RU2569729C1 - Противоопухолевое средство - Google Patents
Противоопухолевое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2569729C1 RU2569729C1 RU2014128255/15A RU2014128255A RU2569729C1 RU 2569729 C1 RU2569729 C1 RU 2569729C1 RU 2014128255/15 A RU2014128255/15 A RU 2014128255/15A RU 2014128255 A RU2014128255 A RU 2014128255A RU 2569729 C1 RU2569729 C1 RU 2569729C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hours
- prototype
- nitroso
- ornithine
- chloroethyl
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- PFKYCGAUNWCWNO-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1[NH+]1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 PFKYCGAUNWCWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- -1 karmustin Chemical compound 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике, в частности к противоопухолевому средству, содержащему Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин, поливинилпирролидон низкомолекулярный Mm=7000-11000 и кислоту хлористоводородную. Осуществление изобретения позволяет получить противоопухолевое средство из класса НАМ, удобное в употреблении, обладающее хорошей растворимостью, стабильностью при хранении и обладающее высоким цитостатическим эффектом. 3 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим противоопухолевым действием, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей.
Известны лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей из ряда нитрозоалкилмочевины (НАМ), которые широко применяются в современной онкологии [Полозкова С.А., Орел Н.Ф., Маркович А.А., Кузьминов А.Е., Горбунова В.А. / Злокачественные опухоли. №1 - 2013 (5) С. 47-55].
Так, при лечении опухолей центральной нервной системы (ЦНС) широко применяются препараты, относящиеся к алкилирующим агентам, - это НАМ, а также ее производные: ломустин, кармустин, нидран, мюстафоран [Дементьева Н.П., Корман Д.Б. / Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. №6. С. 3-11], [Горбунова В.А., Орел Н.Ф. / Эффективная фармакотерапия. 2010. №2. С. 30-33].
Направленность действия препаратов данной группы объясняется не только способностью присоединяться ко многим веществам путем реакции алкилирования, но прежде всего способностью НАМ и ее производных проникать через гематоэнцефалический барьер [Перетолчина Н.М., Герасимова Г.К., Белоусова А.К. и др. / В кн. "Экспериментальная онкология на рубеже веков" // Ред. М.И. Давыдов, А.Ю. Барышников. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2003. С. 147-160].
Отличительной чертой производных НАМ от других алкилирующих агентов является отсутствие перекрестной устойчивости по отношению к другим препаратам этой же группы, а также липофильность и миелосупрессивное действие. Препараты НАМ широко используются в клинической практике. Они обладают высокой терапевтической активностью, широким спектром противоопухолевого действия и применяются в комбинированной терапии опухолей (диссеминированной меланомы, мелкоклеточной карциномы легких, опухолей мозга и лимфом) [Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н. Этюды химиотерапии. Юбилейный сборник, посвященный 40-летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН / Под редакцией проф. В.А. Горбуновой. - Москва. - 2000. - С. 22-47].
Известно производное НАМ: лизомустин в виде «Лизомустина лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 100 мг» [Краснов В.П., Авдюкова Н.В., Клочкова Т.И. и др. / Аналитика и контроль. 2001. Т.5. №2. С. 168-170], [Перетолчина Н.М., Клочкова Т.И., Михайлова Л.М. и др. / Практическое пособие для онкологов и врачей. 2000. С. 22].
Недостатки лизомустина:
1. Выраженная токсичность.
2. Высокая доза вводимого препарата.
3. Низкий спектр терапевтического действия.
Известно средство - Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин - производное НАМ (Патент РФ №2503657), обладающее противоопухолевым действием.
Данное средство принято в качестве прототипа.
Недостатки прототипа:
1. Плохая растворимость.
2. Невозможность автоматического дозирования.
3. Нестабильность растворов.
Задачей настоящего изобретения является создание нового отечественного противоопухолевого средства из класса НАМ, удобного в употреблении, обладающего хорошей растворимостью, стабильного при хранении и обладающего высоким цитостатическим эффектом.
Технический результат:
1. Хорошая растворимость.
2. Стабильность при хранении.
3) Расширение спектра отечественных противоопухолевых препаратов из класса НАМ.
Поставленная задача достигается тем, что создано новое противоопухолевое средство, содержащее:
Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин; поливинилпирролидон низкомолекулярный Mm=7000-11000 (ПВП) и кислоту хлористоводородную при следующем соотношении компонентов (мг):
| Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин | 112,5-137,5 |
| ПВП | 270,0-330,0 |
| Кислота хлористоводородная | 14,4-17,6 |
Пример 1
| Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин | 112,5 |
| ПВП | 270,0 |
| Кислота хлористоводородная | 14,4 |
Пример 2
| Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин | 125,0 |
| ПВП | 300,0 |
| Кислота хлористоводородная | 16,0 |
Пример 3
| Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин | 137,5 |
| ПВП | 330,0 |
| Кислота хлористоводородная | 17,6 |
Способ получения заявляемого средства
Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин растворяли в 0,1 М кислоте хлористоводородной, добавляли ПВП (6%), проводили стерилизующую фильтрацию, разливали по 5,0 мл во флаконы вместимостью 20 мл, подвергали сублимации: кассеты с флаконами помещали в камеру сублимационной установки на предварительно охлажденные полки для замораживания и последующей лиофилизации. Температура полки при загрузке не превышала (-40) - (-45)°С.
При достижении температуры (-40) - (-45)°С продукт выдерживали в течение 3 часов.
Повышение температуры полок до -20°С проводили после включения и выравнивания вакуума со скоростью 2°С в час и далее до +20°С со скоростью 5°С в час. Температура препарата при досушивании не превышала +20°С. Продолжительность досушивания составила 3 часа.
Общее время сушки препарата составило 27,5-28 часов.
По окончании процесса сушки вакуум в сублимационной камере гасили чистым профильтрованным стерильным воздухом, пропущенным через патрон с безводным силикагелем и стерильным воздушным фильтром с размером пор 0,22 мкм.
Сравнение цитотоксического действия заявляемого средства и прототипа
Исследование in vitro проводили на клеточных линиях диссеминированной меланомы человека Mel Kor и Mel Z, аденокарциномы молочной железы MCF-7; карциномы легкого А549; карциномы толстой кишки НСТ-116; нейробластомы человека SH-SY5Y; Т-клеточного лимфобластного лейкоза Jurkat.
Клеточные линии культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% телячьей эмбриональной сыворотки, 10мМ HEPES (Sigma, США), 2 мМ L-глутамина (Sigma, США), 40 нг/мл гентамицина (ICN, США), 0,1% 1000х раствора аминокислот и 0,1% 1000х раствора витаминов (ПанЭко, Россия), при t°=37°С в атмосфере 5% СO2. Клетки поддерживали в логарифмической фазе роста постоянным пересевом культуры через 3-4 дня. Для открепления адгезионных клеточных культур от пластика использовали раствор Версена. Клетки отмывали жидкостью чистой бессывороточной среды RPMI-1640 и пересаживали в 96-луночные плоскодонные планшеты по 4 тыс. клеток в 180 мкл полной среды RPMI-1640 на лунку. Суспензионную клеточную культуру Jurkat снимали без использования раствора Версена и сажали в плоскодонные планшеты в количестве 25 тыс. клеток на лунку в 180 мкл полной среды RPMI-1640.
Через сутки в лунки с клетками добавляли по 20 мкл заявляемого средства и прототипа в различных концентрациях. Планшеты с клетками помещали в инкубатор при t°=37°С 5% СО2. В качестве контроля использовали лунки с клетками, в которые добавляли 20 мкл среды.
Через 24, 48 или 72 ч в каждую лунку вносили по 20 мкл раствора МТТ[3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5 дифенилтетразолий бромид] (маточный раствор 5 мг/мл) и инкубировали 4 ч при t°=37 °С в 5% СО2-инкубаторе.
После образования формазана планшеты с клетками центрифугировали, надосадочную жидкость удаляли. Осадок растворяли, добавляя в лунки по 200 мкл диметисульфоксида. Планшеты помещали на 5-7 минут в термостат при t°=37°С, затем - в шейкер. Интенсивность окрашивания среды измеряли на фотометрическом анализаторе иммуноферментных реакций «АИФР-01 Униплан» (ЗАО «Пикон») при λ=530 нм. Величина поглощения была прямо пропорциональна числу живых клеток.
Выживаемость клеток рассчитывалась по формуле:
Все эксперименты повторяли не менее трех раз.
Цитотоксическую активность оценивали по ИК50-концентрации, при которой происходит подавление роста 50% клеток.
Изобретение иллюстрируется таблицами 1-3, где приводятся результаты сравнения цитотоксического и противоопухолевого действия заявляемого средства и прототипа на используемые в исследовании клеточные линии и модели опухолей животных.
На линии клеток Mel Коr максимальный цитотоксический эффект наблюдался для заявляемого средства и прототипа при 72 ч инкубации с самой высокой дозой 1×10-3 М при 10% выживших клеток. ИК50 для прототипа при инкубации в течение 24 ч и 48 ч в исследуемых концентрациях не найдена, при инкубации в течение 72 ч она составила 5х10-4 М. При инкубации в течение 72 ч она составила 1х10-4 М (табл.1).
На клеточной линии Mel Z максимальный цитотоксический эффект наблюдался для заявляемого средства и прототипа при 72 ч инкубации с самой высокой исследованной дозой 5×10-3 М и составил 10% выживших клеток. ИК50 - для прототипа при инкубации в течение 24 ч и 48 ч в исследуемых концентрациях не найдена, при инкубации в течение 72 ч она составила 5×10-4 М. ИК50 для заявляемого средства при инкубации 24 ч составила 5×10-4 М, при инкубации 48 ч - 2,5×10-4 М, при инкубации в течение 72 ч- 1×10-4 M (табл. 1).
При 72 ч инкубации ИК50 для заявленного средства на клеточной линии MCF-7 составила 5×10-4 М, на клеточной линии А549 - 7×10-4 М, на клеточной линии НСТ-116 - 5×10-4 М, на клеточной линии SH-SY5Y - 1×10-4 М и на клеточной линии Jurkat - 4×10-4 М. Тогда как для прототипа на всех клеточных линиях ИК50 была более высокой: на MCF-7 - 7×10-4 М, на А549 - 7×10-3 М, на НСТ-116 и Jurkat - 9×10-4 М и на SH-SY5Y - 5×10-4 М (табл. 1).
Показано, что заявляемое средство в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций по сравнению с прототипом оказывает более выраженное цитотоксическое действие на клетки диссеминированной меланомы человека, аденокарциномы молочной железы человека, карциномы легкого человека, карциномы толстой кишки человека, нейробластомы человека и Т-клеточного лимфобластного лейкоза человека.
Сравнение противоопухолевого действия заявляемого средства и прототипа in vivo
Исследование противоопухолевой активности заявляемого средства и прототипа проводили при внутривенном введении стандартным животным: самкам мышей гибридов BDF1 (С57l/6j×DBA/2) массой 18-20 грамма, полученным из питомника ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» в соответствии с этическими аспектами проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Все мыши были здоровы, имели ветеринарный сертификат качества о состоянии здоровья. мышей содержали в специальных просторных клетках по 5 особей при температуре воздуха 20-23°С и относительной влажности 60-65% в условиях естественного освещения и принудительной вентиляции на подстилке из древесных стружек, стерилизованных в сухожаровом шкафу. Для кормления животных использовали стандартный промышленный и сертифицированный брикетированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Кормление проводили в одно и то же время.
Для оценки противоопухолевой активности в соответствии с «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» использовали лимфолейкозы Р-388 и L-1210 мышей и рак шейки матки РШМ-5. Лечение лейкозов начинали через 24 часа, а рака шейки матки через 48 часов после перевивки.
Группы формировались с учетом получения статистически достоверных результатов: контрольная группа состояла из 12 мышей, опытные группы - из 8 или 9 животных.
Критериями оценки противоопухолевого эффекта служили: торможение роста опухоли (ТРО,%), увеличение продолжительности жизни (УПЖ,%) опытных мышей по сравнению с контрольными и излечение.
После однократного внутривенного введения заявляемого средства на модели лимфолейкоза мышей Р-388 в диапазоне доз от 50 мг/кг до 125 мг показана зависимость терапевтического эффекта от дозы. При введении заявляемого средства в дозе 50 мг/кг у мышей с лимфолейкозом Р-388 УПЖ составляло 90%, в дозе 100 мг/кг - 178% и излечение в 22% случаев, в дозе 125 мг/кг - 174% и излечение в 33% случаев. Прототип был эффективен в более высокой дозе - 150 мг/кг, УПЖ составило 178% и излечение 44% случаев (табл.2).
После однократного внутривенного введения заявляемого средства в диапазоне доз от 50 мг/кг до 125 мг/кг на модели лимфолейкоза L-1210 также выявлено, что терапевтический эффект увеличивался при возрастании дозы, в дозе 100 мг/кг УПЖ составило 244%, а излечение 50% случаев, в дозе 125 мг/кг УПЖ составило 346% и излечение в 67% случаев. Тогда как применение прототипа в более высокой дозе 150 мг/кг вызывало УПЖ 196% и излечение в 67% случаев (табл. 2).
Показано, что заявляемое средство в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций по сравнению с прототипом оказывает более выраженное противоопухолевое действие на перевиваемые опухоли животных - лимфолейкоз Р-388 и L-1210 и рак шейки матки РШМ-5.
Claims (1)
- Противоопухолевое средство, содержащее Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин, отличающееся тем, что оно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный Мm=7000-11000 (ПВП) и кислоту хлористоводородную при следующих соотношениях компонентов (мг):
Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин 112,5-137,5 ПВП 270,0-330,0 Кислота хлористоводородная 14,4-17,6
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014128255/15A RU2569729C1 (ru) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | Противоопухолевое средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014128255/15A RU2569729C1 (ru) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | Противоопухолевое средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2569729C1 true RU2569729C1 (ru) | 2015-11-27 |
Family
ID=54753608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014128255/15A RU2569729C1 (ru) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | Противоопухолевое средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2569729C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144821C1 (ru) * | 1999-02-16 | 2000-01-27 | Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "ГЛЕС" | Противоопухолевое средство |
| RU2503657C1 (ru) * | 2012-08-24 | 2014-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН |
-
2014
- 2014-07-10 RU RU2014128255/15A patent/RU2569729C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144821C1 (ru) * | 1999-02-16 | 2000-01-27 | Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "ГЛЕС" | Противоопухолевое средство |
| RU2503657C1 (ru) * | 2012-08-24 | 2014-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Аминокислоты в регио- и стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений / Левит Г.Л. // автореферат, Екатеринбург " 2009. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110062621B (zh) | 氨基酸组合物及其用途 | |
| Loeffler et al. | Influence of tumour physico-chemical conditions on interleukin-2-stimulated lymphocyte proliferation | |
| Mantovani | In vitro and in vivo cytotoxicity of adriamycin and daunomycin for murine macrophages | |
| US6632798B2 (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
| KR20130033354A (ko) | Ｎｋ세포 강화형 혈액제제의 제조 방법 | |
| AU8577698A (en) | Method of treating leukocytes, leukocyte compositions and methods of use thereof | |
| CN116917288A (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
| RU2569729C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| RU2426548C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ получения антионкологических фракций сыворотки крови (аофс) | |
| Leblond et al. | Activity of the polyamine-vectorized anti-cancer drug F14512 against pediatric glioma and neuroblastoma cell lines. | |
| US20040048808A1 (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
| KR102024322B1 (ko) | 진세노사이드 Rg3를 포함하는 방사선 민감성 증진용 조성물 및 항암 보조제 조성물 | |
| Begg et al. | Single-agent chemotherapy of a solid murine tumor assayed by growth delay and cell survival | |
| US20190008901A1 (en) | Separation and formulation of bioactive fraction and subfraction from camel urine work as anticancer agent | |
| Tsao et al. | Cytotoxic activity of cobalamin in cultured malignant and nonmalignant cells | |
| KR20060134059A (ko) | 종양 억제 활성을 갖는 화합물 | |
| CN115554317A (zh) | 一种用于治疗肿瘤的药物组合物、试剂盒及其应用 | |
| RU2612090C1 (ru) | Способ лечения местнораспространённого нерезектабельного рака пищевода | |
| US11213538B2 (en) | Agent for overcoming immunosuppression and use thereof | |
| RU2726801C1 (ru) | Средство для терапии опухолей | |
| US20070110817A1 (en) | Biological active blood serum obtained by electrostimulation | |
| CN114224880B (zh) | 5,7,4`-三甲氧基黄酮在制备预防和治疗抗肿瘤药物中的应用 | |
| JPS5821621A (ja) | ヒトツモア・ネクロシス・ファクタ−を含有する悪性腫瘍治療剤 | |
| RU2523387C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА | |
| KR100522526B1 (ko) | 면역 치료용 수지상 세포의 제조방법 |