RU2622755C1 - Agent with isoniazid-containing liposomes - Google Patents
Agent with isoniazid-containing liposomes Download PDFInfo
- Publication number
- RU2622755C1 RU2622755C1 RU2016117628A RU2016117628A RU2622755C1 RU 2622755 C1 RU2622755 C1 RU 2622755C1 RU 2016117628 A RU2016117628 A RU 2016117628A RU 2016117628 A RU2016117628 A RU 2016117628A RU 2622755 C1 RU2622755 C1 RU 2622755C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoniazid
- capsules
- liposomes
- tween
- ratio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, касается разработки медицинских капсул, содержащих изониазид, и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства.The present invention relates to medicine, namely to pharmacy, for the development of medical capsules containing isoniazid, and can be used as an anti-tuberculosis drug.
Известен комбинированный лекарственный препарат противотуберкулезного действия, который содержит противотуберкулезный химиопрепарат - изониазид, а в качестве потенцирующего агента, усиливающего действие химиопрепарата, наночастицы серебра при определенном соотношении компонентов [патент RU 2403050, 2010 г.].Known combination drug anti-TB action, which contains an anti-TB chemotherapy drug - isoniazid, and as a potentiating agent that enhances the effect of the chemical drug, silver nanoparticles with a certain ratio of components [patent RU 2403050, 2010].
Известна композиция для аэрозольной обработки помещения для профилактики и лечения воздушно-капельных инфекций, в частности туберкулеза, содержащая взвесь липосом, пропилен-гликолевый экстракт из древесины сосны, пропилен-гликолевый экстракт шалфея, эфирные масла бархатцев, монарды и эвкалипта, карбопол, глицерин, бланозу, эпофен, катон, натрия гидроксид и воду (первый вариант). В другом варианте композиция для профилактики и лечения воздушно-капельных инфекций, в частности туберкулеза, содержит в качестве основы взвесь липосом, пропилен-гликолевый экстракт из древесины сосны, пропилен-гликолевые экстракты одуванчика, лопуха и василька, эфирные масла лаванды, бергамота и лимонника китайского, карбопол, глицерин, бланозу, эпофен, катон, натрия гидроксид и воду [патент RU 2452470, 2012 г.].A known composition for aerosol treatment of premises for the prevention and treatment of airborne infections, in particular tuberculosis, containing a suspension of liposomes, propylene glycol extract from pine wood, propylene glycol extract of sage, essential oils of marigold, monarda and eucalyptus, carbopol, glycerin, blanose , epophene, cato, sodium hydroxide and water (first option). In another embodiment, the composition for the prevention and treatment of airborne infections, in particular tuberculosis, contains as a basis a suspension of liposomes, propylene glycol extract from pine wood, propylene glycol extracts of dandelion, burdock and cornflower, essential oils of lavender, bergamot and Chinese magnolia vine , carbopol, glycerin, blanose, epofen, cato, sodium hydroxide and water [patent RU 2452470, 2012].
Известно противотуберкулезное средство, содержащее изониазид и дибазол в качестве действующих веществ, интерполимерный комплекс поли(мет)акриловой кислоты и полиэтиленгликоля в качестве полимерного носителя, а также стеарат кальция при определенном соотношении компонентов [патент RU 2491935, 2013 г.].Known anti-tuberculosis agent containing isoniazid and dibazole as active substances, an interpolymer complex of poly (meth) acrylic acid and polyethylene glycol as a polymer carrier, as well as calcium stearate at a certain ratio of components [patent RU 2491935, 2013].
Известно лекарственное средство для лечения туберкулеза, содержащее активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель - тиозоль гель при содержании изониазида 5,7-54,5 мас. % и тиозоль геля 45,5-94,3 мас. % [патент RU 2523792, 2014 г.].Known drug for the treatment of tuberculosis containing the active substance isoniazid and the pharmaceutical carrier is thiosol gel with an isoniazid content of 5.7-54.5 wt. % and thiosol gel 45.5-94.3 wt. % [patent RU 2523792, 2014].
Известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, которая содержит конъюгат изониазида с окисленным декстраном молекулярной массы 35-60 кДа, очищенный от свободного изониазида и цитотоксических примесей, например, путем спиртового осаждения при температуре 60-80°С. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит липосомобразующий агент, например фосфатидилхолин, фармацевтически приемлемый наполнитель, например воду для инъекций, физиологический или буферный раствор. Соотношение компонентов: коньюгат изониазида с окисленным декстраном 0,4-4,0 мас. %, липосомообразующий агент 0,1-1,0 мас. %, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100 мас. % [патент RU 2372914, 2009 г.].Known pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis, which contains an isoniazid conjugate with oxidized dextran of molecular weight 35-60 kDa, purified from free isoniazid and cytotoxic impurities, for example, by alcohol precipitation at a temperature of 60-80 ° C. The pharmaceutical composition further comprises a liposome forming agent, for example phosphatidylcholine, a pharmaceutically acceptable excipient, for example water for injection, physiological or buffer solution. The ratio of components: conjugate of isoniazid with oxidized dextran 0.4-4.0 wt. %, liposome forming agent 0.1-1.0 wt. %, pharmaceutically acceptable excipient up to 100 wt. % [patent RU 2372914, 2009].
Наиболее близким аналогом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая изониазид в концентрации 0,3-35,0 мкг/мл, фосфатидилхолин в качестве липосомообразующего агента и стабилизатор липосом пальмитоиловую кислоту в соотношении 10:1 (по массе), при этом общая концентрация смеси двух последних компонентов составляет 8-21000 мкг/мл [Голышевская В.И., Селищева А.А., Мартынова Л.П. и др. Оценка эффективности действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. №8. С. 61-64].The closest analogue of the invention is a pharmaceutical composition comprising isoniazid at a concentration of 0.3-35.0 μg / ml, phosphatidylcholine as a liposome forming agent and liposome stabilizer palmitoylic acid in a ratio of 10: 1 (by weight), while the total concentration of the mixture of the last two components is 8-21000 μg / ml [Golyshevskaya V.I., Selishcheva A.A., Martynova L.P. et al. Evaluation of the effectiveness of the liposomal form of isoniazid against various types of mycobacteria in vitro // Problems of Tuberculosis and Pulmonary Diseases. 2006. No8. S. 61-64].
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих противотуберкулезным действием.The objective of the invention is to expand the arsenal of drugs with anti-tuberculosis action.
Технический результат - получение нового лекарственного средства перорального применения в форме твердых желатиновых капсул с липосомами, обладающего противотуберкулезной активностью, обеспечивающего максимальное поступление действующих веществ из желудочно-кишечного тракта в кровоток.EFFECT: obtaining a new oral medicine in the form of hard gelatin capsules with liposomes, having anti-tuberculosis activity, ensuring maximum intake of active substances from the gastrointestinal tract into the bloodstream.
Указанный технический результат достигается тем, что в средстве, обладающем противотуберкулезным действием, содержащем изониазид в качестве действующего вещества, фосфатидилхолин в качестве липосомообразующего агента, стабилизатор липосом, согласно изобретению липосомы получены при смешивании при температуре 40°С яичного лецитина, полиэтиленгликоля 2000 (ПЭГ 2000) и твина-80, взятых в массовом соотношении 6:2:1, с последующей гидратацией, заключены в капсулы для перорального введения при следующем соотношении компонентов липосомы, г на 1 капсулу:The specified technical result is achieved by the fact that in an agent having an anti-tuberculosis effect containing isoniazid as an active substance, phosphatidylcholine as a liposome forming agent, a liposome stabilizer according to the invention, liposomes are obtained by mixing at a temperature of 40 ° C. egg lecithin, polyethylene glycol 2000 (PEG 2000) and tween-80, taken in a mass ratio of 6: 2: 1, followed by hydration, are enclosed in capsules for oral administration in the following ratio of liposome components, g per 1 cap ulu:
при этом используют капсулы номер 0, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:while using capsules number 0, having a diameter of 7.65 mm, a length of 21.7 mm, a filling volume of 0.68 ml, obtained in the following ratio of components, g per 1 capsule:
Методика получения липосом с изониазидом:The method of obtaining liposomes with isoniazid:
4,2 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с 1,4 г расплавленного полиэтиленгликоля 2000 (ПЭГ 2000) и 0,7 г твина-80 (6:2:1), растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора изониазида (3,0 г в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 2 часов на шейкере (шейкер лабораторный S - 3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин). Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США).4.2 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with 1.4 g of molten polyethylene glycol 2000 (PEG 2000) and 0.7 g of tween-80 (6: 2: 1), dissolved in diethyl ether with constant stirring on a shaker for 10 minutes, the ether is evaporated on a rotary evaporator under vacuum in a water bath at 40 ° C until a lipid film is formed, which is then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of isoniazid solution (3 , 0 g in 10 ml of water). The resulting solution is shaken for 2 hours on a shaker (laboratory shaker S - 3.02L, type of motion - orbital rotation, speed 300 rpm). The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA).
Полученные липосомы заключают в капсулы для перорального введения, например, номер 0, масса 0,096 г, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:The obtained liposomes are enclosed in capsules for oral administration, for example, number 0, weight 0.096 g, having a diameter of 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, obtained in the following ratio of components, g per 1 capsule:
Изобретение иллюстрируется следующими материалами: в таблице 1 - влияние криопротектора (глюкоза, фруктоза, сахароза) на степень включения изониазида в различных концентрациях; в таблице 2 - изучение влияние фосфолипида (ФЛ), ПЭГ 2000 и твина-80 на эффективность включения изониазида; в таблице 3 - показано влияние холестерина на эффективность включения.The invention is illustrated by the following materials: in table 1 - the effect of cryoprotectant (glucose, fructose, sucrose) on the degree of inclusion of isoniazid in various concentrations; table 2 - study of the effect of phospholipid (PL), PEG 2000 and Tween-80 on the efficiency of inclusion of isoniazid; table 3 shows the effect of cholesterol on the effectiveness of inclusion.
Первым этапом исследований было изучение степени включения изониазида в липосомальную форму.The first stage of the study was to study the degree of incorporation of isoniazid in the liposome form.
4,2 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с 1,4 г расплавленного ПЭГ 2000 и 0,7 г твина-80, растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора изониазида (3,0 г изониазида в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 2 часов на шейкере (шейкер лабораторный S - 3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин). Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США). Для наполнения используют капсулу белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г).4.2 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with 1.4 g of molten PEG 2000 and 0.7 g of tween-80, dissolved in diethyl ether with constant stirring on a shaker for 10 minutes, the ether is evaporated on a rotary evaporator under vacuum in a water bath at 40 ° C until a lipid film is formed, which is then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of isoniazid solution (3.0 g of isoniazid in 10 ml of water). The resulting solution is shaken for 2 hours on a shaker (laboratory shaker S - 3.02L, type of motion - orbital rotation, speed 300 rpm). The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA). A white capsule is used for filling (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g).
Состав капсулы: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Первым этапом исследований было изучение степени включения изониазида в липосомальную форму.The composition of the capsule: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The first stage of the study was to study the degree of incorporation of isoniazid in the liposome form.
10 мл липосом (точная навеска) центрифугировали до полного осаждения липосом, надосадочную жидкость помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 1 раствора нингидрина в ацетоне (1%), нагревали на водяной бане, доводили до метки водой, хорошо перемешивали и измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре СФ - 56 в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм.10 ml of liposomes (accurately weighed) were centrifuged until the liposomes were completely precipitated, the supernatant was placed in a 100 ml volumetric flask, 1 solution of ninhydrin in acetone (1%) was added, heated in a water bath, adjusted to the mark with water, mixed well and measured the optical density the resulting solution on an SF - 56 spectrophotometer in a cuvette with a working layer thickness of 10 mm.
Было установлено, что степень включения изониазида составляет 41,5%. Для увеличения степени включения нами было использование введение криопротектора (глюкоза, фруктоза, сахароза) в различных концентрациях (таблица 1). Было установлено, что в качестве криопротектора, позволяющего забрать излишнюю воду, лучше использовать сахарозу в концентрации 0,5%. Однако добавление криопротектора не влияет на степень включения изониазида. Для дальнейшего исследования изучили влияние холестерина на эффективность включения. Для этого добавляли определенное количество холестерина в различных соотношениях, в результате установлено, что холестерин не оказал влияние на эффективность включения изониазида (таблица 3). Затем изучили влияние соотношения фосфолипида с ПЭГ 2000 и твин-80 на эффективность включения, оптимальным оказалось соотношение 6:2:1 (таблица 2). Изучено влияние температуры на эффективность включения, процесс изготовления и перемешивания проводили при 30, 40, 50 и 60°С. Было установлено, что максимальная степень включения изониазида наблюдалась при перемешивании при 40°С.It was found that the degree of inclusion of isoniazid is 41.5%. To increase the degree of inclusion, we used the introduction of a cryoprotectant (glucose, fructose, sucrose) in various concentrations (table 1). It was found that it is better to use sucrose at a concentration of 0.5% as a cryoprotectant that allows you to pick up excess water. However, the addition of a cryoprotectant does not affect the degree of incorporation of isoniazid. For further research, we studied the effect of cholesterol on the effectiveness of inclusion. For this, a certain amount of cholesterol was added in various ratios, as a result it was found that cholesterol did not affect the efficiency of isoniazid incorporation (table 3). Then we studied the effect of the ratio of phospholipid with PEG 2000 and tween-80 on the inclusion efficiency; the ratio was 6: 2: 1 was optimal (table 2). The effect of temperature on the inclusion efficiency was studied, the manufacturing and mixing process was carried out at 30, 40, 50, and 60 ° C. It was found that the maximum degree of incorporation of isoniazid was observed with stirring at 40 ° C.
Изониазид (ФС 42-0236-07), обладающий противотуберкулезным, антибактериальным, бактерицидным действием, ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остропротекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая; сочетание изониазида и офлоксацина со вспомогательными веществами обеспечивает пролонгированное действие лекарственного комплекса за счет поверхностно-активных свойств вспомогательных веществ.Isoniazid (FS 42-0236-07), which has an anti-tuberculosis, antibacterial, bactericidal effect, inhibits DNA-dependent RNA polymerase and inhibits the synthesis of mycolic acid (the main component of the cell membrane of tuberculosis mycobacteria). It has a bactericidal effect on Mycobacterium tuberculosis in the propagation stage, MPC 0.015 μg / ml. It acts on pathogens located extra- and intracellularly (intracellular concentrations are 50 times higher than extracellular). Most effective in acute processes. Activity against atypical mycobacteria is low; the combination of isoniazid and ofloxacin with excipients provides a prolonged effect of the drug complex due to the surface-active properties of the excipients.
В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности капсул с липосомами, содержащими в качестве действующего вещества изониазид, а в качестве вспомогательных веществ смесь фосфолипида, ПЭГ 2000 и твина-80 при соотношении 6:2:1, при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».In the available scientific, medical and patent literature, information about the popularity of capsules with liposomes containing isoniazid as the active substance, and as excipients, a mixture of phospholipid, PEG 2000 and tween-80 at a ratio of 6: 2: 1, with a certain ratio of components, is not detected. Thus, the claimed invention meets the criterion of "novelty."
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые капсулы с липосомами обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав капсул, содержащих липосомы, способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующего вещества изониазида. Придание лекарственному средству формы капсул с липосомами обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства изониазида капсулы с липосомами обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают противотуберкулезное действие. Кроме этого капсулы с липосомами обладают равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием, удобны для перорального применения больными. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».As a result of experimental studies, it was found that the proposed capsules with liposomes have high bioavailability and a number of advantages: they have a satisfactory appearance, are homogeneous. The composition of the capsules containing liposomes, contributes to the rapid and further prolonged release of the active substance isoniazid. Giving the drug the form of capsules with liposomes ensures the convenience and hygiene of use, storage stability. Due to the introduction of isoniazid into the drug, capsules with liposomes have a wide range of biological and therapeutic activity: they have an anti-tuberculosis effect. In addition, capsules with liposomes have a uniform release of active substances and a pronounced prolonged effect, convenient for oral use by patients. Thus, the claimed invention meets the criterion of "inventive step".
Пример 1. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: изониазид - 0,3; смесь фосфолипида с ПЭГ 2000 и твин-80 при соотношении 6:2:1 - 0,22.Example 1. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: isoniazid - 0.3; a mixture of phospholipid with PEG 2000 and tween-80 at a ratio of 6: 2: 1 - 0.22.
Общая масса 1 капсулы - 0,616 г.The total weight of 1 capsule is 0.616 g.
Методика получения липосом с изониазидом: 4,2 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) смешивают с 1,4 г расплавленного ПЭГ 2000 и 0,7 г твина-80 растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора изониазида (3 г в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 2 часов на шейкере (шейкер лабораторный S - 3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин). Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США). Для наполнения используют капсулу белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г). Подготовленные капсулы для перорального применения наполняют липосомальной массой, после чего качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Изучено влияние фосфолипида и твина-80 с ПЭГ 2000 на эффективность включения, установлено, что включение изониазида составило 85,8% (таблица 2).The method of obtaining liposomes with isoniazid: 4.2 g of egg lecithin (egg lecithin according to TU 6-09-0001-87 D) is mixed with 1.4 g of molten PEG 2000 and 0.7 g of tween-80 is dissolved in diethyl ether with constant stirring on a shaker for 10 minutes, the ether is evaporated on a rotary evaporator under vacuum in a water bath at 40 ° C until a lipid film is formed, which is then dried for 2 hours. The resulting phospholipid film is hydrated with 10 ml of isoniazid solution (3 g in 10 ml of water) . The resulting solution is shaken for 2 hours on a shaker (laboratory shaker S - 3.02L, type of motion - orbital rotation, speed 300 rpm). The resulting mixture was forced through Nuclepore membrane filters (Whatman, UK) with a pore diameter of 400 nm, 20 times using a hand-held mini-extruder (Avanti Mini-Extruder, USA). A white capsule is used for filling (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g). The prepared capsules for oral administration are filled with liposome mass, after which the quality of the capsules with liposomes is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The effect of phospholipid and tween-80 with PEG 2000 on the efficiency of inclusion was studied, it was found that the inclusion of isoniazid was 85.8% (table 2).
Пример 2. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: изониазид - 0,3; смесь фосфолипида с твин-80 и ПЭГ 2000 при соотношении 6:2,4:1 - 0,22.Example 2. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: isoniazid - 0.3; a mixture of phospholipid with tween-80 and PEG 2000 with a ratio of 6: 2.4: 1 - 0.22.
Общая масса 1 капсулы - 0,616 г.The total weight of 1 capsule is 0.616 g.
Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом, описанным в примере 1.Capsules with liposomes are prepared in the same manner as described in Example 1.
Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят изучение влияния ФЛ, твина-80 и ПЭГ 2000 на эффективность включения, определение степени включения изониазида, которая составляет 83,0% (таблица 2).The quality of liposome capsules is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The effect of PL, Tween-80, and PEG 2000 on the inclusion efficiency is studied, and the degree of inclusion of isoniazid, which is 83.0%, is determined (Table 2).
Пример 3. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: изониазид - 0,3; смесь фосфолипида с твин-80 и ПЭГ 2000 при соотношении 6:1,6:1 - 0,22.Example 3. A white capsule (number 0, diameter 7.65 mm, length 21.7 mm, filling volume 0.68 ml, weight 0.096 g) was obtained in the following ratio of components, g: gelatin - 0.0423; glycerol - 0.0184; titanium dioxide - 0,00025; purified water - 0.0351. The composition of the liposomal dosage form in one capsule, g: isoniazid - 0.3; a mixture of phospholipid with tween-80 and PEG 2000 with a ratio of 6: 1.6: 1 - 0.22.
Общая масса 1 капсулы - 0,616 г.The total weight of 1 capsule is 0.616 g.
Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом, описанным в примере 1.Capsules with liposomes are prepared in the same manner as described in Example 1.
Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение степени включения изониазида, степень включения изониазида составляет 44,3% (таблица 2).The quality of liposome capsules is evaluated by their appearance, uniformity, solubility. The resulting capsules with liposomes of the correct form, solid and uniform. The degree of inclusion of isoniazid is determined, the degree of inclusion of isoniazid is 44.3% (table 2).
Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 1.From the above examples it is seen that the composition described in example 1 is optimal from the point of view of a high release of active substances and at the same time a prolongation effect.
Получение предлагаемых капсул с липосомами легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».Obtaining the proposed capsules with liposomes is easily feasible, and when using them, the indicated technical result is achieved. Thus, the claimed invention meets the criterion of "industrial applicability".
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016117628A RU2622755C1 (en) | 2016-05-04 | 2016-05-04 | Agent with isoniazid-containing liposomes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016117628A RU2622755C1 (en) | 2016-05-04 | 2016-05-04 | Agent with isoniazid-containing liposomes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2622755C1 true RU2622755C1 (en) | 2017-06-19 |
Family
ID=59068587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016117628A RU2622755C1 (en) | 2016-05-04 | 2016-05-04 | Agent with isoniazid-containing liposomes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2622755C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020036517A1 (en) * | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Фтизиопульмонологии И Инфекционных Заболеваний" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Drug on the basis of a lytic mycobacteriophage and method for producing same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2372914C1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-11-20 | Государственное учреждение Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НЦКЭМ СО РАМН) | Pharmaceutical tuberculosis composition |
| RU2523792C9 (en) * | 2013-02-28 | 2014-10-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Минздрава России (ФГБУ "УНИИФ" Минздрава России) | Drug preparation for treating tuberculosis |
-
2016
- 2016-05-04 RU RU2016117628A patent/RU2622755C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2372914C1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-11-20 | Государственное учреждение Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НЦКЭМ СО РАМН) | Pharmaceutical tuberculosis composition |
| RU2523792C9 (en) * | 2013-02-28 | 2014-10-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Минздрава России (ФГБУ "УНИИФ" Минздрава России) | Drug preparation for treating tuberculosis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Голышевская В.И. и др. Оценка эффективность действия липосомальной формы изониазида в отношении различных видов микобактерий in vitro // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006, N8, стр. 61-64. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020036517A1 (en) * | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Фтизиопульмонологии И Инфекционных Заболеваний" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Drug on the basis of a lytic mycobacteriophage and method for producing same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Peng et al. | Dissolving microneedle patches loaded with amphotericin B microparticles for localised and sustained intradermal delivery: Potential for enhanced treatment of cutaneous fungal infections | |
| CN108354903A (en) | A kind of regional anesthesia analgesia sustained release drug delivery systems and its preparation method and application | |
| RU2720204C1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
| US20190117561A1 (en) | Self-assembled nanoparticle releasing soluble microneedle structure and preparation method therefor | |
| BR112012007332B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING AN IMMUNOSUPPRESSIVE MACROLIDE AND ITS METHOD OF PREPARATION | |
| US20240156721A1 (en) | Self-assembled nanoparticle releasing soluble microneedle structure and preparation method therefor | |
| US10137081B2 (en) | Device and method for sustained release of antipsychotic medications | |
| CN105796370A (en) | Lyotropic liquid crystal precursor for root canal disinfection and preparation method and application thereof | |
| RU2622755C1 (en) | Agent with isoniazid-containing liposomes | |
| BRPI0923161B1 (en) | one-piece implantable device containing rilpivirine | |
| RU2589280C1 (en) | Agent with liposomes containing glutamic acid and propolis extract, exhibiting nootropic activity | |
| Sharma | Recent Innovation in Niosomes-A Comprehensive review of advancements and Applications | |
| RU2813197C1 (en) | Dosage form for suppressing bacterial infections, method of its organization | |
| Breuer et al. | Glossary of terms related to pharmaceutics (IUPAC Recommendations 2009) | |
| ES2387440B2 (en) | TOPIC FORMULATIONS OF ANPHOTERICINE B AND METHOD OF OBTAINING | |
| Abdelkader et al. | Formulation and optimization of lipid-and Poloxamer-tagged niosomes for dermal delivery of terbinafine: preparation, evaluation, and in vitro antifungal activity | |
| Qabajeh | Preparation and Characterization of a Novel Chitoson/Soluplus® Fast Oral Dissolving Film | |
| Gidlöf | Coating of bioceramic microneedles | |
| Al-Assady | Evaluation of Loratadine Liposomal Gels for Transdermal Treatment | |
| Natarajan | Formulation and Evaluation of Repaclinide Transdermal Patch | |
| Bharatia et al. | Review on" Current Advancements in Niosomes" | |
| CN103040742B (en) | Ginkgolide B lipid microsphere injection | |
| RU2585099C1 (en) | Agent with liposomes containing nicotinic acid and propolis extract having detoxification and antioxidant activity | |
| WO2023219529A1 (en) | Dosage form for inhibiting bacterial infections and method for organizing same | |
| Srikala et al. | FORMULATION AND INVITRO EVALUATION OF FOSINOPRIL FAST DISSOLVING FILMS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180505 |