RU2582220C1

RU2582220C1 - Wound dressing based on chitosan

Info

Publication number: RU2582220C1
Application number: RU2015114695/15A
Authority: RU
Inventors: Елена Ивановна Кулиш; Анжела Саматовна Шуршина; Валентина Витальевна Чернова; Марина Викторовна Базунова
Priority date: 2015-04-20
Filing date: 2015-04-20
Publication date: 2016-04-20

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: bandage for treatment of wounds in form of film containing chitosan, obtained from crusts of crabs, in form of salt of acetic acid, sulphates of alkali and alkali-earth metals as cross-linking agent, acetic acid and antibacterial preparations, with following ratio of components, wt%: Chitosan 65-70, antibacterial preparations 2-14, cross-linking agent 10-15, acetic acid is balance. As antibacterial preparations bandage comprises cephalosporin antibiotics, and cross-linking agent - sulphates of alkali and alkali-earth metals.

EFFECT: dressing represents elastic, insoluble in water film not containing toxic substances, having good adsorbing, antibacterial and wound-healing properties, as well as capable of long-term output of drug preparation.

3 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, может быть использовано для закрытия и лечения раневых поверхностей, ожогов.The invention relates to medicine and pharmaceuticals, can be used to close and treat wound surfaces, burns.

Ежегодно более 800 тыс. людей получают ожоги различной степени. Около 200 тыс. людей нуждаются в госпитализации. В связи с этим отмечается увеличение интереса к созданию современных ранозаживляющих материалов, поскольку такие традиционные перевязочные материалы, как, например, марлевые повязки, с нанесенными лекарственными мазями, гелями и пр., обычно применяемые для лечения ожоговых, хирургических и долго незаживающих ран, не позволяют обеспечить постоянство концентрации лекарственного препарата из-за разбавления раневым экссудатом и неравномерности контакта лекарственной формы с тканями пациента, требуют частой смены повязок, не приводят к абсолютной дезинфекции раны. Кроме того, если такую повязку постоянно не увлажнять, она прилипает к ране и процедура перевязки проходит очень болезненно.Every year, more than 800 thousand people get burns of varying degrees. About 200 thousand people need hospitalization. In this regard, there is an increase in interest in the creation of modern wound healing materials, since traditional dressings, such as gauze dressings, with medicated ointments, gels, etc., usually used to treat burn, surgical and nonhealing wounds, do not allow to ensure a constant concentration of the drug due to dilution with wound exudate and uneven contact of the dosage form with the patient’s tissues, require a frequent change of dressings, do not lead to lutely disinfect wounds. In addition, if such a dressing is not constantly moistened, it sticks to the wound and the dressing procedure is very painful.

Полимерные производные антибиотиков могут помочь в решении данной задачи, так как они отличаются от низкомолекулярных веществ механизмом проникновения в бактериальную клетку, могут создавать высокие локальные концентрации в результате сорбции на мембране клетки и изменять ее проницаемость. В наибольшей степени из всего арсенала полимерных покрытий отвечают всем медико-биологическим требованиям покрытия из полисахаридов. Общими их свойствами являются гидрофильность, обусловливающая высокую адсорбирующую способность, хорошая адгезия к ране, отсутствие токсичности и раздражающего действия. Отмечено стимулирующее действие на процессы заживления ран и ожогов, ускорение эпителизации. Среди используемых полисахаридов наибольший интерес представляет хитозан.Polymer derivatives of antibiotics can help solve this problem, since they differ from low molecular weight substances by the mechanism of penetration into a bacterial cell, can create high local concentrations as a result of sorption on the cell membrane and change its permeability. To the greatest extent, from the entire arsenal of polymer coatings they meet all the biomedical requirements of polysaccharide coatings. Their common properties are hydrophilicity, which determines the high adsorption capacity, good adhesion to the wound, the absence of toxicity and irritating effects. A stimulating effect on the healing processes of wounds and burns, acceleration of epithelization was noted. Of the polysaccharides used, chitosan is of most interest.

Основная проблема при создании современных раневых повязок - пролонгирование действия лекарственного вещества. Один из самых простых способов - перевод в нерастворимое состояние. Этого можно достичь разными методами.The main problem in creating modern wound dressings is the prolongation of the action of a medicinal substance. One of the easiest ways is to transfer to an insoluble state. This can be achieved by various methods.

Известна пленочная композиция на основе хитозана, термически модифицированная [Зоткин М.А. Регулирование растворимости и набухания хитозановых пленок методом термообработки. Автореф. к.х.н. Москва, 2004]. Недостатками данной пленочной композиции являются увеличение хрупкости пленки, плохая моделируемость на раневой поверхности, относительно низкая сорбционная способность пленки. Кроме того, проведение термической обработки материала существенно ограничивает возможность введения в состав композиции лекарственных веществ, как правило, не выдерживающих термического воздействия.Known film composition based on chitosan, thermally modified [Zotkin MA Regulation of the solubility and swelling of chitosan films by heat treatment. Abstract. Ph.D. Moscow, 2004]. The disadvantages of this film composition are an increase in the fragility of the film, poor modeling on the wound surface, the relatively low sorption ability of the film. In addition, the heat treatment of the material significantly limits the possibility of introducing into the composition of the composition of medicinal substances, usually not withstanding thermal effects.

Известна композиция в виде пленки на основе хитозана, содержащая ферментный препарат трипсин и модифицированная сшивающим агентом - додецилсульфатом натрия ["Биологически активные сорбирующие пленки на основе хитозана". Материалы III международной конференции "Современные подходы к разработке эффективных шовных материалов и полимерных имплантатов". М., 1998, 130 с.], обладающая высокой адсорбирующей способностью. Недостатками данной пленки являются невысокая активность антимикробного компонента из-за использования малоэффективного фермента - трипсина, который обладает только протеолитической активностью; плохая моделируемость на ране; непрозрачность; низкая прочность повязки во влажном состоянии.A known composition in the form of a film based on chitosan containing the enzyme preparation trypsin and modified with a crosslinking agent, sodium dodecyl sulfate ["Biologically active sorbing films based on chitosan". Materials of the III international conference "Modern approaches to the development of effective suture materials and polymer implants." M., 1998, 130 S.], with a high adsorbing ability. The disadvantages of this film are the low activity of the antimicrobial component due to the use of an ineffective enzyme, trypsin, which has only proteolytic activity; poor modeling on the wound; opacity; low strength dressings in the wet state.

Известна полимерная пленка на рану, имеющая толщину 5-50 мкм, на основе хитозана, модифицированная с помощью сшивающего агента - эпихлоргидрина, которая также может содержать 0-20% поливинилового спирта или полиэтиленгликоля и антибактериальные или антисептические вещества [патент WO 01/41820, кл. A61L 15/28, опубл. 14.06.2001]. Недостатками являются невысокая адсорбирующая способность пленки, адсорбируемое пленкой раневое отделяемое и продукты биодеградации остаются в ране; полное удаление пленки возможно лишь при использовании на относительно сухих ранах.Known polymer film on the wound, having a thickness of 5-50 μm, based on chitosan, modified with a crosslinking agent - epichlorohydrin, which may also contain 0-20% polyvinyl alcohol or polyethylene glycol and antibacterial or antiseptic substances [patent WO 01/41820, cl . A61L 15/28, publ. 06/14/2001]. The disadvantages are the low adsorption capacity of the film, wound discharge adsorbed by the film and biodegradation products remain in the wound; complete removal of the film is only possible when used on relatively dry wounds.

Наиболее близкой к заявляемой по совокупности признаков является повязка для лечения ран в виде пленки [патент РФ 2219954, кл. A61L 15/28, опубл. 27.12.2003], включающая хитозан, полученный из панцирей краба, в виде соли органической кислоты, сшивающий агент, органическую кислоту и биологически активную добавку, при этом пленка содержит хитозан в виде соли органической кислоты, выбранной из уксусной, янтарной или гликолевой кислоты, в качестве сшивающего агента используют глутаровый альдегид, и дополнительно включает поливиниловый спирт при соотношении компонентов, мас.%:Closest to the claimed combination of features is a bandage for treating wounds in the form of a film [RF patent 2219954, cl. A61L 15/28, publ. 12/27/2003], including chitosan obtained from crab shells, in the form of an organic acid salt, a crosslinking agent, an organic acid and a biologically active additive, the film containing chitosan in the form of an organic acid salt selected from acetic, succinic or glycolic acid, in glutaraldehyde is used as a crosslinking agent, and further includes polyvinyl alcohol in a ratio of components, wt.%:

поливиниловый спиртpolyvinyl alcohol 60,0-9560.0-95 хитозанchitosan 1,0-6,01.0-6.0 биологически активная добавкаdietary supplement 0,5-30,00.5-30.0 глутаровый альдегидglutaraldehyde 0,1-2,00.1-2.0 органическая кислотаorganic acid 0,5-4,00.5-4.0

и имеет перфорацию.and has perforation.

В качестве биологически активной добавки повязка содержит протеолитический фермент, антимикробный или антисептический препарат. Повязка является эффективным материалом для лечения ран любой этиологии. Однако недостатками данного покрытия являются недостаточная моделируемость на ране, сложный состав повязки, невысокая адсорбирующая способность, низкие эластичные свойства, включение токсичного глутарового альдегида.As a biologically active additive, the dressing contains a proteolytic enzyme, an antimicrobial or antiseptic drug. The dressing is an effective material for the treatment of wounds of any etiology. However, the disadvantages of this coating are insufficient modeling on the wound, the complex composition of the dressing, low adsorption capacity, low elastic properties, the inclusion of toxic glutaraldehyde.

Задачей данного изобретения является создание нерастворимой в воде, эластичной, хорошо моделирующей раневую поверхность повязки с хорошей адсорбирующей способностью, исключающей присутствие токсичных веществ и обладающая антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества.The objective of the invention is the creation of a water-insoluble, elastic, well-modeling wound surface dressings with good adsorption capacity, eliminating the presence of toxic substances and having antibacterial, wound healing properties and prolonged action of the drug substance.

Поставленная задача достигается тем, что повязка для лечения ран в виде пленки, включающая хитозан, полученный из панцирей краба, в виде соли уксусной кислоты, сшивающий агент, органическую кислоту и биологически активную добавку, при этом пленка содержит в качестве сшивающего агента сульфаты щелочных и щелочно-земельных металлов, а в качестве биологически активной добавки антибактериальные препараты при соотношении компонентов, мас.%:This object is achieved in that the dressing for the treatment of wounds in the form of a film, including chitosan obtained from crab shells, in the form of an acetic acid salt, a crosslinking agent, an organic acid and a dietary supplement, while the film contains alkali and alkali sulfates as a crosslinking agent -ground metals, and as a biologically active additive antibacterial drugs with a ratio of components, wt.%:

хитозанchitosan 65-7065-70 антибактериальный препаратantibacterial drug 2-142-14 сшивающий агентcrosslinking agent 10-1510-15 уксусная кислотаacetic acid остальноеrest

В качестве антибактериальных препаратов повязка содержит антибиотики цефалоспоринового ряда, такие как цефазолина натриевая соль, цефатоксима натриевая соль, цефтриаксон, цефтазидима натриевая соль.As antibacterial preparations, the dressing contains cephalosporin antibiotics, such as cefazolin sodium salt, cefatoxime sodium salt, ceftriaxone, ceftazidime sodium salt.

В качестве сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов повязка содержит сульфат калия, сульфат натрия, сульфат кальция.As sulfates of alkali and alkaline earth metals, the dressing contains potassium sulfate, sodium sulfate, calcium sulfate.

Большинство ран являются инфицированными и необходимо использование антибактериальных препаратов при лечении. Но в последнее время наблюдается снижение эффективности терапии антибактериальными препаратами, которое обусловлено, в основном, распространением устойчивых к ним штаммов бактерий. Также известно, что частое употребление лекарственного средства приводит к увеличению вероятности возникновения побочных действий с его стороны [Харкевич Д.А. Фармакология. М.: «Гэотар Медицина», 2006, 736 с.; Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: «Новая Волна», 2005, 1200 с.; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание 15-е. М.: «РЛС-2007», 2006, 1488 с.]. Поэтому использование полимеров в качестве носителей антибактериальных препаратов позволит более длительное время поддерживать концентрацию лекарственного средства на уровне, необходимом для достижения терапевтического эффекта. Кроме того, при этом удается снизить побочное действие разовых высоких концентраций антибактериальных препаратов.Most wounds are infected and the use of antibacterial drugs in treatment is necessary. But recently, there has been a decrease in the effectiveness of antibiotic therapy, which is mainly due to the spread of bacterial strains resistant to them. It is also known that frequent use of the drug leads to an increase in the likelihood of side effects from it [D. Kharkevich Pharmacology. M .: "Geotar Medicine", 2006, 736 p .; Mashkovsky M.D. Medicines M .: "New Wave", 2005, 1200 p .; Register of medicines of Russia. Encyclopedia of drugs. 15th edition. M .: "Radar-2007", 2006, 1488 S.]. Therefore, the use of polymers as carriers of antibacterial drugs will allow for a longer time to maintain the concentration of the drug at the level necessary to achieve a therapeutic effect. In addition, at the same time, it is possible to reduce the side effect of single high concentrations of antibacterial drugs.

Использование в качестве носителя хитозана исключает необходимость повторного нанесения повязки, использования других перевязочных материалов и каких-либо дополнительных воздействий на рану. Кроме того, хитозан обладает превосходной сорбционной способностью, биосовместимостью с живыми тканями, биодеградируемостью, способностью усиливать регенеративные процессы при заживлении ран, биоинертностью, бактериостатичностью.The use of chitosan as a carrier eliminates the need for repeated dressing, the use of other dressings and any additional effects on the wound. In addition, chitosan has excellent sorption ability, biocompatibility with living tissues, biodegradability, the ability to enhance regenerative processes in wound healing, bioinertness, bacteriostatic.

Использование сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как сульфат натрия, сульфат калия, сульфат кальция, позволит пролонгировать выход антибактериальных препаратов. Введение сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов обеспечивает получение равномерного (однородного) раствора хитозана в уксусной кислоте без гелевых вкраплений. Полученная после удаления растворителя повязка сохраняет эластичность и позволяет контролировать сроки пролонгирования действия антибактериальных препаратов варьированием концентрации сульфатов щелочных и щелочно-земельных металлов. Получаемая повязка является нерастворимой.The use of sulfates of alkali and alkaline earth metals, such as sodium sulfate, potassium sulfate, calcium sulfate, will prolong the output of antibacterial drugs. The introduction of sulfates of alkali and alkaline earth metals provides a uniform (homogeneous) solution of chitosan in acetic acid without gel inclusions. The dressing obtained after removal of the solvent retains its elasticity and allows controlling the terms of prolonging the action of antibacterial drugs by varying the concentration of sulfates of alkali and alkaline-earth metals. The resulting dressing is insoluble.

Использование в данном изобретении совокупности компонентов в экспериментально подобранных соотношениях позволяет получить повязку для лечения ран, обладающую регенерирующими, антибактериальными свойствами, пролонгированным действием антибактериальных препаратов и являющуюся нерастворимой и мягкой.The use in this invention of a combination of components in experimentally selected proportions allows you to get a bandage for the treatment of wounds with regenerative, antibacterial properties, prolonged action of antibacterial drugs and which is insoluble and soft.

Пример. Навеску хитозана массой 0,5 г растворяют при комнатной температуре в 1 г раствора 2%-ной уксусной кислоты. Используют образцы хитозана, полученного из панцирей краба, с молекулярной массой 334000 кДа и степенью дезацетилирования 84%. Получают хитозан в виде соли уксусной кислоты. Цефазолина натриевую соль, взятую в качестве антибактериального препарата в количестве 0,150 г растворяют в 2 г воды и добавляют к раствору хитозана в виде соли уксусной кислоты. Далее сульфат натрия, взятый в качестве сшивающего агента, в количестве 0,1 г растворяют в 2 г воды и добавляют к смеси. Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин и переносят на инертную подложку. Растворитель испаряют в течение 7 суток при комнатной температуре до получения эластичной повязки для лечения ран. Соотношение компонентов составляет, мас.%: хитозан - 70, цефазолина натриевая соль - 14, сульфат натрия -14, уксусная кислота - 2.Example. A portion of 0.5 g of chitosan is dissolved at room temperature in 1 g of a solution of 2% acetic acid. Samples of chitosan obtained from crab shells were used with a molecular weight of 334,000 kDa and a degree of deacetylation of 84%. Chitosan is obtained in the form of an acetic acid salt. Cefazolin sodium salt taken as an antibacterial drug in an amount of 0.150 g is dissolved in 2 g of water and added to a solution of chitosan in the form of an acetic acid salt. Next, sodium sulfate, taken as a crosslinking agent, in an amount of 0.1 g is dissolved in 2 g of water and added to the mixture. The resulting solution was stirred for 5 minutes and transferred to an inert support. The solvent is evaporated for 7 days at room temperature until an elastic dressing is obtained for treating wounds. The ratio of components is, wt.%: Chitosan - 70, cefazolin sodium salt - 14, sodium sulfate -14, acetic acid - 2.

Аналогично получают повязку для лечения ран, содержащую в качестве антибактериального препарата цефатоксима натриевую соль, цефтриаксон, цефтазидима натриевую соль, а в качестве сшивающего агента - сульфат калия, сульфат кальция.A wound dressing is prepared in a similar manner, containing sodium salt, ceftriaxone, ceftazidime sodium salt as an antibacterial preparation, and potassium sulfate and calcium sulfate as a crosslinking agent.

Содержание хитозана в повязке для лечения ран меньше чем 65 мас.% увеличивает время приготовления пленок. При содержании хитозана больше чем 70 мас.% не удается сформировать однородную, равномерную повязку для лечения ран.The content of chitosan in the dressing for the treatment of wounds less than 65 wt.% Increases the preparation time of the films. When the chitosan content is more than 70 wt.%, It is not possible to form a uniform, uniform dressing for treating wounds.

Содержание антибактериального препарата меньше чем 2 мас.% снижает антибактериальную эффективность повязки для лечения ран. При содержании препарата больше чем 14 мас.% ухудшаются физико-механические свойства повязки.An antibacterial content of less than 2 wt.% Reduces the antibacterial effectiveness of the dressing for treating wounds. When the content of the drug is more than 14 wt.%, The physical and mechanical properties of the dressing deteriorate.

Содержание сульфата щелочного или щелочно-земельного металла меньше чем 10 мас.% не обеспечивает пролонгированного действия антибактериальных препаратов. При содержание больше чем 15 мас.% ухудшаются физико-механические свойства повязки.The sulfate content of an alkali or alkaline earth metal of less than 10 wt.% Does not provide a prolonged action of antibacterial drugs. When the content is more than 15 wt.%, The physical and mechanical properties of the dressing are deteriorated.

Экспериментальные данные показали, что при промывании раны раствором антибактериального препарата лечебное воздействие длится только 3-4 часа. При нанесении предлагаемой повязки на влажную рану антибактериальный препарат воздействует на нее в течение 24-100 часов.Experimental data showed that when washing a wound with a solution of an antibacterial drug, the therapeutic effect lasts only 3-4 hours. When applying the proposed dressing to a wet wound, an antibacterial drug acts on it for 24-100 hours.

Предлагаемая повязка для лечения ран способна сорбировать 7 г/г воды.The proposed dressing for the treatment of wounds capable of absorbing 7 g / g of water.

Заявляемая повязка для лечения ран обладает значительными преимуществами по сравнению с известными композициями того же назначения.The inventive dressing for the treatment of wounds has significant advantages compared with known compositions of the same purpose.

Использование в медицинской практике заявляемого изобретения позволяет осуществлять лечение ран на различных стадиях заживления с возможностью оказывать требуемые лечебные воздействия в зависимости от стадии заживления и объективного состояния раны. Предлагаемая повязка является нерастворимой в воде, эластичной, хорошо моделирующей раневую поверхность повязки с хорошей адсорбирующей способностью, исключающей присутствие токсичных веществ и обладающей антибактериальными, ранозаживляющими свойствами и пролонгированным действием лекарственного вещества.The use of the claimed invention in medical practice allows the treatment of wounds at various stages of healing with the ability to provide the required therapeutic effects depending on the stage of healing and the objective state of the wound. The proposed dressing is insoluble in water, elastic, well modeling the wound surface of the dressing with good adsorbing ability, eliminating the presence of toxic substances and having antibacterial, wound healing properties and prolonged action of the drug substance.

Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том, что заявляемое покрытие для лечения ран отвечает требуемым критериям патентоспособности и обладает значительными преимуществами по сравнению с известными композициями того же назначения.Thus, the above data indicate that the claimed coating for the treatment of wounds meets the required criteria for patentability and has significant advantages compared with known compositions of the same purpose.

Claims

1. A dressing for the treatment of wounds in the form of a film, including chitosan obtained from crab shells, in the form of an acetic acid salt, a crosslinking agent, an organic acid and a biologically active additive, the film containing alkali and alkaline earth metal sulfates as a crosslinking agent, and as a biologically active additive antibacterial drugs with a ratio of components, wt.%:
chitosan 65-70 antibacterial drug 2-14 crosslinking agent 10-15 acetic acid rest

2. Dressing for the treatment of wounds according to claim 1, characterized in that the antibacterial dressing contains cephalosporin antibiotics, such as cefazolin sodium salt, cefatoxime sodium salt, ceftriaxone, ceftazidime sodium salt.

3. Dressing for the treatment of wounds according to claim 1, characterized in that as the sulfates of alkali and alkaline earth metals, the dressing contains potassium sulfate, sodium sulfate, calcium sulfate.