RU2572693C2

RU2572693C2 - Method of wetting benzoyl peroxide-containing powder

Info

Publication number: RU2572693C2
Application number: RU2012120747/15A
Authority: RU
Inventors: Гордон Джей ДАУ
Original assignee: Дау Фармасьютикал Сайенсиз, Инк.
Priority date: 2009-10-21
Filing date: 2009-10-21
Publication date: 2016-01-20
Also published as: EP2490528A1; JP2013508359A; EP2490528A4; MX2012004715A; CA2777489C; AU2009354152A1; BR112012009644A2; RU2012120747A; JP5784619B2; WO2011049547A1; CA2777489A1; ZA201202938B; AU2009354152B2; MX350488B

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to preparation of stable dispersions and microdispersions of benzoyl peroxide. A benzoyl peroxide suspension consists of micronised benzoyl peroxide in concentration of 1-30% combined with an aqueous suspending fluid medium consisting of water and propylene glycol. Concentration of propylene glycol in the suspending fluid medium is sufficient to reduce surface tension of water to less than 62 dyn/cm. The benzoyl peroxide suspension according to the invention is used to produce a topical pharmaceutical product containing benzoyl peroxide as an active ingredient.

EFFECT: invention provides an improved suspension which is free of irritants and is compatible with equipment required for production.

9 cl, 3 tbl, 3 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к области составления устойчивых дисперсий и микродисперсий пероксида бензоила.The present invention relates to the field of preparation of stable dispersions and microdispersions of benzoyl peroxide.

Уровень техники, к которой относится изобретениеBACKGROUND OF THE INVENTION

Пероксид бензоила широко используют в дерматологических фармацевтических композициях. Например, многие композиции для лечения обыкновенных угрей и розовых угрей содержат от 2,5 до 10% пероксида бензоила. Эффективность пероксида бензоила в лечении этих и других дерматологических состояний заключается в его полезности в качестве кератолитического средства, которое усиливает метаболизм кожи и очищает поры. Пероксид бензоила обладает также дополнительным непосредственным антибактериальным действием.Benzoyl peroxide is widely used in dermatological pharmaceutical compositions. For example, many acne and rosacea treatment compositions contain from 2.5 to 10% benzoyl peroxide. The effectiveness of benzoyl peroxide in the treatment of these and other dermatological conditions lies in its usefulness as a keratolytic agent that enhances skin metabolism and cleanses pores. Benzoyl peroxide also has an additional direct antibacterial effect.

Серьезное затруднение в получении устойчивых дисперсий пероксида бензоила в водных текучих средах заключается в том, что пероксид бензоила представляет собой высокогидрофобное органическое соединение и с трудом смачивается водой. Данную проблему решали на предшествующем уровне техники одним или более способами.A serious difficulty in obtaining stable dispersions of benzoyl peroxide in aqueous fluids is that benzoyl peroxide is a highly hydrophobic organic compound and is difficult to wet with water. This problem was solved in the prior art in one or more ways.

Пероксид бензоила можно растворять в органическом растворителе, решая тем самым проблему приготовления устойчивой, гомогенной, косметически превосходной и эффективной дисперсии пероксида бензоила для местного применения в лечении кожного заболевания. Предшествующие изделия, содержащие пероксид бензоила в растворе для местного применения, представляли собой гели, в которых пероксид бензоила был растворен в органическом растворителе, таком как ацетон или сочетание спирта и ацетона. Данные изделия оказались эффективными, однако они страдают рядом недостатков, включая воспламеняемость, пересушивание кожи и возникновение выраженного раздражения кожи у многих имеющих угри пациентов. В более новых разработках использованы другие органические растворители для солюбилизации пероксида бензоила. Однако эти композиции не решают проблемы серьезного раздражения кожи у значительного числа пациентов вследствие проблемы доставки болюса солюбилизированного пероксида бензоила в пилосебацейный комплекс кожи.Benzoyl peroxide can be dissolved in an organic solvent, thereby solving the problem of preparing a stable, homogeneous, cosmetically superior and effective dispersion of benzoyl peroxide for topical use in the treatment of skin disease. Previous products containing benzoyl peroxide in a topical solution were gels in which benzoyl peroxide was dissolved in an organic solvent such as acetone or a combination of alcohol and acetone. These products have proven effective, but they suffer from a number of disadvantages, including flammability, overdrying, and severe skin irritation in many acne patients. Newer developments have used other organic solvents to solubilize benzoyl peroxide. However, these compositions do not solve the problem of serious skin irritation in a significant number of patients due to the problem of delivering a bolus of solubilized benzoyl peroxide to the pilosebased complex of the skin.

По этим и другим причинам, включая растущее выделение продуктов разложения, которое происходит в случае растворов, суспензии пероксида бензоила являются более предпочтительными, чем растворы. Микросуспензии, то есть суспензии, содержащие микронизированный пероксид бензоила, являются более предпочтительными, чем стандартные или немикронизированные суспензии пероксида бензоила, по ряду причин, включая следующие причины, приведенные в качестве примеров. Во-первых, микронизированные суспензии обеспечивают эффективное поступление мелких частиц пероксида бензоила в воронку пилосебацейного комплекса, где они содержатся и откуда они обеспечивают неболюсное поступление лекарственного средства в кожное сало и пилосебацейную ткань. Это поступление обеспечивает надлежащий баланс оптимальной эффективности и уменьшения реакций раздражения кожи. Во-вторых, косметическая привлекательность и приемлемость для пациентов улучшается при использовании мягких, гомогенных гелей, кремов или лосьонов, содержащих суспендированный пероксид бензоила. В частности, при лечении состояний кожи, таких как угри или розовые угри, косметическая привлекательность представляет собой важный фактор при условии надлежащего соблюдения пациентом указаний по лечению. Для хронических заболеваний с постоянным лечением местнодействующими лекарственными средствами надлежащее соблюдение пациентом важно для достижения общего успеха лечения.For these and other reasons, including the increasing release of decomposition products that occurs with solutions, benzoyl peroxide suspensions are more preferred than solutions. Microsuspensions, that is, suspensions containing micronized benzoyl peroxide, are more preferred than standard or non-micronized suspensions of benzoyl peroxide, for a number of reasons, including the following reasons given as examples. Firstly, micronized suspensions provide an effective supply of small particles of benzoyl peroxide to the funnel of the pilosebay complex, where they are contained and from where they provide a non-polar flow of the drug into sebum and pilosebay tissue. This intake provides the proper balance of optimal effectiveness and reduction of skin irritation reactions. Secondly, cosmetic attractiveness and patient acceptance are improved by using soft, homogeneous gels, creams or lotions containing suspended benzoyl peroxide. In particular, in the treatment of skin conditions such as acne or rosacea, cosmetic attractiveness is an important factor provided the patient adheres to the treatment guidelines. For chronic diseases with ongoing treatment with topical drugs, proper patient compliance is important to achieve overall treatment success.

Поверхностно-активные вещества часто используют в качестве смачивающих веществ, чтобы способствовать диспергированию пероксида бензоила в водных текучих средах и сохранению пероксида бензоила в суспензии. Однако поверхностно-активные вещества часто раздражают поврежденную или пораженную заболеванием кожу, и, как известно, когда их систематически наносят на неповрежденную коду, поверхностно-активные вещества нарушают нормальную защитную функцию кожи, о чем свидетельствует увеличение трансэпидермальных потерь воды из кожи.Surfactants are often used as wetting agents to help disperse benzoyl peroxide in aqueous fluids and to keep benzoyl peroxide in suspension. However, surfactants often irritate damaged or diseased skin, and as you know, when they are systematically applied to intact code, surfactants disrupt the normal protective function of the skin, as evidenced by an increase in transepidermal water loss from the skin.

Таким образом, желательно составлять фармацевтические композиции, в частности, те, которые предназначены для ежедневного использования в течение продолжительных периодов времени при лечении хронических состояний кожи, с минимальным или нулевым содержанием поверхностно-активных веществ. Чтобы способствовать диспергированию пероксида бензоила и сохранять дисперсию пероксида бензоила в суспензии, часто используют микронизированную форму пероксида бензоила, иногда в сочетании с поверхностно-активным веществом.Thus, it is desirable to formulate pharmaceutical compositions, in particular those that are intended for daily use for extended periods of time in the treatment of chronic skin conditions, with a minimum or zero content of surfactants. To facilitate the dispersion of benzoyl peroxide and maintain the dispersion of benzoyl peroxide in suspension, a micronized form of benzoyl peroxide is often used, sometimes in combination with a surfactant.

Cox в патенте США № 3535422 описывает устойчивую эмульсию, содержащую пероксид бензоила. Cox описывает два способа для получения эмульсии, содержащей пероксид бензоила в суспензии. В первом способе Cox составляет эмульсию, содержащую воду, поверхностно-активное вещество и до 25% смягчающего средства на основе насыщенного органического соединения. Сухой микронизированный пероксид бензоила затем смешивают с данной эмульсией, получая композицию. Во втором способе, используя немикронизированный пероксид бензоила, крупные кристаллы пероксида бензоила в виде порошка, находящегося во влажной упаковке с водой, объединяют с предварительно изготовленной эмульсией, содержащей все компоненты композиции, включая поверхностно-активное вещество и смягчающее средство на основе насыщенного органического соединения. Приготовленную композицию затем измельчают, получая композицию, содержащую микронизированный пероксид бензоила.Cox in US Pat. No. 3,535,422 describes a stable emulsion containing benzoyl peroxide. Cox describes two methods for preparing an emulsion containing benzoyl peroxide in suspension. In the first method, Cox formulates an emulsion containing water, a surfactant, and up to 25% emollient based on a saturated organic compound. Dry micronized benzoyl peroxide is then mixed with this emulsion to give a composition. In the second method, using non-micronized benzoyl peroxide, large crystals of benzoyl peroxide in the form of a powder in a wet package with water are combined with a pre-made emulsion containing all components of the composition, including a surfactant and emollient based on a saturated organic compound. The prepared composition is then ground to obtain a composition containing micronized benzoyl peroxide.

Young в патенте США № 4056611 описывает однофазную композицию, содержащую пероксид бензоила в суспензии. Композиция, которую предложил Young, содержит спиртовой растворитель, воду и поверхностно-активное вещество в качестве обязательных компонентов.Young in US Pat. No. 4,056,611 describes a single-phase composition containing benzoyl peroxide in suspension. The composition proposed by Young contains an alcoholic solvent, water and a surfactant as mandatory components.

Как и Cox, Young пишет, что композицию можно приготовить, используя кристаллы сухого микронизированного пероксида бензоила. Как и Cox, Young предпочтительно использует находящийся во влажной упаковке крупнокристаллический порошок пероксида бензоила, где порошок содержит 70% пероксида бензоила и 30 мас.% воды. Все компоненты композиции совместно перемешивают и затем данную смесь измельчают, получая композицию, содержащую микронизированный пероксид бензоила в суспензии. Young далее пишет, что композиции могут преимущественно содержать суспендирующее вещество, чтобы сохранять частицы пероксида бензоила в суспензии, и повышающее вязкость вещество (гелеобразователь).Like Cox, Young writes that the composition can be prepared using crystals of dry micronized benzoyl peroxide. Like Cox, Young preferably uses a wet-packed coarse crystalline powder of benzoyl peroxide, where the powder contains 70% benzoyl peroxide and 30 wt.% Water. All components of the composition are mixed together and then this mixture is ground to obtain a composition containing micronized benzoyl peroxide in suspension. Young further writes that the compositions may advantageously contain a suspending agent to keep the benzoyl peroxide particles in suspension, and a viscosity increasing agent (gelling agent).

Cox и Young предлагают способы и композиции, которые отличаются рядом недостатков в отношении композиций, содержащих пероксид бензоила. И Cox, и Young используют поверхностно-активные вещества, которые часто раздражают поврежденную или пораженную заболеванием кожу. Кроме того, и Cox, и Young описывает совместное объединение всех компонентов своих композиций, содержащих крупнокристаллический немикронизированный пероксид бензоила, чтобы приготовить смесь, и последующее измельчение данной смеси, чтобы получить композицию, содержащую микронизированный пероксид бензоила. Хотя Young пишет, что гелеобразователь можно соединять в композиции, хорошо известно, что силы механического измельчения, используемого, чтобы микронизировать пероксид бензоила, будут, аналогичным образом, стремиться к разрушению полимеров, используемых в качестве гелеобразователей. Таким образом, процесс измельчения приводит к уменьшению способности гелеобразователей обеспечивать вязкость, которая является желательной.Cox and Young offer methods and compositions that differ in a number of disadvantages with respect to compositions containing benzoyl peroxide. Both Cox and Young use surfactants, which often irritate damaged or diseased skin. In addition, both Cox and Young describe the joint combination of all components of their compositions containing coarse-grained, non-micronized benzoyl peroxide to prepare a mixture, and then grinding the mixture to form a composition containing micronized benzoyl peroxide. Although Young writes that a gelling agent can be combined in a composition, it is well known that the mechanical grinding forces used to micronize benzoyl peroxide will likewise tend to break down the polymers used as gelling agents. Thus, the grinding process reduces the ability of the gel to provide viscosity, which is desirable.

Klein в патенте США № 4387107 описывает гелевые композиции, содержащие пероксид бензоила. Klein обходит проблему измельчения композиции, содержащей пероксид бензоила, используя пероксид бензоила, который предварительно микронизируют до объединения с остальными ингредиентами. Чтобы приготовить композицию, Klein предлагает объединять воду с гелеобразователем, получая первую смесь. К данной смеси необязательно добавляют спирт в качестве растворителя и другие компоненты, такие как ароматизатор, и другие лекарственные средства, такие как метилсалицилат. Наконец, вторую смесь, содержащую микронизированный пероксид бензоила, поверхностно-активное вещество и воду, добавляют к первой смеси, чтобы получить композицию. Поскольку используют микронизированный пероксид бензоила, отсутствует необходимость в механическом измельчении композиции. Таким образом, полимерные гелеобразователи не разрушаются. Однако способ, который предложил Klein, требует использования предварительно микронизированного пероксида бензоила и присутствия поверхностно-активного вещества.Klein in US patent No. 4387107 describes gel compositions containing benzoyl peroxide. Klein circumvents the problem of grinding a composition containing benzoyl peroxide using benzoyl peroxide, which is pre-micronized before combining with the rest of the ingredients. To prepare the composition, Klein proposes combining water with a gelling agent to form the first mixture. To this mixture optionally alcohol is added as a solvent, and other components, such as a flavoring agent, and other drugs, such as methyl salicylate. Finally, a second mixture containing micronized benzoyl peroxide, a surfactant and water is added to the first mixture to obtain a composition. Since micronized benzoyl peroxide is used, there is no need for mechanical grinding of the composition. Thus, polymer gelling agents are not destroyed. However, the method proposed by Klein requires the use of pre-micronized benzoyl peroxide and the presence of a surfactant.

Использование микронизированного пероксида бензоила, которое описал Klein, обеспечивает преимущества, в частности, в отношении образования полутвердых композиций, содержащих один или более полимерных гелеобразователей. В отличие от немикронизированного микронизированный пероксид бензоила легче суспендировать в гидрофильной текучей среде, и указанные суспензии обладают большей физической устойчивостью, чем аналогичные суспензии, приготовленные с немикронизированным пероксидом бензоила. Однако часто трудно получить микронизированный пероксид бензоила, в частности, в качестве материала фармацевтического качества, и когда его можно получить, микронизированный пероксид бензоила имеет высокую стоимость.The use of micronized benzoyl peroxide, as described by Klein, provides advantages, in particular with respect to the formation of semi-solid compositions containing one or more polymer gellants. Unlike non-micronized, micronized benzoyl peroxide is easier to suspend in a hydrophilic fluid, and these suspensions are more physically stable than similar suspensions prepared with non-micronized benzoyl peroxide. However, it is often difficult to obtain micronized benzoyl peroxide, in particular as a pharmaceutical grade material, and when it can be obtained, micronized benzoyl peroxide has a high cost.

Таким образом, было бы выгодно иметь возможность приобретать немикронизированный пероксид бензоила, который является легкодоступным и имеет значительно меньшую стоимость, чем микронизированный пероксид бензоила, и затем иметь возможность микронизировать пероксид бензоила для использования в производстве фармацевтических композиций.Thus, it would be advantageous to be able to purchase non-micronized benzoyl peroxide, which is readily available and has a significantly lower cost than micronized benzoyl peroxide, and then be able to micronize benzoyl peroxide for use in the manufacture of pharmaceutical compositions.

Как описали в своих патентах Cox и Young, пероксид бензоила в твердой кристаллической форме является устойчивым при комнатной температуре, но он воспламеняется и способен взрываться при нагревании, связанном с измельчением.As described by Cox and Young in their patents, benzoyl peroxide in solid crystalline form is stable at room temperature, but it ignites and can explode when heated by grinding.

Соответственно, сухое измельчение пероксида бензоила не является предпочтительным. Напротив, предпочтительно влажное измельчение пероксида бензоила для получения пероксида бензоила в микронизированной форме. Пероксид бензоила в присутствии воды, которую используют в процессе предпочтительного влажного измельчения, намного безопаснее обрабатывать, поскольку сводится к минимуму риск пожара и взрыва.Accordingly, dry grinding of benzoyl peroxide is not preferred. On the contrary, preferably wet grinding of benzoyl peroxide to obtain benzoyl peroxide in micronized form. Benzoyl peroxide in the presence of water, which is used in the preferred wet milling process, is much safer to handle since the risk of fire and explosion is minimized.

Одно затруднение, связанное с влажным измельчением пероксида бензоила, как отмечено выше, заключается в том, что пероксид бензоила является в высокой степени гидрофобным и устойчивым к смачиванию водой. Кроме того, значительные силы притяжения между частицами пероксида бензоила создают проблему агрегации, которая вредит как процессу производства, так и качеству конечной фармацевтической композиции. Поверхностно-активные вещества используют для решения этой проблемы и для сохранения устойчивой к агломерации микросуспензии пероксида бензоила, как пишут в каждом из указанных патентов Cox, Young и Klein, но поверхностно-активные вещества не являются предпочтительными вследствие своей склонности к раздражению поврежденной или пораженной заболеванием кожи. Таким образом, очень выгодным оказался бы способ, в котором пероксид бензоила можно легко смачивать и предпочтительно помещать в суспензию в гидрофильной или водной текучей среде и предпочтительно без использования поверхностно-активных веществ.One difficulty associated with wet grinding of benzoyl peroxide, as noted above, is that benzoyl peroxide is highly hydrophobic and resistant to wetting with water. In addition, significant attractive forces between the particles of benzoyl peroxide particles create an aggregation problem that harms both the production process and the quality of the final pharmaceutical composition. Surfactants are used to solve this problem and to maintain agglomeration resistant microsuspension of benzoyl peroxide, as written in each of the above patents Cox, Young and Klein, but surfactants are not preferred due to their tendency to irritate damaged or diseased skin . Thus, a method in which benzoyl peroxide can be easily wetted and preferably placed in suspension in a hydrophilic or aqueous fluid and preferably without the use of surfactants would be very beneficial.

Описание изобретенияDescription of the invention

Неожиданно было обнаружено, что порошок пероксида бензоила легко смачивается, и суспензию пероксида бензоила с минимальной или нулевой агрегацией можно получить, объединяя пероксид бензоила, при механическом перемешивании или без него, со смачивающей текучей средой, предпочтительно на водной основе, содержащей водорастворимый органический растворитель, растворенный в содержащей воду текучей среде в такой концентрации, которая является достаточной, чтобы уменьшить поверхностное натяжение приблизительно до 64 дин/см или менее. Кроме того, было обнаружено, что данное смачивание можно обеспечить без использования смачивающих веществ, таких как поверхностно-активное вещество.Surprisingly, it was found that benzoyl peroxide powder is easily wettable, and a suspension of benzoyl peroxide with little or no aggregation can be obtained by combining benzoyl peroxide, with or without mechanical stirring, with a wetting fluid, preferably an aqueous base, containing a water-soluble organic solvent, dissolved in a fluid containing water at a concentration that is sufficient to reduce the surface tension to about 64 dyne / cm or less. In addition, it was found that this wetting can be achieved without the use of wetting agents, such as a surfactant.

При использовании в настоящем документе термин «порошок пероксида бензоила» означает любую дисперсную форму пероксида бензоила. Примеры таких дисперсных форм включают гранулы, кристаллы и аморфный порошок, в том числе крупный, мелкий или ультрамелкий, такой как нанодисперсный порошок.As used herein, the term “benzoyl peroxide powder” means any dispersed form of benzoyl peroxide. Examples of such dispersed forms include granules, crystals, and an amorphous powder, including coarse, fine, or ultrafine, such as nanodispersed powder.

При использовании в настоящем документе термин «порошок, содержащий пероксид бензоила», означает порошок, содержащий порошок пероксида бензоила и необязательно дисперсную форму одного или более других материалов, помимо пероксида бензоила. Например, порошок, содержащий пероксид бензоила, может содержать частицы пероксида бензоила и частицы одного или более других материалов, где концентрация других частиц, кроме пероксида бензоила, в порошке составляет 50 мас.% или менее. Порошок, содержащий пероксид бензоила, может содержать пероксид бензоила в концентрации от 50% до 100%, например, от 50% до 60%, от 60% до 70%, от 70% до 80%, от 80% до 90% или от 90% до 100%.As used herein, the term “benzoyl peroxide powder” means a powder containing benzoyl peroxide powder and optionally a dispersed form of one or more other materials besides benzoyl peroxide. For example, a powder containing benzoyl peroxide may contain particles of benzoyl peroxide and particles of one or more other materials, where the concentration of particles other than benzoyl peroxide in the powder is 50 wt.% Or less. A powder containing benzoyl peroxide may contain benzoyl peroxide in a concentration of from 50% to 100%, for example, from 50% to 60%, from 60% to 70%, from 70% to 80%, from 80% to 90%, or 90% to 100%.

При использовании в настоящем документе термин «немикронизированный», когда его используют по отношению к порошку пероксида бензоила, означает порошок, в котором средний размер частиц пероксида бензоила составляет 50 мкм или более. С другой стороны, термин «микронизированный», когда его используют по отношению к порошку пероксида бензоила, означает порошок, в котором средний размер частиц пероксида бензоила составляет менее чем 50 мкм. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы размер практически всех частиц пероксида бензоила в немикронизированном порошке составлял 150 мкм или более.As used herein, the term “non-micronized” when used with respect to benzoyl peroxide powder means a powder in which the average particle size of benzoyl peroxide is 50 μm or more. On the other hand, the term "micronized" when used with respect to benzoyl peroxide powder means a powder in which the average particle size of benzoyl peroxide is less than 50 microns. It is preferable, but not necessary, that the size of almost all particles of benzoyl peroxide in a non-micronized powder is 150 μm or more.

При использовании в настоящем документе термин «смачивание» означает распространение текучей среды по поверхности и объему порошка, вытеснение воздуха, адсорбированного на нем, в результате чего частицы порошка индивидуально и дискретно окружаются текучей средой. Как известно в технике, порошок считают смоченным, когда почти все частицы, например, приблизительно 80%+/-10%, на основании визуального наблюдения и оценки, окружены текучей средой. Например, контакт порошка с подходящей смачивающей текучей средой приводит к так называемому полному смачиванию, несмотря даже на то, что меньшинство частиц, составляющих обычно менее чем приблизительно 20%+/-10% числа частиц, не смачиваются.As used herein, the term “wetting” means the spreading of a fluid over the surface and volume of a powder, the displacement of air adsorbed on it, whereby the powder particles are individually and discretely surrounded by a fluid. As is known in the art, a powder is considered wetted when almost all particles, for example, approximately 80% +/- 10%, based on visual observation and evaluation, are surrounded by a fluid. For example, contacting the powder with a suitable wetting fluid results in a so-called complete wetting, even though a minority of particles, typically less than about 20% +/- 10% of the number of particles, are not wetted.

При использовании в настоящем документе термин «механическое перемешивание» означает приложение кинетической энергии к смеси порошков в контакте с жидкостью в целях ускорения смачивания смеси порошков внутри жидкости. Примеры механического перемешивания включают, но не ограничиваются этим, смешивание, перемешивание, сдвиг, встряхивание или взбалтывание. Другие примеры включают обработку ультразвуком и вихревое встряхивание.As used herein, the term “mechanical agitation” means the application of kinetic energy to a powder mixture in contact with a liquid in order to accelerate the wetting of the powder mixture inside the liquid. Examples of mechanical stirring include, but are not limited to, blending, stirring, shearing, shaking, or shaking. Other examples include sonication and swirling.

При использовании в настоящем документе термин «водный гель» по отношению к фармацевтической лекарственной форме для местного применения означает однофазную полутвердую фармацевтическую лекарственную форму, включающую носитель или систему носителей, которые образуют гель при воздействии загустителя, такого как полимер, в котором основную массу носителя или системы носителей представляет собой вода, содержание которой составляет 50 мас.% или более.As used herein, the term “aqueous gel” in relation to a topical pharmaceutical dosage form means a single-phase semi-solid pharmaceutical dosage form comprising a carrier or carrier system that forms a gel when exposed to a thickening agent, such as a polymer in which the bulk of the carrier or system media is water, the content of which is 50 wt.% or more.

При использовании в настоящем документе термин «агломерация» означает сильное физическое притяжение между мелкими твердыми частицами, в результате которого множество частиц агрегируется в единую крупную массу, которая ведет себя как индивидуальная частица.As used herein, the term “agglomeration” means a strong physical attraction between small solid particles, as a result of which many particles are aggregated into a single large mass, which behaves as an individual particle.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ получения смоченного порошка, содержащего пероксид бензоила. Согласно способу настоящего изобретения порошок приводят в контакт с жидкостью, содержащей воду и водорастворимый органический растворитель. Растворитель растворяется в жидкости в концентрации, которая достаточна для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре. В предпочтительном варианте осуществления растворитель присутствует в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 62 дин/см. В более предпочтительном варианте осуществления растворитель присутствует в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 61 дин/см. В наиболее предпочтительном варианте осуществления растворитель присутствует в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 60 дин/см. Например, растворитель может присутствовать в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до уровня от 55 до 60 дин/см или даже от 50 до 55 дин/см или менее.In one embodiment, the present invention is a method for producing a wetted powder containing benzoyl peroxide. According to the method of the present invention, the powder is contacted with a liquid containing water and a water-soluble organic solvent. The solvent dissolves in the liquid in a concentration that is sufficient to reduce surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature. In a preferred embodiment, the solvent is present in the liquid in a concentration sufficient to reduce surface tension to less than 62 dyne / cm. In a more preferred embodiment, the solvent is present in the liquid in a concentration sufficient to reduce surface tension to less than 61 dyne / cm. In a most preferred embodiment, the solvent is present in the liquid in a concentration sufficient to reduce surface tension to less than 60 dyne / cm. For example, the solvent may be present in the liquid in a concentration sufficient to reduce surface tension to a level of from 55 to 60 dyne / cm or even from 50 to 55 dyne / cm or less.

В следующем описании представлен способ в отношении уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см. Как описано выше, предпочтительно поверхностное натяжение уменьшают до значений, составляющих даже менее чем 64 дин/см, например от 50 до 62 дин/см или менее.The following description provides a method for reducing surface tension to less than 64 dyne / cm. As described above, preferably, the surface tension is reduced to even less than 64 dyne / cm, for example from 50 to 62 dyne / cm or less.

Немикронизированный пероксид бензоила выпускается как водный пероксид бензоила (USP), который иногда ошибочно называют «влажный» пероксид бензоила. Водный пероксид бензоила содержит не менее чем 65,0% и не более чем 82,0% пероксида бензоила, при среднем содержании около 74% пероксида бензоила и 26% воды, чтобы уменьшить воспламеняемость и чувствительность к ударным нагрузкам. Пероксид бензоила в виде водного пероксида бензоила не является смоченным, согласно использованию данного термина в технике. Водный пероксид бензоила не представляет собой пасту, и пероксид бензоила в виде водного пероксида бензоила находится в микрокристаллическом состоянии и ведет себя как свободносыпучий порошок. Отсутствует химическое взаимодействие между молекулами воды и порошком пероксида бензоила, и вода не смачивает сердцевину или внутреннюю часть порошка пероксида бензоила. Таким образом, имеющийся в продаже «влажный» пероксид бензоила не является смоченным.Non-micronized benzoyl peroxide is available as aqueous benzoyl peroxide (USP), which is sometimes mistakenly called “wet” benzoyl peroxide. Aqueous benzoyl peroxide contains not less than 65.0% and not more than 82.0% benzoyl peroxide, with an average content of about 74% benzoyl peroxide and 26% water, in order to reduce flammability and shock sensitivity. Benzoyl peroxide in the form of aqueous benzoyl peroxide is not wetted according to the use of this term in the art. Benzoyl aqueous peroxide is not a paste, and benzoyl peroxide in the form of aqueous benzoyl peroxide is in the microcrystalline state and behaves as a free-flowing powder. There is no chemical interaction between the water molecules and the benzoyl peroxide powder, and the water does not wet the core or the inside of the benzoyl peroxide powder. Thus, the commercially available wet benzoyl peroxide is not wetted.

Пероксид бензоила в порошке может быть микронизированным или может быть немикронизированным, и, таким образом, описание в настоящем документе в отношении немикронизированных порошков следует понимать как применяемое также к микронизированным порошкам. Микронизированные порошки пероксида бензоила часто имеются в продаже как смоченный порошок, содержащий пероксид бензоила и воду. Примеры смоченных порошков пероксида бензоила представляют собой те, которые продаются под фирменным наименованием Benox® (Syrgis Performance Initiators, Inc., Хелена, штат Арканзас). Поскольку порошки, содержащие микронизированный пероксид бензоила, уже являются смоченными, такие порошки не применимы к включающему смачивание варианту осуществления настоящего изобретения. Однако использование смоченных порошков, содержащих микронизированный пероксид бензоила, может быть применимо к другим вариантам осуществления настоящего изобретения, обсуждаемым ниже.The benzoyl peroxide in the powder may be micronized or may be non-micronized, and thus, the description herein with respect to non-micronized powders should be understood as also applicable to micronized powders. Benzoyl peroxide micronized powders are often commercially available as a wetted powder containing benzoyl peroxide and water. Examples of wetted benzoyl peroxide powders are those sold under the brand name Benox® (Syrgis Performance Initiators, Inc., Helena, Arkansas). Since powders containing micronized benzoyl peroxide are already wetted, such powders are not applicable to a wetting-related embodiment of the present invention. However, the use of wetted powders containing micronized benzoyl peroxide may be applicable to other embodiments of the present invention, discussed below.

В соответствии со способом настоящего изобретения, чтобы получить смоченный порошок пероксида бензоила, порошок, содержащий пероксид бензоила, приводят в контакт с подходящей смачивающей текучей средой, где смачивающая текучая среда содержит воду и один или более водорастворимых органических растворителей, суммарная концентрация которых является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения воды до желательного уровня. Предпочтительно смачивающая текучая среда не содержит поверхностно-активных веществ. Порошок и смачивающую текучую среду оставляют в контакте друг с другом в течение времени, достаточного для смачивания пероксида бензоила смачивающей текучей средой. Если желательно или если необходимо, порошок и смачивающую текучую среду можно механически перемешивать, чтобы упростить, ускорить или завершить смачивание.According to the method of the present invention, to obtain a wet benzoyl peroxide powder, the powder containing benzoyl peroxide is contacted with a suitable wetting fluid, where the wetting fluid contains water and one or more water-soluble organic solvents, the total concentration of which is sufficient to reduce surface tension of water to the desired level. Preferably, the wetting fluid does not contain surfactants. The powder and wetting fluid are left in contact with each other for a time sufficient to wet the benzoyl peroxide with the wetting fluid. If desired or if necessary, the powder and wetting fluid can be mechanically mixed to simplify, accelerate or complete wetting.

Органический растворитель, который является подходящим для способа настоящего изобретения, представляет собой растворитель, который является «чрезвычайно растворимым», «свободно растворимым» или «растворимым» в воде согласно определению указанных терминов в 23 издании фармакопеи США, как показано в таблице 1.An organic solvent that is suitable for the method of the present invention is a solvent that is "extremely soluble", "freely soluble" or "soluble" in water as defined by these terms in the 23rd edition of the US Pharmacopoeia, as shown in table 1.

Таблица 1Table 1 Растворимость в водеSolubility in water Требуемое число частей воды для растворения 1 части органического растворителяThe required number of parts of water for dissolving 1 part of an organic solvent Чрезвычайно растворимыйExtremely soluble <1<1 Свободно растворимыйFreely soluble 1-101-10 РастворимыйSoluble 10-3010-30 МалорастворимыйSparingly soluble 30-10030-100 ТруднорастворимыйSparingly soluble 100-1000100-1000 Чрезвычайно труднорастворимыйExtremely soluble 1000-100001000-10000 Нерастворимый или практически нерастворимый Insoluble or practically insoluble >10000> 10,000

Предпочтительно, но не обязательно, чтобы органический растворитель смешивался с водой. Примеры органических растворителей, которые смешиваются с водой и которые являются подходящими для способа настоящего изобретения, включают алканолы C_1-6, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, циклопентанол и циклогексанол; линейные амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; кетоны и кетоноспирты, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и диацетоновый спирт; смешивающиеся с водой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; диолы, предпочтительно диолы, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, например, пентан-1,5-диол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль и тиодигликоль и олиго- и полиалкиленгликоли, такие как диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; триолы, такие как глицерин и 1,2,6-гексантриол; моно-C_1-4-алкиловые простые эфиры диолов, такие как моно-C_1-4-алкиловые простые эфиры диолов, содержащих от 2 до 12 атомов углерода, такие как 2-метоксиэтанол, 2-(2-метоксиэтокси)этанол, 2-(2-этоксиэтокси)-этанол, 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанол, 2-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]этанол и моноаллилэфир этиленгликоля; циклические амиды, предпочтительно 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-этил-2-пирролидон, капролактами 1,3-диметилимидазолидон; сложные эфиры сахаров, такие как диметилизосорбид; сложные циклические эфиры, такие как капролактон; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан.It is preferred, but not necessary, that the organic solvent is mixed with water. Examples of organic solvents which are miscible with water and which are suitable for the process of the present invention include C _1-6 alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, n- pentanol, cyclopentanol and cyclohexanol; linear amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide; ketones and ketoalcohols such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone and diacetone alcohol; water miscible ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; diols, preferably diols containing from 2 to 12 carbon atoms, for example, pentane-1,5-diol, ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol and thiodiglycol and oligo- and polyalkylene glycols such as diethylene glycol, triethylene glycol and polyethylene glycol; triols, such as glycerin and 1,2,6-hexanetriol; mono-C _1-4 alkyl ethers of diols such as mono-C _1-4 alkyl ethers of diols containing from 2 to 12 carbon atoms such as 2-methoxyethanol, 2- (2-methoxyethoxy) ethanol, 2 - (2-ethoxyethoxy) ethanol, 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethanol, 2- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] ethanol and ethylene glycol monoallyl ether; cyclic amides, preferably 2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, caprolactam 1,3-dimethylimidazolidone; sugar esters such as dimethyl isosorbide; cyclic esters such as caprolactone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.

Кроме того, растворитель, который является подходящим для способа настоящего изобретения, должен растворяться в воде в такой концентрации, которая является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем приблизительно 64 дин/см при комнатной температуре. Поверхностное натяжение воды незначительно изменяется при изменении температуры, как показано ниже в таблице 2. In addition, a solvent that is suitable for the method of the present invention should be soluble in water at a concentration sufficient to reduce surface tension to less than about 64 dyne / cm at room temperature. The surface tension of the water changes slightly with temperature, as shown below in table 2.

Таблица 2table 2 Температура (°C)Temperature (° C) Поверхностное натяжение воды (дин/см)Surface tension of water (dyne / cm) 00 75,675.6 55 74,974.9 1010 74,274,2 15fifteen 73,573.5 20twenty 72,872.8 2525 72,072.0 30thirty 71,271.2 4040 69,669.6 50fifty 67,967.9 6060 66,266,2 7070 64,464,4 8080 62,662.6 100one hundred 58,958.9

Предпочтительно, способ смачивания порошка пероксида бензоила согласно настоящему изобретению осуществляют приблизительно при комнатной температуре, то есть от 20 до 30°C. Менее предпочтительно, способ настоящего изобретения осуществляют при температуре ниже комнатной температуры, то есть от 0 до 20°C. Также менее предпочтительно, способ настоящего изобретения осуществляют при температуре выше комнатной температуры, то есть от 30 до 50°C. Еще менее предпочтительно, способ настоящего изобретения можно осуществлять при высоких температурах от 50 до 100°C. Поскольку одно из преимуществ настоящего изобретения представляет собой отсутствие необходимости применять нагревание, предпочтительно осуществлять способ настоящего изобретения при комнатной температуре или ниже.Preferably, the method of wetting the powder of benzoyl peroxide according to the present invention is carried out at approximately room temperature, that is, from 20 to 30 ° C. Less preferably, the method of the present invention is carried out at a temperature below room temperature, that is, from 0 to 20 ° C. Also less preferred, the method of the present invention is carried out at a temperature above room temperature, that is, from 30 to 50 ° C. Even less preferably, the method of the present invention can be carried out at high temperatures from 50 to 100 ° C. Since one of the advantages of the present invention is the absence of the need to apply heat, it is preferable to carry out the method of the present invention at room temperature or lower.

Однако если применяют нагревание, и температура повышается выше комнатной температуры, оптимальное поверхностное натяжение для смачивания может быть незначительно выше чем 64 дин/см.However, if heat is applied and the temperature rises above room temperature, the optimum surface tension for wetting may be slightly higher than 64 dyne / cm.

Смачивающая текучая среда может содержать, помимо одного или более водорастворимых органических растворителей, дополнительные компоненты, которые могут представлять собой дополнительные растворители. Такие дополнительные компоненты предпочтительно являются жидкими при температуре осуществления способа смачивания и предпочтительно растворимы в используемых водорастворимых органических растворителях. Необязательно смачивающая текучая среда может содержать растворенные вещества, такие как дополнительные смачивающие вещества, пленкообразователи или дезагрегационные агенты.The wetting fluid may contain, in addition to one or more water-soluble organic solvents, additional components, which may be additional solvents. Such additional components are preferably liquid at the temperature of the wetting process and are preferably soluble in the water-soluble organic solvents used. Optionally, the wetting fluid may contain solutes, such as additional wetting agents, film formers, or disaggregation agents.

Неожиданно было обнаружено, что смачивающая текучая среда, которая представляет собой жидкость, содержащую воду и один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, способна смачивать порошок, содержащий пероксид бензоила. Концентрация смешиваемого с водой органического растворителя или растворителей в смачивающей текучей среде будет изменяться в зависимости от таких факторов, как определенный используемый растворитель или растворители, и от относительных используемых объемов порошка пероксида бензоила и смачивающей текучей среды. Как правило, концентрация водорастворимого органического растворителя в смачивающей текучей среде составляет от 1 до 100 мас.%. Концентрация составляет предпочтительно приблизительно 5% или более, предпочтительнее приблизительно 10% или более и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 15%. Термин «приблизительно» в предыдущем предложении предназначен для обозначения количества, которое при округлении равняется указанному количеству. Таким образом, приблизительно 5% означает 4,5% или более, приблизительно 10% означает 9,5% или более, и приблизительно 15% означает 14,5% или более. Порошок и смачивающую текучую среду можно механически перемешивать, чтобы упростить, ускорить или завершить смачивание.It has been unexpectedly discovered that a wetting fluid, which is a liquid containing water and one or more water-soluble organic solvents, as described above, is capable of wetting a powder containing benzoyl peroxide. The concentration of the water-miscible organic solvent or solvents in the wetting fluid will vary depending on factors such as the particular solvent or solvents used and the relative volumes of benzoyl peroxide powder and wetting fluid used. Typically, the concentration of the water-soluble organic solvent in the wetting fluid is from 1 to 100% by weight. The concentration is preferably about 5% or more, more preferably about 10% or more, and most preferably at least about 15%. The term “approximately” in the previous sentence is intended to mean an amount that, when rounded, equals the indicated amount. Thus, about 5% means 4.5% or more, about 10% means 9.5% or more, and about 15% means 14.5% or more. The powder and wetting fluid may be mechanically mixed to simplify, accelerate, or complete wetting.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой смоченный порошок пероксида бензоила, который находится в сочетании с жидкостью, содержащей воду и один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, где концентрация водорастворимого органического растворителя в жидкости является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, как описано выше.In another embodiment, the present invention is a wetted powder of benzoyl peroxide, which is combined with a liquid containing water and one or more water-soluble organic solvents, as described above, where the concentration of the water-soluble organic solvent in the liquid is sufficient to reduce surface tension to less than 64 dynes / cm at room temperature, as described above.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой смоченный порошок пероксида бензоила, который находится в сочетании с жидкостью, содержащей один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, где концентрация органического растворителя или растворителей в жидкости является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре.In another embodiment, the present invention is a wetted benzoyl peroxide powder that is combined with a liquid containing one or more water-soluble organic solvents, as described above, wherein the concentration of the organic solvent or solvents in the liquid is sufficient to reduce surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой смоченный порошок пероксида бензоила, который находится в сочетании с жидкостью, содержащей один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, где концентрация органического растворителя или растворителей в жидкости является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре и приводит к смачиванию порошка пероксида бензоила, в результате чего уменьшается и регулируется агломерация частиц пероксида бензоила, в том числе микронизированного или нет, в процессе производства местнодействующего лекарственного средства или его компонента.In another embodiment, the present invention is a wetted benzoyl peroxide powder that is combined with a liquid containing one or more water-soluble organic solvents, as described above, wherein the concentration of the organic solvent or solvents in the liquid is sufficient to reduce surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature and leads to wetting of the benzoyl peroxide powder, as a result of which the agglomeration of cha decreases and is regulated benzoyl peroxide, including micronized or not, in the manufacturing process of a topical drug or component thereof.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ изготовления микронизированного пероксида бензоила, такого как для использования в производстве местнодействующей фармацевтической композиции, содержащей пероксид бензоила в качестве активного ингредиента. Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения смачивающую текучую среду, содержащую воду и водорастворимый органический растворитель в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, объединяют с порошком, содержащим немикронизированный пероксид бензоила. Смачивающую текучую среду оставляют для смачивания основной массы частиц пероксида бензоила в порошке. Смоченный пероксид бензоила затем подвергают надлежащей процедуре микронизации для получения микронизированного пероксида бензоила.In another embodiment, the present invention is a method of manufacturing micronized benzoyl peroxide, such as for use in the manufacture of a topical pharmaceutical composition containing benzoyl peroxide as an active ingredient. According to this embodiment of the present invention, a wetting fluid containing water and a water-soluble organic solvent in a concentration sufficient to reduce surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature is combined with a powder containing non-micronized benzoyl peroxide. The wetting fluid is left to wet the bulk of the particles of benzoyl peroxide in powder. The wetted benzoyl peroxide is then subjected to a proper micronization procedure to obtain micronized benzoyl peroxide.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой суспензию пероксида бензоила. Согласно данному варианту осуществления суспензия представляет собой однофазную композицию, содержащую пероксид бензоила в концентрации от 1 до 30 мас.%, предпочтительно 10% или менее и наиболее предпочтительно 5% или менее. Пероксид бензоила суспендируют в суспендирующей текучей среде, которая содержит один или более водорастворимых органических растворителей в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре. Суспендирующая текучая среда может содержать только один или более органических растворителей.In another embodiment, the present invention is a suspension of benzoyl peroxide. According to this embodiment, the suspension is a single-phase composition containing benzoyl peroxide in a concentration of from 1 to 30 wt.%, Preferably 10% or less, and most preferably 5% or less. Benzoyl peroxide is suspended in a suspending fluid that contains one or more water-soluble organic solvents in a concentration sufficient to reduce surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature. The suspending fluid may contain only one or more organic solvents.

В качестве альтернативы, суспендирующая текучая среда может содержать один или более растворяющих текучих сред, которые не представляют собой водорастворимый органический растворитель и способны уменьшать поверхностное натяжение до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре.Alternatively, the suspending fluid may contain one or more dissolving fluids that are not a water-soluble organic solvent and are capable of reducing surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature.

Предпочтительно, чтобы суспендирующая текучая среда содержала, помимо воды, только один или более описанных выше водорастворимых органических растворителей. Если используется растворяющая текучая среда, которая не представляет собой водорастворимый органический растворитель и способна уменьшать поверхностное натяжение воды до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, указанная растворяющая текучая среда должна быть фармацевтически приемлемой и смешиваться с используемым одним или более водорастворимыми органическими растворителями. Кроме того, концентрация одного или более водорастворимых органических растворителей, которые способны уменьшать поверхностное натяжение до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, в суспендирующей текучей среде должна быть такой, которая является достаточной, при отсутствии растворяющей текучей среды, которая не представляет собой указанный водорастворимый органический растворитель, чтобы смачивать объединяемый с ними порошок пероксида бензоила.Preferably, the suspending fluid contains, in addition to water, only one or more of the above water-soluble organic solvents. If a solvent fluid is used that is not a water soluble organic solvent and is capable of reducing the surface tension of water to less than 64 dyne / cm at room temperature, said solvent fluid should be pharmaceutically acceptable and mixed with the one or more water soluble organic solvents used. In addition, the concentration of one or more water-soluble organic solvents that are capable of reducing surface tension to less than 64 dyne / cm at room temperature in a suspending fluid should be such that it is sufficient in the absence of a solvent fluid that is not specified a water-soluble organic solvent to wet the benzoyl peroxide powder combined with them.

Пероксид бензоила в суспензии может быть микронизированным или может быть немикронизированным. Если пероксид бензоила является немикронизированным, суспензию можно обрабатывать способом, посредством которого пероксид бензоила в суспензии становится микронизированным. Подходящие способы микронизации включают измельчение, дробление, раздавливание, резку, разбрызгивание, кавитацию и сдвиг суспензии.Benzoyl peroxide in suspension may be micronized or may be non-micronized. If benzoyl peroxide is non-micronized, the suspension can be treated in a manner by which the benzoyl peroxide in the suspension becomes micronized. Suitable micronization methods include grinding, crushing, crushing, cutting, spraying, cavitation and slurry shearing.

Немикронизированный пероксид бензоила, когда его смачивают и суспендируют в соответствии со способом настоящего изобретения, проявляет очень низкую склонность к агломерации или агрегации на поверхности жидкости, и, таким образом, отсутствует или является незначительной проблема того, что частицы пероксида бензоила прикрепляются к малым отверстиям микронизационного оборудования, такого как измельчитель фирмы Gaulin (Делаван, штат Висконсин). Частицы пероксида бензоила, которые были смочены в соответствии со способом настоящего изобретения и затем микронизированы, остаются в устойчивой суспензии и не подвергаются агломерации или агрегации на поверхности жидкости в значительной степени перед их введением в фармацевтическую композицию, такую как гель, крем или лосьон. Устойчивая микросуспензия, полученная согласно настоящему изобретению, таким образом, приводит к хорошей гомогенности фармацевтической композиции и оптимальному неболюсному поступлению в кожу, в частности, в пилосебацейный комплекс, в результате чего сводится к минимуму возможное раздражение без уменьшения эффективности.Non-micronized benzoyl peroxide, when wetted and suspended in accordance with the method of the present invention, exhibits a very low tendency to agglomerate or aggregate on the surface of the liquid, and thus there is no or insignificant problem that particles of benzoyl peroxide are attached to small holes of micronization equipment such as a Gaulin chopper (Delawan, Wisconsin). Particles of benzoyl peroxide, which have been moistened in accordance with the method of the present invention and then micronized, remain in a stable suspension and do not undergo agglomeration or aggregation on the surface of the liquid substantially before being incorporated into a pharmaceutical composition such as a gel, cream or lotion. The stable microsuspension obtained according to the present invention thus leads to good homogeneity of the pharmaceutical composition and optimal non-polar delivery to the skin, in particular to the pilosebase complex, resulting in minimization of possible irritation without compromising effectiveness.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ изготовления микронизированного пероксида бензоила, такого как для использования в производстве местнодействующей фармацевтической композиции, содержащей пероксид бензоила в качестве активного ингредиента. В соответствии с данным способом порошок пероксида бензоила смачивают и переводят в суспензию, как описано выше, и суспензию пероксида бензоила затем подвергают соответствующей микронизационной обработке для получения суспензии, содержащей микронизированный пероксид бензоила.In another embodiment, the present invention is a method of manufacturing micronized benzoyl peroxide, such as for use in the manufacture of a topical pharmaceutical composition containing benzoyl peroxide as an active ingredient. According to this method, the benzoyl peroxide powder is wetted and suspended in a suspension as described above, and the benzoyl peroxide suspension is then subjected to appropriate micronization treatment to obtain a suspension containing micronized benzoyl peroxide.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой суспензию, содержащую микронизированный пероксид бензоила, где пероксид бензоила был микронизирован согласно способу, описанному выше. Способ микронизации и суспендирования пероксида бензоила согласно настоящему изобретению является полезным в изготовлении местнодействующих фармацевтических изделий, содержащих пероксид бензоила в качестве активного ингредиента, особенно местнодействующих изделий, которые представляют собой полутвердые лекарственные формы. Способы настоящего изобретения сохраняют диспергированный микронизированный пероксид бензоила в устойчивом состоянии без агломерации и агрегации для оптимальной фармацевтической приемлемости без необходимости этикетки «хорошо встряхивать перед применением» для лосьонов и других текучих местнодействующих лекарственных форм и для оптимального поступления лекарственных средств.In another embodiment, the present invention is a suspension containing micronized benzoyl peroxide, where the benzoyl peroxide has been micronized according to the method described above. The method of micronization and suspension of benzoyl peroxide according to the present invention is useful in the manufacture of topical pharmaceutical products containing benzoyl peroxide as an active ingredient, especially topical products, which are semi-solid dosage forms. The methods of the present invention maintain dispersed micronized benzoyl peroxide in a stable state without agglomeration and aggregation for optimal pharmaceutical acceptability without the need to shake well before use for lotions and other locally flowing dosage forms and for optimal drug delivery.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую пероксид бензоила в суспензии в жидкости, содержащей один или более водорастворимых органических растворителей, которые, индивидуально или в сочетании, способны уменьшать поверхностное натяжение воды до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, где концентрация водорастворимых органических растворителей вместе с водой в фармацевтической композиции является достаточной для смачивания порошка, содержащего пероксид бензоила, при концентрации пероксида бензоила, присутствующего в композиции, при отсутствии всех других жидких компонентов композиции. Предпочтительно пероксид бензоила является микронизированным. Предпочтительно, чтобы пероксид бензоила был микронизирован согласно настоящему изобретению. Если желательно, фармацевтическая композиция может содержать одну или более дополнительных растворяющих текучих сред, как описано выше. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать формообразующие вещества, обычно используемые в фармацевтических композициях, такие как увлажняющие средства, смягчающие средства, стабилизаторы кислотности, комплексообразователи, пленкообразователи, консерванты и антиоксиданты.In another embodiment, the present invention is a pharmaceutical composition comprising benzoyl peroxide in suspension in a liquid containing one or more water-soluble organic solvents that, individually or in combination, are able to reduce the surface tension of water to less than 64 dyne / cm at room temperature, where the concentration of water-soluble organic solvents together with water in the pharmaceutical composition is sufficient to wet the powder containing peroxide b benzoyl, with the concentration of benzoyl peroxide present in the composition, in the absence of all other liquid components of the composition. Preferably, benzoyl peroxide is micronized. Preferably, benzoyl peroxide is micronized according to the present invention. If desired, the pharmaceutical composition may contain one or more additional dissolving fluids, as described above. The pharmaceutical composition may further comprise excipients commonly used in pharmaceutical compositions, such as moisturizers, emollients, acid stabilizers, complexing agents, film-forming agents, preservatives and antioxidants.

Концентрация пероксида бензоила в фармацевтической композиции составляет предпочтительно от 1 до 10 мас.%, причем более предпочтительной является концентрация от 2 до 5%. Если желательно, в композицию можно включать дополнительное лекарственное средство, которое полезно для лечения дерматологических расстройств, таких как обыкновенные угри или розовые угри. Предпочтительно, дополнительное противоугревое соединение является растворимым в растворителе или множестве растворителей и, таким образом, растворяется в композиции.The concentration of benzoyl peroxide in the pharmaceutical composition is preferably from 1 to 10 wt.%, With a concentration of from 2 to 5% being more preferred. If desired, an additional drug may be included in the composition that is useful for treating dermatological disorders such as acne vulgaris or rosacea. Preferably, the additional anti-acne compound is soluble in a solvent or a plurality of solvents, and thus dissolves in the composition.

Одно такое предпочтительное противоугревое соединение представляет собой антибиотик. Предпочтительные антибиотики включают антибиотики макролидного семейства, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин, тилмикозин и тилозин, и антибиотики линкомицинового семейства, такие как клиндамицин и линкомицин. Особенно предпочтительный антибиотик для использования в сочетании с пероксидом бензоила в композиции согласно настоящему изобретению представляет собой клиндамицин, например, гидрохлорид клиндамицина или фосфат клиндамицина.One such preferred anti-acne compound is an antibiotic. Preferred antibiotics include macrolide family antibiotics such as erythromycin, azithromycin, clarithromycin, tilmicosin and tylosin, and lincomycin family antibiotics such as clindamycin and lincomycin. A particularly preferred antibiotic for use in combination with benzoyl peroxide in the composition of the present invention is clindamycin, for example clindamycin hydrochloride or clindamycin phosphate.

Дополнительные местнодействующие противоугревые активные ингредиенты, которые могут содержаться в композиции согласно настоящему изобретению, как при включении, так и без включения антибиотика, включают салициловую кислоту, азелаиновую кислоту, серу, сульфацетамид, резорцин, α-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, ниацинамид, мочевина и ретиноиды, такие как третиноин, адапален и тазаротен.Additional topical anti-acne active ingredients that may be present in the composition of the present invention, with or without antibiotic, include salicylic acid, azelaic acid, sulfur, sulfacetamide, resorcinol, α-hydroxy acids, such as glycolic acid, niacinamide, urea and retinoids such as tretinoin, adapalene and tazarotene.

Дополнительное противоугревое соединение, если оно присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно присутствует в такой концентрации, в которой возможно проявление противоугревого действия при отсутствии пероксида бензоила. Например, если клиндамицин присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, концентрация клиндамицина составляет предпочтительно, по меньшей мере, 0,5%, например 1%. В композиции можно использовать концентрации клиндамицина, составляющие менее чем 0,5% или более чем 1%, например от 2,5% до 5,0% или более.An additional anti-acne compound, if present in the composition according to the present invention, is preferably present in a concentration at which an anti-acne effect is possible in the absence of benzoyl peroxide. For example, if clindamycin is present in the composition of the present invention, the concentration of clindamycin is preferably at least 0.5%, for example 1%. Clindamycin concentrations of less than 0.5% or more than 1%, for example from 2.5% to 5.0% or more, can be used in the composition.

Предпочтительно, хотя и необязательно, чтобы композиция находилась в форме геля, предпочтительно водного геля. Соответственно, композиция согласно настоящему изобретению может содержать гелеобразователь или загуститель. Любой гелеобразователь, который способен диспергироваться в воде, является подходящим для применения на эпителиальной ткани, такой как кожа, и образует водный гель практически однородной консистенции, является подходящим для применения в композиции согласно настоящему изобретению. Один предпочтительный гелеобразователь представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, такую как та, которая продается под торговым наименованием KLUCEL® фирмой Hercules Incorporated (Уилмингтон, штат Делавэр, США). Другой предпочтительный гелеобразователь представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, такую как NATROSOL®, которая продается фирмой Hercules Incorporated. Другие подходящие гелеобразователи включают карбоксивиниловые полимеры, также известные как карбомеры, такие как те, которые продаются под торговыми наименованиями CARBOPOL® 934, 940, 941, 980 и 981 фирмой B.F. Goodrich Co. (Акрон, штат Огайо, США), ETD 2020™ и ULTREZ фирмой Noveon, Inc. (Кливленд, штат Огайо, США). Дополнительные подходящие гелеобразователи представляют собой поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды, альгинаты пропиленгликоля, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и натуральные полимерные камеди, такие как ксантан и каррагинан. Концентрация гелеобразователя в композиции может изменяться в зависимости нескольких факторов, включая желательную вязкость гелевой композиции. Например, гель может быть текучим и выливаться из бутылки, такой как пластмассовая гибкая бутылка, или он может быть настолько более вязким, чтобы его было предпочтительно выдавливать из гибкого тюбика или извлекать из банки с широким горлом.Preferably, although not necessarily, the composition is in the form of a gel, preferably an aqueous gel. Accordingly, the composition according to the present invention may contain a gelling agent or a thickener. Any gelling agent that is capable of dispersing in water is suitable for use on epithelial tissue, such as skin, and forms an aqueous gel of substantially uniform consistency, is suitable for use in the composition of the present invention. One preferred gelling agent is hydroxypropyl cellulose, such as that sold under the trade name KLUCEL® by Hercules Incorporated (Wilmington, Delaware, USA). Another preferred gelling agent is hydroxyethyl cellulose, such as NATROSOL®, which is sold by Hercules Incorporated. Other suitable gelling agents include carboxyvinyl polymers, also known as carbomers, such as those sold under the trade names CARBOPOL® 934, 940, 941, 980, and 981 by B.F. Goodrich Co. (Akron, Ohio, USA) ETD 2020 ™ and ULTREZ by Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio, USA). Further suitable gelling agents are polyvinyl alcohol, polyethylene oxides, propylene glycol alginates, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and natural polymeric gums such as xanthan and carrageenan. The concentration of the gelling agent in the composition may vary depending on several factors, including the desired viscosity of the gel composition. For example, the gel may be fluid and pour out of a bottle, such as a plastic flexible bottle, or it may be so viscous that it is preferable to squeeze it out of a flexible tube or remove it from a wide-necked jar.

Если желательно, композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать вспомогательные фармацевтически приемлемые формообразующие вещества, которые обычно используются в композициях и известны специалистам в данной области техники. Такие формообразующие вещества включают, например, увлажняющие средства, смягчающие средства, стабилизаторы кислотности, комплексообразователи, пленкообразователи, усилители проникающей способности, консерванты и антиоксиданты.If desired, the composition of the present invention may further include auxiliary pharmaceutically acceptable excipients, which are commonly used in the compositions and are known to those skilled in the art. Such excipients include, for example, moisturizers, emollients, acid stabilizers, complexing agents, film-forming agents, penetration enhancers, preservatives and antioxidants.

Полутвердая лекарственная форма фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может также находиться в виде эмульсии, такой как крем или лосьон. Предпочтительно такие кремы или лосьоны приготовляют без низкомолекулярных поверхностно-активных веществ вследствие склонности указанных поверхностно-активных веществ к раздражению кожи или к ослаблению защитной функции кожи. Таким образом, предпочтительно изготавливать композиции в виде крема или лосьона согласно настоящему изобретению с высокомолекулярными эмульгаторами, которые не производят такого вредного воздействия на кожу, такими, как описал Dow в патенте США № 7368122, или использовать в низких концентрациях мягкие эмульгаторы, такие как полоксамеры.The semi-solid dosage form of the pharmaceutical composition according to the present invention may also be in the form of an emulsion, such as a cream or lotion. Preferably, such creams or lotions are prepared without low molecular weight surfactants due to the tendency of these surfactants to irritate the skin or weaken the protective function of the skin. Thus, it is preferable to formulate the cream or lotion compositions of the present invention with high molecular weight emulsifiers that do not produce such harmful effects on the skin, such as those described by Dow in US Pat. No. 7,368,122, or use mild emulsifiers, such as poloxamers, in low concentrations.

Далее настоящее изобретение подробно описано в следующих неограничительных примерах. В следующих примерах настоящее изобретение проиллюстрировано, в первую очередь, с использованием органических растворителей, которые смешиваются с водой. Однако следует понимать, что данные примеры являются иллюстративными и что настоящее изобретение можно практически осуществлять, используя водорастворимые растворители, которые не смешиваются с водой, как описано выше.Further, the present invention is described in detail in the following non-limiting examples. In the following examples, the present invention is primarily illustrated using organic solvents that are mixed with water. However, it should be understood that these examples are illustrative and that the present invention can be practiced using water-soluble solvents that are not miscible with water, as described above.

Пример 1 - Смачивание порошка пероксида бензоила с использованием разнообразных водорастворимых органических растворителейExample 1 - Wetting of Benzoyl Peroxide Powder Using Various Water Soluble Organic Solvents

Исследование смачиваемости пероксида бензоила осуществляли следующим образом. По 1,5 г порошка пероксида бензоила наносили на поверхность каждой из четырех текучих сред, содержащихся в стеклянных лабораторных стаканах, диаметр которых составляет приблизительно 5 см, и которые содержали 30 мл очищенной воды, имеющей поверхностное натяжение 72,0 дин/см (образец A), 30 мл текучей среды, состоящей из 7,5% этанола и 95% очищенной воды и имеющей поверхностное натяжение 51,4 дин/см (образец B), 30 мл текучей среды, состоящей из 20% полиэтиленгликоля (PEG 200) и 80% очищенной воды и имеющей поверхностное натяжение 51,9 дин/см (образец C), и 30 мл текучей среды, состоящей из 20% диметилизосорбида (DMI) и 80% очищенной воды и имеющей поверхностное натяжение 50,1 дин/см (образец D). На дно каждого лабораторного стакана помещали магнитную мешалку размером 12 мм × 8 мм. Каждую из текучих сред с порошком пероксида бензоила на поверхности перемешивали со скоростью 1200 об/мин. После перемешивания в течение 5 и 10 минут при комнатной температуре в образцах визуально определяли степень смачивания пероксида бензоила. Определено, что смачивание пероксида бензоила в образце A было неудовлетворительным при незначительном или отсутствующем визуальном свидетельстве смачивания. Определено хорошее смачивание пероксида бензоила в каждом из образцов B, C и D при визуальном свидетельстве смачивания, по меньшей мере, 90% порошка пероксида бензоила.The study of the wettability of benzoyl peroxide was carried out as follows. 1.5 g of benzoyl peroxide powder was applied to the surface of each of the four fluids contained in glass beakers, the diameter of which was approximately 5 cm, and which contained 30 ml of purified water having a surface tension of 72.0 dyne / cm (sample A ), 30 ml of a fluid consisting of 7.5% ethanol and 95% purified water and having a surface tension of 51.4 dyne / cm (sample B), 30 ml of a fluid consisting of 20% polyethylene glycol (PEG 200) and 80 % purified water and having a surface tension of 51.9 dyne / cm (sample C), and 30 ml of flowable medium consisting of 20% dimethyl isosorbide (DMI) and 80% purified water and having a surface tension of 50.1 dyne / cm (sample D). A magnetic stirrer of 12 mm × 8 mm was placed at the bottom of each beaker. Each of the fluids with benzoyl peroxide powder on the surface was mixed at a speed of 1200 rpm. After stirring for 5 and 10 minutes at room temperature, the degree of wetting of benzoyl peroxide was visually determined in the samples. It was determined that wetting of benzoyl peroxide in sample A was unsatisfactory with little or no visual evidence of wetting. Good wetting of benzoyl peroxide was determined in each of samples B, C, and D with visual evidence of wetting of at least 90% of the benzoyl peroxide powder.

Пример 2 - Действие разнообразных растворителей на поверхностное натяжение водыExample 2 - The effect of various solvents on the surface tension of water

Поверхностное натяжение текучей среды, содержащей воду, определяли до и после смешивания с различными концентрациями разнообразных водорастворимых органических растворителей в воде. Исследование осуществляли при комнатной температуре, и его результаты представлены в таблице 3. Значения поверхностного натяжения приведены в дин/см.The surface tension of a fluid containing water was determined before and after mixing with various concentrations of various water-soluble organic solvents in water. The study was carried out at room temperature, and its results are presented in table 3. The surface tension values are given in dyne / cm.

Таблица 3Table 3 Концентрация растворителя (мас.%)The concentration of solvent (wt.%) ПропиленгликольPropylene glycol Абсолютный этанол (100 об.%)Absolute ethanol (100 vol.%) ГексиленгликольHexylene glycol ЭтоксидигликольEthoxyglycol Полиэтиленгликоль (молекулярная масса 400)Polyethylene glycol (molecular weight 400) ДиметилизосорбидDimethyl isosorbide ГлицеринGlycerol 00 71,071.0 72,072.0 71,971.9 71,871.8 72,872.8 72,872.8 72,672.6 1,01,0 70,870.8 67,467.4 60,160.1 66,266,2 64,264,2 66,066.0 2,52.5 68,768.7 62,062.0 54,254,2 62,562.5 60,960.9 61,761.7 55 65,965.9 55,955.9 48,948.9 56,856.8 56,656.6 52,852.8 7,57.5 63,663.6 51,451,4 45,545.5 55,355.3 56,056.0 52,152.1 1010 61,761.7 47,847.8 43,043.0 53,153.1 52,552,5 47,947.9 12,512.5 59,759.7 44,644.6 41,141.1 50,450,4 50,650.6 46,446.4 15,015.0 58,358.3 42,242,2 39,439,4 49,749.7 49,749.7 43,543.5 17,517.5 56,556.5 40,240,2 37,837.8 47,647.6 48,148.1 41,941.9 20twenty 55,255,2 38,038,0 36,536.5 43,243,2 46,246.2 38,638.6 22,522.5 54,154.1 36,636.6 35,535.5 43,143.1 45,645.6 40,540.5 2525 52,852.8 34,934.9 34,734.7 43,843.8 45,245,2 41,741.7 69,869.8 30thirty 50,650.6 50fifty 68,968.9 7575 66,466,4 100one hundred 36,136.1 22,322.3 28,628.6 32,032,0 45,045.0 39,339.3 62,062.0

Концентрация растворителя (мас.%)The concentration of solvent (wt.%) Полиэтиленгликоль (молекулярная масса 200)Polyethylene glycol (molecular weight 200) ПолипропиленкарбонатPolypropylene carbonate Изопропиловый спиртIsopropyl alcohol 1,3-Пропандиол1,3-propanediol Полипропиленгликоль (PPG-9)Polypropylene glycol (PPG-9) 00 71,771.7 71,571.5 71,971.9 72,4 72, 4 72,372.3 1,01,0 65,965.9 68,568.5 62,162.1 69,869.8 50,350.3 2,52.5 64,264,2 63,863.8 54,254,2 68,168.1 47,547.5 55 61,161.1 56,856.8 47,347.3 64,664.6 45,245,2 7,57.5 58,758.7 49,649.6 42,042.0 64,464,4 43,643.6 1010 56,156.1 45,945.9 38,638.6 61,261.2 42,442,4 12,512.5 54,854.8 46,546.5 35,735.7 61,161.1 41,341.3 15,015.0 53,053.0 44,1 4 4.1 33,133.1 61,061.0 40,240,2

17,517.5 52,252,2 43,543.5 31,131.1 58,958.9 39,539.5 20twenty 51,951.9 29,529.5 60,460,4 38,938.9 22,522.5 49,949.9 28,128.1 58,258.2 38,338.3 2525 48,748.7 27,327.3 58,358.3 37,537.5 100one hundred 45,445.4 21,121.1 32,532,5

Как показано в таблице 3, каждый из исследованных органических растворителей, за исключением глицерина, уменьшал поверхностное натяжение содержащей воду текучей среды до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре. Каждый из этанола, гексиленгликоля, этоксидигликоля, полиэтиленгликоля 400 и диметилизосорбида является подходящим для применения в способе настоящего изобретения при концентрации, составляющей менее чем 5 мас.% и более, например, при любой концентрации от 1% до 5%. Как показывают данные таблицы 3, пропиленгликоль является подходящим при концентрации, составляющей приблизительно 7,5% или более. Как показывают данные таблицы 3, глицерин сам по себе не является подходящим для настоящего способа.As shown in table 3, each of the investigated organic solvents, with the exception of glycerol, reduced the surface tension of the fluid containing water to less than 64 dyne / cm at room temperature. Each of ethanol, hexylene glycol, ethoxydiglycol, polyethylene glycol 400 and dimethyl isosorbide is suitable for use in the method of the present invention at a concentration of less than 5 wt.% Or more, for example, at any concentration from 1% to 5%. As the data in Table 3 show, propylene glycol is suitable at a concentration of about 7.5% or more. As the data in table 3 show, glycerin alone is not suitable for the present method.

Пример 3 - Смачивание порошка пероксида бензоила текучей средой, включающей пропиленгликоль и воду для упрощения изготовления устойчивой микронизированной суспензии, используемой для производства местнодействующего геля, содержащего 3,13% пероксида бензоилаExample 3 - Wetting a Powder of Benzoyl Peroxide with a Fluid Including Propylene Glycol and Water to Simplify the Preparation of a Stable Micronized Suspension Used to Produce a Topical Gel Containing 3.13% Benzoyl Peroxide

Готовили суспензию, содержащую 24,8 мас.% водного пероксида бензоила, используя диспергирующую текучую среду, содержащую 9,4 мас.% пропиленгликоля и 90,6 мас.% воды.A suspension was prepared containing 24.8 wt.% Aqueous benzoyl peroxide using a dispersing fluid containing 9.4 wt.% Propylene glycol and 90.6 wt.% Water.

В резервуаре из нержавеющей стали объединяли 36 кг очищенной воды и 3,75 кг пропиленгликоля. Данную композицию перемешивали пропеллерной мешалкой, образуя смесь. В процессе перемешивания добавляли 13,12 кг водного пероксида бензоила (74,5% пероксида бензоила). Перемешивание продолжали при 1450 об/мин в течение приблизительно 10 минут для смачивания и диспергирования порошка пероксида бензоила при комнатной температуре и получения суспензии пероксида бензоила.36 kg of purified water and 3.75 kg of propylene glycol were combined in a stainless steel tank. This composition was mixed with a propeller stirrer to form a mixture. During stirring, 13.12 kg of aqueous benzoyl peroxide (74.5% benzoyl peroxide) was added. Stirring was continued at 1450 rpm for approximately 10 minutes to wet and disperse the benzoyl peroxide powder at room temperature and obtain a suspension of benzoyl peroxide.

При визуальном наблюдении суспензия оказывалась однородной и не содержащей комочков с равномерным смачиванием пероксида бензоила. Данную суспензию пропускали через измельчитель фирмы Gaulin для микронизации с использованием способа влажного измельчения. Процедуру измельчения осуществляли эффективно и без проблем (т.е. отсутствовало закупоривание измельчителя), получая устойчивую микросуспензию. Данную суспензию оставляли на непродолжительное время перед введением в конечную местнодействующую лекарственную форму содержащего 3,13% пероксида бензоила геля, где пероксид бензоила в качестве активного вещества лекарственного средства присутствовал в виде устойчивой микросуспензии без использования поверхностно-активных веществ.On visual observation, the suspension turned out to be homogeneous and free of lumps with uniform wetting of benzoyl peroxide. This suspension was passed through a Gaulin micronizer shredder using a wet grinding method. The grinding procedure was carried out efficiently and without problems (i.e. there was no clogging of the grinder), obtaining a stable microsuspension. This suspension was left for a short time before introducing into the final local dosage form containing 3.13% benzoyl peroxide gel, where benzoyl peroxide as the active substance of the drug was present in the form of a stable microsuspension without the use of surfactants.

Данный пример показывает, что концентрация пропиленгликоля, составляющая приблизительно 9% в воде, является достаточной, чтобы обеспечить смачивание порошка пероксида бензоила.This example shows that a concentration of propylene glycol of about 9% in water is sufficient to wet the benzoyl peroxide powder.

Приведенные выше примеры показывают, что гидрофобный порошок пероксида бензоила легко смачивается водой, содержащей водорастворимый органический растворитель, который способен уменьшать поверхностное натяжение водной текучей среды до менее чем 64 дин/см. Смачиваемость порошка пероксида бензоила увеличивается при увеличении концентрации органического растворителя и дополнительно упрощается при механическом перемешивании. Если желательно, порошок пероксида бензоила, который был смочен согласно способу настоящего изобретения, можно эффективно и безопасно микронизировать, используя влажное измельчение или другой способ, чтобы изготавливать фармацевтические композиции, содержащие микронизированный пероксид бензоила.The above examples show that the hydrophobic powder of benzoyl peroxide is easily wetted with water containing a water-soluble organic solvent, which is able to reduce the surface tension of the aqueous fluid to less than 64 dyne / cm. The wettability of the benzoyl peroxide powder increases with increasing concentration of the organic solvent and is further simplified by mechanical stirring. If desired, the benzoyl peroxide powder that has been wetted according to the method of the present invention can be micronized efficiently and safely using wet grinding or another method to formulate pharmaceutical compositions containing micronized benzoyl peroxide.

Разнообразные модификации описанного выше настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники. Указанные модификации предназначены для включения в объем следующей формулы изобретения.A variety of modifications of the above-described present invention will be apparent to those skilled in the art. These modifications are intended to be included within the scope of the following claims.

Claims

1. A suspension of benzoyl peroxide, where the suspension consists of micronized benzoyl peroxide in combination with an aqueous suspending fluid consisting of water and propylene glycol, where the benzoyl peroxide is in a concentration of 1% to 30% and where the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to less than 62 dyne / cm.

2. The suspension of benzoyl peroxide according to claim 1, where the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to less than 61 dyne / cm.

3. The suspension of benzoyl peroxide according to claim 2, where the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to less than 60 dyne / cm.

4. The suspension of benzoyl peroxide according to claim 2, where the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to between about 55 and 60 dyne / cm.

5. The suspension of benzoyl peroxide according to claim 2, where the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to between about 50 and 55 dyne / cm.

6. The benzoyl peroxide suspension of claim 2, wherein the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to between about 50 and 62 dyne / cm.

7. The benzoyl peroxide suspension of claim 2, wherein the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to less than about 50 dynes / cm.

8. The suspension of benzoyl peroxide according to claim 1, wherein the concentration of propylene glycol in the suspending fluid is sufficient to reduce the surface tension of water to less than 50 dyne / cm.

9. The use of a suspension of benzoyl peroxide according to any one of the preceding paragraphs to obtain a local pharmaceutical product containing benzoyl peroxide as an active ingredient.