RU2589280C1 - Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity - Google Patents
Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2589280C1 RU2589280C1 RU2015104169/15A RU2015104169A RU2589280C1 RU 2589280 C1 RU2589280 C1 RU 2589280C1 RU 2015104169/15 A RU2015104169/15 A RU 2015104169/15A RU 2015104169 A RU2015104169 A RU 2015104169A RU 2589280 C1 RU2589280 C1 RU 2589280C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glutamic acid
- liposomes
- capsules
- peg
- propolis
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских капсул, содержащих глутаминовую кислоту и экстракт прополиса, и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний центральной нервной системы, эпилепсии, психозов, реактивных состояний, сопровождающихся депрессией, истощением.The invention relates to medicine, namely to pharmacy, and for the development of medical capsules containing glutamic acid and propolis extract, and can be used in the complex treatment of diseases of the central nervous system, epilepsy, psychosis, reactive conditions accompanied by depression, exhaustion.
Глутаминовая кислота относится к группе заменимых аминокислот, в частности к нейромедиаторным аминокислотам, стимулирующим передачу возбуждения в синапсах ЦНС. Глутаминовая кислота принимает участие в обмене углеводов, белков, окислительных процессах, сокращении скелетных мышц, детоксикации и элиминации из организма аммиака; способствует синтезу ацетилхолина и АТФ, переносу ионов калия. Повышает резистентность организма к гипоксии. Применяется в комплексной терапии: эпилепсия, в основном, малые припадки с эквивалентами; соматогенные, инволюционные, интоксикационные психозы, реактивные состояния с явлениями депрессии, истощения; задержка психического развития у детей, болезнь Дауна, детский церебральный паралич, полиомиелит (острый и восстановительный периоды); прогрессирующая миопатия (в комбинации с пахикарпином или гликоколом); устранение и предупреждение нейротоксических эффектов, вызываемых препаратами-производными гидразида изоглутаминовой кислоты. При развитии диспептических явлений глутаминовую кислоту принимают во время или после еды. Детям младшего возраста глутаминовую кислоту назначают в виде приготовленной из гранул суспензии [http://www.piluli.ru/product/Glyutaminovaya_kislota].Glutamic acid belongs to the group of essential amino acids, in particular neurotransmitter amino acids that stimulate the transmission of excitation in the synapses of the central nervous system. Glutamic acid is involved in the metabolism of carbohydrates, proteins, oxidative processes, skeletal muscle contraction, detoxification and elimination of ammonia from the body; promotes the synthesis of acetylcholine and ATP, the transfer of potassium ions. Increases the body's resistance to hypoxia. It is used in complex therapy: epilepsy, mainly minor seizures with equivalents; somatogenic, involutional, intoxication psychoses, reactive states with the phenomena of depression, exhaustion; mental retardation in children, Down's disease, cerebral palsy, poliomyelitis (acute and recovery periods); progressive myopathy (in combination with pachycarpine or glycocol); elimination and prevention of neurotoxic effects caused by drugs-derivatives of isoglutamic acid hydrazide. With the development of dyspeptic phenomena, glutamic acid is taken during or after a meal. Glutamic acid is prescribed in young children in the form of a suspension prepared from granules [http://www.piluli.ru/product/Glyutaminovaya_kislota].
Известны различные препараты, содержащие кислоту глутаминовую: нутрифлекс, кабивен периферический, аминоплазмаль, элтацин, аминоплазмальгепа, инфезол, глутамевит, церебролизат и др. Особые указания: с осторожностью применяют при заболеваниях печени [http://health.mail.ru/drug/glutamic_acid].Various preparations containing glutamic acid are known: nutriflex, peripheral cabivine, aminoplasmal, eltacin, aminoplasmalhep, infezol, glutamevit, cerebrolyzate, etc. Special instructions: used with caution in liver diseases [http://health.mail.ru/drug/glutamic_acid ].
Известны препараты кальциевой и магниевой соли глутаминовой кислоты для приема внутрь, внутривенного и ректального введения. Применяются по тем же показаниям и в тех же дозах, что и глутаминовая кислота. Магниевая соль глутаминовой кислоты назначается также при гипертонических ангиоспастических церебральных кризах. Обе соли выпускаются в виде 10% растворов для внутривенного введения (бесцветные жидкости горьковато-кислого вкуса в ампулах по 2 мл и 10 мл).Known preparations of calcium and magnesium salts of glutamic acid for oral administration, intravenous and rectal administration. They are used according to the same indications and in the same doses as glutamic acid. Glutamic acid magnesium salt is also prescribed for hypertensive angiospastic cerebral crises. Both salts are available in the form of 10% solutions for intravenous administration (colorless liquids of a bitter-acidic taste in ampoules of 2 ml and 10 ml).
Наиболее близким аналогом изобретения является средство с глютаминовой кислотой и экстрактом прополиса, обладающее ноотропной активностью, содержащее на 1 суппозиторий: 1,0 г кислоты глютаминовой и 0,4 г 10% спиртового экстракта прополиса в качестве действующих веществ, а также 2,0 г масла какао, 0,15 г Кремофора СО-40 и 0,1 г ПЭГ 400 в качестве основы [патент RU 2538636, 10.01.2015 г.].The closest analogue of the invention is a means with glutamic acid and propolis extract, having nootropic activity, containing 1 suppository: 1.0 g of glutamic acid and 0.4 g of 10% alcohol extract of propolis as active substances, as well as 2.0 g of oil cocoa, 0.15 g of Cremophor CO-40 and 0.1 g of PEG 400 as a base [patent RU 2538636, 01/10/2015].
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих ноотропным действием.The objective of the invention is to expand the arsenal of means with nootropic action.
Технический результат - получение нового лекарственного средства перорального применения в форме твердых желатиновых капсул с липосомами, обладающего ноотропной активностью, обеспечивающего максимальное поступление действующих веществ из желудочно-кишечного тракта в кровоток, в сочетании с антиоксидантным, спазмолитическим, противовоспалительным, регенерирующим и антибактериальным действием.EFFECT: obtaining a new oral medicine in the form of hard gelatin capsules with liposomes, having nootropic activity, providing maximum intake of active substances from the gastrointestinal tract into the bloodstream, in combination with antioxidant, antispasmodic, anti-inflammatory, regenerating and antibacterial action.
Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее ноотропной активностью, содержащее глутаминовую кислоту и 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующих веществ и полиэтиленгликоль (ПЭГ) в качестве вспомогательного вещества, согласно изобретению действующие вещества включены в липосомы, полученные при смешивании при температуре 40°С яичного лецитина и ПЭГ 2000 в соотношении 1:0,4, и гидратации, далее липосомы заключены в капсулы для перорального введения, при следующем соотношении компонентов липосомы, в г на 1 капсулу: The specified technical result is achieved in that the agent having nootropic activity, containing glutamic acid and 10% propolis alcohol extract as active substances and polyethylene glycol (PEG) as an auxiliary substance, according to the invention, the active substances are included in liposomes obtained by mixing at a temperature of 40 ° C egg lecithin and PEG 2000 in a ratio of 1: 0.4, and hydration, then the liposomes are enclosed in capsules for oral administration, in the following ratio of liposome components, in 1 capsule:
При этом в качестве растворителя для получения 10% спиртового экстракта прополиса используют спирт этиловый 70%; используют капсулы номер 0, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:In this case, ethyl alcohol of 70% is used as a solvent to obtain a 10% alcohol extract of propolis; use number 0 capsules having a diameter of 7.65 mm, a length of 21.7 mm, a filling volume of 0.68 ml, obtained in the following ratio of components, g per 1 capsule:
Методика получения липосом с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса 10% спиртовым:The method of obtaining liposomes with glutamic acid and propolis extract 10% alcohol:
4 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с 1,6 г расплавленного ПЭГ 2000 (полиэтиленгликоль 2000) и растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора кислоты глутаминовой (2,5 г в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S-3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США).4 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with 1.6 g of molten PEG 2000 (polyethylene glycol 2000) and dissolved in diethyl ether with constant stirring on a shaker for 10 minutes, the ether is evaporated on a rotary evaporator under vacuum in a water bath at 40 ° C until a lipid film is formed, which is then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of a glutamic acid solution (2.5 g in 10 ml of water). The resulting solution is shaken for 1 hour on a shaker (laboratory shaker S-3.02L, type of motion — orbital rotation, speed 300 rpm), then 2 ml of propolis extract is added and stirring is continued for 2 hours. The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA).
Полученные липосомы заключают в капсулы для перорального введения, например, номер 0, масса 0,096 г, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:The obtained liposomes are enclosed in capsules for oral administration, for example, number 0, weight 0.096 g, having a diameter of 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, obtained in the following ratio of components, g per 1 capsule:
Изобретение иллюстрируется следующими материалами: в таблице 1 - влияние криопротектора (глюкоза, фруктоза, сахароза) на степень включения кислоты глутаминовой в различных концентрациях; в таблице 2 - изучение влияние фосфолипида (ФЛ) и ПЭГ 2000 на эффективность включения; в таблице 3 - показано содержание малонового альдегида в фосфолипиде, в липосомах с кислотой глутаминовой и липосомах с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса; в таблице 4 - показано влияние липосомальной лекарственной формы с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса на выживаемость крыс при гипоксии с гиперкапнией; в таблице 5 - исследование по выживаемости животных при острой гипобарической гипоксии; в таблице 6 - показано влияние холестерина на эффективность включения.The invention is illustrated by the following materials: in table 1 - the effect of cryoprotectant (glucose, fructose, sucrose) on the degree of inclusion of glutamic acid in various concentrations; table 2 - study of the effect of phospholipid (PL) and PEG 2000 on the efficiency of inclusion; table 3 shows the content of malonic aldehyde in the phospholipid, in liposomes with glutamic acid and liposomes with glutamic acid and propolis extract; table 4 shows the effect of the liposomal dosage form with glutamic acid and propolis extract on the survival of rats with hypoxia with hypercapnia; table 5 - study on the survival of animals in acute hypobaric hypoxia; table 6 shows the effect of cholesterol on the effectiveness of inclusion.
Первым этапом исследований было изучение степени включения кислоты глутаминовой в липосомальную форму.The first stage of the study was the study of the degree of inclusion of glutamic acid in the liposome form.
4 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с 1,6 г расплавленного ПЭГ 2000 и растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора кислоты глутаминовой (2,5 г в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S-3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США). Для наполнения используют капсулу белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г). Состав капсулы: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси -0,00025; воды очищенной - 0,0351. Первым этапом исследований было изучение степени включения кислоты глутаминовой в липосомальную форму.4 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with 1.6 g of molten PEG 2000 and dissolved in diethyl ether with constant stirring on a shaker for 10 minutes, the ether is evaporated on a rotary evaporator under vacuum on water bath at 40 ° C until a lipid film is formed, which is then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of a glutamic acid solution (2.5 g in 10 ml of water). The resulting solution is shaken for 1 hour on a shaker (laboratory shaker S-3.02L, type of motion — orbital rotation, speed 300 rpm), then 2 ml of propolis extract is added and stirring is continued for 2 hours. The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA). A white capsule is used for filling (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g). The composition of the capsule: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide -0,00025; purified water - 0.0351. The first stage of the study was the study of the degree of inclusion of glutamic acid in the liposome form.
10 мл липосом (точная навеска) центрифугировали до полного осаждения липосом, надосадочную жидкость помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 1 раствора нингидрина в ацетоне (1%), нагревали на водяной бане, доводили до метки водой, хорошо перемешивали и измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре СФ-56 в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм. Было установлено, что степень включения кислоты глутаминовой составляет 41,3%. Для увеличения степени включения было использовановведение криопротектора (глюкоза, фруктоза, сахароза) в различных концентрациях (Таблица 1). Было установлено, что в качестве криопротектора, позволяющего забрать излишнюю воду, лучше использовать сахарозу в концентрации 0,5%. Однако добавление криопротектора не влияет на степень включения кислоты глутаминовой. Для дальнейшего исследования изучили влияние холестерина на эффективность включения. Для этого добавляли определенное количество холестерина в различных соотношениях. Холестерин не оказал влияние на эффективность включения (Таблица 6). Затем изучили влияние соотношения фосфолипида с ПЭГ 2000 на эффективность включения, оптимальным оказалось соотношение 1:0,4 (Таблица 2). Далее изучили влияние температуры на эффективность включения. Для этого процесс изготовления и перемешивания проводили при 30, 40, 50 и 60°С. Было установлено, что максимальная степень включения кислоты глутаминовой наблюдалась при перемешивании при 40°С.10 ml of liposomes (accurately weighed) were centrifuged until the liposomes were completely precipitated, the supernatant was placed in a 100 ml volumetric flask, 1 solution of ninhydrin in acetone (1%) was added, heated in a water bath, adjusted to the mark with water, mixed well and measured the optical density the resulting solution on an SF-56 spectrophotometer in a cuvette with a working layer thickness of 10 mm. It was found that the degree of inclusion of glutamic acid is 41.3%. To increase the degree of inclusion, cryoprotectant administration (glucose, fructose, sucrose) was used in various concentrations (Table 1). It was found that it is better to use sucrose at a concentration of 0.5% as a cryoprotectant that allows you to pick up excess water. However, the addition of a cryoprotectant does not affect the degree of glutamic acid incorporation. For further research, we studied the effect of cholesterol on the effectiveness of inclusion. For this, a certain amount of cholesterol was added in various ratios. Cholesterol did not affect the effectiveness of inclusion (table 6). Then we studied the effect of the ratio of phospholipid with PEG 2000 on the inclusion efficiency, the optimal ratio was 1: 0.4 (Table 2). Next, we studied the effect of temperature on the efficiency of inclusion. For this, the manufacturing and mixing process was carried out at 30, 40, 50, and 60 ° C. It was found that the maximum degree of inclusion of glutamic acid was observed with stirring at 40 ° C.
В процессе хранения липосом и препаратов,полученных на их основе, наблюдается окисление липидов с образованием малонового диальдегида и гидроперекисей липидов, а также увеличивается содержание непредельных группировок в липидах. Подобные изменения напрямую отражаются на стабильности липосомальной мембраны и могут приводить к снижению времени сохранения целостности мембраны и разрушению липосомального препарата. Введение в препарат стабилизирующих добавок может как ингибировать процесс окисления, так и ускорять его.During storage of liposomes and preparations based on them, lipid oxidation is observed with the formation of malondialdehyde and lipid hydroperoxides, and the content of unsaturated groups in lipids also increases. Such changes directly affect the stability of the liposomal membrane and can lead to a decrease in the time of preservation of the integrity of the membrane and the destruction of the liposomal preparation. The introduction of stabilizing additives into the preparation can both inhibit the oxidation process and accelerate it.
На 1, 2, 6, 10 сутки производился забор образцов в объеме 1 мл, которые до экспериментов хранились в морозильной камере при -20°С.On days 1, 2, 6, 10, samples were taken in a volume of 1 ml, which were stored in a freezer at -20 ° C before experiments.
В образцах определяли следующие параметры: содержание ТБК-активных продуктов, содержание непредельных соединений, изменение рН внелипосомальной среды.The following parameters were determined in the samples: the content of TBA-active products, the content of unsaturated compounds, and the change in the pH of the extra liposomal medium.
Определение ТБК-активных продуктов.Determination of TBA-active products.
К 50 мкл суспензии липосом добавляли 450 мкл раствора тиобарбитуровой кислоты (2,5 мг/мл) в 2% ортофосфорной кислоте. Полученный раствор инкубировался при 100°С в течение 1 часа и затем после добавления 500 мкл 96% этилового спирта регистрировался спектр в диапазоне 450-650 нм. Оптическая плотность при 460, 500 и 532 нм, которые характерны для максимумов поглощения соответствующих ТБК-КС (карбонильных соединений).450 μl of a solution of thiobarbituric acid (2.5 mg / ml) in 2% phosphoric acid was added to 50 μl of a suspension of liposomes. The resulting solution was incubated at 100 ° C for 1 hour, and then, after adding 500 μl of 96% ethanol, a spectrum was recorded in the range 450–650 nm. The optical density at 460, 500 and 532 nm, which are characteristic of the absorption maxima of the corresponding TBA-KS (carbonyl compounds).
Содержание рассчитывали по формулеThe content was calculated by the formula
С=0,81+106(А535-А580).C = 0.81 + 106 (A535-A580).
Содержание малонового альдегида определяли в фосфолипиде, в липосомах с кислотой глутаминовой и липосомах с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса (Таблица 3).The content of malonic aldehyde was determined in the phospholipid, in liposomes with glutamic acid and liposomes with glutamic acid and propolis extract (Table 3).
Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) у мышей вызывали помещением каждого животного в аптечный штанглас из прозрачного стекла с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл. Стеклянную пробку штангласа смазывали вазелином.Acute hyperoxia with hypercapnia (OGsGc) in mice was induced by placing each animal in a pharmacy glass clear glass bar with ground glass stopper with a volume of 250 ml. The glass stopper of the boom box was smeared with petroleum jelly.
Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) вызывали в электровакуумной печи путем "поднятия" животных на "высоту" 10000 м со средней скоростью 50 м/с. Об антигипоксической активности испытуемой лекарственной формы судили по продолжительности жизни мышей в минутах в течение 20-минутного пребывания на заданной высоте, а также по количеству выживших мышей в контрольной и опытных группах после окончания этого срока. Контроль и опыт производили одновременно. Регистрировали время потери позы и продолжительность жизни.Acute hypobaric hypoxia (OGBG) was caused in an electric vacuum furnace by "raising" animals to a "height" of 10,000 m at an average speed of 50 m / s. The antihypoxic activity of the test dosage form was judged by the life expectancy of mice in minutes during a 20-minute stay at a given height, as well as by the number of surviving mice in the control and experimental groups after this period. Control and experience were carried out simultaneously. The posture loss time and life span were recorded.
Влияние лекарственных форм с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса изучали при пероральном введении животным из расчета 100 мг/кг, сравнивая с субстанцией в дозе 100 мг/кг, которую вводили также перорально путем принудительного зондирования, растворив в физиологическом растворе. Критерием эффективности антигипоксического действия веществ была выживаемость животных в течение 72 часов.The effect of dosage forms with glutamic acid and propolis extract was studied when administered orally to animals at a rate of 100 mg / kg, compared with a substance at a dose of 100 mg / kg, which was also administered orally by forced sensing, dissolved in physiological saline. The criterion for the effectiveness of the antihypoxic action of the substances was the survival of animals for 72 hours.
Нормобарическая или гипоксия с гиперкапнией развивается при нормальном общем барометрическом давлении при понижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (помещение испытуемых животных в склянки с притертыми крышками малого объема). Определение проводили в сравнении с субстанцией кислоты глутаминовой. В эксперименте участвовали 2 группы животных. У одних оценивали эффективность при однократном введении, у других - при пятидневном введении. Введение веществ осуществляли за 30 минут до ишемии. Контрольным животным вводили физиологический раствор (2 мл/100 г массы тела). Регистрировали время потери позы и продолжительность жизни (Таблица 4).Normobaric or hypoxia with hypercapnia develops at normal total barometric pressure while lowering the partial pressure of oxygen in the inhaled air (placing test animals in bottles with ground covers of small volume). The determination was carried out in comparison with the substance of glutamic acid. The experiment involved 2 groups of animals. Some evaluated the effectiveness with a single administration, while others - with a five-day administration. The introduction of substances was carried out 30 minutes before ischemia. The control animals were injected with saline (2 ml / 100 g body weight). The postural loss time and life span were recorded (Table 4).
Установлено, что однократное введение кислоты глутаминовой перорально значительно повышает продолжительность жизни животных по сравнению с контролем. Наблюдается достоверное увеличение жизни животных по отношению к физиологическому раствору. При многократном введении наблюдается увеличение продолжительности жизни животных, получавших кислоту глутаминовую в виде субстанции и липосомальной лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества экстракт прополиса.It was found that a single administration of glutamic acid orally significantly increases the life expectancy of animals compared with the control. A significant increase in the life of animals in relation to physiological saline is observed. With repeated administration, an increase in the life expectancy of animals receiving glutamic acid in the form of a substance and a liposomal dosage form containing propolis extract as an active substance is observed.
При острой гипобарической гипоксии критерием эффективности антигипоксического действия веществ была выживаемость животных в течение 72 часов. За 30 минут до эксперимента всем животным вводили испытуемый препарат или контрольный раствор (Таблица 5).In acute hypobaric hypoxia, the criterion for the effectiveness of the antihypoxic action of the substances was the survival of animals for 72 hours. 30 minutes before the experiment, the test drug or control solution was administered to all animals (Table 5).
На основании проведенных исследований установлено, что липосомы с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса увеличивают время и продолжительность жизни при гипоксии различного генеза. Выживаемость животных в условиях острой гипербарической гипоксии достоверно увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей изотонический раствор натрия хлорида.Based on the studies, it was found that liposomes with glutamic acid and propolis extract increase the time and life span of hypoxia of various origins. Survival of animals in conditions of acute hyperbaric hypoxia significantly increased compared with the control group receiving isotonic sodium chloride solution.
Глутаминовая кислота (ТУ 6-68-183-01) обладает липопротеидемической (снижающей уровень липопротеидов в крови) активностью, имеет достаточно обширные показания к применению. Этот препарат можно принимать как в лечебных целях, так и для профилактики многих заболеваний.Glutamic acid (TU 6-68-183-01) has lipoproteinemic (lowering lipoprotein levels in the blood) activity, has fairly extensive indications for use. This drug can be taken both for medicinal purposes and for the prevention of many diseases.
Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав капсул с липосомами экстракта прополиса спиртового в сочетании с глутаминовой кислотой повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.Propolis TU GOST 28886-90. The introduction of alcohol propolis extract in combination with glutamic acid into the composition of capsules with liposomes increases antimicrobial activity, tissue regeneration, and contributes to the manifestation of the analgesic, hemostatic, immunomodulating, reparative effect of the dosage form.
В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности капсул с липосомами, содержащими в качестве действующих веществ глутаминовую кислоту и спиртовой экстракт прополиса, а в качестве вспомогательных веществ липосомальной основы смесь фосфолипида с ПЭГ 2000 при соотношении 1:0,4 при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».In the available scientific, medical and patent literature, there is information about the popularity of capsules with liposomes containing glutamic acid and propolis alcohol extract as active substances, and a mixture of phospholipid with PEG 2000 at a ratio of 1: 0.4 at a certain ratio of components as auxiliary substances of the liposome base , not found. Thus, the claimed invention meets the criterion of "novelty."
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые капсулы с липосомами обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав капсул, содержащих липосомы, способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ: глутаминовой кислоты и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы капсул с липосомами обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства глутаминовой кислоты в сочетании с экстрактом прополиса, капсулы с липосомами обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают ноотропное, в сочетании с антиоксидантным, спазмолитическим, противовоспалительным, регенерирующим и антибактериальным действием. Кроме этого, капсулы с липосомами обладают равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием, удобны для перорального применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».As a result of experimental studies, it was found that the proposed capsules with liposomes have high bioavailability and a number of advantages: they have a satisfactory appearance, are homogeneous. The composition of the capsules containing liposomes contributes to the rapid and further prolonged release of the active substances: glutamic acid and propolis extract. Giving the drug the form of capsules with liposomes ensures the convenience and hygiene of use, storage stability. Due to the introduction of glutamic acid in the composition of the drug in combination with propolis extract, liposome capsules have a wide range of biological and therapeutic activity: they are nootropic, combined with antioxidant, antispasmodic, anti-inflammatory, regenerative and antibacterial effects. In addition, capsules with liposomes have a uniform release of active substances and a pronounced prolonged action, convenient for oral administration by patients on their own. In addition to the manifestation of known properties, each component of the claimed composition in the aggregate enhances its effect, which is explained, obviously, by the effect of their synergism. Thus, the claimed invention meets the criterion of "inventive step".
Пример 1. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота глутаминовая - 0,25; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь фосфолипида с ПЭГ 2000 (1:0,4) - 0,18. Example 1. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: glutamic acid - 0.25; alcohol propolis extract 10% - 0.2; a mixture of phospholipid with PEG 2000 (1: 0.4) - 0.18.
Общая масса 1 капсулы - 0,726 г. The total weight of 1 capsule is 0.726 g.
Методика получения липосом с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса 10% спиртовым: 4 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с 1,6 г расплавленного ПЭГ 2000 и растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора кислоты глутаминовой (2,5 г в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S-3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США). Для наполнения используют капсулу белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г). Подготовленные капсулы для перорального применения наполняют липосомальной массой, вместимость - 0,63 г, после чего качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Изучено влияние фосфолипида и ПЭГ 2000 на эффективность включения, установлено, что при их соотношении 1:0,4 включение глутаминовой кислоты составило 89,1% (таблица 2). В процессе изучения липосомальной формы глутаминовой кислоты и в сочетании глутаминовой кислоты с экстрактом прополиса показано содержание малонового альдегида в фосфолипиде (таблица 3). Изучено влияние липосомальной лекарственной формы с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса на выживаемость крыс при гипоксии с гиперкапнией. В результате эксперимента установлено, что время жизни животных увеличивалось до 163,4% по сравнению с контролем 100% при однократном введении за 30 минут до эксперимента и при пятидневном введении до 166,5% по сравнению с контролем 100% (таблица 4). В исследовании по выживаемости животных при острой гипобарической гипоксии критерием эффективности антигипоксического действия веществ была выживаемость животных в течение 72 часов. За 30 минут до эксперимента всем животным вводили испытуемый препарат или контрольный раствор (таблица 5).The method of obtaining liposomes with glutamic acid and propolis extract 10% alcohol: 4 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with 1.6 g of molten PEG 2000 and dissolved in diethyl ether with constant stirring on a shaker for 10 minutes, the ether is evaporated on a rotary evaporator under vacuum in a water bath at 40 ° C until a lipid film is formed, which is then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of glutamic acid solution (2.5 g in 10 ml of water ) The resulting solution is shaken for 1 hour on a shaker (laboratory shaker S-3.02L, type of motion — orbital rotation, speed 300 rpm), then 2 ml of propolis extract is added and stirring is continued for 2 hours. The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA). A white capsule is used for filling (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g). The prepared capsules for oral administration are filled with liposome mass, the capacity is 0.63 g, after which the quality of the capsules with liposomes is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The effect of phospholipid and PEG 2000 on the efficiency of inclusion was studied, it was found that when their ratio was 1: 0.4, the inclusion of glutamic acid was 89.1% (table 2). In the process of studying the liposomal form of glutamic acid and in combination with glutamic acid with propolis extract, the content of malonic aldehyde in the phospholipid is shown (table 3). The effect of a liposomal dosage form with glutamic acid and propolis extract on the survival of rats under hypoxia with hypercapnia was studied. As a result of the experiment, it was found that the life time of animals increased to 163.4% compared with the 100% control with a single administration 30 minutes before the experiment and with a five-day administration up to 166.5% compared with the 100% control (table 4). In a study on animal survival in acute hypobaric hypoxia, the criterion for the effectiveness of the antihypoxic action of substances was the animal survival for 72 hours. 30 minutes before the experiment, the test drug or control solution was administered to all animals (Table 5).
Пример 2. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота глутаминовая - 0,25; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь фосфолипида и холестерина (1:0,4) - 0,18. Общая масса 1 капсулы - 0,726 г.Example 2. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: glutamic acid - 0.25; alcohol propolis extract 10% - 0.2; a mixture of phospholipid and cholesterol (1: 0.4) - 0.18. The total weight of 1 capsule is 0.726 g.
Методика получения липосом с кислотой глутаминовой и экстрактом прополиса 10% спиртовым: 4 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с холестерином при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора кислоты глутаминовой (2,5 в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S-3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США). Для наполнения используют капсулу белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г). Подготовленные капсулы для перорального применения наполняют липосомальной массой, вместимость - 0,63 г, после чего качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Изучено влияние фосфолипида и холестерина на эффективность включения, установлено, что холестерин не влияет на степень включения кислоты глутаминовой (таблица 6).The method of obtaining liposomes with glutamic acid and propolis extract 10% alcohol: 4 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with cholesterol with constant stirring on a shaker for 10 minutes, until a lipid film is formed, which then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of a glutamic acid solution (2.5 in 10 ml of water). The resulting solution is shaken for 1 hour on a shaker (laboratory shaker S-3.02L, type of motion — orbital rotation, speed 300 rpm), then 2 ml of propolis extract is added and stirring is continued for 2 hours. The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA). A white capsule is used for filling (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g). The prepared capsules for oral administration are filled with liposome mass, the capacity is 0.63 g, after which the quality of the capsules with liposomes is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The effect of phospholipid and cholesterol on the efficiency of inclusion was studied, it was found that cholesterol does not affect the degree of inclusion of glutamic acid (table 6).
Пример 3. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина -0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота глутаминовая - 0,25; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь фосфолипида с ПЭГ 2000 (1:0,1) - 0,18. Общая масса 1 капсулы - 0,726 г. Example 3. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerol -0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: glutamic acid - 0.25; alcohol propolis extract 10% - 0.2; a mixture of phospholipid with PEG 2000 (1: 0.1) - 0.18. The total weight of 1 capsule is 0.726 g.
Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом, описанным в примере 1.Capsules with liposomes are prepared in the same manner as described in Example 1.
Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение степени включения кислоты глутаминовой, степень включения кислоты глутаминовой составляет 46,8% (таблица 2).The quality of liposome capsules is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The degree of inclusion of glutamic acid is determined, the degree of inclusion of glutamic acid is 46.8% (table 2).
Пример 4. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - ,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота глутаминовая - 0,25; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь фосфолипида с ПЭГ 2000 (1:1) - 0,18.Example 4. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerin -, 0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: glutamic acid - 0.25; alcohol propolis extract 10% - 0.2; a mixture of phospholipid with PEG 2000 (1: 1) - 0.18.
Общая масса 1 капсулы - 0,726 г.The total weight of 1 capsule is 0.726 g.
Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом, описанным в примере 1.Capsules with liposomes are prepared in the same manner as described in Example 1.
Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение степени включения кислоты глутаминовой, степень включения кислоты глутаминовой составляет 80,9% (таблица 2).The quality of liposome capsules is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The degree of inclusion of glutamic acid is determined, the degree of inclusion of glutamic acid is 80.9% (table 2).
Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 1.From the above examples it is seen that the composition described in example 1 is optimal from the point of view of ease of use, high release of active substances and at the same time the effect of prolongation.
Получение предлагаемых капсул с липосомами легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».Obtaining the proposed capsules with liposomes is easily feasible, and when using them, the indicated technical result is achieved. Thus, the claimed invention meets the criterion of "industrial applicability".
Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одной капсуле с липосомами одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество капсул с липосомами для самостоятельного лечения, при пероральном приеме, что делает заявляемые капсулы с липосомами перспективной лекарственной формой в комплексном лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Средство, регулирующее метаболические процессы в центральной нервной системе,оказывает ноотропное, дезинтоксикационное, связывающее аммиак действие. Заменимая аминокислота, играющая роль нейромедиатора с высокой метаболической активностью в головном мозге, стимулирует окислительно-восстановительные процессы в головном мозге, обмен белков. Нормализует обмен веществ, изменяя функциональное состояние нервной и эндокринной систем. Стимулирует передачу возбуждения в синапсах ЦНС; связывает и выводит из организма аммиак. Является одним из компонентов миофибрилл, участвует в синтезе других аминокислот, ацетилхолина, аденозинтрифосфорной кислоты, мочевины, способствует переносу и поддержанию необходимой концентрации ионов калия в мозге, препятствует снижению окислительно-восстановительного потенциала, повышает устойчивость организма к гипоксии, служит связующим звеном между обменом углеводов и нуклеиновых кислот, нормализует содержание показателей гликолиза в крови и тканях; оказывает гепатопротекторное действие, угнетает секреторную функцию желудка.Clinical trials have shown that the number of released drugs with a given ratio of components in one capsule with liposomes is the same in the studied patients. This enables the doctor in practical medicine, depending on the form and severity of the disease, to recommend the necessary number of capsules with liposomes for self-treatment, oral administration, which makes the claimed capsules with liposomes a promising dosage form in the complex treatment of diseases of the central nervous system (CNS) . A tool that regulates metabolic processes in the central nervous system, has a nootropic, detoxification, ammonia-binding effect. The interchangeable amino acid, which plays the role of a neurotransmitter with high metabolic activity in the brain, stimulates redox processes in the brain and protein metabolism. It normalizes metabolism, changing the functional state of the nervous and endocrine systems. Stimulates the transmission of excitation in the synapses of the central nervous system; binds and removes ammonia from the body. It is one of the components of myofibrils, participates in the synthesis of other amino acids, acetylcholine, adenosine triphosphoric acid, urea, promotes the transfer and maintenance of the necessary concentration of potassium ions in the brain, prevents the reduction of redox potential, increases the body's resistance to hypoxia, serves as a link between the metabolism of carbohydrates and nucleic acids, normalizes the content of glycolysis indicators in the blood and tissues; It has a hepatoprotective effect, inhibits the secretory function of the stomach.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015104169/15A RU2589280C1 (en) | 2015-02-09 | 2015-02-09 | Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015104169/15A RU2589280C1 (en) | 2015-02-09 | 2015-02-09 | Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2589280C1 true RU2589280C1 (en) | 2016-07-10 |
Family
ID=56371110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015104169/15A RU2589280C1 (en) | 2015-02-09 | 2015-02-09 | Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2589280C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115300444A (en) * | 2022-08-24 | 2022-11-08 | 深圳浦瑞健康科技有限公司 | Preparation method and application of propolis liposome |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5851818A (en) * | 1996-05-31 | 1998-12-22 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Condensed plasmid-liposome complex for transfection |
| CN101632634A (en) * | 2009-06-15 | 2010-01-27 | 陶灵刚 | N(2)-L-alanyl-L-glutamine liposome injection and preparation method thereof |
| TW201119684A (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Univ Shu Te | Multi-layered liposome structure and preparation method thereof. |
| CN102631321A (en) * | 2012-04-25 | 2012-08-15 | 天津大学 | Targeted long-circulation macromolecule liposome and preparation method thereof |
| CN102727893B (en) * | 2012-07-10 | 2014-03-19 | 福建医科大学附属协和医院 | Recombinant human endostatin liposome microbubble and application thereof in preparing medicament for inhibiting tumor angiogenesis under ultrasound mediation |
| RU2538636C1 (en) * | 2013-06-21 | 2015-01-10 | Государственное автономное научное учреждение Республики Башкортостан "Центр аграрных исследований" | Agent with glutaminic acid and propolis extract, having nootropic activity |
-
2015
- 2015-02-09 RU RU2015104169/15A patent/RU2589280C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5851818A (en) * | 1996-05-31 | 1998-12-22 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Condensed plasmid-liposome complex for transfection |
| CN101632634A (en) * | 2009-06-15 | 2010-01-27 | 陶灵刚 | N(2)-L-alanyl-L-glutamine liposome injection and preparation method thereof |
| TW201119684A (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Univ Shu Te | Multi-layered liposome structure and preparation method thereof. |
| CN102631321A (en) * | 2012-04-25 | 2012-08-15 | 天津大学 | Targeted long-circulation macromolecule liposome and preparation method thereof |
| CN102727893B (en) * | 2012-07-10 | 2014-03-19 | 福建医科大学附属协和医院 | Recombinant human endostatin liposome microbubble and application thereof in preparing medicament for inhibiting tumor angiogenesis under ultrasound mediation |
| RU2538636C1 (en) * | 2013-06-21 | 2015-01-10 | Государственное автономное научное учреждение Республики Башкортостан "Центр аграрных исследований" | Agent with glutaminic acid and propolis extract, having nootropic activity |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115300444A (en) * | 2022-08-24 | 2022-11-08 | 深圳浦瑞健康科技有限公司 | Preparation method and application of propolis liposome |
| CN115300444B (en) * | 2022-08-24 | 2023-08-04 | 深圳浦瑞健康科技有限公司 | Preparation method and application of propolis liposome |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103547258A (en) | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof | |
| ES2691309T3 (en) | Stable oral solutions for APIs combined | |
| US20200046710A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
| EA013846B1 (en) | Lactate containing pharmaceutical composition and the use thereof | |
| WO2015144965A1 (en) | Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability | |
| WO2013033194A1 (en) | Levothyroxine formulations | |
| RU2589280C1 (en) | Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity | |
| RU2760324C1 (en) | New application of poloxamer as a pharmacologically active substance | |
| RU2283114C1 (en) | Composition with hepatoprotective and metabolism normalizing activity | |
| ES2811674A2 (en) | Ascorbic acid and quinone compounds in combination with an antiparasitic agent for treating a parasitic disease | |
| RU2396076C1 (en) | Agent reducing degree of acute alcohol intoxication (inebriation) and exhibiting anti-hungover action, biologically active additive, pharmaceutical composition, drug and method for preparing thereof | |
| RU2622755C1 (en) | Agent with isoniazid-containing liposomes | |
| ES2935528T3 (en) | Formulation and oral suspension of an oncological drug | |
| WO2018004391A1 (en) | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin | |
| RU2331413C1 (en) | Solid dosage drug formulation, increasing physical and mental performance | |
| CN104321323A (en) | Carbocyclic nucleosides and their pharmaceutical use and compositions | |
| RU2585099C1 (en) | Agent with liposomes containing nicotinic acid and propolis extract having detoxification and antioxidant activity | |
| RU2769666C1 (en) | Liquid extract of jiaogulan, having adaptogenic activity | |
| RU2561591C1 (en) | Preparation with liposomes, containing succinic acid and propolis extract, possessing disintoxication and antioxidant activity | |
| RU2538636C1 (en) | Agent with glutaminic acid and propolis extract, having nootropic activity | |
| RU2803255C1 (en) | Crystal form of 6-methyl-2-ethylpyridin-3-ol malate and pharmaceutical composition and a drug containing it | |
| RU2441657C1 (en) | Pharmaceutical composition "micerebrophon" having nootropic activity | |
| RU2599505C1 (en) | Agent with liposome containing albumin and propolis extract, exhibiting reparative activity in anaemias haemorrhagic | |
| RU2102073C1 (en) | Method of water-dispersed beta-carotene preparation preparing | |
| KR20220157480A (en) | Ultra-thin iron orally disintegrating film masking taste and rapidly disintegrating and method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170210 |