RU2568881C1 - Method for producing betulonic acid - Google Patents
Method for producing betulonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2568881C1 RU2568881C1 RU2014148860/15A RU2014148860A RU2568881C1 RU 2568881 C1 RU2568881 C1 RU 2568881C1 RU 2014148860/15 A RU2014148860/15 A RU 2014148860/15A RU 2014148860 A RU2014148860 A RU 2014148860A RU 2568881 C1 RU2568881 C1 RU 2568881C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulonic acid
- producing
- solution
- mtbe
- extract
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения бетулоновой кислоты.The invention relates to the field of pharmaceutical industry, specifically to a method for producing betulonic acid.
Бетулоновая кислота (3-оксолуп-20(29)-ен-28-оевая кислота) проявляет разнообразные виды биологической активности, в частности противовирусную [S.Y. Ryu, С.К. Lee, J.W. Ahn, S.H. Lee, O.P. Zee, Archives of Pharmacal Research (1993), 16(4), 339-42], цитотоксическую и антиангиогенную активность [R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, M.J.A. Siddiqui, S.K. Srivastava, A. Vardhanb A.C. Burman, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2181-2184]. Бетулоновая кислота используется в качестве синтона для получения производных, обладающих противовоспалительной, противовирусной и антипролиферативной активностью [Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, Г.А. Толстиков, А.Г. Толстиков, О.Б. Флехтер. Биоорганическая Химия, 2006, т.32, №3, с. 291-307].Betulonic acid (3-oxolup-20 (29) -en-28-oic acid) exhibits a variety of biological activities, in particular antiviral [S.Y. Ryu, S.K. Lee, J.W. Ahn, S.H. Lee, O.P. Zee, Archives of Pharmacal Research (1993), 16 (4), 339-42], cytotoxic and antiangiogenic activity [R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, M.J.A. Siddiqui, S.K. Srivastava, A. Vardhanb A.C. Burman, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2181-2184]. Betulonic acid is used as a synton to obtain derivatives with anti-inflammatory, antiviral and antiproliferative activity [T.G. Tolstikova, I.V. Sorokina, G.A. Tolstikov A.G. Tolstikov, O.B. Flechter. Bioorganic Chemistry, 2006, v. 32, No. 3, p. 291-307].
Бетулоновую кислоту находят в нативных экстрактах [Н.М.P. Poumale, D. Amadou, Y. Shiono, G. Deccaux, W.F. Kapche, and В.T. Ngadjui, Asian Journal of Chemistry, 2011, vol. 23, #2 p. 525-527; D.N. Vedernikov, V.I. Roshchin, Russian Journal of Bioorganic Chemistry (2012), 38(7), 762-768], однако она наиболее доступна синтетически с использованием методов окисления бетулина, выделяемого из коры берез (Betula). Наиболее распространенной группой препаративных методов получения бетулоновой кислоты является окисление бетулина с использованием соединений шестивалентного хрома.Betulonic acid is found in native extracts [N.M.P. Poumale, D. Amadou, Y. Shiono, G. Deccaux, W.F. Kapche, and B.T. Ngadjui, Asian Journal of Chemistry, 2011, vol. 23, # 2 p. 525-527; D.N. Vedernikov, V.I. Roshchin, Russian Journal of Bioorganic Chemistry (2012), 38 (7), 762-768], but it is most synthetically available using methods of oxidation of betulin secreted from birch bark (Betula). The most common group of preparative methods for producing betulonic acid is the oxidation of betulin using hexavalent chromium compounds.
Известен способ (Мельникова Н.Б., Бурлова И.В., Кислицин А.Н., Клабукова И.Н., Пат. РФ 2428426, от 11.03.2010) окисления бетулина в донорных растворителях (ацетон, пиридин, диметилформамид, диэтиловый эфир) соединениями хрома (оксид хрома, или дихромат калия, или хромат калия, или пиридиний дихромат, или хлорпиридиний хромат) с получением бетулоновой кислоты с использованием ультразвука и нанесенного на подложку окислителя (окись алюминия или силикагель). Недостатком способа является использование дорогостоящей твердой подложки для нанесения окислителя, что не позволяет проводить процесс в укрупненном масштабе.The known method (Melnikova NB, Burlova IV, Kislicin AN, Klabukova IN, Pat. RF 2428426, 03/11/2010) oxidation of betulin in donor solvents (acetone, pyridine, dimethylformamide, diethyl ether) with chromium compounds (chromium oxide, or potassium dichromate, or potassium chromate, or pyridinium dichromate, or chloropyridinium chromate) to obtain betulonic acid using ultrasound and an oxidizing agent (aluminum oxide or silica gel) deposited on a substrate. The disadvantage of this method is the use of an expensive solid substrate for applying an oxidizing agent, which does not allow the process to be carried out on an enlarged scale.
Известен способ получения бетулоновой кислоты, по которому очищенный бетулин окисляют окисью хрома в среде уксусной кислоты, реакционную смесь разбавляют раствором NaCl, экстрагируют эфиром, обрабатывают эфирный экстракт водным NaOH и отделяют Na соль бетулоновой кислоты фильтрованием [Ле Банг Шон, Каплун А.П., Шпилевский А.А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С.Г., Григорьев В.Б., Швец В.И. // Биоорг. химия, 1998, т.24, №10, с. 787-793].A known method of producing betulonic acid, in which purified betulin is oxidized with chromium oxide in acetic acid, the reaction mixture is diluted with NaCl, extracted with ether, the ether extract is treated with aqueous NaOH and the Na salt of betulonic acid is separated by filtration [Le Bang Sean, A. Kaplun, Shpilevsky A.A., Andia-Pravdyvy Yu.E., Alekseeva S.G., Grigoryev V.B., Shvets V.I. // Bioorg. Chemistry, 1998, vol. 24, No. 10, p. 787-793].
Недостатками способа являются большой расход растворителя - уксусной кислоты, ее безвозвратные потери при обработке реакционной смеси, кроме этого, по данному способу не предусмотрено восстановление избытка шестивалентного хрома при обработке реакционной смеси.The disadvantages of the method are the high consumption of solvent - acetic acid, its irrevocable losses during the processing of the reaction mixture, in addition, this method does not provide for the recovery of excess hexavalent chromium during processing of the reaction mixture.
Известен также способ получения бетулоновой кислоты [Когай Т.И., Кузнецов Б.Н., Пат. РФ 2333916 от 12.03.2007] окислением бетулина реактивом Джонса в ацетоне при 0°C при мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:6÷1:7 в течение 20-30 мин. Недостатками способа является использование большого избытка окислителя, что приводит к образованию значительных количеств отходов солей хрома, применение для окисления и обработки широкого набора растворителей: ацетона, серного эфира, этанола, этилацетата, безвозвратные потери ацетона и этанола в виде водных растворов при обработке реакционной смеси.There is also known a method of producing betulonic acid [Kogai TI, Kuznetsov BN, Pat. RF 2333916 dated 03/12/2007] by oxidation of betulin with Jones reagent in acetone at 0 ° C with a molar ratio of betulin and chromic anhydride of 1: 6 ÷ 1: 7 for 20-30 minutes. The disadvantages of the method are the use of a large excess of oxidizing agent, which leads to the formation of significant amounts of waste of chromium salts, the use for the oxidation and treatment of a wide range of solvents: acetone, sulfur ether, ethanol, ethyl acetate, irretrievable losses of acetone and ethanol in the form of aqueous solutions during processing of the reaction mixture.
Наиболее близким аналогом - прототипом настоящего изобретения является способ получения бетулоновой кислоты [N.I. Petrenko, N.V. Elantseva, V.Z. Petukhova, M.M. Shakirov, Е.Е. Shults, and G.A. Tolstikov, Chemistry of Natural Compounds, Vol.38, No. 4, 2002, 331-339], по которому бетулин, содержащий около 5% лупеола, окисляют реактивом Джонса в ацетоне, реакционную смесь обрабатывают метанолом, разбавляют водным раствором HCl и водой, экстрагируют диэтиловым эфиром и после промывок водным NaHCO3 и водой получают натриевую соль бетулоновой кислоты, которую очищают растворением в метаноле и переводят в бетулоновую кислоту.The closest analogue to the prototype of the present invention is a method for producing betulonic acid [NI Petrenko, NV Elantseva, VZ Petukhova, MM Shakirov, E.E. Shults, and GA Tolstikov, Chemistry of Natural Compounds, Vol. 38, No. 4, 2002, 331-339], according to which betulin containing about 5% lupeol is oxidized with Jones reagent in acetone, the reaction mixture is treated with methanol, diluted with aqueous HCl and water, extracted with diethyl ether and after washing with aqueous NaHCO 3 and water, sodium is obtained. a salt of betulonic acid, which is purified by dissolution in methanol and converted to betulonic acid.
Недостатками способа-прототипа являются следующие:The disadvantages of the prototype method are as follows:
- Использование предварительной очистки бетулина для получения бетулоновой кислоты, для чего требуется трудоемкая подготовка субстрата.- The use of preliminary purification of betulin to obtain betulonic acid, which requires laborious preparation of the substrate.
- сложность процесса обработки и выделения, т.к. процесс включает многочисленные стадии с применением различных органических растворителей (ацетона, метанола, диэтилового эфира).- the complexity of the processing and allocation, because the process involves numerous steps using various organic solvents (acetone, methanol, diethyl ether).
- Экономическими и экологическими недостатками способа являются большой расход органических растворителей для подготовки субстрата, проведения реакции и обработки, невозвратные потери ацетона и метанола, смешиваемых с водой при обработке реакционной массы, что в итоге приводит к попаданию органических загрязнений в сточные воды или в атмосферу.- The economic and environmental disadvantages of the method are the high consumption of organic solvents for preparing the substrate, carrying out the reaction and processing, the irretrievable loss of acetone and methanol mixed with water during processing of the reaction mixture, which ultimately leads to organic contaminants entering the wastewater or the atmosphere.
Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление способа получения бетулоновой кислоты, повышение безопасности и улучшение экологических показателей процесса.The objective of the present invention is to simplify and reduce the cost of the method for producing betulonic acid, increase safety and improve environmental performance of the process.
Поставленная задача решается тем, что:The problem is solved in that:
- В качестве органического растворителя для проведения реакции окисления бетулина реактивом Джонса, а также для выделения суммы продуктов и очистки бетулоновой кислоты через соль используют метилтретбутиловый эфир.- Methyl tert-butyl ether is used as an organic solvent for conducting the betulin oxidation reaction with Jones reagent, as well as for isolating the sum of products and purifying betulonic acid through a salt.
- В качестве бетулина для получения бетулоновой кислоты используют смесь экстрактивных веществ бересты (содержащую бетулин и другие экстрактивные вещества) с экстрагентом - метил-третбутиловым эфиром при содержании экстрактивных веществ в смеси 3.9-12% вес.- A mixture of extractive substances of birch bark (containing betulin and other extractive substances) with an extractant methyl tert-butyl ether is used as betulin for producing betulonic acid with a content of extractive substances in a mixture of 3.9-12% by weight.
- Отделение раствора бетулоновой кислоты и побочных продуктов в МТБЭ от неорганических веществ, а также нейтрализация избытка окислителя происходит в результате добавления разбавленного водного раствора неорганической кислоты к реакционной смеси.- The separation of a solution of betulonic acid and by-products in MTBE from inorganic substances, as well as the neutralization of the excess oxidizing agent, occurs as a result of adding a dilute aqueous solution of inorganic acid to the reaction mixture.
- Отделение бетулоновой кислоты от побочных продуктов осуществляют посредством обработки раствора суммы продуктов окисления в МТБЭ водным раствором неорганического основания (NaOH), при этом отделяют осадок натриевой соли бетулоновой кислоты. Натриевую соль бетулоновой кислоты растворяют в спирте и очищают от примесей фильтрацией, фильтрат концентрируют и подкисляют с получением бетулоновой кислоты.- The separation of betulonic acid from by-products is carried out by processing a solution of the amount of oxidation products in MTBE with an aqueous solution of inorganic base (NaOH), while the precipitate of sodium salt of betulonic acid is separated. The sodium salt of betulonic acid is dissolved in alcohol and purified from impurities by filtration, the filtrate is concentrated and acidified to give betulonic acid.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Экстрагируют бересту метилтретбутиловым эфиром (МТБЭ) при нагревании до 50-55°C. Бетулинсодержащий экстракт, полученный в процессе извлечения экстрактивных веществ из бересты МТБЭ, сливают из экстрактора, загружают в аппарат для проведения реакции окисления. Для окисления используют раствор экстрактивных веществ с содержанием сухих веществ ~3,9% в МТБЭ, либо суспензию с содержанием экстрактивных веществ до ~12% (в последнем случае часть МТБЭ отгоняют, до получения суспензии с заданным содержанием экстрактивных веществ). К полученной смеси при охлаждении добавляют реактив Джонса, окисляют бетулин с получением бетулоновой кислоты. По окончании окисления к реакционной смеси добавляют водный раствор соляной кислоты, при этом происходит обратимая деструкция МТБЭ с образованием метанола, который расходуется на восстановление остаточных количеств 6-валентного хрома:Extract birch bark with methyl tert-butyl ether (MTBE) while heating to 50-55 ° C. Betulin-containing extract obtained in the process of extracting extractives from MTBE birch bark is drained from the extractor and loaded into the apparatus for the oxidation reaction. For oxidation, use a solution of extractive substances with a solids content of ~ 3.9% in MTBE, or a suspension with a content of extractives up to ~ 12% (in the latter case, part of MTBE is distilled off to obtain a suspension with a given content of extractives). To the resulting mixture, while cooling, Jones reagent is added, betulin is oxidized to produce betulonic acid. At the end of the oxidation, an aqueous solution of hydrochloric acid is added to the reaction mixture, while MTBE is reversibly degraded to form methanol, which is spent on the recovery of residual amounts of 6-valent chromium:
3CH3OH+2CrO3+6H2SO4→2Cr2(SO4)3+3НСООН+9H2O3CH 3 OH + 2CrO 3 + 6H 2 SO 4 → 2Cr 2 (SO 4 ) 3 + 3CHOOH + 9H 2 O
Процесс разложения МТБЭ является обратимым. По мере расходования шестивалентного хрома в смеси устанавливается равновесие между МТБЭ и продуктами его разложения, накопления метанола в смеси не происходит.The decomposition process of MTBE is reversible. As hexavalent chromium is consumed in the mixture, an equilibrium is established between MTBE and its decomposition products, methanol does not accumulate in the mixture.
Органический слой, содержащий продукты окисления экстрактивных веществ, растворенные в МТБЭ, отделяют от водного слоя, содержащего соли трехвалентного хрома. Органический слой обрабатывают водным раствором едкого натра и отделяют осадок соли бетулоновой кислоты фильтрованием от МТБЭ раствора нейтральных примесей. Соль бетулоновой кислоты растворяют в этаноле, раствор фильтруют, фильтрат концентрируют, обрабатывают кислотой, выделяют очищенную бетулоновую кислоту. Раствор нейтральных примесей в МТБЭ концентрируют и возвращают отгоны растворителя на стадию экстракции бересты.The organic layer containing the products of oxidation of the extractives dissolved in MTBE is separated from the aqueous layer containing trivalent chromium salts. The organic layer is treated with an aqueous solution of sodium hydroxide and the precipitate of betulonic acid salt is separated by filtration from MTBE solution of neutral impurities. The betulonic acid salt is dissolved in ethanol, the solution is filtered, the filtrate is concentrated, treated with acid, and purified betulonic acid is isolated. A solution of neutral impurities in MTBE is concentrated and solvent distillates are returned to the birch bark extraction stage.
Технико-экономические преимущества предлагаемого способа заключаются в следующем:The technical and economic advantages of the proposed method are as follows:
- Для проведения реакции не применяют смешивающийся с водой растворитель - ацетон (который безвозвратно расходуется по способу-прототипу). В качестве растворителя используют МТБЭ со стадии экстракции бересты, который отделяют вместе с продуктами реакции от неорганических веществ, регенерируют после обработки и возвращают в цикл экстракции.- For the reaction do not use a water-miscible solvent - acetone (which is irrevocably consumed by the prototype method). As a solvent, MTBE is used from the birch bark extraction stage, which is separated along with the reaction products from inorganic substances, regenerated after treatment, and returned to the extraction cycle.
- Увеличение соотношения субстрат : растворитель по сравнению со способом-прототипом позволяет проводить процесс с большими загрузками в случае использования концентрата экстракта.- An increase in the ratio of substrate: solvent compared to the prototype method allows the process with large loads in the case of using an extract concentrate.
- Не требуется добавление алифатического спирта для нейтрализации избытков окислителя. Восстановление избытка шестивалентного хрома происходит метанолом, образующимся при добавлении раствора неорганической кислоты, вызывающего частичное разложение МТБЭ.- The addition of aliphatic alcohol is not required to neutralize excess oxidizing agents. The recovery of excess hexavalent chromium occurs with methanol, which is formed when an inorganic acid solution is added, causing partial decomposition of MTBE.
- По предлагаемому способу используется несмешивающийся с водой МТБЭ, с которым отделяются продукты от водной фазы, поэтому исключается операция разбавления реакционной смеси водой и отделения продукта реакции. В связи с этим количество водных стоков, содержащих соли хрома, сокращается ~ в 10 раз, что существенно снижает расходы на их обработку.- The proposed method uses a water-immiscible MTBE, with which the products are separated from the aqueous phase, therefore, the operation of diluting the reaction mixture with water and separating the reaction product is excluded. In this regard, the amount of water effluent containing chromium salts is reduced by ~ 10 times, which significantly reduces the cost of their treatment.
- По предлагаемому способу экстракцию, окисление бетулина и очистку бетулоновой кислоты через соль осуществляют с использованием одного растворителя - МТБЭ, поэтому исключается использование дополнительного растворителя - серного эфира на стадии очистки.- According to the proposed method, the extraction, oxidation of betulin and purification of betulonic acid through salt is carried out using one solvent - MTBE, therefore, the use of an additional solvent - sulfuric ether at the stage of purification is excluded.
- Экологические преимущества при реализации процесса по предлагаемому способу заключаются в предотвращении попадания органических растворителей в сточные воды (поскольку для проведения реакции используется растворитель, не смешивающийся с водой).- Environmental benefits when implementing the process according to the proposed method are to prevent organic solvents from entering the wastewater (since a solvent that is not miscible with water is used for the reaction).
- Экономические преимущества заявляемого способа заключаются в снижении затрат на использование растворителей (исключение ацетона и серного эфира) при проведении окисления и очистки. Сокращаются эксплуатационные затраты: уменьшено количество операций при подготовке бетулина к окислению и при проведении очистки бетулоновой кислоты. По предлагаемому способу в качестве смеси, содержащей бетулин в органическом растворителе, используют смеси неочищенного экстракта бетулина в МТБЭ, получаемого при экстракции бересты МТБЭ с содержанием сухого вещества 3.9-12% в смеси, поэтому не требуется выделять бетулин из экстракта, проводить его очистку, готовить смесь бетулина с органическим растворителем, снижены затраты на концентрирование экстракта. При выделении бетулоновой кислоты исключается значительное разбавление реакционной смеси водой, использование дополнительного экстрагента (серного эфира) для экстракции продуктов окисления.- The economic advantages of the proposed method are to reduce the cost of using solvents (exclusion of acetone and sulfuric ether) during oxidation and purification. Operating costs are reduced: the number of operations during the preparation of betulin for oxidation and during the cleaning of betulonic acid is reduced. According to the proposed method, as a mixture containing betulin in an organic solvent, a mixture of crude betulin extract in MTBE is used, obtained by extracting MTBE birch bark with a dry matter content of 3.9-12% in the mixture, therefore, it is not necessary to isolate betulin from the extract, clean it, prepare a mixture of betulin with an organic solvent, the cost of concentrating the extract is reduced. When the betulonic acid is isolated, significant dilution of the reaction mixture with water and the use of an additional extractant (sulfuric ether) for the extraction of oxidation products are excluded.
Способ иллюстрируется следующими примерами:The method is illustrated by the following examples:
Пример 1. Экстракция берестыExample 1. Extraction of birch bark
Воздушно-сухую измельченную бересту (35 кг) в мешках из бязи заливают 350 л метил-третбутилового эфира (МТБЭ) и нагревают подачей пара в рубашку аппарата до температуры ~55°C. Экстракт выдерживают при температуре 50-55°C в течение 4 час, после чего экстракт (250 л) сливают через фильтр и отправляют на установку концентрирования экстракта (аппарат с рубашкой). Операцию экстракции проводят всего 3 раза при добавлении метил-третбутилового эфира (250 л) и выдерживании 4 час при температуре 50-55°C. Вторая и третья порция экстрактов имеют объем ~250 л. При нескольких последовательных загрузках бересты третий экстракт используют для залива на свежую бересту. Экстракты сливают из аппарата, получают рабочий экстракционный раствор. Остаточный МТБЭ со слоя бересты удаляют гидродистилляцией и собирают, используют в процессе экстракции.Air-dry crushed bark (35 kg) in bags of coarse calico is poured into 350 l of methyl tert-butyl ether (MTBE) and heated by supplying steam to the apparatus jacket to a temperature of ~ 55 ° C. The extract is kept at a temperature of 50-55 ° C for 4 hours, after which the extract (250 L) is drained through a filter and sent to the extract concentration unit (jacketed apparatus). The extraction operation is carried out only 3 times with the addition of methyl tert-butyl ether (250 l) and holding for 4 hours at a temperature of 50-55 ° C. The second and third portion of extracts have a volume of ~ 250 l. With several successive downloads of birch bark, the third extract is used for fresh birch bark. The extracts are drained from the apparatus to obtain a working extraction solution. Residual MTBE from the birch bark layer is removed by hydrodistillation and collected, used in the extraction process.
Пример 2. Окисление экстракта бетулина 3.9% вес. при -5÷-2°C, получение бетулоновой кислоты.Example 2. The oxidation of the extract of betulin 3.9% weight. at -5 ÷ -2 ° C, obtaining betulonic acid.
34.6 л рабочего экстракционного раствора, полученного согласно примеру 1 (содержание экстрактивных веществ ~1 кг ~3.9% вес., весовое соотношение субстрат: растворитель 1:24.9, содержание бетулина в сухом экстракте 84%), загружают в аппарат емкостью 60 л. охлаждают до -5°C. При интенсивном перемешивании прибавляют к суспензии реактив Джонса (2,5 л), поддерживая температуру -5÷-2°C. Смесь перемешивают 4 час при температуре -5÷-2°C.34.6 l of the working extraction solution obtained according to example 1 (the content of extractives ~ 1 kg ~ 3.9% by weight, the weight ratio of substrate: solvent 1: 24.9, the content of betulin in the dry extract 84%), load into a device with a capacity of 60 l. cooled to -5 ° C. With vigorous stirring, Jones reagent (2.5 L) is added to the suspension, maintaining a temperature of -5 ÷ -2 ° C. The mixture is stirred for 4 hours at a temperature of -5 ÷ -2 ° C.
К смеси при перемешивании прибавляют 10% раствор HCl (20 л), смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре, после чего отделяют верхний органический слой. Водный слой экстрагируют МТБЭ (5 л). Органические слои объединяют, промывают водой (2×5 л). К суммарному органическому экстракту добавляют при перемешивании 1,5 л 2,5 М раствора NaOH, образующуюся суспензию перемешивают в течение 1 час.A 10% HCl solution (20 L) was added to the mixture with stirring, the mixture was stirred for 3 hours at room temperature, after which the upper organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with MTBE (5 L). The organic layers are combined, washed with water (2 × 5 l). To the total organic extract, 1.5 L of a 2.5 M NaOH solution was added with stirring, the resulting suspension was stirred for 1 hour.
Соль отделяют фильтрованием на друк-фильтре, промывают МТБЭ, отжимают. Фильтрат концентрируют отгонкой МТБЭ при атмосферном давлении, отогнанный растворитель возвращают в цикл экстракции.The salt is separated by filtration on a Druk filter, washed with MTBE, squeezed. The filtrate was concentrated by distillation of MTBE at atmospheric pressure, the distilled solvent was returned to the extraction cycle.
Осадок соли бетулоновой кислоты, снятый с фильтра, растворяют в 10 л этанола, раствор фильтруют, отделяют фильтрованием нерастворимые примеси.The precipitate of betulonic acid salt, removed from the filter, is dissolved in 10 l of ethanol, the solution is filtered, insoluble impurities are separated by filtration.
Спиртовый фильтрат, содержащий натриевую соль бетулоновой кислоты, концентрируют до 3 л.An alcohol filtrate containing sodium salt of betulonic acid is concentrated to 3 l.
К полученному концентрату соли бетулоновой кислоты добавляют 5% HCl (5 л), суспензию перемешивают, фильтруют.5% HCl (5 L) was added to the obtained betulonic acid salt concentrate, the suspension was stirred, filtered.
Осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции, сушат при 50-65°C до постоянного веса. Получают 0.45 кг бетулоновой кислоты (СОВ 94%) в виде порошка белого цвета. Выход целевого продукта 49% (с учетом содержания бетулина в окисляемом экстракте).The filter cake was washed with water until neutral, dried at 50-65 ° C to constant weight. Get 0.45 kg of betulonic acid (SOW 94%) in the form of a white powder. The yield of the target product is 49% (taking into account the content of betulin in the oxidizable extract).
Пример 3. Концентрирование экстракта, окисление концентрата экстракта бетулина 12% вес. при -5÷-2°C, получение бетулоновой кислотыExample 3. Concentration of the extract, oxidation of the betulin extract concentrate 12% by weight. at -5 ÷ -2 ° C, obtaining betulonic acid
В аппарат с рубашкой и мешалкой (V=60 л) загружают порцию объемом 40 л экстракционного раствора (раствора бетулина в МТБЭ), полученного согласно примеру 1.A portion with a volume of 40 liters of extraction solution (betulin solution in MTBE) obtained according to example 1 is loaded into a device with a jacket and a stirrer (V = 60 L).
Отгоняют при перемешивании часть МТБЭ подачей теплоносителя в рубашку аппарата, добавляют по мере отгонки порциями экстракционный раствор, полученный согласно примеру 1. В результате отгонки МТБЭ получают концентрат - суспензию 12% вес., содержащую бетулин (2,0 кг, СОВ ~ 84%) и метилтретбутиловый эфир 20 л. Отогнанный МТБЭ возвращают в процесс экстракции бересты.A portion of MTBE is distilled off with stirring by supplying a coolant to the jacket of the apparatus, the extraction solution obtained according to Example 1 is added as portions are distilled off. As a result of distillation of MTBE, a concentrate is obtained — a suspension of 12% by weight containing betulin (2.0 kg, COB ~ 84%) and methyl tert-butyl ether 20 l. Distilled MTBE is returned to the birch bark extraction process.
Концентрат экстракта - суспензию 12% вес., содержащую 20 л МТБЭ и 2 кг бетулина, охлаждают подачей теплоносителя в рубашку аппарата и при перемешивании прибавляют к смеси реактив Джонса (5,2 л), поддерживая температуру -5÷-2°C. Реакционную смесь перемешивают при -5÷-2°C 4 час.The extract concentrate - a suspension of 12% by weight, containing 20 L of MTBE and 2 kg of betulin, is cooled by supplying a coolant to the jacket of the apparatus and, with stirring, Jones reagent (5.2 L) is added to the mixture, keeping the temperature at -5 ÷ -2 ° C. The reaction mixture is stirred at -5 ÷ -2 ° C for 4 hours.
К смеси при перемешивании прибавляют раствор 10% раствор HCl (10 л). Смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре (при этом бетулоновая кислота переходит в органический раствор, происходит восстановление избытка шестивалентного хрома). Верхний органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют МТБЭ (5 л). Органические слои объединяют, промывают водой (2×5 л).To the mixture, a solution of 10% HCl solution (10 L) was added with stirring. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature (in this case, the betulonic acid passes into the organic solution, the excess hexavalent chromium is restored). The upper organic layer is separated. The aqueous layer was extracted with MTBE (5 L). The organic layers are combined, washed with water (2 × 5 l).
К суммарному органическому экстракту добавляют при перемешивании 2,5 л 2.5М раствора NaOH, образующуюся суспензию перемешивают в течение 1 час.To the total organic extract, 2.5 L of a 2.5 M NaOH solution was added with stirring, and the resulting suspension was stirred for 1 hour.
Осадок соли отделяют фильтрованием, промывают МТБЭ на фильтре, отжимают. Фильтрат МТБЭ, содержащий нейтральные примеси, концентрируют отгонкой МТБЭ при атмосферном давлении, отогнанный растворитель возвращают в цикл экстракции. Осадок соли бетулоновой кислоты, снятый с фильтра, растворяют в 10 л этанола, раствор фильтруют, отделяют фильтрованием нерастворимые примеси.The salt precipitate was separated by filtration, washed with MTBE on the filter, and squeezed. The MTBE filtrate containing neutral impurities is concentrated by distillation of MTBE at atmospheric pressure, the distilled solvent is returned to the extraction cycle. The precipitate of betulonic acid salt, removed from the filter, is dissolved in 10 l of ethanol, the solution is filtered, insoluble impurities are separated by filtration.
Спиртовый фильтрат, содержащий натриевую соль бетулоновой кислоты, концентрируют до 3 л. К полученному концентрату добавляют соляную кислоту (5%, 15 л), суспензию перемешивают, фильтруют.An alcohol filtrate containing sodium salt of betulonic acid is concentrated to 3 l. Hydrochloric acid (5%, 15 L) was added to the resulting concentrate, the suspension was stirred, filtered.
Осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции, сушат при 50-65°C до постоянного веса. Получают 0,96 кг целевого продукта в виде порошка белого цвета (СОВ 95%). Выход бетулоновой кислоты в расчете на содержание бетулина в окисляемом экстракте составляет ~53%.The filter cake was washed with water until neutral, dried at 50-65 ° C to constant weight. Obtain 0.96 kg of the target product in the form of a white powder (COB 95%). The yield of betulonic acid based on the content of betulin in the oxidizable extract is ~ 53%.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014148860/15A RU2568881C1 (en) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | Method for producing betulonic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014148860/15A RU2568881C1 (en) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | Method for producing betulonic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2568881C1 true RU2568881C1 (en) | 2015-11-20 |
Family
ID=54598199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014148860/15A RU2568881C1 (en) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | Method for producing betulonic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2568881C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2460741C1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Method of processing birch bark to obtain betulin and suberic acids |
-
2014
- 2014-12-03 RU RU2014148860/15A patent/RU2568881C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2460741C1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Method of processing birch bark to obtain betulin and suberic acids |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N.I. PETRENKO et all. Synthesis of betulonic acid derivatives containing amino-acid fragments //Chemistry of Natural Compounds, vol.38, No.4, 2002, p.331. Т.И.КОГАЙ. Улучшенный двухстадийный метод получения бетулиновой кислоты из бетулина //Journal of Siberian Federal University. Chemistry 1, 2008, p.97-104. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104592067B (en) | A kind of method that multitple extraction dimethyl sulfoxide waste residue recycles | |
| RU2568881C1 (en) | Method for producing betulonic acid | |
| RU2460741C1 (en) | Method of processing birch bark to obtain betulin and suberic acids | |
| SE429543B (en) | SET FOR PURIFICATION OF WATER-MADE PHOSPHORIC ACID | |
| Hussey et al. | Chromic acid oxidation of cyclohexanols to cyclohexanones | |
| RU2454410C1 (en) | Method for producing dihydroquercetin | |
| JPH0433440B2 (en) | ||
| US2534250A (en) | Process of isolating quercitrin | |
| JPH0316346B2 (en) | ||
| DE2233940A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANATERIAL SOLUTIONS OF ALKALIARYLATES AND FOR THE SEPARATION OF THESE ARYLATES FROM ALKALISULPHITE | |
| CN104610194B (en) | The method that fenazil oxalates is reclaimed in the mother liquor of hydrochloric acid | |
| CN103275010A (en) | Preparation method of 1-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolyl-5-yl)piperazine | |
| RU2283655C1 (en) | Method for production of biologically active substances | |
| JP2009007257A (en) | Method for producing quercetin sulfonic acid from quercetin-containing plant material | |
| DE1215173B (en) | Process for the preparation of crystalline sodium salicylate | |
| CN110343139A (en) | The method of 4-AD is extracted from 4-AD industry waste liquor | |
| RU2234936C1 (en) | Method for preparing betulin from birch bark | |
| DE882401C (en) | Process for the preparation of mono- and dimethylacetoxysilanes | |
| RU2620814C1 (en) | Method of processing birch bark to obtain betulin and suberic acids | |
| SU695550A3 (en) | Method of purifying waste liquor from organic compounds | |
| KR800001599B1 (en) | Process for preparing sterol-glycosides from plant oil pitch | |
| Bolcato et al. | Probable mechanism of the oxidation of acetate to glycolate by the way of the glycolaldehyde | |
| WO2024010471A2 (en) | Method of isolation and purification of xanthohumol | |
| CN104262298B (en) | The novel process of separation and purification Lipstatin in a kind of streptomycete fermentation liquid | |
| US4157353A (en) | Process for recovering a dialkylarylketone |