO2 eluindo com uma etapa gradiente: EtOAc, 5% então 10% MeOH/EtOAc. Os grupos de produto combinados foram concentradas e o vidro incolor residual foi dissolvido em 50% CH2Cl2/hexanos. A solução foi concentrada para gerar o composto do título como um sólido branco marfim, seco em vácuo (50 mg, 74%). MS (apci) m/z = 645,2 (M+H). Exemplo 594

Figure img0546
1-(4-cloro-1-fenil-3-(1-(trifluormetilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia cloridratoA suspension of 1-(4-bromo-1-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea dihydrochloride (Example 582, 71 mg, 0.105 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1 mL) was treated with DIEA (73.3 µL, 0.420 mmol) and the mixture stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting homogeneous solution was cooled to 0°C and Ac2O (10.4 μL, 0.110 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour during which time the temperature gradually reached 10°C. The mixture was diluted with CH2Cl2 (3 mL) and washed with H2O (2X). The solution was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified on SiO2 eluting with a step gradient: EtOAc, 5% then 10% MeOH/EtOAc. The combined product groups were concentrated and the residual colorless glass was dissolved in 50% CH2Cl2/hexanes. The solution was concentrated to give the title compound as an ivory white solid, dried in vacuo (50mg, 74%). MS (apci) m/z = 645.2 (M+H). Example 594
Figure img0546
1-(4-Chloro-1-phenyl-3-(1-(trifluoromethylsulfonyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea hydrochloride

Uma suspensão de 1-(4-cloro-1-fenil-3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia dicloridrato (Exemplo 581, 60 mg, 0,0949 mmol) em CH2Cl2 seco (1,5 mL) foi tratada com DIEA (66,3 μL, 0,380 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A solução homogênea resultante foi resfriada a - 40°C (banho gelo seco, CH3CN) e trifluormetanossulfônico anidrido (17,3 μL, 0,103 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora durante cujo tempo a temperatura atingiu -5°C. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com H2O (3X com sonicação) e tratada com 50% EtOAc- hexanos. A mistura foi sonicada, tratada com MgSO4 e agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada por Celite® empacotada tampado com uma camada de MgSO4 usando 50% EtOAc-hexanos para rinsar e eluição. O filtrado foi concentrado para gerar uma espuma incolor. A espuma foi dissolvida em EtOAc (3 mL) e tratada com 2M HCl em Et2O (300 μL). A mistura branca turva resultante foi agitada por 5 minutos e filtrada por Celite® empacotada (EtOAc rinsar). O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco marfim, seco em vácuo (32 mg, 46%). MS (apci) m/z = 691,2 (M+H). Exemplo 595

Figure img0547
1-((3S,4R)-4-(3.4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-((R)- 1 -(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureiaA suspension of 1-(4-chloro-1-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl) )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea dihydrochloride (Example 581, 60 mg, 0.0949 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (1.5 mL) was treated with DIEA (66.3 µL, 0.380 mmol ) and the mixture stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting homogeneous solution was cooled to -40°C (dry ice bath, CH3CN) and trifluoromethanesulfonic anhydride (17.3 μL, 0.103 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 hour during which time the temperature reached -5°C. The reaction mixture was concentrated and the residue was washed with H2O (3X with sonication) and treated with 50% EtOAc-hexanes. The mixture was sonicated, treated with MgSO4 and stirred for 30 minutes. The mixture was filtered through Celite® packed capped with a plug of MgSO4 using 50% EtOAc-hexanes for rinsing and elution. The filtrate was concentrated to give a colorless foam. The foam was dissolved in EtOAc (3 mL) and treated with 2M HCl in Et2O (300 µL). The resulting cloudy white mixture was stirred for 5 minutes and filtered through packed Celite® (EtOAc rinse). The filtrate was concentrated to provide the title compound as an ivory white solid, dried in vacuo (32mg, 46%). MS (apci) m/z = 691.2 (M+H). Example 595
Figure img0547
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-((R)-1-(methylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 592 usando 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-((R)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)ureia dicloridrato (Exemplo 583) para fornecer o composto do título como um sólido branco (84 mg, 83%). MS (apci) m/z = 603,3 (M+H). Exemplo 596

Figure img0548
1 -(3-((R)-1 -acetilpirrolidin-2-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaPrepared according to the procedure described for example 592 using 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4- methyl-1-phenyl-3-((R)-pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride (Example 583) to give the title compound as a white solid (84 mg, 83% ). MS (apci) m/z = 603.3 (M+H). Example 596
Figure img0548
1 -(3-((R)-1-acetylpyrrolidin-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3 ,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 593 usando 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-((R)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)ureia dicloridrato (Exemplo 583) para fornecer o composto do título como um sólido branco marfim (89 mg, 94%). MS (apci) m/z = 567,3 (M+H). Exemplo 597

Figure img0549
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4- metil-3-((R)-1 -metilpirrolidin-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia dicloridratoPrepared according to the procedure described for example 593 using 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4- methyl-1-phenyl-3-((R)-pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride (Example 583) to give the title compound as an ivory white solid (89 mg, 94 %). MS (apci) m/z = 567.3 (M+H). Example 597
Figure img0549
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-((R)-1-methylpyrrolidin -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride

Uma solução de 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-((R)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)ureia diclo- ridrato (Exemplo 583, 80 mg, 0,134 mmol) e DIEA (93,5 μL, 0,536 mmol) em CH2Cl2 seco (2 mL) foi resfriada a 0°C e iodometano (9,26 μL, 0,147 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas durante cujo tempo temperatura gradualmente atingiu a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (2 mL) e H2O (3 mL) e 1M NaOH foi adicionado a pH=11. A camada aquosa foi removida e a porção CH2Cl2 foi lavada com H2O (2X), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia SiO2 usando etapa gradiente de eluição (EtOAc, 10% MeOH/EtOAc e 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc). Os grupos de produto combinados foram concentrados para gerar o produto de base livre como uma cera incolor que foi seca em vácuo. A base livre do produto foi dissolvida em EtOAc (3 mL) e tratada com 2M HCl em Et2O (0,4 mL). A suspensão resultante foi agitada por 10 minutos e foi concentrada para gerar o composto do título como um sólido bronze claro que foi seco em vácuo (25 mg, 31%). MS (apci) m/z = 539,3 (M+H). Exemplo 598

Figure img0550
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-((S)- 1 -metilpirrolidin-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia dicloridrato Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 597 usando 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin- 3-il)-3-(4-metil-1-fenil-3-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-pirazol-5-il)ureia dicloridrato (Exemplo 586) para fornecer o composto do título como um sólido branco marfim (31 mg, 39%). MS (apci) m/z = 539,3 (M+H). Exemplo 599
Figure img0551
1 -(4-bromo-3-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilóxi)metil)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)- 3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia Usando 1-(4-bromo-1-fenil-3-((piperidin-4-ilóxi)metil)-1H-pirazol- 5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia dicloridrato (Exemplo 591) no procedimento descrito para a síntese do Exemplo 592, o composto do título foi obtido como um sólido branco (23 mg, 88%). MS (apci) m/z = 711,2 (M+H). Exemplo 600
Figure img0552
1-(3-((1-acetilpiperidin-4-ilóxi)metil)-4-bromo-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 593 usando 1-(4-bromo-1-fenil-3-((piperidin-4-ilóxi)metil)-1H-pirazol- 5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia dicloridrato (Exemplo 591) para fornecer o composto do título um sólido branco (24 mg, 96%). MS (apci) m/z = 675,2 (M+H). Exemplo 601
Figure img0553
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(4-isopropil-5- oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Etapa A: 5-amino-N'-isopropil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carbohidrazida:A solution of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3 -((R)-pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride (Example 583, 80 mg, 0.134 mmol) and DIEA (93.5 µL, 0.536 mmol) in dry CH 2 Cl 2 ( 2 mL) was cooled to 0°C and iodomethane (9.26 µL, 0.147 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 hours during which time the temperature gradually reached room temperature. The mixture was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and H2O (3 mL) and 1M NaOH was added at pH=11. The aqueous layer was removed and the CH2Cl2 portion was washed with H2O (2X), dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by SiO2 chromatography using gradient elution step (EtOAc, 10% MeOH/EtOAc and 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc). The combined product groups were concentrated to give the free base product as a colorless wax which was vacuum dried. The free base of the product was dissolved in EtOAc (3 mL) and treated with 2M HCl in Et2O (0.4 mL). The resulting suspension was stirred for 10 minutes and concentrated to give the title compound as a light tan solid which was dried in vacuo (25mg, 31%). MS (apci) m/z = 539.3 (M+H). Example 598
Figure img0550
1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-((S)-1-methylpyrrolidin -2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride Prepared according to the procedure described for example 597 using 1-((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)urea dihydrochloride (Example 586) to give the title compound as an ivory white solid (31 mg, 39%). MS (apci) m/z = 539.3 (M+H). Example 599
Figure img0551
1 -(4-bromo-3-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Using 1-(4-bromo-1-phenyl-3-((piperidin-4-yloxy)methyl)-1H-pyrazole - 5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea dihydrochloride (Example 591) in the procedure described for the synthesis of Example 592, the title compound was obtained as a white solid (23 mg, 88%). MS (apci) m/z = 711.2 (M+H). Example 600
Figure img0552
1-(3-((1-acetylpiperidin-4-yloxy)methyl)-4-bromo-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3, 4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea Prepared according to the procedure described for example 593 using 1-(4-bromo-1-phenyl-3-((piperidin-4- yloxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea dihydrochloride (Example 591) to give the title compound a white solid (24 mg, 96%). MS (apci) m/z = 675.2 (M+H). Example 601
Figure img0553
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(4-isopropyl-5-oxo-4,5 -dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Step A: 5-amino-N'-isopropyl-4- methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide:

A uma solução de ácido 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- carboxílico (Intermediário 171, 146 mg, 0,672 mmol) e DIEA (468 μL, 2,69 mmol) em CH2Cl2 seco (3,0 mL) foi adicionado isobutil cloroformiato (98,1 μL, 0,739 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi resfriada a 0°C. Isopropilhidrazina cloridrato (149 mg, 1,34 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi lavada com H2O (2X) e seca em Na2SO4. A solução seca foi eluída por um tampão de SiO2 eluindo com 50% EtOAc- hexanos. O eluente foi concentrado a um xarope. O xarope foi lavado com hexanos e foi dissolvido Et2O. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título bruto como um sólido branco oleoso (148 mg, 54%). MS (apci) m/z = 274,1 (M+H). O produto bruto continha 30% do regioisômero indesejado (5-amino-N-isopropil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carbohidrazida) e foi tomado diretamente na etapa seguinte.To a solution of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 146 mg, 0.672 mmol) and DIEA (468 μL, 2.69 mmol) in dry CH2Cl2 (3 .0 mL) isobutyl chloroformate (98.1 µL, 0.739 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and cooled to 0°C. Isopropylhydrazine hydrochloride (149 mg, 1.34 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was washed with H2O (2X) and dried over Na2SO4. The dry solution was eluted by a SiO 2 buffer eluting with 50% EtOAc-hexanes. The eluent was concentrated to a syrup. The syrup was washed with hexanes and Et2O was dissolved. The solution was concentrated to provide the crude title compound as an oily white solid (148 mg, 54%). MS (apci) m/z = 274.1 (M+H). The crude product contained 30% of the undesired regioisomer (5-amino-N-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide) and was taken directly in the next step.

Etapa B: 5-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-3-isopropil-1,3,4-oxadia- zol-2(3H)-ona:Step B: 5-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one:

A uma solução do 5-amino-N'-isopropil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 3-carbohidrazida bruto (148 mg, 0,379 mmol) em CH2Cl2 seco (3 mL) foi adicionado trifosgênio (57,4 mg, 0,190 mmol) em uma porção e a suspensão branca resultante foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. DIEA (264 μL, 1,52 mmol) foi lentamente adicionado e a solução homogênea resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi lavada com H2O (3X), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna SiO2 usando 25% EtOAc-hexanos para eluição. O produto foi obtido como uma espuma branca que foi seca em vácuo (35 mg, 31%). MS (apci) m/z = 300,1 (M+H).To a solution of the crude 5-amino-N'-isopropyl-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide (148 mg, 0.379 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (3 mL) was added triphosgene (57.4 mg, 0.190 mmol) in one portion and the resulting white suspension was stirred for 17 hours at room temperature. DIEA (264 μL, 1.52 mmol) was slowly added and the resulting homogeneous solution was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was washed with H2O (3X), dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified on a SiO2 column using 25% EtOAc-hexanes for elution. The product was obtained as a white foam which was vacuum dried (35 mg, 31%). MS (apci) m/z = 300.1 (M+H).

Etapa C: Fenil 3-(4-isopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-metil- 1 -fenil-1 H-pirazol-5-ilcarbamato:Step C: Phenyl 3-(4-Isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5 -ylcarbamate:

Uma solução de 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-3- isopropil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (30 mg, 0,100 mmol) em EtOAc (1 mL) foi resfriada a 0°C. NaOH (251 μL, 0,501 mmol) e fenilcloroformiato (37,7 μL, 0,301 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada por 5 minutos. O banho de gelo foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi lavada com H2O (2X), 1M HCl, H2O e NaCl saturado. A camada orgânica foi diluída com 1 volume igual de hexanos e seca em MgSO4. A solução foi eluída por um tampão de SiO2 eluindo com 50% EtOAc-hexanos. O eluente foi concentrado e o sólido branco residual foi lavado com hexanos (3X com sonicação) e seco em vácuo para fornecer o composto do título (28 mg, 67%). MS (apci) m/z = 420,1 (M+H).A solution of 5-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one (30 mg, 0.100 mmol) in EtOAc (1 mL) was cooled to 0°C. NaOH (251 µL, 0.501 mmol) and phenylchloroformate (37.7 µL, 0.301 mmol) were added sequentially and the mixture was stirred for 5 minutes. The ice bath was removed and the mixture stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was washed with H2O (2X), 1M HCl, H2O and saturated NaCl. The organic layer was diluted with 1 equal volume of hexanes and dried over MgSO4 . The solution was eluted through a SiO 2 buffer eluting with 50% EtOAc-hexanes. The eluent was concentrated and the residual white solid was washed with hexanes (3X with sonication) and dried in vacuo to provide the title compound (28mg, 67%). MS (apci) m/z = 420.1 (M+H).

Etapa D: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-(4- isopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)ureia:Step D: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-(4-isopropyl-5-oxo- 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

A uma mistura de fenil 3-(4-isopropil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato (26 mg, 0,0620 mmol) e (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação F, 26,5 mg, 0,0806 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado DIEA (54,1 μL, 0,310 mmol). A solução homogênea resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (2 mL) e foi lavada com H2O (2X), 1M NaOH (2X) e H2O. A solução CH22Cl2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna SiO2 com etapa de gradiente de eluição: 50% EtOAc/hexanos, EtOAc então 5%MeOH/EtOAc. Os grupos de produto combinados foram concentrados para gerar um vidro incolor. O vidro foi dissolvido em 1:1 CH2Cl2/hexanos e concentrado para gerar o composto do título como um sólido branco, seco em vácuo (20 mg, 56%). MS (apci) m/z = 582,2 (M+H). Exemplo 602

Figure img0554
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(4- metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia Etapa A: tert-butil 2-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carbonil)-1 -metilhi- drazinacarboxilato:To a mixture of phenyl 3-(4-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5 -ylcarbamate (26 mg, 0.0620 mmol) and (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation F, 26.5 mg, 0.0806 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) was added DIEA (54.1 µL, 0.310 mmol). The resulting homogeneous solution was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with CH2Cl2 (2 mL) and washed with H2O (2X), 1M NaOH (2X) and H2O. The CH22Cl2 solution was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified on a SiO2 column with gradient elution step: 50% EtOAc/hexanes, EtOAc then 5%MeOH/EtOAc. The combined product groups were concentrated to give a colorless glass. The glass was dissolved in 1:1 CH2Cl2/hexanes and concentrated to give the title compound as a white solid, dried in vacuo (20 mg, 56%). MS (apci) m/z = 582.2 (M+H). Example 602
Figure img0554
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(4-methyl-5-oxo) -4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea Step A: tert-butyl 2-(5-amino-4) -methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonyl)-1-methylhydrazinecarboxylate:

A uma suspensão fina de ácido 5-amino-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-3-carboxílico (Intermediário 171, 0,434 g, 2,00 mmol) em CH2Cl2 seco (5 mL) foi adicionado DIEA (0,766 mL, 4,40 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A solução resultante foi tratada com isobutil cloroformiato (0,292 mL, 2,20 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas. Tert-butil 1-metilhidrazinacarboxilato (0,308 mL, 2,00 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por 23 horas. A mistura foi lavada com H2O (2X), seca em Na2SO4, e a solução CH2Cl2 seção foi eluída por um tampão de SiO2 (50% EtOAc-hexanos para eluição). O eluente foi concentrado em um sólido ceroso incolor. O sólido foi tratado com 50% Et2O-hexanos e agitado até uma suspensão branca granular se formar. O solvente foi decantado, o sólido residual foi lavado com 50% Et2O-hexanos e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um pó branco (550 mg, 80%). MS (apci) m/z = 346,2 (M+H).To a fine suspension of 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Intermediate 171, 0.434 g, 2.00 mmol) in dry CH2Cl2 (5 mL) was added DIEA (0.766 mL). , 4.40 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resulting solution was treated with isobutyl chloroformate (0.292 mL, 2.20 mmol) and the mixture was stirred for 2 hours. Tert-butyl 1-methylhydrazinecarboxylate (0.308 mL, 2.00 mmol) was added and the mixture stirred at room temperature for 23 hours. The mixture was washed with H2O (2X), dried over Na2SO4, and the CH2Cl2 solution in the section was eluted with a SiO2 buffer (50% EtOAc-hexanes for elution). The eluent was concentrated to a colorless waxy solid. The solid was treated with 50% Et2O-hexanes and stirred until a white granular suspension formed. The solvent was decanted, the residual solid washed with 50% Et 2 O-hexanes and dried in vacuo to give the title compound as a white powder (550mg, 80%). MS (apci) m/z = 346.2 (M+H).

Etapa B: 5-amino-N',4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carbohidrazida dicloridrato:Step B: 5-amino-N',4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide dihydrochloride:

A uma solução de tert-butil 2-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 3-carbonil)-1-metilhidrazinacarboxilato (540 mg, 1,56 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado 4M HCl (7,82 mL, 31,3 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A suspensão branca resultante foi concentrada e o sólido branco residual foi seco em vácuo para fornecer o composto do título (490 mg, 99%). MS (apci) m/z = 246,1 (M+H). 1H RMN (DMSO d6) 11,6 (br s, 2H), 11,3 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).To a solution of tert-butyl 2-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)-1-methylhydrazinecarboxylate (540 mg, 1.56 mmol) in EtOAc (10 mL) was 4M HCl (7.82 mL, 31.3 mmol) in dioxane was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The resulting white suspension was concentrated and the residual white solid was dried in vacuo to provide the title compound (490 mg, 99%). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). 1H NMR (DMSO d6) 11.6 (br s, 2H), 11.3 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.44 (t, 1H ), 2.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Etapa C: 5-(5-amino-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-3-metil-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona:Step C: 5-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one:

Uma solução de 5-amino-N',4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-3-carbo- hidrazida dicloridrato (484 mg, 1,52 mmol) e DIEA (1,32 mL, 7,61 mmol) em CH2Cl2 seco (10 mL) foi resfriada a 0°C e trifosgênio (230 mg, 0,761 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura agitada por 17 horas durante cujo tempo temperatura atingiu a temperatura ambiente após 2 horas. Mais DIEA (0,40 mL), foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 horas. A mistura foi lavada com H2O (3X), seca em Na2SO4 e a solução seca foi eluída por uma coluna de SiO2 curta eluindo 25% EtOAc-hexanos. O eluente foi concentrado e o sólido ceroso residual foi tratado com 50% Et2O-hexanos e agitada até uma suspensão granular fina se formar. O solvente foi decantado e o sólido residual foi lavado com 50% Et2O-hexanos (2X) e seco em vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco marfim (197 mg, 48%). MS (apci) m/z = 272,1 (M+H).A solution of 5-amino-N',4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbohydrazide dihydrochloride (484 mg, 1.52 mmol) and DIEA (1.32 mL, 7.61 mmol) in dry CH2Cl2 (10 mL) was cooled to 0°C and triphosgene (230 mg, 0.761 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred for 17 hours during which time the temperature reached room temperature after 2 hours. More DIEA (0.40 mL) was added and the mixture was stirred for 5 hours. The mixture was washed with H2O (3X), dried over Na2SO4 and the dry solution was eluted through a short SiO2 column eluting 25% EtOAc-hexanes. The eluent was concentrated and the residual waxy solid was treated with 50% Et 2 O-hexanes and stirred until a fine granular suspension formed. The solvent was decanted and the residual solid was washed with 50% Et 2 O-hexanes (2X) and dried in vacuo to give the title compound as an ivory white solid (197 mg, 48%). MS (apci) m/z = 272.1 (M+H).

Etapa D: Fenil 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 - fenil-1 H-pirazol-5-ilcarbamato:Step D: Phenyl 4-Methyl-3-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5 -ylcarbamate:

Usando 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-3-metil-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona no procedimento descrito para a preparação de Exemplo 601, Etapa C é fornecido o composto do título como um sólido branco (80 mg, 59%). MS (apci) m/z = 272,1 (fragmento aminopirazol M+H). Etapa E: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-me- til-3-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)ureia:Using 5-(5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-methyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one in the procedure described for the preparation of Example 601, Step C The title compound is provided as a white solid (80 mg, 59%). MS (apci) m/z = 272.1 (aminopyrazole fragment M+H). Step E: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(4- methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea:

Preparado de acordo com o método do Exemplo 601, Etapa D, usando Fenil 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1- fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato. O composto do título foi isolado como um sólido branco (50 mg, 60%). MS (apci) m/z = 554,2 (M+H). Exemplo 603

Figure img0555
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1 -fenil-3- (pirazin-2-ilóxi)-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared according to the method of Example 601, Step D, using Phenyl 4-Methyl-3-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate. The title compound was isolated as a white solid (50mg, 60%). MS (apci) m/z = 554.2 (M+H). Example 603
Figure img0555
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(pyrazin-2-yloxy )-1H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: 4-metil-1 -fenil-3-(pirazin-2-ilóxi)-1 H-pirazol-5-amina: em um tubo vedado foram combinados 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)- ona (Preparação P135, Etapa A, 300 mg, 1,59 mmol), 2-cloropirazina (185 mg, 1,59 mmol), CuCN (14,2 mg, 0,159 mmol), carbonato de césio (620 mg, 1,90 mmol) e DMF seco (3,2 mL). Etilenediamina (23,3 μL, 0,349 mmol) foi adicionado e o vaso foi lavado com N2 e vedado. A mistura foi agitada a 110°C por 18 horas e foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi adicionada em H2O gelada (30 mL) e foi agitada por 10 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com saturado NaCl (2X), secas em MgSO4 filtradas por Celite® empacotado. O filtrado foi concentrado e o xarope residual foi purificado em uma coluna de SiO2 eluindo com 40% EtOAc-hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (310 mg, 73%). MS (apci) m/z = 268,0 (M+H). H RMN (CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 3,74 (br s, 2H), 1,81 (s, 3H).Step A: 4-Methyl-1-phenyl-3-(pyrazin-2-yloxy)-1H-pyrazol-5-amine: In a sealed tube were combined 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-3(2H)-one (Preparation P135, Step A, 300 mg, 1.59 mmol), 2-chloropyrazine (185 mg, 1.59 mmol), CuCN (14.2 mg, 0.159 mmol), carbonate cesium (620 mg, 1.90 mmol) and dry DMF (3.2 mL). Ethylenediamine (23.3 µL, 0.349 mmol) was added and the vessel was washed with N 2 and sealed. The mixture was stirred at 110°C for 18 hours and cooled to room temperature. The mixture was added into ice-cold H2O (30 mL) and stirred for 10 minutes. The mixture was extracted with EtOAc (3X) and the combined organic fractions were washed with saturated NaCl (2X), dried over MgSO4 filtered through packed Celite®. The filtrate was concentrated and the residual syrup was purified on a SiO 2 column eluting with 40% EtOAc-hexanes to give the title compound as a white solid (310 mg, 73%). MS (apci) m/z = 268.0 (M+H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (t, 2H) , 7.31 (t, 1H), 3.74 (br s, 2H), 1.81 (s, 3H).

Etapa B: 1 -((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-1 - fenil-3-(pirazin-2-ilóxi)-1 H-pirazol-5-il)ureia:Step B: 1 -((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-1-phenyl-3-(pyrazin- 2-yloxy)-1H-pyrazol-5-yl)urea:

A uma solução de 4-metil-1-fenil-3-(pirazin-2-ilóxi)-1H-pirazol-5- amina (50,0 mg, 0,187 mmol) em DMF seco (1,0 mL) foi adicionado CDI (36,4 mg, 0,224 mmol) e DIEA (49,0 μL, 0,281 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Mais CDI (31 mg) foi adicionado e a mistura agitada por 24 horas. A uma mistura foi adicionado (3S,4R)-4-(4- fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (Preparação L1, 98,1 mg, 0,412 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi diluída com H2O resfriada (4 mL) e a suspensão leitosa resultante foi tratada com 2M HCl a pH=7 (iniciando pH=11). A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e as frações EtOAc combinadas foram lavadas com NaCl saturado (3X). A solução EtOAc foi seca em MgSO4, filtrada por Celite® empacotada e concentrada. O vidro incolor residual foi purificado em uma coluna SiO2 com etapa gradiente de eluição (EtOAc, 5% MeOH/EtOAc, 10% (9:1 CH3OH/NH4OH)/EtOAc). A espuma branca resultante foi recristalizada do 50% EtOAc-hexanos para gerar o composto do título como esferas brancas que foram quebradas e secas em vácuo (44 mg, 44%). MS (apci) m/z = 532,2 (M+H). Exemplo 604

Figure img0556
To a solution of 4-methyl-1-phenyl-3-(pyrazin-2-yloxy)-1H-pyrazol-5-amine (50.0 mg, 0.187 mmol) in dry DMF (1.0 mL) was added CDI (36.4 mg, 0.224 mmol) and DIEA (49.0 µL, 0.281 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. More CDI (31 mg) was added and the mixture stirred for 24 hours. To the mixture was added (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine (Preparation L1, 98.1 mg, 0.412 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. environment for 5 hours. The mixture was diluted with cooled H 2 O (4 mL) and the resulting milky suspension was treated with 2M HCl at pH=7 (starting pH=11). The mixture was extracted with EtOAc (3X) and the combined EtOAc fractions were washed with saturated NaCl (3X). The EtOAc solution was dried over MgSO4, filtered through packed Celite® and concentrated. The residual colorless glass was purified on a SiO2 column with gradient elution step (EtOAc, 5% MeOH/EtOAc, 10% (9:1 CH3OH/NH4OH)/EtOAc). The resulting white foam was recrystallized from 50% EtOAc-hexanes to give the title compound as white spheres which were broken up and dried in vacuo (44 mg, 44%). MS (apci) m/z = 532.2 (M+H). Example 604
Figure img0556

Uma solução de trifosgênio (23,1 mg, 0,074 mmol) em CH3CN seco (1 mL) foi resfriada a 0°C e uma solução de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4- (3,4,5-trifluorfenil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (Preparação M, 76,4 mg, 0,220 mmol) e DIEA (115 μL, 0,660 mmol) em CH3CN seco (0,5 mL) foi adicionado por 45 minutos. A mistura foi agitada por 1 hora durante cujo tempo a temperatura atingiu 15°C. 5-(5-Amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona (56,1 mg, 0,200 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura agitada em temperatura ambiente por 7 horas seguido por agitação a 40°C por 17 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e foi diluída com H2O resfriada (4 mL). A mistura fria (pH=5) foi tratada com 2M NaOH a pH=10. A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram lavados com H2O e NaCl saturado (2X). A solução EtOAc foi seca em MgSO4 e eluída por uma coluna SiO2 curta eluindo com EtOAc, 10% MeOH/EtOAc então 10% (9:1/CH3OH- NH4OH)/EtOAc. Os grupos de produto combinados foram concentrados. O resíduo foi tratado com Et2O e agitado até uma suspensão branca ser formada. O solvente foi decantado e o sólido restante foi lavado com Et2O (2X) e seco em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (34 mg, 29%). MS (apci) m/z = 581,2 (M+H). Exemplo 605

Figure img0557
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-metóxi-1 - fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il)ureiaA solution of triphosgene (23.1 mg, 0.074 mmol) in dry CH3CN (1 mL) was cooled to 0 °C and a solution of (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4 ,5-Trifluorophenyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (Preparation M, 76.4 mg, 0.220 mmol) and DIEA (115 µL, 0.660 mmol) in dry CH 3 CN (0.5 mL) were added over 45 minutes. The mixture was stirred for 1 hour during which time the temperature reached 15°C. 5-(5-Amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one (56.1 mg, 0.200 mmol) was added in one portion and the mixture stirred at room temperature for 7 hours followed by stirring at 40°C for 17 hours. The mixture was cooled to room temperature and diluted with cooled H2O (4 mL). The cold mixture (pH=5) was treated with 2M NaOH at pH=10. The mixture was extracted with EtOAc (3X) and the combined extracts were washed with H2O and saturated NaCl (2X). The EtOAc solution was dried over MgSO4 and eluted through a short SiO2 column eluting with EtOAc, 10% MeOH/EtOAc then 10% (9:1/CH3OH-NH4OH)/EtOAc. The combined product groups were concentrated. The residue was treated with Et2O and stirred until a white suspension was formed. The solvent was decanted and the remaining solid was washed with Et2O (2X) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (34mg, 29%). MS (apci) m/z = 581.2 (M+H). Example 605
Figure img0557
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 5-fluor-3-metóxi-1-fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol.Step A: Preparation of 5-fluoro-3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole.

Uma mistura de NEt3 (0,657 mL, 4,72 mmol) e fenilhidrazina (0,561 g, 5,19 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado sob gotejamento à uma solução de 1,3,3,3-tetraflúor-1-metóxi-2-(trifluormetil)prop-1-eno (1,00 g, 4,72 mmol) em EtOH (3 mL). Após a adição ter se completado, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-10% EtOAc/he- xanos para gerar o composto do título (372 mg, 1,43 mmol, 30,3% de rendimento). MS (apci) m/z = 261,1 (M+H).A mixture of NEt3 (0.657 mL, 4.72 mmol) and phenylhydrazine (0.561 g, 5.19 mmol) in EtOH (2 mL) was added dropwise to a solution of 1,3,3,3-tetrafluor-1- methoxy-2-(trifluoromethyl)prop-1-ene (1.00 g, 4.72 mmol) in EtOH (3 mL). After the addition was complete, the reaction was stirred at room temperature overnight, concentrated and purified by silica gel column chromatography, eluting with 0-10% EtOAc/hexanes to give the title compound (372 mg, 1.43 mmol, 30.3% yield). MS (apci) m/z = 261.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 3-metóxi-1-fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-amina. 5-fluor-3-metóxi-1-fenil-4-(trifluormetil)-1H-pirazol (400 mg, 1,54 mmol), hidrazina (148 mg, 4,61 mmol) e NEt3 (643 μL, 4,61 mmol) foram combinados em DME (3 mL) em um vaso vedado e aquecido em um banho de areia de 90°C por 3 horas. A reação foi resfriada e Níquel de Raney (132 mg, 1,54 mmol) adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, filtrada por Celite®, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-80% acetonitrila/água, para gerar o composto do título (322 mg, 1,25 mmol, 81,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 258,1(M+H).Step B: Preparation of 3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-amine. 5-Fluoro-3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole (400 mg, 1.54 mmol), hydrazine (148 mg, 4.61 mmol) and NEt3 (643 µL, 4.61 mmol) were combined in DME (3 mL) in a sealed vessel and heated in a 90°C sand bath for 3 hours. The reaction was cooled and Raney Nickel (132 mg, 1.54 mmol) added. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours, filtered through Celite®, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-80% acetonitrile/water, to give the title compound (322 mg, 1.25 mmol, 81.4% yield). MS (apci) m/z = 258.1(M+H).

Etapa C: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)- pirrolidin-3-il)-3-(3-metóxi-1-fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il)ureia. 3-metóxi-1-fenil-4-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-amina (77 mg, 0,2994 mmol), CDI (50,97 mg, 0,3143 mmol) e DIEA (521,4 μL, 2,994 mmol) foram combinados em 0,8 mL de DMF e agitada temperatura ambiente durante a noite. 0,6 mL de solução resultante foram então adicionados a (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (60 mg, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 5-80% acetonitrila/água, para gerar o composto do título (40 mg, 0,074 mmol, 52% de rendimento). (MS (apci) m/z = 540,2 (M+H). Exemplo 606

Figure img0558
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-metóxi-1 - fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il)ureiaStep C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methoxy-1-phenyl- 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)urea. 3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-amine (77 mg, 0.2994 mmol), CDI (50.97 mg, 0.3143 mmol) and DIEA (521.4 µL , 2.994 mmol) were combined in 0.8 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. 0.6 mL of the resulting solution was then added to (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (60 mg, 0.18 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 5-80% acetonitrile/water, to give the title compound (40 mg, 0.074 mmol, 52% of income). (MS (apci) m/z = 540.2 (M+H) Example 606
Figure img0558
1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 605, Etapa C, usando (3S,4R)-4-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina diclori- drato em vez de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (11 mg, 0,021 mmol, 30% de rendimento). MS (apci) m/z = 540,2 (M+H). Exemplo 607

Figure img0559
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-metóxi-1 -fenil-4- (trifluormetil)-l H-pirazol-5-il)ureiaPrepared by the method as described in Example 605, Step C, using (3S,4R)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride in place of (3S, 4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (11 mg, 0.021 mmol, 30% yield). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H). Example 607
Figure img0559
1 -((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)-1H -pyrazol-5-yl)urea

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 605, Etapa C usando dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina em vez de (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (22 mg, 0,042 mmol, 60% de rendimento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H). Exemplo 608

Figure img0560
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-metóxi-1 - fenil-4-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il)ureiaPrepared by the method as described in Example 605, Step C using (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride in place of (3S,4R)-4 -(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (22 mg, 0.042 mmol, 60% yield). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H). Example 608
Figure img0560
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methoxy-1-phenyl-4-(trifluoromethyl)- 1 H-pyrazol-5-yl)urea

Etapa A: Preparação de 2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-3-oxopro- panonitrila. Propiononitrila (0,893 g, 16,2 mmol) foi adicionado sob gotejamento à uma solução de 1M de LHMDS (13,0 mL, 13,0 mmol) em THF a -78°C. A mistura foi agitada por 30 minutos e uma solução de etil 1-metil- 1H-imidazol-4-carboxilato (1,00 g, 6,49 mmol) em THF (20 mL, aquecida até dissolver o material de partida) foi adicionado sob gotejamento. A reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente, agitada durante a noite, vertido em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). O pH foi ajustado a 6,5 usando 2N HCl e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL). O pH foi então ajustado a 6 usando 2N HCl e a mistura foi extraída com EtOAc (2x 100 mL). Os extratos combinados das extrações de pH 6,5 e pH 6 foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer o composto do título (1,02 g, 6,25 mmol, 96,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 164,2 (M+H). Etapa B: Preparação de 4-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-fenil-1H- pirazol-5-amina cloridrato.Step A: Preparation of 2-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-3-oxopropanonitrile. Propyononitrile (0.893 g, 16.2 mmol) was added dropwise to a 1M solution of LHMDS (13.0 mL, 13.0 mmol) in THF at -78°C. The mixture was stirred for 30 minutes and a solution of ethyl 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (1.00 g, 6.49 mmol) in THF (20 mL, heated until the starting material dissolved) was added. under drip. The reaction was allowed to warm to room temperature, stirred overnight, poured into ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL). The pH was adjusted to 6.5 using 2N HCl and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL). The pH was then adjusted to 6 using 2N HCl and the mixture was extracted with EtOAc (2x 100 mL). The combined extracts from the pH 6.5 and pH 6 extractions were dried (MgSO4), filtered and concentrated to give the title compound (1.02 g, 6.25 mmol, 96.4% yield). MS (apci) m/z = 164.2 (M+H). Step B: Preparation of 4-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine hydrochloride.

Um vaso de pressão foi carregado com 2-metil-3-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-3-oxopropanonitrila (1,00 g, 6,13 mmol), EtOH absoluto (12,3 mL, 6,13 mmol) e fenilhidrazina cloridrato (0,975 g, 6,74 mmol). A reação foi vedada, aquecida a 80°C durante a noite e concentra da para gerar o composto do título (1,70 g, 5,87 mmol, 95,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 254,1 (M+H). Etapa C: Preparação de 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)ureia. 4-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (20 mg, 0,07896 mmol) foi dissolvido em 2 mL de EtOAc e NaOH (789,6 μL, 0,7896 mmol) foi adicionado seguido por fenilcloroformiato (29,72 μL, 0,2369 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, 10 mL de EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com Salmoura, seco (MgSO4), concentrada e tomada em CH2Cl2 (1 mL). (3S,4R)-4-(3,4- Difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (20 mg, 0,061 mmol) e DIEA (88 μL, 0,51 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada e purificada cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% aceto- nitrila/água, para gerar o composto do título (2,4 mg, 0,0045 mmol, 8,9% de rendimento). (MS (apci) m/z = 536,2 (M+H). Exemplo 609

Figure img0561
1-((trans)-4-(4-cloro-3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-5- oxo-2-fenil-2,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il)ureia CDI (360 mg, 2,22 mmol), 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol- 3(2H)-ona (350 mg, 1,85 mmol) e DIEA (805 μL, 4,62 mmol) foram combinados em 3 mL de DMF e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Mais CDI (360 mg, 2,22 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente por 24 horas. 0,2 mL da solução resultante foram adicionados à uma solução de (trans)-4-(4-cloro-3-fluorfenil)-1-(2-meto- xietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (67,5 mg, 0,195 mmol) e DIEA (80,9 μl, 0,465 mmol) em DMF (2 mL) e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% acetoni- trila/água, para gerar o composto do título (39 mg, 0,0799 mmol, 86,0% de rendimento). (MS (apci) m/z = 488,1 (M+H).A pressure vessel was charged with 2-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-3-oxopropanenitrile (1.00 g, 6.13 mmol), absolute EtOH (12.3 mL, 6.13 mmol) and phenylhydrazine hydrochloride (0.975 g, 6.74 mmol). The reaction was sealed, heated to 80°C overnight and concentrated to give the title compound (1.70 g, 5.87 mmol, 95.7% yield). MS (apci) m/z = 254.1 (M+H). Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-( 1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea. 4-Methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (20 mg, 0.07896 mmol) was dissolved in 2 mL of EtOAc and NaOH ( 789.6 µL, 0.7896 mmol) was added followed by phenylchloroformate (29.72 µL, 0.2369 mmol). The reaction was stirred at room temperature overnight, 10 mL of EtOAc was added and the organic layer was washed with Brine, dried (MgSO4), concentrated and taken up in CH2Cl2 (1 mL). (3S,4R)-4-(3,4-Difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (20 mg, 0.061 mmol) and DIEA (88 µL, 0.51 mmol) were added and the reaction was stirred at room temperature overnight, concentrated and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile/water, to give the title compound (2.4 mg, 0.0045 mmol, 8.9% yield). (MS (apci) m/z = 536.2 (M+H) Example 609
Figure img0561
1-((trans)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-5-oxo-2-phenyl-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)urea CDI (360mg, 2.22mmol), 5-amino-4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-one ( 350 mg, 1.85 mmol) and DIEA (805 µL, 4.62 mmol) were combined in 3 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. More CDI (360 mg, 2.22 mmol) was added and the reaction stirred at room temperature for 24 hours. 0.2 ml of the resulting solution was added to a solution of (trans)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (67.5 mg, 0.195 mmol) and DIEA (80.9 µl, 0.465 mmol) in DMF (2 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile/water, to give the title compound (39 mg, 0.0799 mmol, 86.0% yield ). (MS (apci) m/z = 488.1 (M+H).

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 609, substituindo (3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato com o intermediário pirrolidina apropriado.

Figure img0562
Figure img0563
Exemplo 615
Figure img0564
1 -(4-ciano-3-metóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaThe following compounds were prepared according to the method of Example 609, substituting (3S,4R)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with the pyrrolidine intermediate appropriate.
Figure img0562
Figure img0563
Example 615
Figure img0564
1 -(4-cyano-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl) )pyrrolidin-3-yl)urea

Etapa A: Preparação de 5-amino-3-metóxi-1-fenil-1 H-pirazol-4-carbonitrila.Step A: Preparation of 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile.

A uma solução de fenilhidrazina (0,783 g, 7,24 mmol) em etanol (5 mL) em um tubo de pressão foi adicionado 2-(dimetoxi- metileno)malononitrila (1,0 g, 7,24 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 5-35% acetona/hexanos para gerar o composto do título (708 mg, 45,6% de rendimento). MS (apci) m/z = 215,1 (M+H).To a solution of phenylhydrazine (0.783 g, 7.24 mmol) in ethanol (5 mL) in a pressure tube was added 2-(dimethoxymethylene)malononitrile (1.0 g, 7.24 mmol). The mixture was heated at 100°C for 18 hours. The solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 5-35% acetone/hexanes to give the title compound (708 mg, 45.6% yield). MS (apci) m/z = 215.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de 1-(4-ciano-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia. 5-amino-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrila (160 mg, 0,747 mmol), CDI (133 mg, 0,822 mmol) e DIEA (650 μL, 3,73 mmol) foram combinados em 5 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente por 3 dias. (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (295 mg, 0,896 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com 0-70% aceto- nitrila/água, para gerar o composto do título (328 mg, 0,661 mmol, 88,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).Step B: Preparation of 1-(4-cyano-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1- (2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea. 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrile (160 mg, 0.747 mmol), CDI (133 mg, 0.822 mmol) and DIEA (650 µL, 3.73 mmol) were combined in 5 mL of DMF and stirred at room temperature for 3 days. (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (295 mg, 0.896 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour, loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-70% acetonitrile/water, to give the title compound (328 mg, 0.661 mmol, 88.4% yield). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).

Exemplo 616

Figure img0565
1-((3S,4R)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-5- oxo-2-fenil-2,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il)ureia Preparado como descrito no Exemplo 615, Etapa B, substituindo 5-amino-3-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrila por 5-amino-3-metóxi-1-fenil- 1H-pirazol-4-carbonitrila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (890 mg, 1,80 mmol, 76,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 495,2 (M+H). Exemplo 617
Figure img0566
1 -(4-ciano-1 -fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureiaExample 616
Figure img0565
1-((3S,4R)-4-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-5-oxo-2-phenyl- 2,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)urea Prepared as described in Example 615, Step B, substituting 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrile for 5 -amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (890 mg, 1.80 mmol, 76.4% yield). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H). Example 617
Figure img0566
1 -(4-cyano-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2 -methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea

Preparado como descrito no Exemplo 615, Etapa B, substituindo 5-amino-1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila por 5-amino-3- metóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrila. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (0,81 g, 1,52 mmol, 76,4% de rendimento). MS (apci) m/z = 535,2 (M+H). Exemplo 618

Figure img0567
1-(4-ciano-5-oxo-2-fenil-2,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il)-3-((3S,4R)-4- (3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia 1-(4-ciano-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureia (30 mg, 0,06042 mmol, preparado como descrito no Exemplo 615) foi tomado em HCl (61,20 mg, 0,6042 mmol) e agitada em temperatura ambiente por dois dias. A reação foi vertida em 2N NaOH (5 mL) e extraída com EtOAc (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), concentrados e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/H2O como o eluente. Pico 1 foi isolado para fornecer o composto do título (11 mg, 0,02280 mmol, 37,73% de rendimento). MS (apci) m/z = 483,2 (M+H). Exemplo 619
Figure img0568
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-3- metóxi-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxamida Preparado como descrito no Exemplo 618, isolando pico 2 em vez de pico 1 para fornecer o composto do título (1,9 mg, 0,0037 mmol, 6,1% de rendimento). MS (apci) m/z = 515,2 (M+H).Prepared as described in Example 615, Step B, replacing 5-amino-1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carbonitrile with 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4 -carbonitrile. The material was purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (0.81 g, 1.52 mmol, 76.4% yield). MS (apci) m/z = 535.2 (M+H). Example 618
Figure img0567
1-(4-cyano-5-oxo-2-phenyl-2,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea 1-(4-cyano-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4 -(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)urea (30 mg, 0.06042 mmol, prepared as described in Example 615) was taken up in HCl (61.20 mg, 0 .6042 mmol) and stirred at room temperature for two days. The reaction was poured into 2N NaOH (5 mL) and extracted with EtOAc (2x25 mL). The combined organic extracts were dried (MgSO4), concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H2O as the eluent. Peak 1 was isolated to give the title compound (11 mg, 0.02280 mmol, 37.73% yield). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H). Example 619
Figure img0568
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazole -4-carboxamide Prepared as described in Example 618, isolating peak 2 instead of peak 1 to provide the title compound (1.9 mg, 0.0037 mmol, 6.1% yield). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 618, substituindo 5-amino-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-4- carbonitrila com a carbonitrila apropriada, e por exemplos 623-626, ainda substituindo (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato com o intermediário pirrolidina apropriado.

Figure img0569
Figure img0570
Exemplo 627
Figure img0571
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil- 1 H-pirazol-4-carboxamidaThe following compounds were prepared according to the method of Example 618, substituting 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrile with the appropriate carbonitrile, and for examples 623-626, further substituting (3S ,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride with the appropriate pyrrolidine intermediate.
Figure img0569
Figure img0570
Example 627
Figure img0571
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide

Etapa A: Ativação de 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida. 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida (500 mg, 2,47 mmol) foi dissolvido em 2 mL de CHCI3 e piridina (600 μL, 7,42 mmol) foi adicionado seguido por fenilcloroformiato (682 μL, 5,44 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e extinta com 2 mL de 2N NaOH. A reação foi extraída com várias partes de CH2Cl2 em um separador de fase em frita e os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 5-40% acetona/hexanos para gerar um aduto bis-fenilcarbamato (191 mg, 0,432 mmol, 17,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 443,1 (M+H). Etapa B: Preparação de 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pir- rolidin-3-il)ureido)-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxamida. (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (33 mg, 0,099 mmol), o produto da etapa A (20 mg, 0,045 mmol) e DIEA (39 μL, 0,23 mmol) foram combinados em 0,2 mL de DMF e agitados temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (17 mg, 0,035 mmol, 78% de rendimento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H). Exemplo 628

Figure img0572
5-(3-((3S,4R)-4-(3.4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- il)ureido)-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxamida Etapa A: Preparação de 2-(2,2-diflúor-1-hidroxietilideno)malononitrila.Step A: Activation of 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide. 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (500 mg, 2.47 mmol) was dissolved in 2 mL of CHCl 3 and pyridine (600 µL, 7.42 mmol) was added followed by phenylchloroformate (682 µL , 5.44 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and quenched with 2 mL of 2N NaOH. The reaction was extracted with several parts of CH2Cl2 in a fritted phase separator and the combined organic extracts were concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography, eluting with 5-40% acetone/hexanes to give a bis-phenylcarbamate adduct (191 mg, 0.432 mmol, 17.5% yield). MS (apci) m/z = 443.1 (M+H). Step B: Preparation of 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide. (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (33 mg, 0.099 mmol), the product of step A (20 mg, 0.045 mmol) and DIEA (39 µL, 0.23 mmol) was combined in 0.2 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. The mixture was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (17 mg, 0.035 mmol, 78% yield). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H). Example 628
Figure img0572
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide Step A : Preparation of 2-(2,2-difluoro-1-hydroxyethylidene)malononitrile.

Uma solução de malononitrila (4 g, 61 mmol) em metanol foi carregado com metóxido de sódio (14 g, 67 mmol) seguido por metil 2,2- difluoracetato (8,0 g, 73 mmol). A reação foi aquecida até 60°C por 4 horas e concentrada em vácuo para gerar o composto do título (8,7g, 60 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ ppm 6,13 (t, J = 54 Hz, 1H).A solution of malononitrile (4 g, 61 mmol) in methanol was charged with sodium methoxide (14 g, 67 mmol) followed by methyl 2,2-difluoroacetate (8.0 g, 73 mmol). The reaction was heated to 60°C for 4 hours and concentrated in vacuo to give the title compound (8.7g, 60mmol, 100% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) Δ ppm 6.13 (t, J = 54 Hz, 1H).

Etapa B: Preparação de 2-(1-cloro-2,2-difluoretilideno)malononitrila.Step B: Preparation of 2-(1-chloro-2,2-difluoroethylidene)malononitrile.

A uma pasta de 2-(2,2-diflúor-1-hidroxietilideno)malononitrila (1,9 g, 13 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado PCl5 (2,7 g, 13 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada para fornecer o composto do título (2,3 g, 14 mmol, 107% de rendimento).To a slurry of 2-(2,2-difluoro-1-hydroxyethylidene)malononitrile (1.9 g, 13 mmol) in CH2Cl2 was added PCl5 (2.7 g, 13 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was diluted with CH2Cl2, washed with water and brine, dried over MgSO4 and concentrated to give the title compound (2.3 g, 14 mmol, 107% yield).

Etapa C: Preparação de 5-amino-3-(difluormetil)-1-fenil-1H-pirazol-4- carbonitrila.Step C: Preparation of 5-amino-3-(difluoromethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrile.

A uma solução de 2-(1-cloro-2,2-difluoretilideno)malononitrila em etanol foi adicionado fenilhidrazina cloridrato (2,3 g, 16 mmol) e a reação foi aquecida até 70°C por 4 horas. A reação foi concent rada em vácuo e o material foi particionado entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando 5% EtOAc/CH2Cl2 como o eluente para fornecer o composto do título (0,25 g, 1,1 mmol, 7,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 233,1 (M-H).To a solution of 2-(1-chloro-2,2-difluoroethylidene)malononitrile in ethanol was added phenylhydrazine hydrochloride (2.3 g, 16 mmol) and the reaction was heated to 70°C for 4 hours. The reaction was concentrated in vacuo and the material was partitioned between EtOAc and water. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried (MgSO4 ) and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 5% EtOAc/CH 2 Cl 2 as the eluent to give the title compound (0.25 g, 1.1 mmol, 7.5% yield). MS (apci) m/z = 233.1 (M-H).

Etapa D: Preparação de 3-(difluormetil)-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)ureido)-1-fenil-1 H-pirazol-4-carbox-amida. 5-amino-3-(difluormetil)-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrila foi elabo-rada como descrito por 5-amino-3-metóxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrila em Exemplo 618. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente seguido por HPLC de Gilson preparativa usando uma coluna Chiral Technologies OD-H e hexanos/EtOH 9:1 como o eluente para fornecer o composto do título (1,7 mg, 0,0032 mmol, 0,30% de rendimento para duas etapas). MS (apci) m/z = 533,2 (M-H). Exemplo 629

Figure img0573
1 -(4-bromo-3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)guanidina dicloridrato 1-(4-bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)tioureia (40 mg, 0,07267 mmol, preparado pelo método descrito em Exemplo 630) e AgOTf (46,68 mg, 0,1817 mmol) foram combinados em 5 mL de CH2Cl2 e resfriada em um banho de gelo-MeOH. Gás de amônia foi borbulhado por uma solução por 1 minuto e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente. HCl (5N em IPA, 60,7 μL, 0,303 mmol) e MeOH (2 mL) foram adicionados e a reação foi filtrados por Celite®. Os sólidos foram lavados com várias porções de MeOH e o filtrado combinado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 0-70% acetonitrila/0,1N HCl aquoso como o eluente para fornecer o composto do título (11 mg, 0,01814 mmol, 24,97% de rendimento). MS (apci) m/z = 535,1 (M+H). Exemplo 630
Figure img0574
1 -(4-bromo-3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2- metoxietil)pirrolidin-3-il)tioureia 4-Bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (250 mg, 0,992 mmol), DIEA (864 μL, 4,96 mmol) e di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (177 mg, 0,992 mmol) foram combinados em 1 mL de DMF e agitada em temperatura ambiente por 3 dias e então a 70°C durante a noite. (3S,4R)-4-(3,4- difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (326 mg, 0,992 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi carregada em um amostrador e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (364 mg, 0,661 mmol, 66,7% de rendimento). MS (apci) m/z = 550,1 (M+H). Exemplo 631
Figure img0575
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(1 - metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)tioureia Preparado como descrito para o exemplo 630, substituindo 5-(5- amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona por 4-bromo-3- metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (4,5 mg, 0,00778 mmol, 12,5% de rendimento). MS (apci) m/z = 579,2 (M+H). Exemplo 632
Figure img0576
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1- fenil-1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)tioureia Preparado como descrito para o exemplo 630, substituindo 1',4- dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina por 4-bromo-3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-amina. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (71 mg, 0,129 mmol, 75,8% de rendimento). MS (apci) m/z = 552,2 (M+H). Exemplo 633
Figure img0577
1-((3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1',4-dimetil-1-fenil- 1 H,1'H-3,4'-bipirazol-5-il)tioureia Preparado como descrito para o exemplo 630, substituindo 1',4 dimetil-1-fenil-1H,1'H-3,4'-bipirazol-5-amina por 4-bromo-3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-amina e dicloridrato de (3S,4R)-4-(4-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pir- rolidin-3-amina for (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3- amina dicloridrato. O material foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa usando 5-80% acetonitrila/H2O como o eluente para fornecer o composto do título (50 mg, 0,0937 mmol, 69,0% de rendimento). MS (apci) m/z = 534,2 (M+H).Step D: Preparation of 3-(difluoromethyl)-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)ureido)-1 -phenyl-1H-pyrazole-4-carbox-amide. 5-amino-3-(difluoromethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrile was elaborated as described for 5-amino-3-methoxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrile in Example 618 The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent followed by preparative Gilson HPLC using a Chiral Technologies OD-H column and 9:1 hexanes/EtOH as the eluent to provide the title compound (1.7 mg, 0.0032 mmol, 0.30% yield for two steps). MS (apci) m/z = 533.2 (MH). Example 629
Figure img0573
1 -(4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl) )pyrrolidin-3-yl)guanidine dihydrochloride 1-(4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl )-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)thiourea (40 mg, 0.07267 mmol, prepared by the method described in Example 630) and AgOTf (46.68 mg, 0.1817 mmol) were combined in 5 mL of CH2Cl2 and cooled in an ice-MeOH bath. Ammonia gas was bubbled through the solution for 1 minute and the reaction was allowed to warm to room temperature. HCl (5N in IPA, 60.7 μL, 0.303 mmol) and MeOH (2 mL) were added and the reaction was filtered through Celite®. The solids were washed with several portions of MeOH and the combined filtrate was concentrated and purified by reverse phase column chromatography using 0-70% acetonitrile/0.1N aqueous HCl as the eluent to provide the title compound (11 mg, 0 .01814 mmol, 24.97% yield). MS (apci) m/z = 535.1 (M+H). Example 630
Figure img0574
1 -(4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl) )pyrrolidin-3-yl)thiourea 4-Bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine (250 mg, 0.992 mmol), DIEA (864 µL, 4.96 mmol) and di(1H- Imidazol-1-yl)methanethione (177 mg, 0.992 mmol) was combined in 1 mL of DMF and stirred at room temperature for 3 days and then at 70°C overnight. (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (326 mg, 0.992 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was loaded into a sampler and purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (364 mg, 0.661 mmol, 66.7% yield). MS (apci) m/z = 550.1 (M+H). Example 631
Figure img0575
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(1-methyl-6-oxo) -1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)thiourea Prepared as described for example 630, substituting 5-(5-amino-4-methyl-1- phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-methylpyridin-2(1H)-one by 4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (4.5 mg, 0.00778 mmol, 12.5% yield). MS (apci) m/z = 579.2 (M+H). Example 632
Figure img0576
1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H, 1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)thiourea Prepared as described for example 630, substituting 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5 -amine by 4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (71 mg, 0.129 mmol, 75.8% yield). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H). Example 633
Figure img0577
1-((3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-yl)thiourea Prepared as described for example 630, substituting 1',4-dimethyl-1-phenyl-1H,1'H-3,4'-bipyrazol-5-amine for 4-bromo-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amine and (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride for (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride. The material was purified by reverse phase column chromatography using 5-80% acetonitrile/H 2 O as the eluent to provide the title compound (50 mg, 0.0937 mmol, 69.0% yield). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).

Os compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 52 usando os materiais iniciais apropriados em um solvente apropriad o como CH2Cl2, DMF, DMA ou CH3CN.

Figure img0578
Figure img0579
Compounds were prepared according to the method of Example 52 using the appropriate starting materials in an appropriate solvent such as CH2Cl2, DMF, DMA or CH3CN.
Figure img0578
Figure img0579

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1 usando os materiais iniciais apropriados em um solvente apropriado como CH2Cl2, DMF, DMA ou CH3CN.

Figure img0580
Figure img0581
Exemplo 648
Figure img0582
1 -((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(3-metil-1 - fenil-1 H-pirazol-4-il)ureiaThe following compounds were prepared according to the method of Example 1 using the appropriate starting materials in an appropriate solvent such as CH2Cl2, DMF, DMA or CH3CN.
Figure img0580
Figure img0581
Example 648
Figure img0582
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole -4-yl)urea

Etapa A: Preparação de etil 3-metil-1-fenil-1 H -pirazol-4-carboxilato:Step A: Preparation of ethyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate:

Uma mistura de etil 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato (0,600 g, 3,89 mmol), ácido fenilborônico (0,498 g, 4,09 mmol), Cu(OAc)2 (0,530 g, 2,92 mmol), piridina (0,630 mL, 7,78 mmol) em DMF seco (39 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água e a camada orgânica foi removida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado. A solução EtOAc foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (4:1 hexanos/EtOAc) para gerar o composto do título (0,428 g, 48%). MS (apci) m/z = 231,1 (M+H).A mixture of ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.600 g, 3.89 mmol), phenylboronic acid (0.498 g, 4.09 mmol), Cu(OAc) 2 (0.530 g, 2.92 mmol ), pyridine (0.630 mL, 7.78 mmol) in dry DMF (39 mL) was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water and the organic layer was removed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2X) and the combined organic layers were washed with water and saturated NaCl. The EtOAc solution was dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (4:1 hexanes/EtOAc) to give the title compound (0.428 g, 48%). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H).

Etapa B: Preparação de ácido 3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico:Step B: Preparation of 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid:

A uma solução de etil 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato (0,428 g, 1,86 mmol) em 1:1 MeOH/THF (8,0 mL) foi adicionado 1M LiOH (3,72 mL, 3,72 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Os solventes foram removidos em vácuo, o resíduo foi diluído com água e foi extraído com Et2O (2X). A camada aquosa foi tratada com 1M HCl a pH 4-5 e foi extraída com EtOAc (3X). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado. A solução EtOAc foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto (0,280 g, 75%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (apci) m/z = 203,1 (M+H).To a solution of ethyl 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.428 g, 1.86 mmol) in 1:1 MeOH/THF (8.0 mL) was added 1M LiOH (3.72 mL, 3.72 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Solvents were removed in vacuo, the residue was diluted with water and extracted with Et2O (2X). The aqueous layer was treated with 1M HCl at pH 4-5 and extracted with EtOAc (3X). The combined organic fractions were washed with water and saturated NaCl. The EtOAc solution was dried over MgSO4 , filtered and concentrated to give the crude product (0.280 g, 75%) which was used in the next step without further purification. MS (apci) m/z = 203.1 (M+H).

Etapa C: Preparação de 1-((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2-metóxi- etil)pirrolidin-3-il)-3-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-4-il)ureia:Step C: Preparation of 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(3-methyl-1 -phenyl-1H-pyrazol-4-yl)urea:

A uma solução de ácido 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,25 mmol) e Et3N (0,039 mL, 0,30 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado difenil fosforazidato (0,064 mL, 0,30 mmol). A solução foi aquecida em refluxo por 1 hora e foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com THF (1 mL) e (3S,4R)-4-(3,4-difluorfenil)-1-(2- metoxietil)pirrolidin-3-amina dicloridrato (98 mg, 0,30 mmol) foi adicionado seguido por e Et3N (0,108 mL, 0,90 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (5% MeOH/DCM) para gerar o composto do título (66 mg, 59%). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H). Exemplo 649

Figure img0583
1 -((3 S ,4 R )-4-(3,4-difluorfenil)-1 -(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(1-fenil-3- (trifluormetil)-l H-pirazol-4-il)ureia Preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 648, Etapa C, usando ácido 1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4- carboxílico como uma substituição por 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbo- xílico. MS (apci) m/z = 510,2 (M+H)To a solution of 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (50 mg, 0.25 mmol) and Et3N (0.039 mL, 0.30 mmol) in toluene (2 mL) was added diphenyl phosphorazidate. (0.064 mL, 0.30 mmol). The solution was heated at reflux for 1 hour and cooled to room temperature. The mixture was diluted with THF (1 mL) and (3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride (98 mg, 0.30 mmol) was is added followed by and Et3N (0.108 mL, 0.90 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was partitioned between EtOAc and saturated aqueous NaHCO 3 . The organic layer was removed and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2X). The combined organic layers were washed with saturated NaCl, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography (5% MeOH/DCM) to give the title compound (66 mg, 59%). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H). Example 649
Figure img0583
1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H -pyrazol-4-yl)urea Prepared according to the procedure described for example 648, Step C, using 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-carboxylic acid as a substitution for 3-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. MS (apci) m/z = 510.2 (M+H)

Claims (13)

1. Composto, caracterizado por apresentar a Fórmula I:
Figure img0584
ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que: a porção Y-B e a porção NH-C(=X)-NH estão na configuração trans; Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados de H e (1- 3C)alquila; X é O; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila; R2 é H, F, ou OH; Y é uma ligação; B é Ar1; Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; Anel C é de fórmula C-1
Figure img0585
R3 é H, (1-6C) alquila, hidróxi(1-6C)alquila, Ar2, hetCyc1, (3-7C)ci- cloalquila ou hetAr2; Ar2 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 a 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O; hetAr2 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio; R4 é hetAr4, Ar4 hetAr4 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, hidróxi(1-6C)alquila, triflúor(1- 6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcóxi), (1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila; ou uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel; Ar4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1-6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-; R5 é (1-6C)alquila.1. Compound, characterized by having Formula I:
Figure img0584
or a pharmaceutically acceptable salt, wherein: the YB moiety and the NH-C(=X)-NH moiety are in the trans configuration; Ra, Rb, Rc and Rd are independently selected from H and (1-3C)alkyl; X is O; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl; R2 is H, F, or OH; Y is a bond; B is Ar1; Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more halogens; Ring C is of formula C-1
Figure img0585
R3 is H, (1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkyl, Ar2, hetCyc1, (3-7C)cycloalkyl or hetAr2; Ar2 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; hetCyc1 is a 5 to 6 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1 to 2 ring heteroatoms independently selected from N and O; hetAr2 is a 5 to 6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen; R4 is hetAr4, Ar4 hetAr4 is a 5 to 6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1 to 2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, hydroxy(1-6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl)CH 2 -(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C) alkoxy)(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, (1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1-3C trifluoroalkoxy), ( 1-3C)trifluoroalkyl, and methoxybenzyl; or a 9 to 10 membered bicyclic heteroaryl having 1 to 3 ring nitrogen atoms; Ar4 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alkoxy, (1-6Calalkyl)OC(=O)-, aminocarbonyl, (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and (1-3C alkoxy)(1-3C alkyl)OC(=O)-; R5 is (1-6C)alkyl. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é Ar4.2. Compound according to claim 1, characterized in that R4 is Ar4. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de H, Ar2, hetAr2 e (1-6C)alquila.3. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that R3 is selected from H, Ar2, hetAr2 and (1-6C)alkyl. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de Ar2 e (1-6C)alquila.4. Compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R3 is selected from Ar2 and (1-6C)alkyl. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R3 é Ar2.5. Compound according to claim 4, characterized in that R3 is Ar2. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é H.6. Compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R2 is H. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb, Rc e Rd são H.7. Compound according to any one of claims 1 to 6, characterized in that Ra, Rb, Rc and Rd are H. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a porção Y-B e a porção NH-C(=X)-NH estão na configuração trans; X é O; B é Ar1; Y é uma ligação; Anel C é
Figure img0586
Ra, Rb, Rc e Rd são hidrogênio; R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila; R2 é hidrogênio; R3 é Ar2, hetAr2 ou (1-6C)alquila; R4 é hetAr4 ou Ar4; R5 é (1-6C)alquila; Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; Ar2 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila e hidroximetila; hetAr2 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila e halogênio; hetAr4 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, hidróxi(1-6C)alquila, triflúor(1- 6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (3-6C cicloalquil)CH2- (3-6C cicloalquil)C(=O)-, (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi, (1-6C)alquilsulfonila, NH2, (1-6C alquil)amino, di(1-6C alquil)amino, (1-3C trifluoralcóxi), (1-3C)trifluoralquila, e metoxibenzila; ou uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel; e Ar4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, halogênio, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alcóxi, (1-6Calquil)OC(=O)-, aminocarbonila, (1-6C)alquiltio, hidróxi(1-6C)alquila, (1-6C alquil)SO2-, HOC(=O)- e (1-3C alcóxi)(1-3C alquil)OC(=O)-.8. Compound according to claim 1, characterized in that: the YB portion and the NH-C(=X)-NH portion are in the trans configuration; X is O; B is Ar1; Y is a bond; ring C is
Figure img0586
Ra, Rb, Rc and Rd are hydrogen; R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl; R2 is hydrogen; R3 is Ar2, hetAr2 or (1-6C)alkyl; R4 is hetAr4 or Ar4; R5 is (1-6C)alkyl; Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more halogens; Ar2 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, (1-6C)alkyl and hydroxymethyl; hetAr2 is a 5 to 6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl and halogen; hetAr4 is a 5 to 6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1 to 2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, hydroxy(1) -6C)alkyl, trifluoro(1-6C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C cycloalkyl)CH 2 -(3-6C cycloalkyl)C(=O)-, (1-3C alkoxy)(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, NH2, (1-6C alkyl)amino, di(1-6C alkyl)amino, (1-3C trifluoroalkoxy), (1-3C)trifluoroalkyl , and methoxybenzyl; or a 9 to 10 membered bicyclic heteroaryl having 1 to 3 ring nitrogen atoms; and Ar4 is phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from (1-6C)alkyl, halogen, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)alkoxy, (1-6Calkyl)OC(=O)-, aminocarbonyl , (1-6C)alkylthio, hydroxy(1-6C)alkyl, (1-6C alkyl)SO2-, HOC(=O)- and (1-3C alkoxy)(1-3C alkyl)OC(=O)- . 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que: R1 é (1-3C alcóxi)(1-6C)alquila; R3 é Ar2; R4 é hetAr4; e R5 é (1-6C)alquila.9. Compound according to claim 8, characterized in that: R1 is (1-3C alkoxy)(1-6C)alkyl; R3 is Ar2; R4 is hetAr4; and R5 is (1-6C)alkyl. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.10. Compound according to claim 9, characterized in that Ar1 is phenyl optionally substituted by one or more halogens. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que hetAr4 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, S e O e opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila.11. A compound according to claim 10, characterized in that hetAr4 is a 5 to 6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 ring heteroatoms independently selected from N, S and O and optionally substituted by 1 to 2 substituents independently selected from (1-6C)alkyl. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser selecionado de
Figure img0587
Figure img0588
Figure img0589
Figure img0590
Figure img0591
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.12. Compound, according to claim 8, characterized in that it is selected from
Figure img0587
Figure img0588
Figure img0589
Figure img0590
Figure img0591
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado de
Figure img0592
Figure img0593
Figure img0594
Figure img0595
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.13. Compound, according to claim 11, characterized in that it is selected from
Figure img0592
Figure img0593
Figure img0594
Figure img0595
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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