RU2590163C2 - Derivatives of 6-methyl-4-phenyl-5-(phenyl or cycloalkyl)-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one as antituberculous agents - Google Patents
Derivatives of 6-methyl-4-phenyl-5-(phenyl or cycloalkyl)-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one as antituberculous agents Download PDFInfo
- Publication number
- RU2590163C2 RU2590163C2 RU2012154338/04A RU2012154338A RU2590163C2 RU 2590163 C2 RU2590163 C2 RU 2590163C2 RU 2012154338/04 A RU2012154338/04 A RU 2012154338/04A RU 2012154338 A RU2012154338 A RU 2012154338A RU 2590163 C2 RU2590163 C2 RU 2590163C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydropyrimidine
- carboxamide
- chlorophenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 CC(*C(*C1c2cc([In])ccc2)=O)C1C(*c1ccc(C(CC=O)OC)cc1)=O Chemical compound CC(*C(*C1c2cc([In])ccc2)=O)C1C(*c1ccc(C(CC=O)OC)cc1)=O 0.000 description 1
- MPFXEAGZZJVDRM-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(c(cc1OC)ccc1OC)N1)C(Nc2cccc(Cl)c2)=O)NC1=O Chemical compound CC(C(C(c(cc1OC)ccc1OC)N1)C(Nc2cccc(Cl)c2)=O)NC1=O MPFXEAGZZJVDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область технического применения изобретенияThe technical field of the invention
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, проявляющим противотуберкулезную активность. В частности, это изобретение относится к соединениям, которые проявляют противотуберкулезную активность в отношении микобактерий, находящихся в стадии покоя, и к способу их получения.The present invention relates to compounds of formula 1 exhibiting anti-tuberculosis activity. In particular, this invention relates to compounds that exhibit anti-tuberculosis activity against dormant mycobacteria and to a process for their preparation.
где R представляет собой Н, галоген, дигалоген, О-алкил, ди-О-алкил, R1 представляет собой фенил, хлорфенил, нитрофенил, дихлорфенил, циклоалкил, предпочтительно циклогексил, X представляет собой О или S.where R represents H, halogen, dihalogen, O-alkyl, di-O-alkyl, R 1 represents phenyl, chlorophenyl, nitrophenyl, dichlorophenyl, cycloalkyl, preferably cyclohexyl, X represents O or S.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Известно, что туберкулез (ТВ) поражает приблизительно 8 миллионов человек ежегодно, что приводит к 2 миллионам смертей в год. Известно, что Индия характеризуется наибольшей частотой возникновения данного заболевания среди своего населения, при этом число пораженных составляет до 1,8 миллиона включительно. Увеличение числа случаев ВИЧ-инфекции и пренебрежение программами по контролю за ТВ спровоцировали всплеск туберкулеза. Появление лекарственно-устойчивых штаммов также внесло вклад в эту новую эпидемическую ситуацию, при которой с 2000 по 2004 г.г. наблюдалось 20% случаев ТВ, устойчивого к стандартному лечению, и 2% случаев туберкулеза, устойчивого к лекарственным препаратам второй линии. На фоне этого мрачного сценария необходимо проведение постоянных исследований для отыскания все более новых и новых лекарственных средств, с помощью которых можно эффективно бороться с данным заболеванием.Tuberculosis (TB) is known to affect approximately 8 million people each year, resulting in 2 million deaths per year. It is known that India is characterized by the highest incidence of this disease among its population, while the number of affected is up to 1.8 million inclusive. An increase in the incidence of HIV infection and neglect of TB control programs have triggered a surge in tuberculosis. The emergence of drug-resistant strains also contributed to this new epidemic situation, in which from 2000 to 2004 20% of cases of TB resistant to standard treatment and 2% of cases of tuberculosis resistant to second-line drugs were observed. Against the backdrop of this gloomy scenario, ongoing research is needed to find more and more new drugs with which you can effectively deal with this disease.
Большинство доступных противотуберкулезных лекарственных средств и некоторые новые соединения, которые были предложены в качестве активного начала против данных бацилл, действуют на бактерии, находящиеся в фазе роста. V.Virsodia и др. в статье с названием "Synthesis, screening for antitubercular activity and 3D-QSAR studies of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide" в European Journal of Medicinal Chemistry, 43, 2103-2115 (2008) сообщают о синтезе и оценке замещенных N-фенил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов в качестве противотуберкулезных средств. Во всяком случае, было обнаружено, что эти средства активны против протестированного штамма микобактерий в активной фазе или фазе роста.Most of the available anti-TB drugs and some of the new compounds that have been proposed as an active principle against these bacilli act on bacteria in the growth phase. V.Virsodia et al. In an article entitled "Synthesis, screening for antitubercular activity and 3D-QSAR studies of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine- 5-carboxamide "in European Journal of Medicinal Chemistry, 43, 2103-2115 (2008) report the synthesis and evaluation of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine -5-carboxamides as anti-tuberculosis drugs. In any case, it was found that these agents are active against the tested strain of mycobacteria in the active phase or growth phase.
В статье Akshay М. Pansuriya и др., озаглавленной "One-pot synthesis of 5-carboxanilide-dihydropyrimidinones using etidronic Acid", опубликованной в General Papers ARKIVOC, 2009 (vii) 79-85 (ISSN 1551-7012), описывается синтез 5-карбоксанилид-4-замещенных дигидропиримидинонов с использованием реакции циклоконденсации 1,3-дикетона, альдегида и мочевины. Указанные производные 5-карбоксанилид-4-замещенных дигидропиримидинонов демонстрируют широкий спектр биологических эффектов, включая антивирусную, противораковую, антибактериальную, противовоспалительную активности. Тем не менее, противотуберкулезной активности в отношении штамма микобактерий в активной фазе или фазе роста либо в фазе покоя не установлено.Akshay M. Pansuriya et al., Entitled "One-pot synthesis of 5-carboxanilide-dihydropyrimidinones using etidronic Acid", published in General Papers ARKIVOC, 2009 (vii) 79-85 (ISSN 1551-7012), describes synthesis 5 -carboxanilide-4-substituted dihydropyrimidinones using the cyclocondensation reaction of 1,3-diketone, aldehyde and urea. These 5-carboxanilide-4-substituted dihydropyrimidinones derivatives exhibit a wide range of biological effects, including antiviral, anti-cancer, antibacterial, anti-inflammatory activities. However, anti-tuberculosis activity against a strain of mycobacteria in the active phase or growth phase or in the resting phase has not been established.
В данной области техники существует необходимость в соединениях (molecules), которые могут действовать против бацилл в фазе покоя, для эффективного снижения частоты возникновения туберкулеза, а также снижения заболеваемости и смертности от этого заболевания. Кроме того, это может заложить основы стратегии борьбы с бациллами с множественной лекарственной устойчивостью, которые все чаще делают обычные схемы лечения неэффективными.In the art there is a need for compounds (molecules) that can act against bacilli in the resting phase to effectively reduce the incidence of tuberculosis, as well as reduce morbidity and mortality from this disease. In addition, this may lay the foundations of a multidrug-resistant bacillus control strategy, which increasingly makes conventional treatment regimens ineffective.
Задача настоящего изобретенияObject of the present invention
Настоящим изобретением решается главная задача получения соединений формулы 1, проявляющих противотуберкулезную активность.The present invention solves the main task of obtaining compounds of the formula 1, exhibiting anti-tuberculosis activity.
Таким образом, задача данного изобретения состоит в получении соединений, активных в отношении микобактерий в фазе покоя.Thus, the object of the present invention is to provide compounds that are active against mycobacteria in the resting phase.
Другая задача изобретения заключается в разработке способа синтеза указанных соединений.Another objective of the invention is to develop a method for the synthesis of these compounds.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, проявляющим противотуберкулезную активность в стадии покоя микобактерий, и кроме того согласно настоящему изобретению предложен способ их получения.Thus, the present invention relates to compounds of formula 1 exhibiting anti-tuberculosis activity at the resting stage of mycobacteria, and in addition, according to the present invention, a method for their preparation.
где R представляет собой Н, галоген, дигалоген, О-алкил, ди-О-алкил, R1 представляет собой фенил, хлорфенил, нитрофенил, дихлорфенил, циклоалкил, предпочтительно циклогексил, X представляет собой О или S.where R represents H, halogen, dihalogen, O-alkyl, di-O-alkyl, R 1 represents phenyl, chlorophenyl, nitrophenyl, dichlorophenyl, cycloalkyl, preferably cyclohexyl, X represents O or S.
В одном из воплощений настоящего изобретения общая формула 1 представлена следующими соединениями:In one embodiment of the present invention, general formula 1 is represented by the following compounds:
N-(3-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (1),N- (3-chlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (1),
N-(4-нитрофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (2),N- (4-nitrophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (2),
N-(2,3-дихлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (3),N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (3),
N-циклогексил-4-фенил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (4),N-cyclohexyl-4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (4),
N-(3-хлорфенил)-4-фенил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (5),N- (3-chlorophenyl) -4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (5),
N-(3-хлорфенил)-4-фенил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (6),N- (3-chlorophenyl) -4-phenyl-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (6),
N-(4-нитрофенил)-4-фенил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (7),N- (4-nitrophenyl) -4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (7),
N-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (8),N- (3-chlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (8),
N-(2,3-дихлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (9),N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (9),
N-(3-хлорфенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (10),N- (3-chlorophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (10),
N,4-бис(3-хлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (11),N, 4-bis (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (11),
N-(2,3-дихлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (12),N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (12),
N-(2,3-дихлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (13),N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (13),
N-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (14),N- (2,3-dichlorophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (14),
N-(3-нитрофенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (15),N- (3-nitrophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (15),
N-(4-нитрофенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (16),N- (4-nitrophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (16),
N-(4-нитрофенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (17),N- (4-nitrophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (17),
N-(3-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (18),N- (3-chlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (18),
N-циклогексил-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (19),N-cyclohexyl-6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (19),
N-(4-нитрофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (20),N- (4-nitrophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (20),
N-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (21),N- (2,3-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (21),
N-(3-нитрофенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (22),N- (3-nitrophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (22),
N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (23),N-cyclohexyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (23),
N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидом (24).N-cyclohexyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (24).
В другом воплощении настоящего изобретения описаны соединения общей формулы 1, проявляющие противотуберкулезную активность.In another embodiment of the present invention, there are described compounds of general formula 1 exhibiting anti-tuberculosis activity.
В другом воплощении настоящего изобретения указанное соединение используют против микобактерий, находящейся в фазе покоя.In another embodiment of the present invention, said compound is used against resting mycobacteria.
В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и эффективное количество соединения формулы 1, заявленного в п.1 формулы изобретения.In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and an effective amount of a compound of formula 1 as claimed in claim 1.
В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые эксципиенты и эффективное количество соединения формулы 1, заявленного в п.1 формулы изобретения.In another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising pharmaceutically acceptable excipients and an effective amount of a compound of formula 1 as claimed in claim 1.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы 1, заявленных в п.1 формулы изобретения, при этом указанный способ включает:In another embodiment of the present invention, a method for producing compounds of formula 1 as claimed in claim 1 is provided, wherein said method comprises:
(a) смешивание реагента, выбранного из замещенного ацетоацетанилида или бензилацетоацетата, замещенного альдегида и мочевины, в растворителе, предпочтительно абсолютном этаноле;(a) mixing a reagent selected from substituted acetoacetanilide or benzylacetoacetate, substituted aldehyde and urea in a solvent, preferably absolute ethanol;
(b) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (а), при температуре в диапазоне 60-100°C в течение периода времени в диапазоне 4-8 часов;(b) heating the reaction mixture obtained in stage (a) at a temperature in the range of 60-100 ° C for a period of time in the range of 4-8 hours;
(c) добавление p-TSA (п-толуолсульфоновой кислоты) или конц. HCl в реакционную смесь, полученную на стадии (b), с последующим кипячением с обратным холодильником при температуре в диапазоне 60-100°C в течение периода времени в диапазоне 4-8 часов;(c) adding p-TSA (p-toluenesulfonic acid) or conc. HCl to the reaction mixture obtained in stage (b), followed by boiling under reflux at a temperature in the range of 60-100 ° C for a period of time in the range of 4-8 hours;
(d) охлаждение реакционной смеси, полученной на стадии (с), с последующим отделением твердого вещества фильтрацией, промывку спиртом с получением соединений №№1-3, 5-18 и 20-22 или бензилового эфира тетрагидропиримидона;(d) cooling the reaction mixture obtained in stage (c), followed by separation of the solid by filtration, washing with alcohol to obtain compounds No. 1-3, 5-18 and 20-22 or tetrahydropyrimidone benzyl ester;
(e) синтез тетрагидропиримидон-5-карбоновой кислоты из бензилового эфира тетрагидропиримидона, полученного на стадии (d), либо посредством смешивания бензилового эфира тетрагидропиримидона, полученного на стадии (d), 5% Pd/C и формиата аммония в метаноле в атмосфере азота в течение периода времени в диапазоне 8-10 ч при температуре в диапазоне 55-65°C, затем подведения до pH 9 раствором щелочи, предпочтительно водн. KOH, фильтрования реакционной смеси с получением фильтрата, затем подведения до рН 4 раствором кислоты, предпочтительно водн. HCl, с получением тетрагидропиримидон-5-карбоновой кислоты, либо посредством гидролиза бензилового эфира тетрагидропиримидона, полученного на стадии (d), с использованием NaOH или KOH;(e) synthesis of tetrahydropyrimidone-5-carboxylic acid from the tetrahydropyrimidone benzyl ester obtained in step (d), or by mixing the tetrahydropyrimidone benzyl ester obtained in step (d) with 5% Pd / C and ammonium formate in methanol in a nitrogen atmosphere in nitrogen for a period of time in the range of 8-10 hours at a temperature in the range of 55-65 ° C, then adjusting to pH 9 with an alkali solution, preferably aq. KOH, filtering the reaction mixture to obtain a filtrate, then adjusting the pH to 4 with an acid solution, preferably aq. HCl to produce tetrahydropyrimidone-5-carboxylic acid, or by hydrolysis of the tetrahydropyrimidone benzyl ester obtained in step (d) using NaOH or KOH;
(f) перемешивание тетрагидропиримидон-5-карбоновой кислоты, полученной на стадии (е), и N,N′-дициклогексилкарбодиимида (DCC) в течение периода времени в диапазоне 6-12 часов при температуре в диапазоне 50-65°C, и последующее добавление к этой смеси раствора соответствующего амина в DMF (диметилформамиде), предпочтительно циклогексиламина, и продолжение перемешивания при температуре в диапазоне 55-65°C с последующим добавлением метанола в эту реакционную смесь;(f) mixing tetrahydropyrimidone-5-carboxylic acid obtained in step (e) and N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) for a period of time in the range of 6-12 hours at a temperature in the range of 50-65 ° C, and the subsequent adding to this mixture a solution of the corresponding amine in DMF (dimethylformamide), preferably cyclohexylamine, and continuing stirring at a temperature in the range of 55-65 ° C. followed by the addition of methanol to this reaction mixture;
(g) фильтрование реакционной смеси, полученной на стадии (f), для удаления дициклогексилмочевины, затем удаление метанола с получением соединений №№4, 19, 23 и 24.(g) filtering the reaction mixture obtained in stage (f) to remove dicyclohexylurea, then removing methanol to obtain compounds No. 4, 19, 23 and 24.
В другом воплощении настоящего изобретения замещенный ацетоацетанилид, используемый на стадии (а), выбран из группы, состоящей из 3-хлорацетоацетанилида, 4-нитроацетоацетанилида, 2,3-дихлорацетоацетанилида и 3-нитроацетоацетанилида.In another embodiment of the present invention, the substituted acetoacetanilide used in step (a) is selected from the group consisting of 3-chloroacetoacetanilide, 4-nitroacetoacetanilide, 2,3-dichloroacetoacetanilide and 3-nitroacetoacetanilide.
В другом воплощении настоящего изобретения замещенный альдегид, используемый на стадии (а), выбран из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензальдегида, бензальдегида, 3-хлорбензальдегида и 3,4-диметоксибензальдегида.In another embodiment of the present invention, the substituted aldehyde used in step (a) is selected from the group consisting of 2,4-dichlorobenzaldehyde, benzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde and 3,4-dimethoxybenzaldehyde.
В другом воплощении настоящего изобретения молярное соотношение замещенного ацетоацетанилида, замещенного альдегида и мочевины составляет 1:1:1,5.In another embodiment of the present invention, the molar ratio of substituted acetoacetanilide, substituted aldehyde and urea is 1: 1: 1.5.
В другом воплощении настоящего изобретения выход соединения общей формулы 1 находится в диапазоне 42-60%.In another embodiment of the present invention, the yield of the compound of general formula 1 is in the range of 42-60%.
Краткое описание графических материаловA brief description of the graphic materials
Схема 1. Способ получения соответствующих тетрагидропиримидонов/тетрагидротиопиримидона.Scheme 1. A method of obtaining the corresponding tetrahydropyrimidones / tetrahydrothiopyrimidone.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Теперь изобретение будет описано подробно, чтобы можно было более полно понять и оценить различные его аспекты.Now the invention will be described in detail, so that you can more fully understand and evaluate its various aspects.
Согласно настоящему изобретению предложены новые противотуберкулезные соединения формулы 1, эффективные против микобактерий (Mycobacterium bacilli), находящихся в стадии покоя.The present invention provides novel anti-tuberculosis compounds of Formula 1 effective against dormant mycobacteria (Mycobacterium bacilli).
где R представляет собой Н, галоген, дигалоген, О-алкил, ди-О-алкил, R1 представляет собой фенил, хлорфенил, нитрофенил, дихлорфенил, циклоалкил, предпочтительно циклогексил, X представляет собой О или S.where R represents H, halogen, dihalogen, O-alkyl, di-O-alkyl, R 1 represents phenyl, chlorophenyl, nitrophenyl, dichlorophenyl, cycloalkyl, preferably cyclohexyl, X represents O or S.
В предпочтительном аспекте согласно настоящему изобретению предложены 5-(замещенный)-фенилкарбамоил-4-(замещенный)-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримид-2-он и -2-тион в качестве противотуберкулезных соединений формулы 1, которые приводятся ниже в Таблице 1.In a preferred aspect, the present invention provides 5- (substituted) -phenylcarbamoyl-4- (substituted) -phenyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid-2-one and -2-thion as anti-tuberculosis compounds of the formula 1, which are given below in Table 1.
Еще в одном другом предпочтительном аспекте согласно настоящему изобретению предложены соединения 5-(замещенный)-циклоалкил-4-(замещенный)-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-он и -2-тион формулы 1.In yet another preferred aspect, the present invention provides compounds of 5- (substituted) -cycloalkyl-4- (substituted) -phenyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one and -2-thion of the formula one.
Соединения формулы 1 получают способом, в котором используется модифицированная реакции Биджинелли. Данный способ включает в себя взаимодействие замещенных ацетоацетанилидов (1 моль-экв.) с мочевиной/тиомочевиной (1,5 моль-экв.) и замещенными бензальдегидами (1 моль-экв.) в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты (p-TSA) с использованием абсолютного этанола в качестве растворителя для получения соответствующих тетрагидропиримидонов/тетрагидротио-пиримидона.Compounds of formula 1 are prepared by a process using a modified Biginelli reaction. This method involves reacting substituted acetoacetanilides (1 mol equivalent) with urea / thiourea (1.5 mol equivalent) and substituted benzaldehydes (1 mol equivalent) in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid (p-TSA ) using absolute ethanol as solvent to obtain the corresponding tetrahydropyrimidones / tetrahydrothiopyrimidone.
Так, смесь замещенных ацетоацетанилидов, мочевины/тиомочевины и замещенных бензальдегидов в молярном соотношении 1:1,5:1 растворяют в абсолютном этаноле и нагревают до образования прозрачного раствора, затем добавляют каталитическое количество p-TSA и далее кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 3-5 ч. Отделенное твердое вещество промывают спиртом и сушат с получением соответствующих тетрагидропиримидонов/тетрагидротиопиримидона.Thus, a mixture of substituted acetoacetanilides, urea / thiourea and substituted benzaldehydes in a molar ratio of 1: 1.5: 1 is dissolved in absolute ethanol and heated until a clear solution is formed, then a catalytic amount of p-TSA is added and then refluxed for about 3 -5 h. The separated solid is washed with alcohol and dried to give the corresponding tetrahydropyrimidones / tetrahydrothiopyrimidone.
Замещенные ацетоацетанилиды получают традиционным способом, включающим в себя приведение во взаимодействие замещенного ароматического амина с этил/трет-бутил-ацетоацетатом в растворителе.Substituted acetoacetanilides are prepared in a conventional manner by reacting a substituted aromatic amine with ethyl / tert-butyl acetoacetate in a solvent.
Приведенные выше синтезированные соединения по настоящему изобретению дополнительно охарактеризованы своими спектральными данными (данными инфракрасных спектров/спектров ядерного магнитного резонанса (ИК/ЯМР)).The above synthesized compounds of the present invention are further characterized by their spectral data (infrared / nuclear magnetic resonance (IR / NMR) data).
Производные тетрагидропиримидонов/тетрагидротиопиримидона по настоящему изобретению могут быть использованы предпочтительно для лечения патологических состояний или заболеваний, вызываемых микобактериями.Derivatives of tetrahydropyrimidones / tetrahydrothiopyrimidone of the present invention can be used preferably for the treatment of pathological conditions or diseases caused by mycobacteria.
В одном из аспектов противотуберкулезный потенциал новых соединений по настоящему изобретению тестируют в анализе, основанном на использовании целых клеток, проводимом в формате микропланшетов. В ходе выполнения протокола скрининга для подтверждения стадии покоя используют нитратредуктазную активность, тогда как для подтверждения активной фазы роста бацилл используют оптическую плотность культуры при 620 нм.In one aspect, the anti-tuberculosis potential of the novel compounds of the present invention is tested in a whole cell assay conducted in microplate format. During the screening protocol, nitrate reductase activity is used to confirm the resting stage, while the optical density of the culture at 620 nm is used to confirm the active phase of growth of the bacilli.
Активность соединений по настоящему изобретению против микобактерий, находящихся в стадии покоя, тестировали по их (соединений) активности в фазе роста, а также в фазе покоя, и данные ингибирующей активности приводятся ниже в Таблице 1 и Таблице 2.The activity of the compounds of the present invention against resting mycobacteria was tested for their (compounds) activity in the growth phase, as well as in the resting phase, and the inhibitory activity data are shown in Table 1 and Table 2 below.
Согласно Filippini et al. "ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p.2712-2715 микобактерий могут активно расти в присутствии кислорода в среде. Предполагают, что у людей с латентным туберкулезом (ТВ), группы, составляющей приблизительно одну треть мирового населения, Mycobacterium tuberculosis находятся в нереплицирующемся (покоящемся) состоянии в очагах казеозных поражений легких с ограниченным доступом к кислороду или в располагающихся вне легких участках, содержащих жировую ткань. Нереплицирующиеся М. tuberculosis могут получаться в результате адаптации реплицирующихся культур к гипоксии посредством самогенерируемого формирования градиента кислорода (модель Уэйна) или внутри адипоцитов.According to Filippini et al. "ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p.2712-2715 mycobacteria can actively grow in the presence of oxygen in the medium. It is suggested that people with latent tuberculosis (TB), a group of approximately one third of the world population, Mycobacterium tuberculosis are in non-replicating (resting) state in the foci of caseous lesions of the lungs with limited access to oxygen or in areas located outside the lungs containing adipose tissue. Non-replicating M. tuberculosis can result from adaptation of replicating cultures to hypoxia a self-generated oxygen gradient formation (Wayne model) or within adipocytes.
V.Virsodia и др. сообщали о синтезе и оценке замещенных N-фенил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов в качестве противотуберкулезных средств. Но было обнаружено, что эти средства активны против протестированного штамма микобактерий в активной фазе или фазе роста (EJMC, соединения (01-05), Таблица 3).V. Virsodia et al. Reported the synthesis and evaluation of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides as anti-tuberculosis agents. But it was found that these agents are active against the tested strain of mycobacteria in the active phase or growth phase (EJMC, compounds (01-05), Table 3).
Противобактериальная активность соединения 8 для стадии покоя наблюдается для концентрации менее 4,5 мкг/мл.The antibacterial activity of compound 8 for the resting stage is observed for a concentration of less than 4.5 μg / ml.
В предпочтительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен N,4-бис(3-хлорфенил)-6-метил-2-oкco-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, который эффективен против микобактерий в стадии покоя.In a preferred aspect, the present invention provides N, 4-bis (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide, which is effective against resting mycobacteria.
В одном из аспектов данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент формулы 1, который определен выше, либо как таковой, либо в виде своих солей вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In one aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising the active ingredient of formula 1 as defined above, either as such or in the form of its salts, together with pharmaceutically acceptable excipients.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена в форме твердого вещества, например порошков, гранул, таблеток, капсул, или может быть представлена в жидкой форме, такой как растворы, эмульсии, суспензии и так далее, или в форме композиции для инъекций.The pharmaceutical composition of the invention may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules, or may be in liquid form, such as solutions, emulsions, suspensions, etc., or in the form of an injection composition.
Согласно данному изобретению предложено применение соединений формулы 1 и/или их производных против активных микобактерий, находящихся в стадии покоя.The present invention provides the use of compounds of formula 1 and / or their derivatives against active mycobacteria that are at rest.
Согласно одному из аспектов изобретения предложено применение соединения формулы 1 и/или его производного в изготовлении лекарственного средства или фармацевтической композиции против микобактерий в стадии покоя.According to one aspect of the invention, the use of a compound of formula 1 and / or its derivative in the manufacture of a drug or pharmaceutical composition against mycobacteria at rest is proposed.
Производные тетрагидропиримидонов/тетрагидротиопиримидона формулы 1 и содержащие их фармацевтические композиции могут, согласно данному изобретению, быть введены с использованием любого количества, любой формы фармацевтической композиции и любого пути введения, эффективного для данного лечения. После изготовления лекарственной формы вместе с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем в желаемой дозировке, как известно специалистам в данной области, фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены любым способом, посредством которого активный фармацевтический ингредиент(ы) можно доставить в участок организма, в соответствии с чем он может оказывать терапевтический эффект на пациента.Derivatives of tetrahydropyrimidones / tetrahydrothiopyrimidone of formula 1 and pharmaceutical compositions containing them can, according to this invention, be administered using any amount, any form of pharmaceutical composition and any route of administration effective for this treatment. After the manufacture of the dosage form together with the appropriate pharmaceutically acceptable carrier in the desired dosage, as is known to those skilled in the art, the pharmaceutical compositions of this invention can be administered by any means by which the active pharmaceutical ingredient (s) can be delivered to an area of the body, whereby it can have a therapeutic effect on the patient.
Следующие далее примеры, которые включают предпочтительные воплощения, предназначаются для иллюстрации практического применения данного изобретения, при этом следует понимать, что указанные подробные данные приведены только в качестве примеров и с целью иллюстрации обсуждения предпочтительных воплощений изобретения, и они не ограничивают объем данного изобретения.The following examples, which include preferred embodiments, are intended to illustrate the practical application of the present invention, it should be understood that these detailed data are given only as examples and to illustrate the discussion of preferred embodiments of the invention, and they do not limit the scope of this invention.
ПримерыExamples
Экспериментальная частьexperimental part
Реакция Биджинелли: общая методикаBiginelli reaction: general methodology
СПОСОБАMETHOD
Смесь замещенного ацетоацетанилида (1 мэкв.), замещенного бензальдегида (1 мэкв.) и мочевины (1,5 мэкв.) в 2 мл абсолютного спирта нагревали до получения прозрачного раствора в течение одного часа и затем в нее добавляли при 78°C каталитическое количество p-TSA (п-толуолсульфоновой кислоты) (15 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 часа (или до тех пор, пока по данным TCL (тонкослойной хроматографии) не оставалось исходного вещества). По истечении некоторого времени продукт выпадал в осадок. Продукт отделяли фильтрацией и промывали спиртом (3x5 мл). Продукт сушили в сушильном шкафу при 60°C. Ту же методику можно использовать для синтеза всех производных. Для получения некоторых производных необходимо п-толуолсульфоновой кислоты (p-TSA) в количестве, превышающем каталитическое.A mixture of substituted acetoacetanilide (1 meq.), Substituted benzaldehyde (1 meq.) And urea (1.5 meq.) In 2 ml of absolute alcohol was heated to obtain a clear solution for one hour, and then a catalytic amount was added to it at 78 ° C p-TSA (p-toluenesulfonic acid) (15 mg). The mixture was refluxed for 4.5 hours (or until, according to TCL (thin layer chromatography), the starting material remained). After some time, the product precipitated. The product was separated by filtration and washed with alcohol (3x5 ml). The product was dried in an oven at 60 ° C. The same technique can be used to synthesize all derivatives. To obtain certain derivatives, p-toluenesulfonic acid (p-TSA) is required in an amount exceeding the catalytic.
СПОСОБ В. Синтез тетрагидропиримидонов через промежуточную карбоновую кислоту (Соединения 4, 19, 23, 24)METHOD B. Synthesis of tetrahydropyrimidones via an intermediate carboxylic acid (Compounds 4, 19, 23, 24)
Стадия 1. Синтез бензилацетоацетатаStage 1. Synthesis of benzylacetoacetate
Бензилацетоацетат синтезировали путем кипячения с обратным холодильником трет-бутил-ацетоацетата и бензилового спирта в толуоле в течение 9 ч.Benzylacetoacetate was synthesized by refluxing tert-butyl acetoacetate and benzyl alcohol in toluene for 9 hours.
Стадия 2. Синтез бензилового эфира тетрагидропиримидона
Смесь 1 эквивалента каждого из бензилацетоацетата и бензальдегида, 1,5 эквивалента мочевины, 10 мл абсолютного спирта и 5 капель конц. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции (контролируемой с использованием TCL) смесь слегка охлаждали и затем опрокидывали в смесь льда и воды. Получившийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из кипящего спирта.A mixture of 1 equivalent of each of benzylacetoacetate and benzaldehyde, 1.5 equivalent of urea, 10 ml of absolute alcohol and 5 drops of conc. HCl was refluxed for 4 hours. After completion of the reaction (controlled using TCL), the mixture was slightly cooled and then capsized into a mixture of ice and water. The resulting precipitate was filtered off and recrystallized from boiling alcohol.
Стадия 3. Синтез тетрагидропиримидон-5-карбоновой кислотыStage 3. Synthesis of tetrahydropyrimidone-5-carboxylic acid
В атмосфере азота 1 эквивалент бензилового эфира тетрагидропиримидона, 5% Pd/C (10%-ного, масс/масс), формиат аммония (10 эквивалентов) и 5 мл безводного метанола перемешивали в течение 8 часов при 60°C(или до тех пор, пока по данным TCL не оставалось эфира). Добавляли 0,5 М раствор KOH до pH 9. Реакционную смесь фильтровали через целит. Остаток промывали метанолом и pH фильтрата подводили до 4, используя 2 М HCl. Остаток отфильтровывали и промывали водой для получения тетрагидропиримидон-5-карбоновой кислоты. Эту реакцию не использовали для продуктов конденсации тиомочевины, поскольку сера вызывает дезактивацию Pd/C. Кислоту тиооксопиримидонов следует синтезировать путем гидролиза этилового эфира соответствующих сложноэфирных производных с использованием NaOH или КОН.Under nitrogen atmosphere, 1 equivalent of tetrahydropyrimidone benzyl ester, 5% Pd / C (10% w / w), ammonium formate (10 equivalents) and 5 ml of anhydrous methanol were stirred for 8 hours at 60 ° C (or until , while according to TCL there was no ether left). A 0.5 M KOH solution was added to pH 9. The reaction mixture was filtered through celite. The residue was washed with methanol and the pH of the filtrate was adjusted to 4 using 2 M HCl. The residue was filtered and washed with water to obtain tetrahydropyrimidone-5-carboxylic acid. This reaction was not used for thiourea condensation products, since sulfur causes Pd / C deactivation. Thiooxopyrimidone acid should be synthesized by hydrolysis of ethyl ester of the corresponding ester derivatives using NaOH or KOH.
Стадия 4. Синтез тетрагидропиримидон-5-карбоксамидаStage 4. Synthesis of tetrahydropyrimidone-5-carboxamide
В атмосфере азота 1 эквивалент тетрагидропиримидон-5-карбоновой кислоты и 1,2 эквивалента дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 5 мл безводного DMF перемешивали в течение 0,5 часа при 45°C и туда добавляли раствор предварительно взвешенного амина в безводном DMF (1 эквивалент). Перемешивание продолжали в течение 24 часов или до тех пор, пока вся кислота не израсходуется. Через 24 часа к реакционной смеси добавляли метанол и фильтровали для удаления дициклогексилмочевины. Метанол удаляли для получения тетрагидропиримидон-5-карбоксамида.Under nitrogen atmosphere, 1 equivalent of tetrahydropyrimidone-5-carboxylic acid and 1.2 equivalents of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 5 ml of anhydrous DMF was stirred for 0.5 hours at 45 ° C and a solution of pre-weighed amine in anhydrous DMF (1 equivalent) was added thereto. . Stirring was continued for 24 hours or until all acid was consumed. After 24 hours, methanol was added to the reaction mixture and filtered to remove dicyclohexylurea. Methanol was removed to give tetrahydropyrimidone-5-carboxamide.
Примеры соединений, синтезированных с использованием вышеупомянутых двух способов, приведены ниже.Examples of compounds synthesized using the above two methods are given below.
Пример 1: N-(3-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1)Example 1: N- (3-chlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (1)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид; 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide; 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 46%; т.пл. 201-202°C; ИК (KBr, см-1): 3227, 2953, 1703, 1680, 1472, 1236, 772; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.71 (s, 3Н, СН3), 5.49 (s, 1Н, CH), 7.02-7.53 (m, 7Н, Ar-H), 7.6 (s, 1Н, NH), 8.95 (s, 1Н, NH), 9.45 (s, 1Н, NH).Yield: 46%; so pl. 201-202 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3227, 2953, 1703, 1680, 1472, 1236, 772; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 1.71 (s, 3H, CH 3 ), 5.49 (s, 1H, CH), 7.02-7.53 (m, 7H, Ar-H), 7.6 ( s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H, NH).
Пример 2: N-(4-нитрофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (2)Example 2: N- (4-nitrophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (2)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (4-нитроацетоацетанилид; 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (4-nitroacetoacetanilide; 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 55%; т.пл. 225-227°C; ИК (KBr, см-1): 3375, 2924, 1693, 1545, 1237, 756; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.05 (s, 3H, CH3), 5.78 (s, 1Н, CH), 7.42-8.17 (m, 7Н, Ar-H), 7.69 (s, 1Н, NH), 9.03 (s, 1Н, NH), 10.32 (s, 1Н, NH).Yield: 55%; so pl. 225-227 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3375, 2924, 1693, 1545, 1237, 756; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.05 (s, 3H, CH 3 ), 5.78 (s, 1H, CH), 7.42-8.17 (m, 7H, Ar-H), 7.69 ( s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H, NH), 10.32 (s, 1H, NH).
Пример 3: N-(2,3-дихлорфенил-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (3)Example 3: N- (2,3-dichlorophenyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (3)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (2,3-дихлорацетоацетанилид; 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental experimental section (2,3-dichloroacetoacetanilide; 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 60%; т.пл. 264-266°C; ИК (KBr, см-1): 3286, 2928, 1707, 1458, 1214, 765; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.14 (s, 3H, СН3), 5.74 (s, 1Н, CH), 7.36-7.70 (m, 6H, Ar-H), 7.46 (s, 1Н, NH), 8.95 (s, 1Н, NH), 9.45 (s, 1Н, NH).Yield: 60%; so pl. 264-266 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3286, 2928, 1707, 1458, 1214, 765; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.14 (s, 3H, CH 3 ), 5.74 (s, 1H, CH), 7.36-7.70 (m, 6H, Ar-H), 7.46 ( s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H, NH).
Пример 4: N-циклогексил-4-фенил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (4)Example 4: N-cyclohexyl-4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (4)
Синтезировали с использованием способа "В" из раздела экспериментальных методик (циклогексиламин; бензальдегид).Synthesized using method "B" from the experimental methods section (cyclohexylamine; benzaldehyde).
Выход: 54%; т.пл. 192-194°C; ИК (KBr, см-1): 3281, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.1 (m, 6Н, циклогексил), 1.61 (m, 5Н, циклогексил), 1.94 (s, 3H, СН3), 5.28 (s, 1Н, CH), 7.22-7.3 (m, 5Н, Ar-H), 7.45 (m, 2Н, NH), 8.5 (s, 1Н, NH).Yield: 54%; so pl. 192-194 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3281, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 1.1 (m, 6H, cyclohexyl), 1.61 (m, 5H, cyclohexyl), 1.94 (s, 3H, CH 3 ), 5.28 (s, 1H, CH), 7.22-7.3 (m, 5H, Ar-H), 7.45 (m, 2H, NH), 8.5 (s, 1H, NH).
Пример 5: N-(3-хлорфенил)-4-фенил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (5)Example 5: N- (3-chlorophenyl) -4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (5)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид; бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide; benzaldehyde).
Выход: 51%; т.пл. 236-237°C; ИК (KBr, см-1): 3281, 2924, 1710, 1566, 1248, 775; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.7 (s, 3H, СН3), 5.06 (s, 1Н, CH), 6.69-6.73 (d, 1Н, Ar-H), 6.88-6.95 (m, 6Н, Ar-H), 7.3 (s, 1Н, Ar-H), 7.58 (d, 1Н, Ar-H), 7.1 (s, 1Н, NH), 8.47 (s, 1Н, NH), 9.41 (s, 1Н, NH).Yield: 51%; so pl. 236-237 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3281, 2924, 1710, 1566, 1248, 775; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 1.7 (s, 3H, CH 3 ), 5.06 (s, 1H, CH), 6.69-6.73 (d, 1H, Ar-H), 6.88- 6.95 (m, 6H, Ar-H), 7.3 (s, 1H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, Ar-H), 7.1 (s, 1H, NH), 8.47 (s, 1H, NH) 9.41 (s, 1H, NH).
Пример 6: N-(3-хлорфенил)-4-фенил-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-Example 6: N- (3-chlorophenyl) -4-phenyl-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (6)tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (6)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид; бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide; benzaldehyde).
Выход: 42%; т.пл. 140-142°C; ИК (KBr, см-1): 3176, 2923, 1670, 1570, 1502, 1121; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.07 (s, 3H, СН3), 5.4 (s, 1Н, СН), 7.09 (d, 1Н, Ar-H), 7.24-7.36 (m, 6Н, Ar-H), 7.46 (d, 1Н, Ar-H), 7.74 (s, 1Н, Ar-H), 9.49 (s, 1Н, NH), 9.93 (s, 1Н, NH), 10.08 (s, 1Н, NH).Yield: 42%; so pl. 140-142 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3176, 2923, 1670, 1570, 1502, 1121; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.07 (s, 3H, CH 3 ), 5.4 (s, 1H, CH), 7.09 (d, 1H, Ar-H), 7.24-7.36 ( m, 6H, Ar-H), 7.46 (d, 1H, Ar-H), 7.74 (s, 1H, Ar-H), 9.49 (s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 10.08 (s, 1H, NH).
Пример 7: N-(4-нитрофенил)-4-фенил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (7)Example 7: N- (4-nitrophenyl) -4-phenyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (7)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (4-нитроацетоацетанилид; бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (4-nitroacetoacetanilide; benzaldehyde).
Выход: 42%; т.пл. 217-219°C; ИК (KBr, см-1): 3520, 3361, 1605, 1570, 1502, 1121; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.04 (s, 3H, СН3), 5.41 (s, 1Н, СН), 7.2-7.33 (m, 5Н, Ar-H), 7.75-7.8 (d, 2Н, Ar-H), 8.11-8.16 (d, 2Н, Ar-H), 8.89 (s, 1Н, NH), 8.90 (s, 1Н, NH), 10.12 (s, 1Н, NH).Yield: 42%; so pl. 217-219 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3520, 3361, 1605, 1570, 1502, 1121; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.04 (s, 3H, CH 3 ), 5.41 (s, 1H, CH), 7.2-7.33 (m, 5H, Ar-H), 7.75- 7.8 (d, 2H, Ar-H), 8.11-8.16 (d, 2H, Ar-H), 8.89 (s, 1H, NH), 8.90 (s, 1H, NH), 10.12 (s, 1H, NH) .
Пример 8: N-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (8)Example 8: N- (3-chlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (8)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид; 3-хлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide; 3-chlorobenzaldehyde).
Выход: 45%; т.пл. 180-182°C; ИК (KBr, см-1): 3240, 1633, 1597, 1502, 1111; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.05 (s, 3H, СН3), 5.39 (s, 1Н, CH), 7.08 (m, 1Н, Ar-H), 7.29-7.38 (m, 6Н, Ar-H), 7.72 (s, 1Н, NH), 7.73 (s, 1Н, Ar-H), 8.89 (s, 1Н, NH), 9.49 (s, 1Н, NH).Yield: 45%; so pl. 180-182 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3240, 1633, 1597, 1502, 1111; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.05 (s, 3H, CH 3 ), 5.39 (s, 1H, CH), 7.08 (m, 1H, Ar-H), 7.29-7.38 ( m, 6H, Ar-H), 7.72 (s, 1H, NH), 7.73 (s, 1H, Ar-H), 8.89 (s, 1H, NH), 9.49 (s, 1H, NH).
Пример 9: N-(2,3-дихлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (9)Example 9: N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (9)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (2,3-дихлорацетоацетанилид; 3-хлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (2,3-dichloroacetoacetanilide; 3-chlorobenzaldehyde).
Выход: 52%; т.пл. 182-183°C; ИК (KBr, см-1): 3232, 2953, 1685, 1580, 1502, 1121, 771; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.13 (s, 3H, СН3), 5.34 (s, 1Н, CH), 7.31 (m, 8Н, Ar-H), 7.69 (s, 1Н, NH), 8.89 (s, 1Н, NH), 9.3 (s, 1Н, NH).Yield: 52%; so pl. 182-183 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3232, 2953, 1685, 1580, 1502, 1121, 771; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.13 (s, 3H, CH 3 ), 5.34 (s, 1H, CH), 7.31 (m, 8H, Ar-H), 7.69 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, NH), 9.3 (s, 1H, NH).
Пример 10: N-(3-хлорфенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (10)Example 10: N- (3-chlorophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (10)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид; 3,4-диметокси-бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide; 3,4-dimethoxy-benzaldehyde).
Выход: 58%; т.пл. 259-262°C; ИК (KBr, см-1): 3247, 2953, 1630, 1580, 1502, 721; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.04 (s, 3H, СН3), 3.66 (s, 3H, ОСН3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 5.36 (s, 1Н, CH), 6.8 (dd, 1Н, СН, 2 Гц, 8 Гц), 6.8 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц) 6.9 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.07 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 7.28 (t, 1Н, Ar-H), 7.44 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 7.75 (s, 1Н, Ar-H), 7.57 (s, 1Н, NH), 8.75 (s, 1Н, NH), 9.75 (s, 1Н, NH).Yield: 58%; so pl. 259-262 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3247, 2953, 1630, 1580, 1502, 721; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 2.04 (s, 3H, CH 3), 3.66 (s, 3H, OCH 3), 3.71 (s, 3H, OCH 3), 5.36 (s, 1H, CH), 6.8 (dd, 1H, CH, 2 Hz, 8 Hz), 6.8 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz) 6.9 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.07 (dd , 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 7.28 (t, 1H, Ar-H), 7.44 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 7.75 (s, 1H, Ar- H), 7.57 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, NH), 9.75 (s, 1H, NH).
Пример 11: N,4-бис(3-хлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (11)Example 11: N, 4-bis (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (11)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид; 3-хлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide; 3-chlorobenzaldehyde).
Выход: 55%; т.пл. 157-159°C; ИК (KBr, см-1): 3232, 2953, 1685, 1580, 1502, 1121, 771; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.08 (s, 3H, СН3), 5.39 (s, 1Н, CH), 7.08 (s, 1Н, Ar-H), 7.2-7.4 (m, 6Н, Ar-Н), 7.73 (s, 1Н, Ar-H), 9.52 (s, 1Н, NH), 9.58 (s, 1Н, NH), 10.14 (s, 1Н, NH).Yield: 55%; so pl. 157-159 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3232, 2953, 1685, 1580, 1502, 1121, 771; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 2.08 (s, 3H, CH 3), 5.39 (s, 1H, CH), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 7.2-7.4 ( m, 6H, Ar-H), 7.73 (s, 1H, Ar-H), 9.52 (s, 1H, NH), 9.58 (s, 1H, NH), 10.14 (s, 1H, NH).
Пример 12: N-(2,3-дихлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (12)Example 12: N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (12)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (2,3-дихлорацетоацетанилид; 3-хлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (2,3-dichloroacetoacetanilide; 3-chlorobenzaldehyde).
Выход: 51%; т.пл. 194-196°C; ИК (KBr, см-1): 3232, 2953, 1685, 1565, 1517, 1182, 774; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.21 (s, 3H, СН3), 5.42 (s, 1Н, CH), 7.3-7.49 (m, 7Н, Ar-H), 9.62 (s, 1Н, NH), 9.64 (s, 1Н, NH), 10.21 (s, 1Н, NH).Yield: 51%; so pl. 194-196 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3232, 2953, 1685, 1565, 1517, 1182, 774; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.21 (s, 3H, CH 3 ), 5.42 (s, 1H, CH), 7.3-7.49 (m, 7H, Ar-H), 9.62 ( s, 1H, NH), 9.64 (s, 1H, NH), 10.21 (s, 1H, NH).
Пример 13: N-(2,3-дихлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (13)Example 13: N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (13)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (2,3-дихлорацетоацетанилид; 2,4-дихлор-бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (2,3-dichloroacetoacetanilide; 2,4-dichloro-benzaldehyde).
Выход: 51%; т.пл. 236-237°C; ИК (KBr, см-1): 3400, 3238, 2953, 1685, 1567, 1516, 1181, 773; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.14 (s, 3H, CH3), 5.74 (s, 1Н, CH), 7.31 (t, 1Н, Ar-H), 7.36 (dd, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.4 (s, 1Н, Ar-H), 7.46 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 7.51 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 9.41 (s, 1Н, NH), 9.71 (s, 1Н, NH), 10.16 (s, 1Н, NH).Yield: 51%; so pl. 236-237 ° C; IR (KBr, cm -1): 3400, 3238, 2953, 1685, 1567, 1516, 1181, 773; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.14 (s, 3H, CH 3 ), 5.74 (s, 1H, CH), 7.31 (t, 1H, Ar-H), 7.36 (dd, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.4 (s, 1H, Ar-H), 7.46 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 7.51 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz 8 Hz), 9.41 (s, 1H, NH), 9.71 (s, 1H, NH), 10.16 (s, 1H, NH).
Пример 14: N-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (14)Example 14: N- (2,3-Dichlorophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (14)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (2,3-дихлорацетоацетанилид; бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (2,3-dichloroacetoacetanilide; benzaldehyde).
Выход: 52%; т.пл. 208-209°C; ИК (KBr, см-11): 3387, 3251, 2953, 1633, 1567, 1516, 1271, 773; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.18 (s, 3H, СН3), 5.4 (s, 1Н, CH), 7.31-7.4 (m, 7Н, Ar-H), 9.49 (s, 1Н, NH), 9.5 (s, 1Н, NH), 10.08 (s, 1Н, NH).Yield: 52%; so pl. 208-209 ° C; IR (KBr, cm -1 1): 3387, 3251, 2953, 1633, 1567, 1516, 1271, 773; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.18 (s, 3H, CH 3 ), 5.4 (s, 1H, CH), 7.31-7.4 (m, 7H, Ar-H), 9.49 ( s, 1H, NH), 9.5 (s, 1H, NH), 10.08 (s, 1H, NH).
Пример 15: N-(3-нитрофенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (15)Example 15: N- (3-nitrophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (15)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-нитроацетоацетанилид; бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (3-nitroacetoacetanilide; benzaldehyde).
Выход: 40%; т.пл. 154-156°C; ИК (KBr, см-1): 3362, 3251, 2953, 1531, 1633, 1567, 1245, 1205, 752; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.11 (s, 3H, СН3), 5.4 (s, 1Н, CH), 7.25-7.38 (m, 5Н, Ar-H), 7.56 (t, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.86 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 7.92 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 8.58 (s, 1Н, Ar-H), 9.5 (s, 1Н, NH), 10.1 (s, 1Н, NH), 10.18 (s, 1Н, NH).Yield: 40%; so pl. 154-156 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3362, 3251, 2953, 1531, 1633, 1567, 1245, 1205, 752; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.11 (s, 3H, CH 3 ), 5.4 (s, 1H, CH), 7.25-7.38 (m, 5H, Ar-H), 7.56 ( t, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.86 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 7.92 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 8.58 (s, 1H, Ar-H), 9.5 (s, 1H, NH), 10.1 (s, 1H, NH), 10.18 (s, 1H, NH).
Пример 16: N-(4-нитрофенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (16)Example 16: N- (4-nitrophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (16)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (4-нитроацетоацетанилид; 3-хлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (4-nitroacetoacetanilide; 3-chlorobenzaldehyde).
Выход: 48%; т.пл. 275-276°C; ИК (KBr, см-1): 3362, 3251, 2953, 1531, 1633, 1559, 1245, 1205, 752; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.11 (s, 3H, СН3), 5.4 (s, 1Н, CH), 7.31-7.36 (m, 4Н, Ar-H), 7.80 (s, 1Н, NH), 7.82 (d, 2Н, Ar-H, 8 Гц), 8.22 (d, 2Н, Ar-H, 8 Гц), 9.03 (s, 1Н, NH), 10.02 (s, 1Н, NH).Yield: 48%; so pl. 275-276 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3362, 3251, 2953, 1531, 1633, 1559, 1245, 1205, 752; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.11 (s, 3H, CH 3 ), 5.4 (s, 1H, CH), 7.31-7.36 (m, 4H, Ar-H), 7.80 ( s, 1H, NH), 7.82 (d, 2H, Ar-H, 8 Hz), 8.22 (d, 2H, Ar-H, 8 Hz), 9.03 (s, 1H, NH), 10.02 (s, 1H, NH).
Пример 17: N-(4-нитрофенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (17)Example 17: N- (4-nitrophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (17)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (4-нитроацетоацетанилид, бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (4-nitroacetoacetanilide, benzaldehyde).
Выход: 48%; т.пл. 231-233°C; ИК (KBr, см-1): 3468, 3369, 3238, 2953, 1685, 1540, 1516, 1203, 1181, 746; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.08 (s, 3H, СН3), 5.39 (s, 1Н, CH), 7.08-7.43 (m, 7Н, Ar-H), 9.52 (s, 1Н, NH), 9.96 (s, 1Н, NH), 10.14 (s, 1Н, NH).Yield: 48%; so pl. 231-233 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3468, 3369, 3238, 2953, 1685, 1540, 1516, 1203, 1181, 746; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 2.08 (s, 3H, CH 3), 5.39 (s, 1H, CH), 7.08-7.43 (m, 7H, Ar-H), 9.52 ( s, 1H, NH), 9.96 (s, 1H, NH), 10.14 (s, 1H, NH).
Пример 18: N-(3-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (18)Example 18: N- (3-chlorophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (18)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-хлорацетоацетанилид, 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-chloroacetoacetanilide, 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 58%; т.пл. 215-217°C; ИК (KBr, см-1): 3403, 3232, 2953, 1685, 1581, 1181, 773; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.03 (s, 3H, СН3), 5.74 (s, 1Н, CH), 7.07 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.28 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.39-7.46 (m, 2Н, Ar-H и s, 1Н, NH), 7.54 (s, 1Н, Ar-H), 7.61 (s, 1Н, Ar-H), 7.71 (s, 1Н, Ar-H), 8.92 (s, 1Н, NH), 9.89 (s, 1Н, NH).Yield: 58%; so pl. 215-217 ° C; IR (KBr, cm -1): 3403, 3232, 2953, 1685, 1581, 1181, 773; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.03 (s, 3H, CH 3 ), 5.74 (s, 1H, CH), 7.07 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.28 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.39-7.46 (m, 2H, Ar-H and s, 1H, NH), 7.54 (s, 1H, Ar-H), 7.61 (s, 1H, Ar -H), 7.71 (s, 1H, Ar-H), 8.92 (s, 1H, NH), 9.89 (s, 1H, NH).
Пример 19: N-циклогексил-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (19)Example 19: N-cyclohexyl-6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (19)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (циклогексиламин, бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (cyclohexylamine, benzaldehyde).
Выход: 48%; т.пл. 261-262°C; ИК (KBr, см-1): 3381, 3285, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.1 (m, 6Н, циклогексил), 1.61 (m, 5Н, циклогексил), 1.97 (s, 3H, СН3), 5.28 (s, 1Н, CH), 7.19-7.23 (m, 5Н, Ar-H), 7.55 (s, 1Н, NH), 9.28 (s, 1Н, NH), 9.8 (s, 1Н, NH).Yield: 48%; so pl. 261-262 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3381, 3285, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 1.1 (m, 6H, cyclohexyl), 1.61 (m, 5H, cyclohexyl), 1.97 (s, 3H, CH 3 ), 5.28 (s, 1H, CH), 7.19-7.23 (m, 5H, Ar-H), 7.55 (s, 1H, NH), 9.28 (s, 1H, NH), 9.8 (s, 1H, NH).
Пример 20: N-(4-нитрофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (20)Example 20: N- (4-nitrophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (20)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (4-нитроацетоацетанилид, 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (4-nitroacetoacetanilide, 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 54%; т.пл. 183-185°C; ИК (KBr, см-1): 3395, 3238, 2953, 1685, 1567, 1516, 1161, 773; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.05 (s, 3H, СН3), 5.79 (s, 1Н, CH), 7.31 (t, 1Н, Ar-H), 7.42-7.44 (dd, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.46-7.48 (dd, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.54 (s, 1Н, Ar-H), 7.61 (s, 1Н, Ar-H), 7.7 (s, 1Н, NH), 7.74-7.76 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 8.15-8.17 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 9.04 (s, 1Н, NH), 10.32 (s, 1Н, NH).Yield: 54%; so pl. 183-185 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3395, 3238, 2953, 1685, 1567, 1516, 1161, 773; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ mn -1 2.05 (s, 3H, CH 3), 5.79 (s, 1H, CH), 7.31 (t, 1H, Ar-H), 7.42-7.44 ( dd, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.46-7.48 (dd, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.54 (s, 1H, Ar-H), 7.61 (s, 1H, Ar-H), 7.7 (s, 1H, NH), 7.74-7.76 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 8.15-8.17 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 9.04 (s, 1H, NH), 10.32 (s, 1H, NH).
Пример 21: N-(2,3-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (21)Example 21: N- (2,3-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (21)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (2,3-дихлорацетоацетанилид, бензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (2,3-dichloroacetoacetanilide, benzaldehyde).
Выход: 52%; т.пл. 261-263°C; ИК (KBr, см-1): 3402, 3228, 2953, 1633, 1271, 773; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.16 (s, 3H, СН3), 5.38 (s, 1Н, CH), 7.28-7.45 (m, 7Н, Ar-H), 7.67 (s, 1Н, NH), 8.86 (s, 1Н, NH), 9.21 (s, 1Н, NH).Yield: 52%; so pl. 261-263 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3402, 3228, 2953, 1633, 1271, 773; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.16 (s, 3H, CH 3 ), 5.38 (s, 1H, CH), 7.28-7.45 (m, 7H, Ar-H), 7.67 ( s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, NH), 9.21 (s, 1H, NH).
Пример 22: N-(3-нитрофенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (22)Example 22: N- (3-nitrophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (22)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (3-нитроацетоацетанилид, 3-хлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental methods section (3-nitroacetoacetanilide, 3-chlorobenzaldehyde).
Выход: 52%; т.пл. 221-223°C; ИК (KBr, см-1): 3402, 3228, 2953, 1633, 1567, 1516, 1271, 773; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 2.07 (s, 3H, СН3), 5.47 (s, 1Н, CH), 7.20-7.9 (m, 8Н, Ar-H), 8.57 (s, 1Н, NH), 8.95 (s, 1Н, NH), 10.41 (s, 1Н, NH).Yield: 52%; so pl. 221-223 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3402, 3228, 2953, 1633, 1567, 1516, 1271, 773; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 2.07 (s, 3H, CH 3 ), 5.47 (s, 1H, CH), 7.20-7.9 (m, 8H, Ar-H), 8.57 ( s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, NH), 10.41 (s, 1H, NH).
Пример 23: N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (23)Example 23: N-cyclohexyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (23)
Синтезировали с использованием способа "А" из раздела экспериментальных методик (циклогексиламин, 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "A" from the experimental techniques section (cyclohexylamine, 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 58%; т.пл. 255-257°C; ИК (KBr, см-1): 3281, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.1 (m, 6Н, циклогексил), 1.61 (m, 5Н, циклогексил), 2.16 (s, 3H, СН3), 5.38 (s, 1Н, CH), 7.31 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.47 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 7.56 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.68 (s, 1Н, NH), 9.18 (s, 1Н, NH), 9.9 (s, 1Н, NH).Yield: 58%; so pl. 255-257 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3281, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 1.1 (m, 6H, cyclohexyl), 1.61 (m, 5H, cyclohexyl), 2.16 (s, 3H, CH 3 ), 5.38 (s, 1H, CH), 7.31 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.47 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 7.56 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.68 ( s, 1H, NH), 9.18 (s, 1H, NH), 9.9 (s, 1H, NH).
Пример 24: N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (24)Example 24: N-cyclohexyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (24)
Синтезировали с использованием способа "В" из раздела экспериментальных методик (циклогексиламин, 2,4-дихлорбензальдегид).Synthesized using method "B" from the experimental techniques section (cyclohexylamine, 2,4-dichlorobenzaldehyde).
Выход: 58%; т.пл. 235-237°C; ИК (KBr, см-1): 3281, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.1 (m, 6Н, циклогексил), 1.61 (m, 5Н, циклогексил), 1.93 (s, 3H, СН3), 5.6 (s, 1Н, CH), 7.39 (d, 2Н, Ar-H, 8 Гц), 7.43 (dd, 1Н, Ar-H, 2 Гц, 8 Гц), 7.53 (d, 1Н, Ar-H, 8 Гц), 7.37 (s, 1Н, NH), 7.47 (s, 1Н, NH), 8.93 (s, 1Н, NH).Yield: 58%; so pl. 235-237 ° C; IR (KBr, cm -1 ): 3281, 2924, 1710, 1568, 1254, 756; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -1 1.1 (m, 6H, cyclohexyl), 1.61 (m, 5H, cyclohexyl), 1.93 (s, 3H, CH 3 ), 5.6 (s, 1H, CH), 7.39 (d, 2H, Ar-H, 8 Hz), 7.43 (dd, 1H, Ar-H, 2 Hz, 8 Hz), 7.53 (d, 1H, Ar-H, 8 Hz), 7.37 ( s, 1H, NH), 7.47 (s, 1H, NH), 8.93 (s, 1H, NH).
Пример 25Example 25
Для скрининга соединений использовали протокол, позволяющий идентифицировать ингибиторы активных, а также покоящихся туберкулезных бацилл. Для подтверждения стадии покоя использовали нитратредуктазную активность, тогда как для подтверждения активной фазы роста бацилл в этом протоколе скрининга использовали оптическую плотность культуры при 620 нм. По 2,5 мкл раствора соединений в концентрации 10 мг/мл в DMSO (диметилсульфоксиде) вносили в стерильных условиях в отдельные лунки стерильных 96-луночных планшетов. В каждую лунку в стерильных условиях вносили по 247,5 мкл культуры BCG (бациллы Кальметта-Герена) штамма М. bovis (АТСС (Американская коллекция типовых культур) 35745; получена из подразделения по R&D (R&D (research and development) Division) компании M/S Astrazeneca в Бангалоре), содержащей ~105 клеток/мл, дополненной 40 мМ NaNO3, с получением конечного объема 250 мкл и планшет герметично закрывали. В каждой лунке оставляли по 125 мкл пространства, чтобы отношение свободного пространства над культурой к объему культуры составляло точно 0,5. После герметичного закрывания планшеты с культурами инкубировали при 37°C. По окончании 8 суток инкубации проводили измерение OD (оптической плотности) при 620 нм. Затем из каждой лунки отбирали по 80 мкл культуры и переносили в отдельный 96-луночный планшет. Далее в каждую лунку добавляли по 80 мкл 1%-ной сульфаниловой кислоты и по 80 мкл 0,1%-ного раствора N-(1-нафтил)-этилендиамина дигидрохлорида и планшет инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре для развития розовой окраски. Интенсивность окраски измеряли, используя Spectramaxplus 384 (Molecular Devices, USA), при 540 нм с целью определения нитратредуктазной активности.A protocol was used to screen the compounds to identify inhibitors of active as well as resting tuberculosis bacilli. Nitrate reductase activity was used to confirm the resting stage, while the optical density of the culture at 620 nm was used in this screening protocol to confirm the active phase of bacillus growth. A 2.5 μl solution of the compounds at a concentration of 10 mg / ml in DMSO (dimethyl sulfoxide) was added under sterile conditions to separate wells of sterile 96-well plates. 247.5 μl of BCG culture (Calmette-Guerin Bacillus) strain M. bovis (ATCC (American Type Culture Collection) 35745; obtained from the R&D (research and development) Division) of M was added to each well under sterile conditions (S Astrazeneca in Bangalore) containing ~ 10 5 cells / ml supplemented with 40 mM NaNO 3 to give a final volume of 250 μl and the plate was sealed. 125 μl of space was left in each well so that the ratio of free space above the culture to the volume of culture was exactly 0.5. After tightly closing the culture plates, they were incubated at 37 ° C. At the end of 8 days of incubation, OD (optical density) was measured at 620 nm. Then, 80 μl of culture was taken from each well and transferred to a separate 96-well plate. Then, 80 μl of 1% sulfanilic acid and 80 μl of a 0.1% solution of N- (1-naphthyl) ethylenediamine dihydrochloride were added to each well, and the plate was incubated for 15 minutes at room temperature to develop a pink color. Color intensity was measured using Spectramaxplus 384 (Molecular Devices, USA) at 540 nm to determine nitrate reductase activity.
Пример 26Example 26
Соединения по изобретению тестировали по их активности в фазе роста бацилл, и результаты сведены в данном описании в таблицу. В Таблицу 1 включены величины IC50 и кривые зависимости ответа от дозы для соединений.The compounds of the invention were tested for their activity in the bacillus growth phase, and the results are tabulated in this description. Table 1 includes IC 50 values and dose response curves for the compounds.
ингибиторов для фазы ростаThe value of the IC 50 (μg / ml) of active compounds as
growth phase inhibitors
Пример 27Example 27
Соединения по изобретению тестировали по их активности в фазе покоя бацилл, и результаты сведены в данном описании в таблицу. В Таблицу 2 включены величины IC50 и кривые зависимости (ответа от дозы для соединений.The compounds of the invention were tested for their activity in the resting phase of the bacilli, and the results are tabulated in this description. Table 2 includes IC 50 values and dose response curves (dose response for compounds.
Пример 28. Данные по ингибированию для соединений (01-05) из статьи V. Virsodia и др. в European Journal of Medicinal Chemistry (EJMC).Example 28. Inhibition data for compounds (01-05) from article V. Virsodia et al. In the European Journal of Medicinal Chemistry (EJMC).
Установлено, что средства, известные из предшествующего уровня техники, активны против протестированного штамма микобактерий только в их активной фазе или фазе роста.It has been established that agents known from the prior art are active against the tested strain of mycobacteria only in their active phase or growth phase.
Теперь согласно настоящему изобретению решена проблема, связанная с туберкулезом, путем использования новых производных тетрагидропиримидонов/тетрагидротиопиримидона формулы 1, эффективных против микобактерий, находящихся в стадии покоя.Now, according to the present invention, the problem associated with tuberculosis has been solved by using new tetrahydropyrimidone / tetrahydrothiopyrimidone derivatives of formula 1 effective against dormant mycobacteria.
Claims (9)
где R представляет собой Н, галоген, дигалоген, R1 представляет собой хлорфенил, нитрофенил, дихлорфенил, циклогексил, X представляет собой О или S, где соединения выбраны из группы:
N-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (8),
N-(2,3-дихлорфенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (9),
N-(4-нитрофенил)-4-(3-хлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (16),
N-(4-нитрофенил)-6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (17),
N-(4-нитрофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (20),
N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (24).
where R represents H, halogen, dihalogen, R 1 represents chlorophenyl, nitrophenyl, dichlorophenyl, cyclohexyl, X represents O or S, where the compounds are selected from the group:
N- (3-chlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (8),
N- (2,3-dichlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (9),
N- (4-nitrophenyl) -4- (3-chlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (16),
N- (4-nitrophenyl) -6-methyl-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (17),
N- (4-nitrophenyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (20),
N-cyclohexyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide (24).
а) смешивание замещенного ацетоацетанилида, замещенного альдегида и мочевины, в молярном соотношении 1:1:1,5 в растворителе, предпочтительно абсолютном этаноле;
b) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (а), при температуре в диапазоне 60-100°С в течение периода времени в диапазоне 4-8 часов;
c) добавление p-TSA (п-толуолсульфоновой кислоты) в реакционную смесь, полученную на стадии (b), с последующим кипячением с обратным холодильником при температуре в диапазоне 60-100°С в течение периода времени в диапазоне 4-8 часов;
d) охлаждение реакционной смеси, полученной на стадии (с), с последующим отделением твердого вещества фильтрацией, промывкой спиртом с получением соединений формулы
где X представляет собой О, a R1 и R являются такими, как определено в п. 1.5. A method of obtaining compounds of formula 1 according to claim 1, including:
a) mixing substituted acetoacetanilide, substituted aldehyde and urea in a molar ratio of 1: 1: 1.5 in a solvent, preferably absolute ethanol;
b) heating the reaction mixture obtained in stage (a) at a temperature in the range of 60-100 ° C for a period of time in the range of 4-8 hours;
c) adding p-TSA (p-toluenesulfonic acid) to the reaction mixture obtained in step (b), followed by refluxing at a temperature in the range of 60-100 ° C. for a period of time in the range of 4-8 hours;
d) cooling the reaction mixture obtained in stage (c), followed by separation of the solid by filtration, washing with alcohol to obtain compounds of the formula
where X represents O, a R 1 and R are as defined in paragraph 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1244DE2010 | 2010-05-31 | ||
| IN1244/DEL/2010 | 2010-05-31 | ||
| PCT/IB2011/001184 WO2011151701A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-05-31 | 6 - methyl - 4 - phenyl - 5 - ( phenyl or cycloalkyl) carbamoyl - 1,2,3, 4 - tetrahydropyrimidin- 2 - one derivatives as antitubercular agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012154338A RU2012154338A (en) | 2014-07-20 |
| RU2590163C2 true RU2590163C2 (en) | 2016-07-10 |
Family
ID=44532948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012154338/04A RU2590163C2 (en) | 2010-05-31 | 2011-05-31 | Derivatives of 6-methyl-4-phenyl-5-(phenyl or cycloalkyl)-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one as antituberculous agents |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102971301B (en) |
| BR (1) | BR112012030633A2 (en) |
| RU (1) | RU2590163C2 (en) |
| WO (1) | WO2011151701A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201209026B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2793550C1 (en) * | 2022-07-06 | 2023-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-n-(2-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2961847B1 (en) * | 2013-02-27 | 2019-09-04 | Council of Scientific & Industrial Research | Nitrite-reductase (nirb) as potential anti-tubercular target and a method to detect the severity of tuberculosis disease |
| KR101656662B1 (en) * | 2014-11-18 | 2016-09-12 | 한국생명공학연구원 | Pharmaceutical composition containing 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide derivatives for prevention or treatment of metabolic disease |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2004135554A (en) * | 2002-05-09 | 2006-01-20 | Цитокинетикс, Инк. (Us) | Pyrimidinones, compositions based on them and methods for their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2141322C1 (en) * | 1997-08-12 | 1999-11-20 | Голощапов Николай Михайлович | Immunomodulating agent "izofon" showing antimycobacterial activity, method of its preparing and using |
| WO2007101213A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Kalypsys, Inc. | Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
-
2011
- 2011-05-31 CN CN201180027035.9A patent/CN102971301B/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-31 BR BR112012030633A patent/BR112012030633A2/en not_active Application Discontinuation
- 2011-05-31 RU RU2012154338/04A patent/RU2590163C2/en active
- 2011-05-31 WO PCT/IB2011/001184 patent/WO2011151701A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-11-29 ZA ZA2012/09026A patent/ZA201209026B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2004135554A (en) * | 2002-05-09 | 2006-01-20 | Цитокинетикс, Инк. (Us) | Pyrimidinones, compositions based on them and methods for their use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VISORDIA V;et al., Synthesis, screening for antitubercular activity and 3D-QSAR studies of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxamides, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2008, Vol:43, Nr:10, Page(s):2103 - 2115. AKSHAY M PANSURIYA et al., Cation Exchange Resin (Indion 130): An Efficient, Environment Friendly and Recyclable Heterogeneous Catalyst for the Biginelli Condensation Letters in Organic Chemistry, 2009, Vol:6, Nr:8, Page(s):619 - 623:. AKBARY J D; et al., Synthesis of Some New 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine-2- thiones and Their Thiazolo[3,2-a]pyrimidine Derivatives as Potential Biological Agents Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2008, Vol:183, Nr:8, Page(s):1911 - 1922 . PRASHANTHA KUMAR B R; et al., Novel Biginelli dihydropyrimidines with potential anticancer activity: A parallel synthesis and CoMSIA study, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2009, Vol:44, Nr:10, Page(s):4192 - 4198 (см. ARTICLE IN * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2793550C1 (en) * | 2022-07-06 | 2023-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-n-(2-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity |
| RU2796070C1 (en) * | 2022-07-07 | 2023-05-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Use of 1,6-(4-bromophenyl)-4-methyl-n-(2-chlorophenyl)-1,2,3,4-thioxo-5-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012154338A (en) | 2014-07-20 |
| CN102971301B (en) | 2015-07-22 |
| CN102971301A (en) | 2013-03-13 |
| BR112012030633A2 (en) | 2016-08-16 |
| WO2011151701A1 (en) | 2011-12-08 |
| ZA201209026B (en) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| RU2270194C2 (en) | BENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-β AND TNF-α, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TREATMENT METHOD | |
| EP1119557B1 (en) | Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments | |
| HUE025313T2 (en) | Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions | |
| AU2004268621A1 (en) | c-Kit modulators and methods of use | |
| DE4425143A1 (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use | |
| JP2010522157A (en) | Novel anthranilic acid derivatives as potential anticancer agents and methods for their preparation | |
| KR20100067046A (en) | The novel 2, 6-substituted 3-nitropyridine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| RU2590163C2 (en) | Derivatives of 6-methyl-4-phenyl-5-(phenyl or cycloalkyl)-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one as antituberculous agents | |
| DE69014798T2 (en) | THIONAPHTHALENE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND ANTIALLERGIC MEANS THEREOF. | |
| JPH01294670A (en) | 2-(piperadinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid derivative, its production and pharmaceutical composition containing said derivative | |
| CN109369623B (en) | Substituted 1,2,3 triazole diaryl pyrimidine derivative and preparation method and application thereof | |
| WO2011040509A1 (en) | 2,3-dihydro-1h-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same | |
| WO1998052919A1 (en) | Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives | |
| WO2005073183A1 (en) | Aryl sulfide derivative | |
| EP2029580B1 (en) | Novel indol-pyrrol derivatives for the treatment of proliferative and inflammatory diseases | |
| CH645368A5 (en) | 2-HYDROXY-5- (1-HYDROXY-2-PIPERAZINYLETHYL) BENZOESIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| WO2008142623A2 (en) | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors | |
| EP1034170A1 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| JP3091233B2 (en) | New N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides, new dopamine receptor / subtype specific ligands | |
| US4258188A (en) | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives | |
| JP2004525146A (en) | Bicyclic guanidine derivatives and their therapeutic uses | |
| WO2011100840A1 (en) | Substituted 2-imidazolidones and analogs | |
| EP1140099A1 (en) | Utilisation of 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischaemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |